Infeccin por el Virus del papiloma humano (papiloma virus).

Los papiloma virus (PV) son virus ADN de doble cadena (ADN) de 52-55 nm de dimetro, sin envoltura y con una cpside icosadrica compuesta de 72 capsmeros que envuelven el genoma. Los viriones contienen al menos dos protenas de cpside: la protena mayor (L1) o principal (el 80% del virin) de 559 kilodaltons (kDa) y la protena menor (L2) de 76 kDa. Las protenas de cpside de VPH y PV animales estn altamente conservadas y tienen reactividad cruzada. La organizacin genmica de los VPH en la actualidad se encuentra prcticamente establecida. Se conocen varias regiones funcionales. Una de ellas es la regin reguladora, denominada unidad reguladora no codificada (URR) o tambin unidad larga de control (LCR), de 0,4 a 1 kilo bases (kb) de longitud, esencial para funciones reguladoras del genoma en la replicacin, origen de replicacin del ADN y potenciadora de la transcripcin viral promotores de sntesis del ARN. El resto del genoma se agrupa en las zonas de lectura abierta (ORF). Entre stas se distinguen dos regiones funcionalmente diferentes, las denominadas E (early) o de expresin temprana (segunda regin) y las L (late) o de expresin tarda (tercera regin). Las regiones E estn formadas por varias secuencias (E1-E7) que codifican protenas responsables de las funciones de transformacin celular, replicacin y de la persistencia del ADN integrado en las clulas a las que infecta. Destacan las protenas que intervienen en la replicacin viral (E1, E2), su control (E1, E4) y, sobre todo, las que intervienen en los procesos de transformacin celular (E5, E6, E7). Especial inters tienen las regiones E6/E7, que poseen un importante papel en los mecanismos de transformacin celular. Estas regiones estn siempre virtualmente expresadas en los cnceres asociados al VPH. Las protenas codificadas por estos genes virales se unen a los genes supresores de tumores p53 y Rb105, que inactivan su funcin, mecanismo que puede explicar en parte la intervencin de los VPH en el proceso de oncognesis. Las regiones tardas (L) estn formadas por dos secuencias (L1 y L2), responsables de la codificacin de las protenas de la cpside en la fase final de ensamblaje viral. La L1 codifica para protena principal de la cpside (regin altamente conservada entre VPH) y la L2 para protenas secundarias antgeno-especficas.

CLASIFICACIN del virus del papiloma humano (vph) La actual clasificacin se basa en la descripcin de tipos y subtipos en relacin con el grado de homologa del ADN. La clasificacin inicial ha sido recientemente modificada tras la secuenciacin del genoma. El nuevo concepto de clasificacin de VPH se basa en la comparacin de la secuencia de ADN de E6, E7 y L1 con la misma de todos los VPH conocidos. Una homologa inferior al 90% supone un nuevo tipo, mientras que una superior al 90%, un subtipo del tipo anteriormente descrito. El nmero de tipos VPH identificados y caracterizados se ha incrementado de forma considerable en los ltimos aos. Hasta el momento se han identificado ms de 130 tipos diferentes de VPH. El aislamiento y caracterizacin de VPH todava no conocidos est en continuo proceso. Los datos acumulados sugieren una posible asociacin del VPH con un amplio espectro de tumores en diferentes rganos (tracto genital inferior, tracto digestivo superior e inferior, tracto urinario, tracto respiratorio, piel, conjuntiva). Muchos de estos datos son conflictivos y requieren posteriores confirmaciones. La identificacin de nuevos VPH podra ser til en el estudio de la etiologa de una amplia variedad de tumores humanos. El VPH es especfico de husped y cada tipo est, en gran parte, asociado con distintos procesos histopatolgicos. En la tabla 1 se hace referencia a los principales VPH implicados en cada uno de los procesos patognicos en los que intervienen, y se exponen, adems, aquellos tipos relacionados con procesos de inmunodeficiencia y los descritos como VPH con potencial maligno. Los VPH varan en su tropismo, potencial oncognico y asociacin con distintas enfermedades. Estas propiedades biolgicas deben de tener alguna base gentica.

