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  • Alteraciónes de Medicamentos.

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    ALTERACIONES DE DROG La revisi6n anterior de los distintos agentes na- turales de destraccién de drogas y medi nentos, aconseja un estudio detallado y sistemitico de los {fendmenos producidos. Como ya se dijo, estos agentes actiian frecuentemente en forma conjunta y concertada y de alli la gran variedad de efectos producidos, efectos que en la mayorfa de Iés casos son detectables por observacién organoléptica, aun- que se presenta casos en que el proceso pasa inad- vertido por ausencia de expresiones ffs captables por via sensorial. icas. También se dijo que, tratindose de procesos es- Pontdneos, suelen ser de trémite lento y que las se- cuencias de pasos sucesivos permiten detectar algunos estados transitorios que conducen al equi- librio final o alteracién definitiva. Con la excep- cidn, claro esta, de las reacciones instantdneas. Por todo ello, se pasara ahora a una revista de Jas mds frecuentes y conocidas alteraciones, usando la nomenclatura que ha impuesto la prolongada Preocupacién farmacéutica en este delicado campo de las actividades técnico-profesionales 1 a~ Modificaciones de las estructuras fisi- cas. Estas modificaciones se manifiestan no solo Por el cambio de estado de agregacién, sino por va- tiaciones en las relaciones cuantitativas entre com- Ponentes de una formula, por desequilibrios estructurales de Jos sistemas heterogéneos 0 por ac- cin destructiva de fuerzas mecéni 1aI—Fusién, Algunas drogas s6lidas, por su baja temperatura de fusidn, sufren este proceso du- Tante los dias calidos de verano en los climas tro- Picales, con temperaturas superiores a los 30°C y que se almacenan, por supuesto, a temperatura am- SY MEDICAM ENTOS biente. Por ejemplo: i los excipientes par rios como lam i ranteca de cacao (p.f, 30-35 Svulos como el glicerolado de almidén (p£.35-37° ©). Al soportar estas temperaturas estos productos Comienzan a fundir con modifi tenci Iposito- “),0de icacién de la consis- que, en el caso de las formas farmac mencionadas, la variacién de la forma sible su aplicacién adecuada, uticas impo- En el caso de ciertos excipientes de pomadas como la vaselina sélida (p.£. 38-45° C) o la lanolina (p-f.36-42 °C), su fluidificacién hace variar las pro- Piedades Reoldgicas de dichas formas farmacéuti- cas. 1a II - Evaporacién, Este fenémeno, que se produce en drogas liquidas a temperatura ambiente, se debe a la presién de vapor de cada una y resulta de la tendencia de las moléculas mas veloces de al- canzar la superficie donde, al encontrar una presién menor en la fase g: se escapan hacia ella en forma de vapor. Si el volumen de la cimara aéte del envase es constante (cierre hermético), la eva- poracién continua hasta llegar al equilibrio de las presiones. No asf cuando el cierre no es perfecto, en cuyo caso la evaporacisn contintia indefinida- mente, acelerada por la temperatura. Muchas drogas liquidas de uso farmacéutico tie- nen un bajo punto de ebullicién y son, por to tanto, muy volitiles a temperatura ambiente, Cuando se trata de liquidos puros, la inica alteracign que st fren es la del volumen, pero en las mezelas de pro- ductos volitiles, con distintas presiones de vapor, la desigual velocidad de evaporacién modifiea, al cabo de un tiempo, las concentraciones relativas. Un ejemplo es el del “licor de Hoffman” de la BA. 34, cuya composicidn es la siguiente: CamScanner Eter etflico 360 gr. 50/55 v/v p.c. 34° C Presién de vapor: 537 mm Alcohol etflico 408, 45/50 v/v ,.78°3 59,, Es evidente que la enorme diferencia de presio- nes de vapor entre ambos componentes, produciri distintas velocidades de escape y la consiguiente modificacién de la formula, cuando el producto se encuentra en envase de cierre no hermético. La III- Concentracién, La evaporacién de un disolvente traer otras consecuencias mientras el o los solutos no stan volitiles: una concentracién de estos tiltimos con modificacién, por exceso, del ti- tulo en principios activos y un espesamiento del producto con aumento de la viscosidad y del peso especifico. ‘Cuando Ia evaporacién permite Hegar al punto de saturacién, pueden producirse una precipitacién © una cristalizacién de los solutos. Este ultimo fenémeno suele ocurrir en los jara- bes, cuya elevada concentracién en sacarosa esta en las proximidades del punto de saturacién. 1a IV - Desecacién. En los casos en que la evaporacién es del agua de humedad o de otros di- solventes, en preparaciones semi-sélidas o de con- sistencia pastosa o pulular, se puede Megar a la desecacién total, como sucede en algunos extractos blandos que, segtin la F.A. Sa deben contener entre 15 y 20% de elementos volatiles a 105 y 10°C, 1a V — Diluci6n. Este fenémeno, inverso al anterior, se produce cuando ciertas drogas liquidas ‘son dvidas de agua. La absorcién de humedad at- mosférica comporta una variacién del titulo, como en el dcido sulfdrico concentrado (96 % p/p) ouna pérdida de grados como en el alcohol etilico abso- luto (no menos del 99.4% v/v), 1a VI — Delicuescencia. Algunas sustancias que absorben con facilidad el agua atmosférica, Por su higroscopicidad, suelen hacerlo en etapas progresivas en que las capas superficiales del pro- ducto se disuelven, dando soluciones que a su vez actian sobre capas interiores, hasta llegar a una disolucién parcial o total de la sustancia en cues- tin, Segtin las variaciones de la humedad relativa ambiente, pueden producirse recristalizaciones dando productos, en algunos casos, con distinto niimero de moléculas de agua de cristalizacién, ‘Tal el caso clisico del cloruro calcico. Son afe: tados por este proceso también el cloruro cincico, los acetatos de sodio y de potasio, etc. Este proceso de la delicuescencia 0 licuacién tiene, con respecto a la humedad relativa, algu- nos Mmites como los puntos criticos que Czetsch-Lindenwald proponen como primer punto critico (primera modificacién) y segundo punto critico (licuacién) Este autor ofrece una lista de 60 drogas activas con sus respectivos puntos criticos. La higroscopicidad y més que todo Ia deli- cuescencia crean serios problemas tecnolégicos, especialmente cuando se trata de pesar determi- nadas cantidades. El autor citado comenta el caso interesante de comprimidos elaborados con po- livinilpirrolidona por compresién directa, con una humedad relativa de 80-90 %, operacién im- posible de efectuar con una humedad relativa del 30-60 %. Slo en. el primer caso la polivinilpi- rrolidona actia como adhesivo, facilitando la operacién mencionada. 1a VII — Fluidificacién. Se trata del fend- meno que sufren ciertos preparados sélidos de cardcter amorfo que, por ser higroscépicos, toman agua atmosférica en cantidades tales que se licuan 0 fluidifican, como ocurre con los ex tractos de ratania y de regaliz. 1a VIL — Compactacién o aglutinacién. un proceso que se produce en algunas cias pulverulentas higroscépicas, amorfas 0 cris talinas, en las que la humedad condensarse sobre las particulas, hesién entre ellas con eliminacién del aire de los espacios interiores, Cuando el proceso es total, se forma una masa compacta, generalmente dura CamScanner y de gran tenacidad. Por otra parte, se produce una notoria reduccién de volumen y habitual- ‘mente la masa reproduce la forma interna del en- vase que la contiene. Enalguni teraci6 casos como en la peptona, esta al- inutiliza totalmente el producto dada la imposibilidad de extraer las porciones necesa- rias. En la Caitedra existen ejemplare peptonas, como de tanalbina, evonimi nas entre los productos amorfos y un frasco de sul- fato de esparteina cristalizado, compactados en la forma descripta. nto de 1a IX- Hinchamiento, Es otro fenémeno pro- ducido por la absoreién de humedad atmosferica, como sucede con los almidones cuyo volumen puede aumentar por esta causa hasta un 80%, Este proceso puede producir la disgregacién prematura de comprimidos que contengan un almidén en su composicién. 