INHIBIDORES DE LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR BACTERIANA

Carlos A. Rodrguez J. MD, MSc Departamento de Farmacologa y Toxicologa Facultad de Medicina Universidad de Antioquia

Betalactmicos: contenido
Mecanismo de accin Familias Origen Mecanismos de resistencia Frmacos especficos
Prototipos Espectro Usos clnicos Caractersticas farmacolgicas Presentaciones y dosis

Anillo Betalactmico

Estructura de la pared celular

Todar K. www.textbookofbacteriology.net

Rodrguez CA, Vesga O. Biomdica 2005; 25(4):579

Mecanismo de accin
El anillo betalactmico es un anlogo estructural del dipptido D-Ala-D-Ala. Los betalactmicos inhiben la transpeptidacin (formacin de puentes peptdicos entre cadenas de peptidoglicano) mediante la acilacin de las protenas de unin a penicilina (PBP), enzimas con actividad transpeptidasa.

Betalactmicos: origen
Penicillium notatum Cephalosporium acremonium Streptomyces cattleya Chromobacterium violaceum

PK/PD
Antibiticos bactericidas. En general vidas medias cortas La mayora de excrecin renal Comportamiento tiempo-dependiente. ndice PK/PD: T > MIC.
GRUPO Carbapenems Penicilinas % T > MIC 40 50

Cefalosporinas

60

Mecanismos de resistencia
Produccin de betalactamasas
Penicilinasas (e.g. Staphylococcus aureus) ESBL (e.g. Enterobacteriaceae) AmpC (e.g. Enterobacter spp) Metalo-BL (e.g. Pseudomonas aeruginosa)

Adquisicin de PBP de baja afinidad (e.g. MRSA) Cambios en las PBP (e.g. neumococo)

PENICILINAS
GRUPO Prototipos

Naturales Antiestafilocccicas

Aminopenicilinas
Anti-Pseudomonas

Penicilina G Penicilina V Meticilina Oxacilina Ampicilina Amoxicilina Piperacilina

Penicilina G (benzilpenicilina)
Formas:
Cristalina (4-6 h) IV Procanica (12 h) IM Clemizol (12 h) IM Benzatnica (3-4 semanas) IM Penicilina V: oral

Penicilina G y V: espectro
Estreptococos (S. pyogenes, S. viridans) Meningococo Enterococos Neumococos sensibles Treponema pallidum Clostridios Anaerobios Gram negativos BL-

Presentaciones y dosis
Penicilina G sdica: 1 y 5 millones UI 1 a 24 millones U/da dividido q 4-6 horas IV. 100 a 250 mil U/kg/da dividido q 4 h.

Penicilina G procanica: 400,000 UI 400 mil a 1.2 millones U/da dividido q 12h IM. Nios < 27 kg: 300 mil U/da dividido q 12h

Presentaciones y dosis
Penicilina G benzatnica: 600,000 y 1200,000 1.2 a 2.4 millones U, dosis nica IM. Nios <27 kg: 300 mil a 1.2 millones dosis nica Neonatos: 50,000 U/kg dosis nica Penicilina V: tabletas 250 y 500 mg 125 a 500 mg cada 6 horas VO. Nios >12 aos: 125 mg q 6 h.

Penicilinas antiestafilocccicas
Formas:
Parenteral: meticilina, oxacilina Oral: dicloxacilina (F disminuida por los alimentos).

Resistentes a la BL de S. aureus. Espectro:

S. aureus meticilino-sensible. S. pyogenes (inferior a penicilina G).

Presentacin y dosis
Oxacilina: ampollas de 0.5 y 1 g 500 a 2000 mg q 4-6 IV Nios <40 kg: 50-100 mg/kg/da dividido q 4-6h Dicloxacilina: cpsulas de 250 y 500 mg 250-500 mg q 6 horas VO (estmago vaco) Nios <40 kg: 12.5 a 25 mg/kg/da dividido q 6h

Aminopenicilinas
Prototipos
Ampicilina Amoxicilina (mejor absorcin)

Sensibles a BL Espectro (Amp=Amox)