Epidemiologa Las infecciones por VPH representan una de las infecciones de transmisin sexual ms comunes en la mayora de los pases. Uno de los mayores intereses de la investigacin en VPH reside en la asociacin etiolgica, caracterizada de forma reciente, de algunas de estas infecciones con el carcinoma de crvix y con otros tumores del tracto ano genital masculino y femenino. Una fraccin considerable de las infecciones por VPH es subclnica. Tanto la mujer como el hombre pueden ser portadores y vehculos de la infeccin y, socialmente, pueden identificarse grupos de alta prevalencia en la poblacin que ejerce la prostitucin y en los grupos infectados por el VIH. La diseminacin se produce, principalmente, por contactos sexuales, y los rganos ms susceptibles de infeccin con potencial de iniciar una transformacin neoclsica son el cuello uterino (zona de transicin) y la lnea pectnea del canal anal. Las infecciones por VPH son frecuentemente en sabana, en cuyo caso el ADN viral puede recuperarse del cuello, vulva, vagina y del canal anal. Estimaciones recientes sugieren que, en las edades de mayor actividad sexual, la prevalencia de infecciones Subclnicas por VPH puede ser de hasta un 40% de la poblacin femenina con tasas de infeccin de un 10-15% anual. En los grupos de edad de ms de 30 aos, la prevalencia se reduce a un 5- 10%. La duracin media de las infecciones por VPH se ha estimado en 8-10 meses. La resolucin de la infeccin parece ofrecer un cierto grado de proteccin frente a reinfecciones por VPH, y se ha descrito (en pocos estudios) un cierto grado de inmunidad cruzada entre tipos virales. Los casos en los que la deteccin de ADN viral es persistente constituyen el grupo de alto riesgo para la progresin neoclsica. Los determinantes conocidos de la progresin son: el tipo viral, la persistencia de la infeccin en exmenes repetidos y, probablemente, la carga viral por unidad celular. Las infecciones por VIH constituyen un factor de riesgo para la infeccin y para la progresin neoplsica, en particular en los perodos que cursan con inmunosupresin. Factores adicionales probables de progresin son la utilizacin prolongada de anticonceptivos orales y, quiz, de otros tratamientos prolongados con esteroides factores posibles son la confeccin por Chlamydia trachomatis y el consumo de tabaco.

ESTIMACIN DEL IMPACTO NUMRICO DE LAS INFECCIONES POR VPH: Es difcil establecer estimaciones del volumen de mujeres portadoras de infecciones ocultas por VPH. Basados en extrapolaciones de datos de estudios realizados mediante tcnicas de hibridacin molecular, una aproximacin posible de la prevalencia de ADN de VPH es del 10% en los pases desarrollados y del 15% en los pases en vas de desarrollo. Las prevalencias de condilomas acuminados y de lesiones de bajo grado podran ser para cada diagnstico del 1-2% en pases desarrollados y del 1,5-3% en pases en vas de desarrollo. La incidencia estimada de carcinomas in situ en los EE.UU. es de 55 casos por 100.000 mujeres/ao y la de carcinoma invasor en el conjunto de pases desarrollados (tasa cruda) se estima en 15 casos nuevos por 100.000 mujeres/ao. La incidencia de carcinoma invasor (tasa cruda) en pases en desarrollo se estima en 22,5 casos por 100.000 mujeres/ao. Por ltimo, la supervivencia media de los casos de carcinoma invasor es de 10 aos en los pases desarrollados y de cinco en los pases en vas de desarrollo. Si se aplican de forma conservadora estas cifras a las estimaciones de la poblacin mundial de mujeres mayores de 15 aos (300 millones para pases desarrollados y 1.600 millones para regiones en vas de desarrollo) se obtendr para la poblacin mundial de mujeres mayores de 15 aos (1.900 millones) una cifra de portadoras de ADN de VPH de 270 millones, 27 millones de pacientes con lesiones condilomatosas genitales, una cifra equivalente de mujeres con lesiones de bajo grado, 1,5 millones de mujeres con lesiones de alto grado y cerca de 400.000 casos de carcinoma invasor. Para la poblacin de la comunidad europea, las cifras correspondientes seran de 155 millones de mujeres mayores de 15 aos, 15,5 millones de mujeres portadoras de VPH, 1,5 millones de mujeres con condilomas y 1,5 millones con lesiones de bajo grado, 85.000 mujeres con lesiones de alto grado y 23.000 casos nuevos de carcinoma invasor. En otros parmetros, y en una aproximacin muy cruda, estimar que entre 19 y 20 millones de mujeres mayores de 15 aos de los 155 millones censados en la Unin Europea (un 12,4% de la poblacin en este grupo de edades) tienen, en un momento determinado, una afeccin genital, clnica o subclnica, atribuible a infecciones por VPH o a alguna de sus secuelas neoplsicas. En la poblacin espaola, las estimaciones genricas, corregidas por resultados de muestras poblacionales la regin de Barcelona, indicaran un grado de prevalencia del 36% de ADN viral, lo que corresponde a unas 700.000-1,4 millones de mujeres portadoras. Entre 450 y 500.000 mujeres seran portadoras de condilomas acuminados, un nmero equivalente sera portador de lesiones de bajo grado y existiran entre 8.500 y 9.000 casos de mujeres con lesiones de alto grado. La incidencia de carcinoma invasor en Espaa estaba estimada en 2.500 casos nuevos por ao en 1990 y de 1.400 casos nuevos por ao en el intervalo 1993-1996.