1a X — Tixotropia y Reopexia. Entre los pro- ductos no newtonianos, de viscosidad no cons- tante, existen los fluidos lamados plasticos que tienen un limite de escurrimiento, los dilatantes y Jos pseudos-plasticos todos los cuales sufren mo- dificaciones en sus propiedades de fluir. Se ha comprobado, por ejemplo, que existen productos que en el proceso de envejecimiento, cambian di- chas propiedades en forma reversible, tanto au- mentando la velocidad de fluir (tixotropfa), como, retardéndola (reopexia). Tales fenémenos se pre- sentan en pastas dentifricas, pomadas, dispersio- nes coloidales como los mucilagos, suspensiones emulsiones etc., con consecuencias adversas en la aplicacién de medicamentos bajo dichas forma farmacéuticas. Calcinari revisa estos procesos de- tenidamente. 1a XH - Cremado. Es la alteracién mas fr Cuente en las emulsiones y se produce por una di- ferente concentracin de los giébulos de la fase tema, dando dos capas que se separan, Un so- Mero andllisis de la ecuacién de Stokes pone en evi- dencia los factores que imtervienen en este fenémeno. Sin duda el principal es el de la diferen- cia de densidades entre las dos fases; también a di- mensidn media de los glébulos y la viscosidad de fuse externa puede incrementar la velocidad del cremado, Esta alteracién es reversible por simple 1a XIIL- Coatescencia, Se trata de otro tipo de alteracién propia de las emulsiones y resulta de la unin de globulos de la fase interna por rotura irre- versible de la pelfeula interfacial del emulgente. ‘También en este proceso intervienen varios facto- res, pero sin duda, ef mis importante es el qu refiere a la consistencia y a la elasticidad de la pe- 1 del emulgente, Algunos es dedicados a establecer la influencia que la relacién de voltimenes de las dos fases podia tener en la co- cuando se Hego a demostrar que esa influencia es mfnima, se constato la existencia de un punto critico que, para las emulsiones de tipo aceite/agua es aproximadamente del 74% para la fase interna, Mis allé de esa proporcién la fase tiende a coalescer. udios estuvieron 1a XIV ~ Inversién de las fases. Otra posible alteracién de las emulsiones es ta de su inversi6n, es decir, el cambio de sistema; por ejemplo: una emul- sin aceite/agua en otra agua/aceite. Desde luego que esta modificacién cambia también las propiedades entre ellas la de Clowes que supone una di una elongacisn de la fase dispersa hy forma filamentosa, que se mueve activamente mien S ocurre un fendimeno Semejante en la fase conti- nua, Otros factores como la tensign interfacial, la presencia de electrotitos antagontis lula su rol en este proceso, s,ete., tienen sin La XV — Coagulacién, Fensmeno frecuente cn las dispersiones cotoidales figfobus en que, por aceidn enzimaitica edmo en algunas tinturas y ex- tractos fluidos 0 por aecidn del calor en los procesos térmicos de esterilizackin de pretuctos de n leza proteiea, prodcen fa rennin de las miscelas en conglomerados groseras (geles) que moditican, por supuesto, kis propiedaces Reokigicas. CamScanner Como en todo sistema heterogéneo, son factores bos, Ia decisivos de la estabilidad de los soles li6fol presencia de cargas eléctricas en las miscelas,el mo~ vimiento browniano,e]equilibrio entre las fuerzas de repulsin y las de atraceién de Van den Waals, el po~ tencial zeta por debajo de su valor critica, etc. La XVI — Conservacién. También es un pro- ceso degradativo de las dispersiones coloidales que pierden su aspecto homogéneo por demixién y separacidn en capas superpuestas de divers0s cO- Joides presentes. Este fenémeno ha sido observado cen la gomo-resina de escamonea y los estudios han permitido establecer que se produce cuando se mezclan coloides hidréfilos con cargas eléctricas opuestas; Martin ofrece un buen ejemplo en el caso de la gelatina, que est cargada positivamente aun pH inferior a 4.7 (punto isoeléctrico) cuando se mezcla con goma ardbiga que lleva carga nega- tiva, independiente del pH en Ja zona acida. En de- terminadas proporciones se produce la conservacién y por ende la demixién en capas de diferente viscosidad. 1 a XVII — Floculaci6n. En las suspensiones, es otro de los sistemas heterogéneos farmacéuti- cos, donde también ocurren fenémenos degrada- tivos bajo la influencia de los factores que integran la ecuacién de Slockcs. Asf, por ejemplo, mientras las particulas més groseras caen al fondo mas 0 menos répidamente, las més pequeffas se retinen en conglomerados ligeros, flotantes (flocules), mantenidos por las fuerzas de Van der Waals. El fenémeno es reversible por agitaciGn. 1a XVII — Cementado, También llamado empastamiento o espesamiento, ocurre a veces, en Jas suspensiones y resulta de la reunién y fusin centre side las particulas sedimentadas con forma- cién, en el fondo del envase, de una masa com- pacta que hace irreversible el proceso, Tanto en el fenémeno de ta floculacién como en el del cementado, se produce el proceso para alcanzar un estado termodindmicamente mas es- table por disminucién de la energfa libre superfi- 1a XIX — Fractura. Es la rotura en trozos de algunas formas farmacéuticas s6lidas como comp. midos, pastillas, supositorios, ete. debido a los gol- pes, choques o presiones diversas que suften dentro del envase durante los movimientos del transporte, Esta alteracién de la “unidad” aparea dificultades para una dosificacién correcta del medicamento, 1a XX — Pulverizaci6n. Las mismas formas farmacéuticas pueden quedar reducidas a polvo como consecuencia de la accidn abrasiva que re- sulta de los roces y fricciones entre las mismas unidades y entre éstas y las paredes del envase (friabilidad). También, por supuesto, se crean di- ficultades en la aplicacién de tales formas medi- camentosas. 1 a XI — Aplastamiento. Es el resultado de Jas diversas presiones que pueden sufrir las formas farmacéuticas de consistencia blanda como los 6vu- los, supositorios y cépsulas flexibles de gelatina Cuando el proceso se produce en las dos primeras; la deformacién producida las inhabilita para su in- troduccién correcta en las cavidades respectivas y en el caso de las cdpsulas blandas, pueden produ- cirse roturas con pérdidas del contenido. El aplas- tamiento resulta casi siempre del empleo de envases inadecuados, generalmente flexibles, que permiten propagar a dichas formas farmacéuticas, la accién deformante de las presiones externas. 