American Journal of Medical Genetics 33:61-65 (1989)

Atrofia ptica, Prdida Auditiva, y Neuropata Perifrica

Kristal Hagemoser, Joel Weinstein, George Bresnick, Robert Nellis, Susan Kirkpatrick, y Richard M. Pauli. Departamento mdico de Gentica (K.H., S.K., R.M.P.), Oftalmologa (J.W., G.B.) Trastornos de Comunicacin (R.M.P.), Universidad de Wisconsin-Madison

Presentamos el caso de dos familias con un trastorno previo aparentemente sin describir, dominante autosmico llegando a una atrofia ptica y desarrollo subsecuente de una prdida auditiva y neuropata perifrica. El trastorno difiere de sndromes previos que hayan dado como resultado esta triada de efectos tanto en la severidad como en la aparicin temprana de la atrofia ptica as como en el modo de transmisin. El estudio de otros casos publicados de atrofia ptica + prdida auditiva + neuropata perifrica sugiere que existen al menos tres trastornos; la clasificacin de estos casos por la aparicin del primer sntoma tambin dan como resultado una clara divisin que parece ser por herencia. PALABRAS CLAVES: Dominante autosmico. sordera, trastornos neurodegenerativos, neuropata. INTRODUCCION Ya se han presentado varias combinaciones de atrofia ptica, sordera y neuropata perifrica. Sin embargo, se han descrito algunas familias en las que un slo gen disfuncional ha dado como resultado todas estas manifestaciones (Rosenberg y Chutorian, 1967; Iwashita et al., 1970: Pauli 1984; Kim et al., 1980; Taylor 1913; Jequier y Deonna, 1973). Procedemos a describir la evaluacin de dos familias en las que se demuestra y puede clasificarse la existencia de un modelo de transmisin dominante autosmico, basndonos en hallazgos clnicos y modelos de transmisin, los diversos sndromes que dan lugar a este grupo de sntomas INFORMES CLINICOS E HISTORIALES FAMILIARES FAMILIA 1

El sujeto (Fig. III-3) es un hombre blanco de 32 aos del que se pidi asesoramiento debido a una atrofia ptica familiar. Fue el resultado de un embarazo y parto normal. Se pens que el desarrollo psicomotor era normal. Se observ la atrofia ptica cuando tuvo dificultades en el colegio (no se observ anteriormente puesto que se haba asociado con un dao en la visin). Poco tiempo despus, l recuerda el principio de una dificultad al intentar entender el lenguaje hablado en entornos ruidosos. Presentaba zumbidos ocasionales en los odos y momentos de inestabilidad en los que le pareca que la habitacin apareca distorsionada. No se ha observado ninguna otra complicacin neurolgica o debilidad reconocida. Las evaluaciones llevadas a cabo durante un periodo de 7 aos, han mostrado una disminucin gradual de la agudeza visual de 20/100 OD y 20/200 OS a 8/200 OD y 7/200 OS. Un primer test visual de color (Farnsworth D-15) mostr un eje tritano, mientras que al repetir las pruebas un ao y medio despus se observaron anormalidades de paso mltiple sin un eje definido.
I 1 2

II 1 2 3 4 5 6

III 1 2 3 4 5 6 7 8 9

IV 1 2 3 4 5

2 6-7 8 9 10

Figura 1. Pedigree Familia 1

Moderada limitacin de campos visuales perifricos con escotoma central y pericentral. La oftalmoscopia mostr atrofia ptica severa, reflejos de la luz macular pobres y engrosamiento disperso. Un test

de potenciales evocados visuales revel anormalidades bilaterales sin respuesta P100 definitiva. Los resultados de la electroretinografa han sido repetidamente normales tanto para componentes escotpicos y fototpicos. El test de respuestas de potenciales evocados revel una disfuncin media a moderada y la presencia de un aumento. El comportamiento de audiometras subsiguientes revelaron umbrales y timpanogramas normales. Sin embargo, las anormalidades de reflejos acsticos y las anormalidades de discriminacin del habla con antecedentes de enmascaramiento sugirieron la afectacin del 8 par craneal. A pesar de la ausencia de sntomas neurolgicos, revel una sensacin vibratoria disminuida y ausencia de reflejos tendinosos profundos en las extremidades inferiores. Las velocidades de conduccin nerviosas mostraron evidencia de una neuropata axonal motor sensorial. Los periodos de latencia fueron prolongados en los nervios ulnar y sural. Los potenciales evocados sensoriales tambin fueron anormales, por tanto ms marcadamente en el nervio sural que en las extremidades superiores. El historial familiar tambin se resume en la Figura 1. Se comprob la presencia de una atrofia ptica en cinco de los siete familiares afectados que fueron examinados, mientras que en los casos IV3 y VI - 10 el diagnstico fue probable, con atrofia ptica primeramente reconocida a la edad de 1 ao y 3 aos respectivamente. Las manifestaciones neurolgicas, oftalmolgicas y auditivas en los familiares examinados se resumen en la Tabla 1. FAMILIA 2 El sujeto (II-2, Fig. 2) es un hombre de 48 aos de edad. Fue el resultado de un embarazo normal y el parto fue con frceps. Se pens que el desarrollo psicomotor haba sido normal. La primera vez que se observ la prdida de visin fue a los 13 aos. La agudeza se limit al reconocimiento del movimiento de las manos (OD) y contar dedos a las 6 pulgadas (15 cm. OS). El test de campo de Goldman revel un escotoma central denso. Tuvo una exotropa alternante. El examen oftalmoscopico mostr una atrofia ptica extensiva con escarificaciones. Los resultados de la electroretinografa fueron normales.