En el mundo, los tumores del tracto genital femenino representan una quinta parte de los tumores de la mujer. El tumor ms frecuente es el del crvix (11,6%), seguido del cncer de ovario (4,3%), de endometrio (3,7%) y de los cnceres de vagina y vulva. Aproximadamente la mitad de los casos fallecen como consecuencia de la enfermedad. En Espaa se dispone de estimaciones de la incidencia de cncer para el perodo 1993-1996. Este anlisis se ha realizado integrando datos de los 9 registros de cncer poblacionales (incidencia) y datos del Instituto Nacional de Estadstica (censo y mortalidad). Segn esta estimacin, la incidencia global de cncer para las mujeres en este perodo fue de 55.480 casos nuevos por ao (tasa ajustada de 161,50 casos por 100.000 mujeres por ao) de los que 13.490 corresponderan a cncer de mama (un 24,3% de los casos en mujeres; tasa ajustada de 44,6 casos por 100.000 por ao), 3.230 casos de cncer de endometrio (un 5,8%; tasa ajustada de 9,7 por 100.000 por ao), 2.863 a cncer de ovario (un 5,2%; tasa ajustada de 12,1 por 100.000 por ao) y 1.408 a cncer de crvix uterino (un 2,5%; tasa ajustada de 5,3 por 100.000 por ao). Las tendencias temporales en la mortalidad indican que, en la mayora de los pases desarrollados, la mortalidad atribuible al cncer de crvix desciende de forma sostenida desde, prcticamente, la segunda mitad del siglo XX. A este patrn general se le superpuso en los ltimos aos de la dcada de las ochenta una tendencias crecientes de la mortalidad en el Reino Unido, parte de los EE.UU., parte de Australia y en Nueva Zelanda. Un anlisis por grupos histolgicos de los datos de 62 registros de tumores de 24 pases durante el perodo en algunos pases era atribuible, en gran parte, al subgrupo de adenocarcinomas y carcinomas adenoescamosos, pero no al grupo mayoritario de los carcinomas escamosos. Los adenocarcinomas, por un crecimiento frecuente en el canal endocervical, escaparan ms fcilmente al muestreo con esptula, tal y como se realiza habitualmente en los programas de cribado. El aumento de las tasas de mortalidad reflejaba, adems, insuficiencias concretas de los programas de cribado en estos pases.