1a XXII — Cuarteado. Se trata de un fend- meno degradative més o menos frecuente en las grageas, cuya capa exterior se agrieta por un pO ceso previo de desecacién, con pérdida de elasti- cidad y consistencia, En un paso mis avanzado, se desprenden porciones de la capa y en ambos casos se abren puertas de entrada a otros Factores de alteracién: humedad, microorganismos, et. 1b — Modificaciones de las estructuras au micas, A diferencia de las alteraciones estudiadas en los pairrafos anteriores, las de cardcter quimico suponen cambios en las estructuras moleculares de las sustancias medicamentosas, originando Por ello, peligrosas consecuencias farmacolégicas ° terapéuticas, Como se vio anteriormente, so” V9" CamScanner trios los factores que pueden provocar estos pro- fundos procesos de degradacién. Fenémeno general: oxidacién. Es un proceso sumamente comtin que se desarrolla por diversas mecanismos a expensas del oxfgeno atmosférico en las lamadas autoxidacioncs 0 de otros com- puestos presentes en procesos verdaderamente anaerobios. Segtin el tipo de “sustrato” que se oxide, serdn diversas las consecuencias y diferen- tes los factores coadyuvantes, Ib I — Rancidez. Es el proceso oxidativo que sufren las grasas y los aceites fijos, sean de origen vegetal o animal, mediante el cual adquieren olo- res caracteristicos muy desagradables y en muchos casos aumentan su acidez. Este frecuente proceso, de severas consecuencias técnicas y econémicas, se puede producir por distintas vias segtin sean las condiciones de almacenamiento. Segtin Ramstad, son tres los procesos que conducen a la rancidez de grasas y aceites: rancidez acida, ceténica y al- hehidica y peroxidica. A) Rancidez peroxidica. Desde el punto de vista quimico, y a pesar de subsistir Ia discusi6n sobre el tema, se admite en general al esquema si- guiente que atribuye esta oxidacién a la ingerencia de radicales libres en la transformacién de dcidos grasos no saturados. Primera etapa de induccién: a expensas de una fuente de radicales libres pre existente y bajo la accién de la energfa radiante, se forma un radi cal libre en un G de posicién alflica de un dcido graso no saturado: " " \ 0 O.RARC-CH= CHE, RuL C=C = CHR" I " Fijacién de una molécula de O con formacién de un Perdxido, también radical libre: H oO ou Q) H—C—CH = CH- R" _, R'—0—CH=CH-R \ 1 H 0-0 Con Ia intervencién de otra molécula de écido Braso, se produce a transformacién del perdxido en hidroperdxido y ta formacién consiguiente de otro radical libre: " " \ 1 o RCA CH= CHER +R-C—CH CHER 1 1 0-0, " " " 1 ’ Re FRC CHR Segunda etapa de propagacién: por reaccio- hes colaterales, se descompone el hidroperdxido con escisién en la doble ligadura y formacién de aldehidos, responsables del mal olor: H Oso \ Nera) “ —C—CH—CH-R" -C-C RC 1 at 1 0-0n wnHoow En esta forma contintia el proceso oxidative como una reaccién en cadena, admitiéndose que el fen6- ‘meno es auto catalitico por la presencia sistemitica de radicales libres, segtin reacciones (2) y (3). B) Rancidez ceténica y aldehidi sé trata también de un proceso oxidativo pero por dehi: drogenacién, originado en el desarrollo de cier- tos microorganismos que proporciona una cantidad suficiente de agua, superior al 0.3 % y favorecido por la presencia de peque d canti- La interpretacién quimica es jes de protefna: Ia siguient au no () R-CHy- CH; COOH ——> R- C= CH. CooH—> R-CHOH- CH ;- COOH 2H oy 2) REHONLCH;COOH—> 8.CO-CH.COOH—>RCOCH Las metilcetonas formadas por este proceso oxidativo e hidrolitico, poseen también un fuerte olor desagradable, inutilizando el producto agin a tuna concentracién de 60 /ug por gramo. CamScanner C) Rancidez acida: traténdose de un proceso enzimiatico, fue considerado. Las consecuencias farmacéuticas y farmaco- logicas de la rancidez, son ademis de los olores desagradables, la causticidad que adquieren los excipientes grasos de pomadas y ungiientos con riesgo para la piel enferma y la presencia de ra- dicales libres de elevada reactividad en los acei- tes, con previsibles re: indeseables con os principios activos disueltos, como es fre- cuente constatar en la pérdida de potencia de hormonas y vitaminas liposolubles. 1b IL- Resinificacién. Es el fenémeno que soportan, por via oxidativa, las esencias 0 aceites esenciales y los aceites fijos secantes, en aque- las por descomposicién y polimerizacién de sus terpenos y en éstos por igual proceso de sus 4 dos grasos no saturados (linoleico, linolénico, oleico, etc.). El ejemplo clasico es el del aceite de lino en sus usos en barnices y pinturas y entre las esencias, la de canela presenta frecuente- mente este proceso. 1b IL — Coloracién. Aunque se trata de un fenémeno que puede obedecer a la accién de di- ‘versos agentes, los casos mds notorios son sin duda los debidos a procesos oxidativos, como en el conocido caso de las sustancias con funciones _fendlicas, originalmente incoloras pero que pro- ‘gresivamente van coloredindose. Son ejemplos tipicos el fenol, la adrenalina, resorcina, apo- morfina, etc., cuyas soluciones suelen llegar a tener intensas coloraciones pardas debidas a la formacién de melanina como producto final. Estos procesos oxidativos de los compuestos fendlicos con productos de degradacién colore- ados, son de una elevada complejidad como puede apreciarse en un trabajo de Kaul y Brochcmann-Hanssen sobre Ia autoxidacién de Ia apomorfina; recurriendo a métodos cromato- grificos y a la interpretacién de los espectros ULV. e LR. ademés del andlisis elemental del producto coloreado y a la variacién del pH en algunas determinaciones, los autores suponen que aquel tendrfa una estructura orto-quinona exenta de nitrégeno, producto que, por otra parte, carece de propiedades emetic Fenémeno general-. Reduceién. Se trata de un proceso quimico generalmente desencade- nado por Ia energfa radiante. En el campo far- macéutico son varias las drogas importantes que sufren este fenémeno fotoquimico como el ni- trato y el proteinato de plata, el tiosulfato de oro y sodio, el cloruro mercurioso, el gluconato fé- rrico, etc. Whittet menciona el caso de la reduc- cidn del clorato de potasio en el gargarismo de cloruro férrico, con desprendimiento de cloro. Cabe recordar aqui el caso mencionado en el Capitulo anterior de la éxido-reduccién de Ia mezcla de riboflavina y de Acido flico citado por Guillot en que la alterna reduccién de la pri- mera, destruye totalmente al segundo. 1b IV — Decoloracién. También por efecto de ciertas radiaciones se produce el fenémeno del lento decaimiento de los colorantes usados en la confeccién de algunas formas farmacéuti- cas como grageas, comprimidos, granulados y polvos, con modificacién del aspecto, por la for- macién de los Icucoderivados respectivo. Enel caso muy frecuente de mezcla de colorantes, la desigual sensibilidad de los presentes o su despareja concentracién, provoca efectos muy desagradables. Fenémeno general: Hidrélisis. Como se vioenel Capitulo anterior, el agua actuando como disolvente 0 como “humedad” atmosférica, es un agente quimico de destruccién muy activo, Segdin sean las sustancias degradadas, los procesos difieren en sus efectos 1b V — Turbidez, Si el proceso hidrolitico en una solucién acuosa da como resultado un producto insoluble coloidal, el iquido adquirirs inicialmente una opalinidad que se acentuard hasta una turbide2 franca y permanente. Tal el caso de las soluciones de cloruro férrico y de cloruro zincico que se &™ turbian por la formacién de los respectivos hidr6- xidos. CamScanner 1b VI — Precipitacién, También por procesos hidroliticos se Hega en numerosos casos a profun= das alteraciones que terminan con la precipitacién de algiin producto insoluble de la reaceidn degr dativa, Bs el caso de las soluciones de batbitiricos solubles (ejemplo: fenobarbital sédico), de algunos (ciemplo: clorhidrato de coca vitaminas (ejemplo: clorhidrato de aneurina),en todos los cuales ta base 0 el fcido res- pectivos son insolubles, muy conocido por su frecuencia, el caso de la hidnslisis del geido acetilsaliciticn por accisn de ta humedad en algunas formas farmacsuticas sSlidas. Al eliminarse por vo- latilizacisn el écido acético cristaliza en la superfi- cie el Scido salicilico. Es el fenémeno de la cristalizacisn en superficie, no siempre producto de una hidnilisis, se ha observado asimismo en otros casos como los registrados en la Cétedra: compro- midos de hexametilentetramina y de bromuro de metantelina. Fenémenos varios. Como es de suponer, dentro de los procesos de degradacién de las estructuras quimicas de las drogas medicamentosas, varios son los fenémenos que las producen, adems de la oxi- dacién, la reduccién y Ia hidrélisis que se acaban de revisar. En efecto, dependerd de la especial es- tructura quimica del producto, para que la accién destructiva del agente natural, produzca un efecto determinado. Las alteraciones que se describen a continuacién encuadran dentro de este concepto de fenémenos misceliineos. 