Estreptococos y Enterococos sensibles Haemophilus y Moraxella BLListeria monocytogenes Escherichia coli, Salmonella, Shigella BL-

No activas contra:
Pseudomonas, Klebsiella, Serratia, Proteus

Presentaciones y dosis adultos

Ampicilina: Cp. 250 y 500 mg, amp. 500 y 1000 mg. 250-500 mg q6h VO 12 g/da q 4h o infusin continua (endocarditis) Nios <40 kg: 25-50 mg/kg dividido q 6-8 h Amoxicilina: Cp. 250, 500 y 1000 mg. 500 mg q 8 h VO. Nios <40 kg: 25-90 mg/kg/da dividido q 8h

Penicilinas Anti-Pseudomonas
Protipo: Piperacilina Sensible a BL Espectro: similar a ampicilina MS:
Pseudomonas aeruginosa Klebsiella pneumoniae Proteus

Slo IV Combinada siempre con Tazobactam

Inhibidores de BL

Ampicilina + sulbactam Amoxicilina + clavulanato Piperacilina + tazobactam

Presentaciones y dosis adultos

Ampicilina-Sulbactam: Ampollas 1.5 y 3 g, tabletas 375 y 750 mg. 1.5 a 3.0 g q 6 h IV Nios <40 kg: 300 mg/kg/da dividido q 6h 375 a 750 mg q 12h VO Amoxicilina-Clavulanato: Tabletas 250, 500, 600 y 875 mg 500 mg q 12h, 500 mg q 8h, 875 mg q 12h Nios <40 kg: 45-90 mg/kg/da dividido q 12 h

Penicilinas: efectos adversos

Reacciones alrgicas (< 1%)
Brotes cutneos Reaccin tipo enfermedad del suero Nefritis intersticial, vasculitis, neutropenia Shock anafilctico (0.05%)

Altas dosis de penicilina en IR: convulsiones Oxacilina: hepatitis Ampicilina: colitis pseudomembranosa Ampicilina y amoxicilina: brotes no alrgicos

CEFALOSPORINAS
GENERACIN Prototipos Primera Cefalexina Cefazolina Segunda Cefuroxime Cefoxitina Tercera Ceftriaxona Ceftazidime Cuarta Cefepime

1era generacin
Prototipos: cefalexina (PO), cefazolina (IM, IV) Espectro
Estreptococos S. aureus BL+ (pero no MRSA) Peptococcus, Peptostreptococcus E. coli, Klebsiella, Proteus mirabilis

No atraviesan la barrera hematoenceflica

Presentaciones y dosis
Cefalexina: Cp. 250 y 500 mg 250 a 1000 mg q 6 h VO. 25-100 mg/kg/da dividido q 6h Cefazolina: Ampollas de 1 g 1 a 2 g q 6 h IV. 25-50 mg/kg/da dividido q 6-8 h Profilaxis quirrgica: dosis nica de 1 g.

2da generacin
Cefuroxime (PO, IV) Espectro igual a la 1era generacin MS:
Neumococo Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Klebsiella resistente a cefazolina

Cefoxitina (slo IV)

-Cubre Bacteroides fragilis -Menos activa contra Haemophilus

3era generacin
Ceftriaxona (IM, IV) Espectro
Neumococo (incluyendo resistentes a penicilina) Neisseria meningitidis y Gonococo Haemophilus y Moraxella BL+ Enterobacteriaceae ESBL-

Carecen de actividad contra:

Listeria, Enterococo, Pseudomonas, Bacteroides

Atraviesan la BHE

3era generacin
Ceftazidime, cefoperazona (IV) Cubren Pseudomonas aeruginosa Menos activas contra Gram positivos

Ceftizoxime (IM, IV) Cubre Bacteroides fragilis

Presentaciones y dosis
Ceftriaxona Ampollas 250, 500 y 1000 mg. 1 g q 12 h IM/IV 2 g q 12 h (meningitis) IV Meningitis en nios: 100 mg/kg IV q 12h Gonorrea no complicada: 250 mg IM dosis nica