I 1 2

II 1 III 1 IV 1 2

Fig. 2. Pedigree de la Familia 2

En la audiometra inicial presentada en 1959 se observ una prdida de 25-55 db. En 1981 se encontraron prdidas bilaterales de 60 db. (medias de tono puro), y hacia 1985 se midi una prdida auditiva de 85 db en el derecho y 65 db. en el izquierdo (medias de tono puro). Los tests de respuestas auditivas de potenciales evocados del mismo mostraron una disfuncin bilateral auditiva de severa a profunda de tal manera que la funcin central no pudo medirse. Los tests neurolgicos en 1961 revelaron reflejos tendinosos profundos uniformes y sensacin normal a vibraciones, dolor y pinchazo con aguja. Tests recientes revelaron la ausencia de reflejos tendinosos profundos y sensibilidad vibratoria disminuida en las extremidades inferiores que se pens que pudiesen ser consistentes con una neuropata perifrica. Las manifestaciones neurolgicas, oftalmolgicas y auditivas de los familiares examinados se resumen en la Tabla 1. DISCUSION Cada dada de estas tres manifestaciones importantes observadas en estas familias, atrofia ptica, neuropata perifrica y prdida auditiva, han sido reconocidas como una entidad clnica. (Treft et al., 1984). en cada caso, en la concurrencia de dos de estas tres caractersticas, se observa que se encuentran ms frecuentemente de lo que se poda anticipar. En cada uno parece haber considerable heterogeneidad clnica.. Adems de asociaciones clnicamente reconocidas de atrofia ptica y neuropata perifrica, los estudios de Tackmann y Radu (1980) muestran cmo 5 de cada nueve individuos con neuropata motor y sensorial hereditaria tenan potenciales evocados visuales anormales

incluso en la ausencia de atrofia ptica. Skre (1975) inform que el 1,4% de los observados debido a la presencia de neuropatas perifricas tambin tenan atrofia ptica. Los sndromes de prdida auditiva y neuropata perifrica tambin han sido bien descritos (Cornell et al., 1984). Puede que sean ms comunes debido a una concurrencia no reconocida en pacientes observados a travs de rasgos principales. Raglan et al. (1987) informaron que seis de 14 pacientes con neuropata motor y sensorial hereditaria tipo I II tenan potenciales evocados auditivos anormales, y Skre (1975) inform que el 5,1% de aquellos con neuropatas perifricas tenan prdidas auditivas clnicas. Se conocen muchos desordenes determinados en los que tienen lugar tanto la atrofia ptica y la prdida auditiva (Treft et al., 1984) incluye por ejemplo, el sndrome de Wolfram (DIDMOAD) (Wolfram y Wagner, 1938), sndrome de

Sylvester (Sylvester, 1958), sndrome de Jensen (Jensen et al. 1987) etc... Dichos sndromes pueden distinguirse sobre la base de otros rasgos clnicos, el momento de aparicin de los estigmas principales, y, o a causa de diferentes modos aparentes de transmisin. Taylor (1913) describi un hombre con atrofia peroneal, atrofia ptica y sordera, es posible que la hermana tambin estuviese afectada. Mientras que esto poda ser la primera descripcin de una forma autosmica recesiva de esta triada, los comentarios sobre la presentacin de este caso llevaron a la conclusin de que la asociacin era casual. Rosenberg y Chutorian (1967) fueron los primeros en documentar un sndrome con atrofia ptica, prdida auditiva, neuropata perifrica, describiendo a tres hombres en dos generaciones de una misma familia.