1b VIII — Efforescencia, Para Babor ¢ Ibarz, Ia eflorescencia es un proceso quimico, si se tiene €n cuenta que por tal proceso se destruye, Ia simé- trica construccién de la red que mantiene unidas las sales con las moléculas de agua de cristalizacién en los hidratos. Por ejemplo, el sulfato de cobre eristalizado, Pentahidrato, responde, segtin Soine y Wilson, a Siguiente estructura: IO OH; H—O O \/ \ If \/ (“A Cc (@) O (|) S$ /\ S\ TN 0 Oly H-O oO Opinan dichos autores que en Ia molécula del sulfato de cobre existen un catién agua Cu (Hy0)"*4 y un anién agua S04 (H70)*. En una pri- mera etapa de la eflorescencia se liberan las dos moléculas de agua unidas tinicamente al cobre (A) para dar un trihidrato, luego lo hacen las moléculas de (B) Hegando asf a un monohidrato y, finalmente, se libera la molécula de agua unida al anién (C), produciéndose la sal anhidra, con pérdida del color azul de la sal primitiva. El proceso esté vinculado a la temperatura, pero fundamentalmente al equili- brio entre las presiones de vapor del agua atmosfé- rica y el agua del hidrato, como puede observarse a través de la Fig. N’ 1 tomada de Babor e Ibarz. 60 50 $O,Cu-3H;0 + 2H-0 L =S0,Cu-SH;0 40}- | socu-Hs0+ | 24.0 30;- =50,Cu-3H:0 PRESION DEL VALOR DE AGUA (en mm de Hg) 0 0 1 2 3 4 ~=5 MOLES DE Ht" POR MOL DE SO 4Cu . 1 Presisn de vapor de los sistemas hidra- tos del sulfato ctiprice a 50°C CamScanner 1b IX — Decarboxilacién. La pérdida del ra- dical carboxilico del dcido p-amino salicflico, por ejemplo, con formacién de m-amino fenol (muy t6- xico) es asimismo un fenémeno quimico que con- duce a una alteracién sumamente peligros: 1b X — Carbonatacién. Ya se dijo anterior- mente que este proceso, producido por el CO del aire, Heva a la formacién de carbonatos en varias drogas tanto sélidas como en solucién. Es el caso de los hidrSxidos dé sodio y potasio y de los éxidos de calcio, de zine y de magnesio s6lidos y de las soluciones de los dos primeros, de acetato de plomo yen la Hamada agua de cal. 1b XI — Racemizacién, Es este un fenémeno muy frecuente entre las drogas éptimamente acti- vas, en Jas que los ismeros opuestos suelen poser distintas potencias terapéuticas. La evolucién de un dextro-derivado, més potente, hacia su antipoda 6p- tico, menos activo, conduce a una mezcla equimo- lecular que tiene disminuida su actividad, Este fenémeno, generalmente estimulado por la energia radiante, altera profundamente sustancias impor- tantes como la adrenalina cuya levo-formaes 15 a 20.veces més activa que la dextro-forma. La mez- cla equilibrada de ambos productos alcanza un nivel de potencia, ligeramente superior a la mitad de la forma levégira. Sufren este proceso, entre otras, la levo-efedrina y la dextro-anfetamina, Pre- cisamente, en este tltimo caso, la FA. Sa. oficia- liza el producto racémico, sin duda como una solucién para la estabilidad del principio activo, 1b XI — Complejacién. Es un proceso qui mico que ocurre frecuentemente en mezclas més © menos complejas y que, segdin Whittet, seria el resultado de la uni6n de dos moléculas por débiles fuerzas como la unién hidrégeno. Este autor men: ciona numerosos ejemplos tomados de Ia litera- tura especifica como el de Aminofilina con iod6foros, macro goles con fenol, antisépticos tidnicos con aniénicos, detergentes no idnicos con antisépticos, etc. Se manifiestan estos procesos de complejacién tanto por una precipitacién o flocu- lacién como por el cambio de Ia viscosidad, pa sando a veces inadvertidas las consecuencias como cuando se producen entre moléculas de un preservativo (esteres del dcido p-hidroxibenzoico) con tenso-activos no iénicos. El empleo muy frecuente de férmulas con un largo ntimero de sustancias auxiliares requiere, sin duda, un cuidadoso estudio de las posibles inter. acciones para evitar este tipo de alteracién indu- cida. 1b XIII — Soreién y desorcién. Se trata de dos fenémenos que ocurren cuando los medica- mentos, especialmente Ifquidos, se acondicionan en envases de material plastico. El paso de ingre- dientes desde el medicamento a las paredes del envase (sorcién) o el proceso inverso (desorcién), con las consiguientes interacciones quimicas, son siempre altamente peligrosas. Como opina Coo- per, los peligros no sélo radican en la pérdida de potencia de los principios activos, sino en Ia des- aparicién de los conservadores. Este hecho tan significativo en la actualidad, impone como en el caso de la complejacién, un es- tudio experimental previo a la adopcién de un en- vase de material plastico para cada formula nueva. 1b XIV — Transposicién. Se adopta acs esta expresi6n por considerarla apropiada para el fe- n6meno descubierto por Stainier y Lapigre quie~ nes al analizar unas cipsulas de gelatina rigida Para uso veterinario, con anhidrido arsenioso como principio activo, establecen que el 75 % de dicha sustancia se encuentra en las paredes de las cApsulas, Comprobado experimentalmente el hecho, constatan, que esta transferencia aleanza €sa proporcidn al cabo de 4 meses de preparado ¢l producto, Sin duda ta dosis preseripta no varia en tal caso, pero cabe preguntarse si no se ha pro ducido una reaccign quimica entre el As > O 3, lt gelatina con disminucién o cambio de las propie~ dades terapéuticas del principio active, cosa que los autores no encararon. 1b XV — Digestién enzimitica. Es este un Proceso que fue descubierto hace poco y del que No se encontraron antecedentes en la literatura CamScanner consultada, Se trata de edpsul Sonteniendo entre otras sustancias, pancreatina y Papaina y que, por su destino (muestra médica) Solo estaban recubiertas por papel celofiin, Las caipsulas presentaban perfora sulares por donde se derramaba el medicamento en Polvo. Una interpretacién razonable del proceso, que se trata de confirmar experimentalmente, eg Que la humedad atmosférica, al transponer el celo- fin (permeable) y ser absorbida por la gelatina, ha completado las condiciones necesarias para que se efeetie la digestisn enzimitica de la proteina, Pos- terionmente se encontrs otro producto similar con igual deterioro de las edpsulas, las de gelatina rigida lones de bordes irre- le — Modificaciones de origen hiolégico. En el Capitulo anterior se consignaba la existencia también de agentes vivos productores de procesos degradativos de drogas y medicamentos. En efecto, Son numerosas las especies bacterianas y fingicas, asi como de insectos y anfenidos que provocan Procesos destructivos de mucha importancia, Este hecho, conocido ya por los antiguos farmacéuticos, ha sido uno de los factores que ha producido la ob. solescencia de varias formas farmacéuticas como los zumos y pulpas vegetales, los electuarios, las aguas destiladas aromiticas, muchos jarabes, etc. ue resultaban ser medios nutritivos apropindos Para el desarrollo de microorganismos. Las si- guientes son las alteraciones mis comunes produ- cidas por los mencionados agentes vivos. 