4ta generacin
Cefepime Ms resistente a AmpC Cubre Pseudomonas Cubre neumococo resistente a penicilina Atraviesa BHE Indicaciones similares a ceftazidime

Cefalosporinas: efectos adversos

Alergia Reacciones similares a las penicilinas Reactividad cruzada con penicilinas: 5-10% Nunca en pacientes que presentaron shock anafilctico por penicilinas. Otros Flebitis Hipoprotrombinemia (cefoperazona) Reaccin tipo disulfiram (cefotetan, cefoperazona)

CARBAPENEMS
Betalactmicos de ms amplio espectro (Gram positivos, Gram negativos y anaerobios). Resistentes a la mayora de las betalactamasas (no metalo-enzimas). Carecen de accin contra:
MRSA Enterococcus faecium Clostridium difficile Stenotrophomonas maltophilia y Burkholderia

CARBAPENEMS
Imipenem (IV) 500-1000 mg q 6 h (60 mg/kg/da) Ms activo contra Gram positivos Debe combinarse con cilastatina (inhibidor de la dihidropeptidasa renal).

Meropenem (IV) 1000 mg q 8h (60 mg/kg/da) Ms activo contra Gram negativos

Ertapenem (IM, IV) 1000 mg q 24h Carece de accin contra Pseudomonas Vida media larga (1 dosis diaria)

Carbapenems: efectos adversos

Nuseas, vmito, diarrea Brote cutneo Reaccin en el sitio de la infusin Convulsiones (a altas concentraciones, especialmente imipenem) Hipersensibilidad cruzada con penicilinas

MONOBACTMICOS
Aztreonam (IV) Resistente a muchas betalactamasas. Activo slo contra bacilos Gram negativos (incluyendo Pseudomonas). Carece de actividad contra Gram positivos y anaerobios. Puede ser usado con seguridad en pacientes alrgicos a la penicilina. Dosis adultos: 500 a 1000 mg q 6-8h IV 30-50 mg/kg q 6 h

GLICOPPTIDOS
En uso clnico: Vancomicina Teicoplanina

Nuevos derivados (fase III): Telavancina Oritavancina Dalbavancina

Mecanismo de accin
Los glicopptidos interactan con los residuos D-Ala-DAla de la cadena peptdica, interfiriendo con la transglicosilacin.

Mecanismos de resistencia
De alto grado: Cambio D-Ala-D-Ala por D-Ala-D-Lac (fenotipos VanA y VanB) Cambio D-Ala-D-Ala por D-Ala-D-Ser (fenotipo VanC) De grado intermedio: Engrosamiento de la pared celular (fenotipo VISA)

Espectro
Cocos Gram positivos: S. aureus (incluyendo MRSA) Enterococcus spp S. pneumoniae (incluyendo PRSP) Bacilos Gram positivos: Bacillus spp Clostridium difficile

Farmacocintica
Absorcin oral: insignificante.
Unin a protenas plasmticas: 30-55%

Distribucin: amplia a tejidos y fluidos. SNC slo en meninges inflamadas (20-30% concentracin plasmtica). Penetracin baja al lquido epitelial pulmonar. Excrecin: orina (80-90%), oral (heces)

Vancomicina: efectos adversos

Incidencia global: 10% Ms comn: flebitis. Sndrome del hombre rojo (red man, red neck), por liberacin de histamina durante la infusin (debe ser mnimo de 1 hora). Oto y nefrotoxicidad (dosis dependiente).

Presentacin y dosis
Vancomicina: Ampollas de 500 y 1000 mg. 1 g q 12 h IV (mximo 4 g/da) Nios: 10 mg/kg q 12 h (neonatos), q 8h (-1 ao), q 12 (>1 ao)

Fuentes
Katzung B. Basic and clinical pharmacology. 10th edition 2007, 11th edition 2009. McGrawHill Brunton L et al (Ed). Goodman & Gilmans the pharmacological basis of therapeutics. 11th edition 2006. McGraw-Hill Revista Biomdica (Instituto Nacional de Salud, Colombia). www.textbookofbacteriology.net