Patogenia Los VPH son virus epidermotropos con afinidad y capacidad de infectar cualquier tipo de epitelio escamoso. Desde el momento de la infeccin, que sucede a partir de pequeas soluciones de continuidad en la superficie cutneomucosa, se establece un perodo de incubacin variable entre 6 semanas y 2 aos, aunque este aspecto no est totalmente aclarado, para que se manifiesten las lesiones clnicas o subclnicas de la infeccin. La clula diana es el queratinocito, situado en la lmina basal. Estas clulas basales son las nicas con capacidad de divisin, por lo que su infeccin resulta obligada para que sta sea persistente y en ellas se produzca la transcripcin de los genes tempranos. Aunque desconocemos muchos de los apartados relacionados con la historia natural de esta infeccin, por la imposibilidad, hasta ahora, de disponer de sistemas de cultivo que la reproduzcan, se sabe que el ciclo vital del VPH se desarrolla de manera coordinada con la diferenciacin y divisin celular de los queratinocitos. Este fenmeno condiciona una proliferacin de las sucesivas capasepidrmicas que, histolgicamente, se traduce en acantosis, paraqueratosis e hiperqueratosis. La secuencia final que incluye la expresin de los genes tardos (L1, L2) y la sntesis y ensamblaje de la cpside tiene lugar en las clulas ms diferenciadas o queratinizadas del estrato espinoso. La secuencia L1 es la protena principal de la cpside. Es la responsable de la adherencia especfica del virus a la clula, adems de ser el antgeno frente al cual se produce la respuesta humoral y celular. El hecho de que este fragmento est altamente conservado y permita una reactividad cruzada entre los distintos genotipos de VPH condiciona su inters estratgico en el desarrollo de tcnicas serolgicas aplicables al diagnstico y en la investigacin de modelos de vacunas profilcticas aplicables a la poblacin. En las lesiones benignas, el ADN viral se localiza en posicin extracromosmica del ncleo celular. Por contra, en las lesiones displsicas graves y en los cnceres el ADN se encuentra frecuentemente integrado en el cromosoma celular. Esta integracin se produce preferentemente en algunos lugares del cromosoma y el ADN viral se inserta rompiendo la regin E2. Esta circunstancia puede explicar la malignizacin de la lesin, ya que la expresin de la protena E2 regula la expresin de las protenas E6 y E7, cuyos productos interfieren con las protenas supresoras de tumores, la p53 y el oncogn del retinoblastoma (Rb). Esta actividad transformadora, localizada en las regiones E6 y E7, es mayor en los genotipos de VPH considerados de alto riesgo (16,18). Cuando la proliferacin epitelial se hace excrecente, condiciona la presencia clnica del condiloma con sus diferentes expresiones morfolgicas: acuminado,, micropapilar, etc. Otras veces, la infeccin est presente en la epidermis, pero no se identifican lesiones a la simple inspeccin. En el cuello uterino, el blanqueamiento de la zona tras la aplicacin de

cido actico y la observacin con un sistema de aumento (colposcopia) nos permitir acceder a otra morfologa lesional, que conocemos como infeccin subclnica. Otra parte de la infeccin puede permanecer en el epitelio en situacin de latencia sin poder objetivarse clnica ni subclnicamente. Esta infeccin latente slo es accesible a la aplicacin de tcnicas de biologa molecular para la identificacin del ADN viral.

Para comprender la etiopatogenia de esta enfermedad, es necesario entender el papel del sistema inmune del husped frente a la infeccin VPH. El VPH es un virus que, aunque tiene poca capacidad inmunognica sistmica, desencadena una respuesta inmune que por distintos mecanismos, tiende a controlar la replicacin viral. Esencialmente ser la respuesta inmune celular la que mayor compromiso tendr en esta interrelacin. Cuando es efectiva, el individuo se comportar como un portador asintomtico del virus y, cuando fracasa, se producir la proliferacin y transformacin celular que condicionan la aparicin de la enfermedad VPH en sus distintas manifestaciones cutneomucocas, incluyendo las displasias celulares de distinto grado. La calidad de esta respuesta inmune puede justificar tanto la ocasional regresin de las lesiones como su progresin haca formas clnicas aparatosas o con mayor tendencia a la transformacin celular, como sucede en casos de inmunodepresin (infeccin por el VIH).

MANIFESTACIONES CLNICAS La infeccin por el VPH se asocia con una amplia variedad de manifestaciones clnicas, succnicas y latentes. La manifestacin clnica habitual es la verruga, con sus diferentes tipos morfolgicos como lo son: verrugas vulgares, verrugas planas, verrugas plantares, verrugas ano genitales o condilomas acuminados y epidermodisplasia eruciforme de Levandowsky-Lutz. El estudio histolgico es similar en todas ellas y se evidencia acantosis, elongacin de las papilas drmicas, presencia de clulas vacuoladas con ncleos densos y arrugados y con cuerpos de inclusin basfilos, compuestos por partculas virales, e inclusiones eosinoflicas de queratina anormal en las capas superficiales de la epidermis (coilocitos). Verrugas vulgares Son ppulas de superficie rugosa, consistencia firme, color similar a la piel circundante, pardo o grisceo, pero siempre uniforme, generalmente inferiores a 1 cm de dimetro. Por coalescencia pueden formar grandes masas. Son asintomticas y, aunque pueden ubicarse en cualquier parte del tegumento, se localizan preferentemente en los dedos y el dorso de manos y, en los nios, en las rodillas. La localizacin periungueal suele ser dolorosa y, con frecuencia, produce distrofia, que se manifiesta con deformidad de la lmina de la ua. En la cara, el cuello y las reas periorificiales suelen tener forma alargada con pequea base de implantacin (verrugas filiformes). Verrugas planas Son pequeas ppulas apenas sobreelevadas, lisas, del color de la piel, grises o amarillentas, redondas o poligonales, de tamao inferior a 5 mm de dimetro. Se localizan sobre todo en la cara, el dorso de las manos y las reas pretibiales de los nios y los jvenes. Es caracterstica su agrupacin lineal siguiendo trayectos de rascado (isomorfismo). Verrugas plantares Se presentan en dos formas: endoftica y exoftica o en mosaico. La verruga plantar endoftica suele ser nica, profunda, dolorosa, y se manifiesta por una placa queratsica circunscrita, con la zona central punteada en negro (capilares trombosados) y la periferia o toda la lesin cubierta por un espeso anillo queratsico blanquecino. Se localiza en zonas de apoyo del pie, sobre todo en el arco plantar anterior.