1cI — Fermentacién. Este proceso biolégico, muy conocido por sus miiltiples aplicaciones in- ustriales, puede iniciarse en ciertas preparaciones farmacéuticas por la presencia de ciertos gérmenes especificos que, mediante procesos enzimiticos sobre determinadas sustancias, las transforman Profundamente, inutilizando las preparaciones. El caso de mayor frecuencia es el de la fermentacién alcohélica, provocada por la levadura Saccha- romyces cerevisiae y que ataca los hidratos de car- bono en general y las hexosas en particular, Produciendo alcohol etilico y homélogos vecinos, con desprendimiento de didxido de carbono. Sue- den suffir este proceso las pociones, las tisanas y algunos jarabes. Los vinos medicinales, en cambio, con la pre- Sencia de la bacteria Micoderma aceti sufren la fermentacién acética por transformacién del aleo- hol etflico en dcido acético, Te — Formacién de dextranos, La saca- Fosa en cristales, invadida por el microorganismo Leuconostoc mesenteroides, se transforma pot ac- cién enzimética en dextrano, un polimero de ele- vado peso molecular, de aspecto gomoso y de Consistencia mucilaginosa, que da soluciones de alta viscosidad, El aziicar asi alterado no slo es inaplicable en férmulas farmacéuticas Pone en peligro toda la existencia de sacarosa por !a fécil propagacién del germen. El manitol ¢s otro sacarido que puede sufrir este proceso degrada- tivo. 1 cIII — Putrefaccién. Los productos farma- céuticos de naturaleza proteica pueden, en cambio, servir de sustratos nutritivos para el desarrollo de otro tipo de microorganismos. En tales casos, la contaminacién provoca procesos degradativos de los amino-dcidos presentes, con formacién de sus- {ancias de mal olor y a veces muy téxicas. Asi, por ejemplo, la decarboxilacién de la omitina conduce a la generacién de putrescina, mientras que la usina, por igual proceso, produce la cadaverina, Los productos farmacéuticos que pueden sufrir este tipo de proceso son todos los de naturaleza Proteica como los opoteripicos (polvos de tiroides y de l6bulo posterior de la hipofisis), extractos de Srganos (extracto de higado inyectable), los sue- Tos antit6xicos y antibacterianos y todos los he- moderivados de uso terapéutico, La esterilizacién incorrecta o incompleta de tales productos 0 el contacto con la atmédsfera durante el uso discon- tinuo de los mismos, son fuentes de contamina- cidn bacteriana y del consiguiente proceso de putrefaccisn, 1c 1V — Enmohecimiento, La proliferacién de hongos en ciertos medicamentos, formas far- macéuticas y materiales de curacién, es un fend- ‘meno de gran frecuencia, especialmente en climas cailidos y htimedos. En el muestrario de la Cétedra CamScanner existen algunas unidades de soluciones parente- rales en las que, por cierre deficiente, tanto en en- vases de vidrio como de plasticos, penetran los respectivos esporos y se desarrollan colonias fi- lamentosas y algodonosas, de colores diversos. También se constatan desarrollos fiingicos sobre la superficie de formas farmacéuticas s6li- das como comprimidos, pastillas, grageas, pildo- ras, perlas, obleas, etc., cuyas cubiertas o masas contienen azticares, almidones, gomas u otras sus- tancias nutritivas. Cuando la humedad atmosférica es muy acen- tuada, el desarrollo de colonias fiingicas en for- mas farmacéuticas sélidas suele ser sorprendente, puesto que el mfnimo resquicio en el cierre de los envases, es suficiente para la penetracién de la hu- medad y de tan pequefios agentes destructores. BS Te eet 3 ESTABILIDAD Ha sido y sigue siendo de tal magnitud Ia preo- cupacién farmacéutica por resolver el problema de las alteraciones de los férmacos, que la literatura cientifica de estos ltimos afios es profusa en in- vestigaciones y debates sobre el tema, tanto para alcanzar el conocimiento real de los procesos des- tructivos, como para lograr los métodos de preven- cin o atenuacién de los mismos. Los avances més significativos logrados por las ciencias farmacéuticas en este terreno se deben al estudio sistematizado y racional de los procesos de- gradativos, comenzando por la naturaleza de los agentes que los provocan y de los elementos o cir- Cunstancias que Jos favorecen y siguiendo por los pasos y fases del fendmeno para termi consecuencias perjudiciales que inutilizan los pro- ductos alterados. Este enfoque del problema con- duce pues al conocimiento de los procesos fisicos, quimicos, fisico-quimicos 0 biolégicos que inte. gran una alteracién., con las La industriatizacién del medicamento y la nece- sidad consiguiente de reducir el tiempo de todos los procesos fabriles, han incidido también en la meto. dologfa para los estudios de estabilidad, buscando y encontrando nuevos caminos més dgiles y répidog que sustituyen actualmente las antiguas y lentas tée. nicas experimentales. No ha terminado atin la polé. mica entre los sostenedores de ambos enfoques, puesto que es posible sefialar ventajas y desventajos para cada uno, pero cabe recordar que los grandes progresos logrados estos tiltimos afios en este ‘campo, se deben sin duda, a los métodos modemos, El problema de la inestabilidad de drogas y me- dicamentos no sélo interesa 4 la industria farma- céutica; es de capital importancia para la farmacia militar que debe procurar la mayor estabilidad de sus preparaciones en los mds diversos y cambiantes climas, segin el lugar y Ia época en que se realicen las operaciones militares. Kiger, en un extenso in- forme, asf lo demuestra. EI siguiente somero estudio de los dos méto- dos usuales para el estudio de la estabilidad, per- mitiré conocer tanto los recursos de que se valen como sus respectivas ventajas y desventajas. 2a — Método clisico. Consiste en colocar muestras del producto en estudio, en distintas condiciones de almacenamiento, reproduciendo Jas que se consideran como normales 0 de uso co- riente, como por ejemplo: Con iluminacién natural; En la oscuridad; A temperatura ambiente: En heladera a *4°C, En congelador a menos de O°C; En envases total 0 parcialmente llenos: En envases incoloros 0 color dmbar: En envases de vidrio 0 de pliistico: Inyectables con aire 0 al vacios Con diversos antiaxidantes 0 conservadores.e®- vvyvvyvvvvy Periddicamente y durante un lapso no menor de un ailo (para aprovechar tos cambios estac ales) se efectian en las distintas muestras, con troles cuantitativos del principio activo y con Ios resultados se trazan perfiles de Ia decadencia de CamScanner aquel en funci6n del tiempo, para cads condiciones de almacenamiento. ina de las La comparacién de las distinta obtenic das, permite establecer las mejores condiciones dle almacenamiento a los efectos de una e mis prolongada, a vida ttil del producto en dichas condiciones. Este método, de prolongada aplicacién, pro- porciona sin duda, resultados confiables. por cuanto son productos de situaciones reales y nor- males de almacenamiento, pero su mayor desven- taja radica precisamente en la duracién de las pruebas que. en casos de buena estabilidad, puede llegar a dos, tres y mas aitos. Una extensién interesante de este método clé- sico es la que han aplicado algunas empresas far- macéuticas que distribuyeron muestras de un producto en distintos pafses de la tierra para esta- blecer las mejores condiciones de estabilidad en los climas més dispares, como la prueba que describe Wilkinson: las muestras de dos f6rmulas fueron so- metidas a dos ensayos paralelos, uno de los cuales consistié en almacenarlas en distintas condiciones en las ciudades de Montreal (América del Norte), Trinidad (archipiélago de las Antillas), Singapur (Asia sudoccidental) y Durban (sur de Africa) y los resultados de los controles comparados con los obte- nidos en pruebas de estufas a diversas temperatu década sa partir de lores norteamericanos 2.b.