TABLA II. Resumen de todas las Familias Publicadas en las que se presenta la concurrencia de Atrofia ptica, Prdida Auditiva y Neuropata perifrica* Edad aproximada de aparicin
Referencia Este caso 1 Este caso 2 Rosenberg y Chutorian [1967] Pauli [1984] (familia A) Kim et al., [1980] (caso1) Iwashita et al., [1970] & Ohta (1970) Taylor (1913) Kim et al., (1980) (caso 2) Primer sntoma Atrofia ptica Atrofia ptica Prdida auditiva Prdida auditiva Prdida auditiva Neuropata Neuropata Neuropata Atrofia ptica Primer infancia Primer infancia Edad adulta Primer infancia Primer infancia Infancia ? Edad adulta Infancia Prdida auditiva Primer infancia Primer infancia Infancia Infancia Primer infancia Adolescencia Edad adulta Adolescencia Neuropata perifrica Edad adulta Edad adulta Primer infancia Primer infancia Primer infancia Infancia ? Edad adulta Infancia Forma ms probable de herencia Autosmica dominante Autosmica dominante Ligada X Ligada X Ligada X ? Autosmica recesiva Autosmica recesiva? Autosmica recesiva

Jequier y Deonna (1973) Prdida auditiva Infancia Infancia Adolescencia* Autosomica recesiva? * Los informes de las familias se presentaron en cuatro grupos, los miembros de cada una parecen tener marcadas similitudes. estas caractersticas presentadas por Jequier y Deonna [1973] parecen ser inconsistentes con las tres categoras principales en las que se ha reconocido ms de una familia. * Esta familia adems present una ataxia pronunciada

Las dos familias descritas aqu fueron observadas debido a una atrofia ptica severa. La prdida auditiva era severa en algunos familiares afectados. En aquellos sin prdida auditiva, la evidencia sugiere afectacin del nervio auditivo o en clulas ganglionares. A diferencia de sndromes previos de atrofia ptica, prdida auditiva, neuropata perifrica, los cambios neuropticos en las dos familias aqu descritas fueron leves y de aparicin tarda, de hecho era tan leves que manifestaciones similares bien pueden permanecer sin reconocer en familias que se pensaba que tenan uno de los diversos trastornos genticos dando como resultado slo atrofia ptica y prdida auditiva. Cuando organizamos segn la aparicin de los primeros sntomas, pueden distinguirse tres sndromes separados de atrofia ptica, prdida auditiva, y neuropata perifrica con modelos de transmisin aparentemente distintos (Tabla II). Tres modos distintos de herencia (y por lo tanto, lo ms probable al menos tres loci distintos) son probables en las familias presentadas hasta el momento, sugiriendo que esta combinacin de caractersticas surgen de alguna va final comn, que puede estar afectada por una serie de determinantes genticos distintos. Esta va tan comn puede ser de inters particular puesto que tanto la implicacin del nervio central y perifrico caracterizan esta trada (Baiocc et al., 1984). Ambas familias aqu presentadas muestran una herencia autosmica dominante con presentacin inicial de atrofia ptica. Las familias presentadas por Rosenberg y Chutorian (1967), Pauli (1984) (familia A), y Kim et al., (1980) (caso 1) parecen ser ms consistentes con herencia ligada X. Mientras que Rosenberg y Chutorian (1967) inicialmente sugirieron que este poda ser secundario a un gen dominante, el modelo descrito (al igual que la informacin subsecuentemente obtenida relativa a esta familia (Pauli, 1984) es mas consistente con una herencia ligada X. La familia presentada por Pauli (1984) tuvo la misma triada de efectos en hombres, y las mujeres portadores tenan una neuropata perifrica leve y prdida auditiva progresiva (pero no atrofia ptica). En cada una de estas familias la prdida auditiva fue el primer problema reconocido. Debido a que ninguno de los hombres afectados ha tenido descendencia, la asignacin de herencia ligada X permanece provisional.

Iwashita et al., (1970) presentaron la misma triada en un hermano y hermana. La edad de aparicin y progresin difiere de las familias con el sndrome de Rosenberg Chutorian, y parece que es un sndrome separado, autosmico. Una constelacin similar de caractersticas se presentan en un par de hermano - hermana, en una familia descrita por Kim et al. [1980] (caso 2) y en una por Taylor [1913]. Estas tres familias mostraron muy temprano, neuropata pronunciada y modelo de transmisin consistentes con herencias autosmicas recesivas. Jequier y Deonna [1973] describieron un trastorno con ataxia prominente que probablemente sea nica, aunque caractersticas compartidas con ambos grupos de sndromes aqu resumidos y con el sndrome de Sylvester [Sylvester, 1958]. El Caso 5 de la familia 1 en Wilson [1963] puede representar otro ejemplo de esta triada, pero la informacin dada es insuficiente para categorizarlo ms all. Una diferenciacin nosolgica posterior de los tres subtipos de sndromes con esta triada depender de la descripcin de familias adicionales y los esfuerzos para identificar signos bioqumicos o moleculares. La concurrencia de atrofia ptica prdida auditiva neuropata perifrica parecen ser suficientemente frecuentes como para la anticipacin de tratamiento mdico as como consejo gentico prospectivo. Todo individuo que presenta uno de los sntomas de esta triada, debera ser evaluado por la posible presencia de los otros dos, adems resulta apropiado una detallado historial familiar relativo a estas tres caractersticas. AGRADECIMEINTOS Los autores agradecen su ayuda a Ma Sa Toshi Endo (traduccin de artculos japoneses); Renata Laxova, M.D. y Millard Susman, Ph.D. (revisin del manuscrito); y D. Sopher, P. Melintire, S. Tome, W. Hagemoser, M. Henzen, E Limber (Lectores orales).