- Método acelerado. del 50 que algunos investig: iniciaron una larga y fecunda experienc de encontrar métodos que permitieran un estudio de Ja estabilidad en condiciones de mayor rapides. Pi tieron para ello de la base de que un proceso de en Vejecimiento puede acelerarse, extremando los valores de los agentes que lo producen: temperatura, iluminaci6n, humedad, etc, Entre esos investigado res fue Garrett, con un grupo de colaboradores quie nes lograron poner a punto un nuevo método para estudiar la estabilidad, reduciendo enormemente los tiempos del método clisico y, como consecuencia, posibiliténdose la prediccién de la vida titil del pro- ducto con alto grado de certeza, idea sar de esa evidente ventaja de este método, Jado algunas limitaciones y desventajas. Entre las primeras, por ejemplo, esté la imposibil dad de utilizarlo con sustane termo-inestables, dadas las temperaturas clevadas a que deben ser so- metidas. En efecto, algunos procesos de termo-de- gradacién se cumplen como fenémenos cinéticos regulares hasta cierta temperatura, aleanzada la cual, cambia la naturaleza y la velocidad del fené- meno, lo que imposibilita la prediccién por extra- polacién de los valores encontrados. Como una de Jas desventajas apuntadas, se han indicado las dificultades para efectuar este tipo de pruebas cuando son dos o tres las variables que co- participan en el proceso destructivo, por ejemplo temperatura, iluminacién y humedad relativa, Sin embargo, diversos autores han propuesto técnicas especiales que permiten superar estas dificultades. a costa, desde luego, de recurrir a instrumentacisn mis costosa. Las bases tedricas del método pueden ser resu- midas como sigue: , la mo! 1) Debe establecerse en primer lug us laridad de la reaccidn, es decir, el mimero de moléculas que intervienen en ella; puede ser, monomolecular, bimolecular y en algunos casos trimolecular: AB —>A+B;A+B —>C:A+2B —>C 2) Debe luego el orden de la es decir, la relacién entre la velocigtad det pro- conocers ceso y las concentraciones importante tambien conocer el tipo de reae= cidn que Sbarbati Nudetman ordena en ta si- guiente forma: 4). Segiin el estado final: reacciones reversibles & inneversibles, b)_ Seguin ef medio: reaceiones en fase homogénea (gaseosa, en solucion o en estado séitido) o fase heterogénea (gas-liquid, liquido-liquido, gas sélido, liquido-sélido, séilido-sétido). eatin el Mecanismo: tuptura heterolities de la unin ruptura homolitiea. d) Seytin el agente atacante: agua (hidrdlisis), oxi genio (oxidaciin), hidrgeno (teduccién), radiacio- CamScanner nes (fotolisis), solventes (solvélisis), calor (pirdli- is), microorganismos (procesos enziméticos), etc. 4) Es igualmente necesario conocer Ia influencia que pueden ejercer algunos factores sobre la velocidad de los procesos degradativos, como ser: pH, fuerza inica, constante dieléctrica, etc. 5) Finalmente, es necesario seleccionar el método a usarse en la determinacién cuantitativa del princi- pio activo, cuya progresiva degradacién deberé de- terminarse durante las pruebas. Para ello se deberd tener en cuenta la especificidad del método, la ‘cuantia de su propio error y a practicidad, es decir, la posibilidad de efectuar las operaciones con la mayor rapidez.y seguridad. Cumplidas estas etapas previas, se leva a cabo la prueba. Generalmente y, teniendo en cuenta que el calor es un factor comin en Ia aceleracién de los procesos quimicos en general, se efecttian las de- terminaciones con muestras del producto en ensayo a diversas temperaturas, mds elevadas que la nor- mal, obteniéndose asi series de concentraciones de- clinantes, en funcién del tiempo (horas, dias, ‘semanas, etc.). Se grafican esos resultados llevando: aun sistema de coordenadas los logaritmos de las concentraciones frente a los tiempos. Fig. 2. as 04 03 02 o o1 00 Cy 50° 02 03 o4 oo* os 70" CONCENTRACION LOG. DEMG./ 15m. 10 20 3 © 50 6 7 “TEMPO EN DIAS Fig. 2 - Degradacién acelerada de una droga a tem- peraturas elevadas. (De Burlage, Lee and Rising) En la figura N°3 se ofrece la representaciGn gra- fica de una experiencia similar pero en la que se han Ievado a la ordenada los valores directos de as concentraciones. Esto permite constatar las di versas velocidades con que la degradacién lega al 10 % a las temperaturas de 37, 45, 55 y 70°C. Temes Fig. N 3.- Variaciones de las concentraciones en funcién del tiempo, a diferentes temperaturas. Re- accién de orden cero. (De Doldique) Calculadas ahora las pendientes negativas ~ (Ea/2.303 R) de las cuatro recetas de la Fig. 10, pueden obtenerse las respectivas constantes de ve- locidad, por medio de Ia forma logaritmica de la ecuacién de Arrhenius. Log K = - (Ea/2.303 R).(1/T) + constante En la que K = constante de velocidad, Ea = cam- bio de la energia de activacién, R = constante de los gases y T = temperatura absoluta. 70"(K=0.0546) 60°(k=0.0165) ‘LOGARITMOS DE VELOCIDADES DE Ter ORDEN 29303132 Fig. N 4.- Aplicacién de la ecuacién de Arrhenius para predecir la estabilidad a temperatura ambiente (De Burlage, Lee & Rising) CamScanner En un nuevo grifico (Fig. 4), donde se enfrentan Jos logaritmos de las constantes de velocidad con las recfprocas de las temperaturas absolutas, se ob- tiene una recta cuya extrapolacién hasta la tempe- ratura de 25°C, permite conocer el valor de la constante de velocidad a dicha temperatura, Finalmente, se transporta este valor de K a 25° a la ecuacién correspondiente al orden de la reac- cién efectuada, enfrentindose en un nuevo grifico por un lado los logaritmos de los tiempos t (en dias, semanas, etc.) correspondientes a las temperaturas usadas en Ia experiencia. En la Figura N? 5, que parte de la prueba del grafico N° 3, es decir, en la que se han determinado los tiempos necesarios para la pérdida del 10 % de la potencia o concentracién del principio activo, se observa la extrapolacién que conduce a la duracién del producto a 25°, en condiciones aceptables. g LOGARITMOS DELOS TEMPOS (0145) 3 8 7 rr a T Fig. N° 5. Variacién del periodo de destruccién a 10% en funci6n de la inversa de la temperatura ab- soluta. En una palabra, con algunas experiencias en es- tufas termostatizadas, con los célculos matemiticos correspondientes al proceso y unos griificos, es po- sible predecir con razonable exactitud, la duracién de la vida titil del producto en estudio, todo ello en un tiempo relativamente corto. EI método acelerado descripto, ha merecido se- veras criticas y, atin cuando sus sostenedores han demostrado experimentalmente el paralelismo de sus resultados con los obtenidos por el método cla sico; muchos autores estiin de acuerdo en aconsejar su uso con suma prudencia. Por supuesto que para el farmacéutico analista, enfrentado con el control de la calidad, es impor- tante conocer los recursos de que se vale actual- mente la industria farmacéutica para evitar, prevenir 0 minimizar los efectos de los procesos degradativos. El conocimiento cientifico de los agentes natu- rales que los provocan, de los complejos mecanis mos de su accién destructiva y de las consecuencias que acarrean, ha permitido la gradual incorporacién a la tecnologia farmacéutica de recursos y medios apropiados, racionales y no empiricos para dar me- jores soluciones al grave problema profesional de la mayor estabilidad de los medicamentos. Siguiendo a Whittet, se estudian luego, sucinta- mente, los recursos aconsejados actualmente para prevenir o reducir los efectos de cada agente agresor. 3a.- Contra la energfa radiante. Con respecto a los dafios que provocan las zonas visible y ultra- violeta del espectro, debe recordarse que se siguen usando para los productos fotosensibles, los envases de vidrio color mbar o caramelo, cuyas paredes ac- tian a manera de filtro, absorbiendo la mayor parte, de las radiaciones peligrosas. En efecto, aun el mejor vidrio de este tipo, deja pasar hasta un 5 % de radia- ciones U.V. lo que en determinados casos, es sufi- ciente para producir una fotoactivacién. Con respecto a este tema, la RE.U. indica un método es- pectrofotométrico para determinar el porcentaje de absorcidn de radiaciones U.V. de los vidrios colo- reados, en funcidn de su espesor y para un rango que abarea el ULV.,el visible y el LR. cercano. Para algunas formas farmacéuticas, se usan en- vases metilicos (latén, aluminio, plomo estaiiado, etc.) totalmente opacos. En el caso de los inyecta- bles esta contraindicado el uso de ampollas de color caramelo, por cuanto dificultan la observacién de CamScanner particulas extratias o la aparicién de un color and malo, problem que se restelve con el empleo de envases secundarios de cartén, madera, metales 0 plistions pacos. Bn to que respecta a los efectos del calor (zona. sja del espectto), la indicacién general Ge la conservacisin de los productos termo-Libiles en Jugar fresoo, segtin la vaga expresisn de muchas fa macopeas, Otras, en cambio, indican la conserva- clon, en ciertos casos, en heladert neverst en las gue suelen existir dos zonas: una mayor con una temperatura de 24°C y el Hamado refrigerador con menos de 0°C. EL uso de la heladera para mantener drogas 0 medicamentos que sufren cambios de estado de agregacisia por accign del calor, como los produc: Jos con bajo punto de fusién (drogas lipidi: s, pomadas, ete.), 0 de maces liguides con bajo punto de ebullicién (di- 1es organicos. aceites esenciales, etc.) es sin Ja solucién mas adecuada. Por otra parte. los envases que contienen liqui: dos muy volatiles, deben cerrarse herméticamente, recondando al efecto que los tapones de corcho son sumamente porosos, por lo que actualmente estén fuera de uso en farmacotecnia. El caucho, verdade- ramente impermeable, ofrece sin embargo el peli- gro de su desecacidn en los envases multidosis, donde el tapén, ajustado por Ia presién de un aro metilico. piende elasticidad y permite el paso de los vapores del disolvente. 3b. Contra la energia gravitacional. El cum- plimiento adecuado de las evidencias que ofrece la ecuacién de Stockes, dard buenos resultados en la conservacicn de los sistemas heterogéneos. Por unit parte. el tamaiio infimo y una buena uniformidad de las particulas de la fase dispersa, constituyen un factor importante de estabilidad. Algunos estudios han permitido establecer una dimensién minima Sptima de esas particulas, por debajo de la cual au- qnenta 1a posibilidad de ciertos procesos como Ia goculacién, Ia coalescencia 0 el cementado. Otro aspecto importante en Ia preparacién de estos sistemas, es el de la viscosidad de la fase con- tinua o externa, con mejor estabilidad a valores mis altos. Aesto debe agregarse la posibilidad actual de seleccionar un tenso-activo adecuado, asf como la de un sistema electrolitico equilibrado, con el ob- jeto de obtener un sistema razonablemente estable. 3c. Contra la energi superficie que separa las fases de un sistema hete- rogénco (emulsiones y suspensiones) los hace ter- modindmicamente inestables. Tales consecuencias sélo pueden ser controladas con los numerosos tenso-activos disponibles en la actualidad. Una ex- perimentacién previa con la férmula completa, per- mitiré la selecci6n de un tenso-activo cationico 0 aniénico apropiado para obtener la maxima estabi- lidad del sistema por disminucién de la tensiGn su- perficial. 3.-d. Contra las fuerzas mecéinicas. Para pre- servar las formas farmacéuticas sélidas de la abra- sin, rotura o fragmentacién por choques, golpes. etc., se usan hoy ingeniosos dispositivos que inmo- vilizan las unidades dentro del envase. En el fondo se coloca una capa de esponja de plistico o de cau- cho que amortigua los movimientos y en la tapa se fija un resorte extensible que mantiene apretadas elisticamente las unidades del producto. tin cuando su ntimero disminuya por el uso. Alrededor de este modelo, existen variantes que en Ia mayor parte de los casos, van sustituyendo al antiguo re curso de la torunda de algodsn, La infinita variedod de materiales plisticos que produce hoy Ia indus: Iria, permite el disefio de envases que asegurat I8 buena conservacidn de formas farmacéu difundidas como tos comprimidas y grageas- Para contrarresti 3c, Contra la oxidacién. t este proceso tan frecuente en lis preparaciones fi macéuticas, se apela hoy a muy diversos mecan's mos, aplicables a los distintos casos posibles 4) Vacio. En ampollas de ciertos inyectables se comienda su cierre previa extraceisn de alte Se trata de una operacidn riesgosa por cuanto se ha demostrado que minimas trazas de ox!" CamScanner b) °) 4) geno molecular presentes, son suficientes para iniciar una oxidacién, activada con frecuencia por la energfa radiante 0 por la presencia de ca- talizadores. Aumésfera inerte. Es ya de vieja data, la “susti- tucién del aire de las ampollas por un gas inerte como el nitrégeno, en cuyo caso al no ser per- fecta la climinacién del aire, existe el mismo peligro sefialado cn el punto anterior. Antioxidantes. El agregado de un sistema redox mis ffcilmente oxidable que el producto a pro- teger, es decir, de un antioxidante, es el recurso mas ampliamente empleado, no sélo en inyecta- bles sino en la mayor parte de medicamentos de facil oxidacién. Entre los productos mas usados con este fin, figuran el metabisulfito y sulfito de sodio, tioglicerol, tiourea, écido ascérbico, pro- pilenglicol, hidroquinona, galato de propilo, gli- cina, fenilalanina, etc. Este recurso de los antioxidantes tiene, no obstante, algunos ciertos peligros como el demostrado por Whittet, quien ‘comprobé que el metabisulfito de sodio se des- compone durante el autoclavado, con descenso del pH, ademds de otras desventajas como la Prevencién de la coloracién pero no de la des- composicién del principio activo, disimulando asf el proceso degradativo por eliminacién de un sintoma objetivo. Esta comprobacién fue obte- nida experimentando con inyectables de fisos- tigmina y de aminosalicilato de sodio. EI mecanismo eficaz de accién quimica de los antioxfdantes, se cumple generalmente por ro- tura de las reacciones en cadena de las autoxi- daciones. Eliminacién de catalizadores. Un método muy Usual para neutralizar la accién de algunos ca- talizadores metilicos (Cu, Fe, etc.) consiste en su complejacién con agentes quelantes como el edetato s6dico, En cuanto a los hidrogeniones y Oxidriliones, e] recurso adecuado es ¢! del ajuste del pH con soluciones tampones hasta un valor de maxima estabilidad, compatible desde luego, Con la integridad de fa fSrmula medicamentosa, Tecordando que, en general, la zon: mayor garantia que la zona alcalina. ja ofrece ¢) Disminucidn de la temperatura. Las oxidacio- nes también obedecen a la regla general de que la clevacién de la temperatura en 5 0 10°C, du- plica la velocidad de las reacciones. Se retarda- rén pues las oxidaciones manteniendo los productos a bajas temperaturas, a condicién de controlar la presencia de oxigeno atmosférico, cuya solubilidad en agua aumenta con el des- censo de la temperatura. 