TABLA 1 Caractersticas Clnicas Neurolgicas, oftalmolgicas y audiolgicas en los 9 Familiares de las Familias 1 y 2
Paciente Edad Edad reconocida Familia 1 III - 3 32 26 Vibratorio las en Ausente en extremidades inferiores No hay Descenso sensorial motor y leve. 8 8/200; 7/200 Atrofia ptica Farnsworth D 15 mltiples cruces sin eje Escotoma central y paracentral Normal Sin forma de onda cortical 25 Normal Prdida perifrica media I, con Elevado en I. anormal aumento en D 88% en silencio/ proporcin sonido de +20 dB, 48% Vrtigo medio Examen sensorial Rasgos Reflejos tendinosos profundos Neurolgicos Debilidad Estudios Conduccin nerviosa Edad reconocida Agudeza OD, OB 6 aos Oftalmologa Visin Color Campos ERG VER Edad Reconocida Audio-metra Manifestaciones Respuestas de potenciales evocado s Audiolgicas Refelejos Acsticos Determinacin del Habla Sntomas Vestibulares

extremida-

moderada peor en

des inferiores

Latencias distales prolongadas II - 2 62 ? Vibratorio las en Ausente extremidades inferiores, plantar mudo III - 1 36 36 Vibratorio las en Ausente extremidades inferiores, plantar mudo III - 8 23 23 Vibratorio las en Ausente extremidades inferiores en No hay ----Escolar 9/200; 11/200 Atrofia ptica Farnsworth D-15, errores mltiples de cruce; F M !00 Test Azul 651 Constriccin media, escotoma paracentral ------------en Slo en extremidades inferiores ----Escolar en Confinado a silla de ruedas ----Escolar Movimiento manos, dedos (0,3 m.) 13/200; 5/200 Atrofia ptica Farnsworth D-15, errores mltiples de cruce ----Normal ----Escolar de Atrofia ptica No es posible ------------Escolar Prdida bilateral moderada severa Prdida bilateral severa moderada Prdida frecuencia media moderada slo en I. ------------Escolar Prdida bilateral media

ligero aumento en D

Sin ondas

forma

de

Ausente

Incapaz

-----

extremida-

contar a 1 pi

des inferiores

Prdida

perifrica

Ausente

Incapaz

Vrtigo medio

extremida-

severa, peor en D

des inferiores

Prdida perfifrica media solo en I

Normal

-----

-----

extremida-

des inferiores. propiocep-cin

errores OU IV - 2 13 ----Normal Normal No hay ----Escolar 13/200; 10/200 Atrofia ptica Fansworth D-15 con mltiples errores de cruce; F M Test Azul 651 errores OD IV - 3 6 ----Normal Normal No hay ----1 20/200; 10/200 Atrofia media ----------------1

Prdida

perifrica

Ausente

30% en silencio

? Vrtigo

moderada, R>L

Prdida bilateral moderada frecuencia alta

-----

Normal

-----

-----

nistagamus

IV - 10

-----

Normal

Normal

No hay

-----

Nistagamus examinar

sin

Atrofia ptica

-----

-----

-----

-----

Prdida bilateral media

-----

-----

-----

-----

Familia 2 II - 2 49 42 Vibratorio las en Ausente en extremidades inferiores No hay ----Escolar Movimiento manos, dedos de Atrofia ptica ----Escotoma central Normal ----Escolar Prdida bilateral moderada Prdida bilateral Ausente No puede entender en entornos ruidosos; Incapaz de realizar tests formales I-2 68 ? Vibratorio en las extremidades inferiores. propiocep-cin Ausente en extremidades inferiores Leve en extremidades inferiores y superiores ----Escolar 3/200; 3/200 Atrofia ptica --------Descenso linea bordes respuesta escotpica ----35 Prdida biletral moderada --------No puede entender en entornos ruidosos; umbral de recepcin del habla 25 dB, incapaz con ruido ---------

extremida-

contar

profunda severa

des inferiores