3.f. Contra la reduccién. Como se trata de un fenémeno generalmente de origen fotoquimico, la proteccién de los productos capaces de sufrirla,con- siste en envasarlos en recipientes totalmente opacos a toda radiaci6n activa. Como recurso prictico, al- gunos fabricantes apelan al uso de una cartulina negra con que recubren los envases de vidrio, como es dable observar en el caso de las sales argénticas. 3g. Contra la hidrélisis. Como ya se aclaré antes, el fenémeno hidrolitico puede producirse en drogas o formas farmacéuticas s6lidas, por accién del agua de la humedad atmosférica, mientras que en el caso de los medicamentos liquidos, se pro- duce por el agua disolvente. Para resolver el primer problema se recurre no s6lo a un cierre hermético de los envases, sino a la incorporacién, mediante dispositivos diversos, de sustancias vidas de agua como la silica gel granu- ada generalmente colocada en celdas perforadas de material plistico, adosadas al tapén, En cuanto al uso de liminas de pkisticos, de papel o metilicas para cubrir 0 proteger las formas farmacsuticas sili se deberdi controlar previamente la impermeabilidad de estos materiales a la humedad atmostérica, Cuando se trata de soluciones acuosas en las que el agua esti generalmente en elevada proporeién, puede echarse manos a cualquiera de los siguientes procedimientos: Ajuste-deL pL mediante cL uso ale soluciones tampon 7 + Preparacién de solucione: reacciones hidroliticas son de orden cero, en Ia wdre” cuando las iS que la velocidad de teaceisn es independiente CamScanner dela concentracisn del solute, se apeta a la pre paracion de soluciones concentradas, Hamadas “madres”, las que se dlilayen convenientemente enel momento de usatlas, Las péntidas por hi- iS en aqguellas senin proporvionalmente enores a iguales tiempos, * Productos deseeados 0 liotitizados, Una forma muy segura de prevenir la hidnilisis, es la de envasar los productos labiles, totalmente secos, con climinacisn completa del agua y Inego un cierre hermético, o bien liofilizados, en envases: adecuados para radisolverlos en el momento del uso, con el disolvente (agua) que se envasa aparte, rol En el caso de medicamentos de uso oral muy sensibles a la humedad como en los comprimidos, granulados 0 polvos efervescentes que se disuelven en el momento de ingerirlos, deben aumentarse las precauciones en la seleccign de los envases y tapo- nes o embalajes para impedir In penetracign de Ia humedad atmosférica. Si bien no se trata aqui de una hidrilisis, la presencia de una minima cantidad de agua provoca la reaccién anticipada del sistema bicarbonato!cidos, con pérdida posterior del efecto efervescente. 3.h. Contra procesos quimicos varios. La am- plia serie de procesos quimicos posibles frente a los numerosos agentes de degradacién, imponen la ne- cesidad de encontrar soluciones propias para cada caso. Por ejemplo: para evitar la carbonatacién de drogas, tanto liquidas como sélidas sensibles al CCL atmosférico, se preconiza el uso de trampas con cal sodada en grinulos, a través de las cuales se insufla aire dentro de los envases que contienen los productos, tal como se usa en quimica analitica, para proteger las soluciones de hidrdxidos de sodio y de potasio. Para evitar los fenémenos de complejacién slo ¢s aconsejable un estudio experimental previo de cada formula. Si se tiene presente la infinita varie- dad de mezclas posibles que demanda la terapéu- tica moderna, se apreciard el mimero incalculable de interacciones que pueden esperarse y, en conse- cuencia, ninguna norma se puede establecer. trata de la racemizacisn de productos fensimeno imposible de evitar, se ha propuesto como solucién valedera, el uso de las mezelas racémicas equilibradas y calculindose su dositicacisn a partir de las potencias relativas de cada antipoda dptico. Cuando spticamente activos, Joi Contra los procesos enzimiiticos. Anterior. mente se mencioné ef recurso de la estabilizacién como medio para destruir las propias enzimas de las drogas vegetales frescas y evitar la destruccién de los principios activos durante la ulterior desecacién, En el caso que también fue tidn de caipsulas de gelatina por | oliticas integrantes de la formula en ellas cenvasadas, el recurso evidente es el de la imperme- abilizaci6n, de los embalajes o el cierre hermético de los envases respectivos para evitar la accién de la humedad, elemento indispensable para el des- arrollo del proceso enzimitico. ado de la diges- nzimas prote- 3... Contra diversos procesos simultiineos. EI hecho muy conocido de que muchos productos son susceptibles de sufrir distintos fendémenos degrada- tivos, impone la necesidad de encontrar soluciones globales, En efecto, aquellas drogas que sutren si- multineamente una oxidacién, una racemizacién y una hidrélisis, debersin estar protegidas por siste- mas que neutralicen los tres procesos, acudiéndose para ello a los mas adecuados procedimientos para cada caso. 3k. Contra procesos biolégicos, Desile luego que la chisica esterilizacisn por el calor de los yectables en general y de algunos colirios, es el me todo ideal en la tecnologia farmacéutica part prevenir la accién destructora de los microorganis- ‘mos. Salvo, por supuesto, en el caso de los produe- tos termo-libiles a los que se protegia con lt Preparacién aséptica, actualmente sustituida o me Jorada por la esteritizacisn en fifo o atéemica, me- diante Ia purificacién del ambiente de trabajo por radiaciones de elevada energfa. izante, como la térmica, oftece serios peligros para Ia estabilidad CamScanner de las estructuras quimicas. Como en otros casos de innovaciones recientes, este método germicida deberd ser cuidadosamente probado sobre la f6r- mula propuesta, para descartar toda accién colateral adversa. Por otra parte, es del caso hacer referenci numerosos estudios actuales para establecer el grado de contaminacién microbiana de los medica- mentos no estériles. Se ha demostrado en numerosa ocasiones que medicamentos de uso oral, Iiquidos y sélidos, 0 de uso externo, estaban contaminados ‘con gérmenes patégenos 0, veces, inocuos pero de consecuencias téenicas desagradables como en el caso de ciertas levaduras que provocan la fermen- tacién alcohdlica de pociones, tisanas y jarabes. Lasolucién para el primer caso es el del examen médico preventivo del personal de fabricacién en el cual puede haber portadores sanos de gérmenes patégenos. Para el segundo caso esta indicada la técnica de incorporar a las f6rmulas, pequefias cantidades de Preservativos 0 conservadores, agentes quimicos con propiedades germicidas. Con este fin, se usan los esteres del dcido p-hidroxibenzoico, el fenol, el clorocresol, el cloroformo, el alcohol bencilico, el Scido benzoico y derivados, las sales fenil-mercti- Ticas, los sulfitos sédicos, etc. Estos productos deben ser ensayados previamente Para prevenir interacciones indeseables. Y no olvi- dar que tales sustancias pueden ser inactivadas por el caucho o plasticos de tapones o frascos, con anu Jacién de su accién protectora. El “estudio realizado en los Capitulos V y VI, referente al problema de las alteraciones y de la es~ tabilidad de los medicamentos, ha puesto en evi

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