La verruga plantar exoftica o en mosaico suele ser mltiple, superficial, poco o nada dolorosa y se manifiesta por una placa ligeramente abombada formada por lesiones queratsicas circunscritas agrupadas a modo de mosaico. Se localiza con ms frecuencia en los talones. Epidermodisplasia verruciforme (de Levandowsky-Lutz) Es una rara enfermedad hereditaria, transmitida con carcter autosmico recesivo, que determina una respuesta inmunolgica anormal a la infeccin por el VPH. Con frecuencia existe consanguinidad familiar. Es ms frecuente en mujeres, y un 10% de los casos presenta retraso mental. El cuadro clnico se inicia en la infancia y se caracteriza por la presencia de lesiones semejantes a verrugas vulgares y planas, que se localizan con tendencia a la simetra en zonas fotoexpuestas: el dorso de las manos, los antebrazos y las caras laterales del cuello y el rostro. En el tronco se presentan tambin lesiones maculosas hipocromas. En un tercio de los casos, a partir de la segunda o tercera dcada, existe transformacin maligna de las lesiones, sobre todo en zonas fotoexpuestas, relacionada en mayor medida con el VPH 5. Condilomas acuminados Los condilomas acuminados (CA) tambin conocidos como verrugas genitales, papilomas venreos o verrugas venreas se caracterizan por la presencia de excrecencias carnosas localizadas por lo general en las mucosas del rea anogenital. El CA emerger en el lugar de la mucosa o piel donde se haya generado la infeccin. Los CA suelen ser de aspecto exoftico, generalmente pediculados y papulares, de base ssil e incluso, en ocasiones, aplanados. En las mucosas los CA se presentan bajo el aspecto de una lesin hiperplsica, carnosa y hmeda, de coloracin rosa o blanca, por la maceracin que generalmente le acompaa, por las secreciones vecinas o por una infeccin secundaria concomitante. Estas caractersticas clnicas varan cuando los condilomas se asientan en piel circundante, y pueden presentarse como lesiones secas e hiperqueratsicas o incluso como ppulas pigmentadas. En su evolucin, los CA pueden permanecer indefinidamente con las caractersticas anteriores, involucionar o extenderse de forma progresiva. En este ltimo caso, pueden formar grandes placas infiltradas y de aspecto tumoral y mamelonado, que llegarn incluso a borrar las caractersticas anatmicas de la regin sobre la que asientan (condilomatosis gigante). El segundo aspecto clnico de los CA es su presentacin en pequeas ppulas, mltiples, que oscilan entre 1 y 6 mm de dimetro. Suelen ser induradasm al tacto y se localizan por regla general en los lmites de la mucosa con la piel (condilomas papulares).

En los rganos genitales del hombre, las zonas afectadas con ms frecuencia son el frenillo, el surco balanoprepucial y la mucosa del glande y el prepucio, presumiblemente por ser reas ms expuestas al traumatismo durante el coito. La uretra tambin puede estar afectada, pero en la parte anterior, generalmente en su primer tramo y rara vez en tramos ms distantes. Tambin pueden localizarse CA en el escroto y las zonas perigenitales, aunque generalmente se trata de formas subclnicas. La localizacin de CA en la regin anal suele estar relacionada con el coito anal en un 90% de los casos. En el 50% de ellos puede afectar a la mucosa rectal. Es preciso explorar la zona mediante anuscopia. El aspecto clnico suele ser papilomatoso. Localizacin de los condilomas acuminados en la mujer. En la mujer, los CA exofticos aparecen, generalmente, en un primer momento localizados en la horquilla vulvar y en los labios mayores y menores, pero, por las condiciones de humedad del aparato genital femenino y las posibles infecciones asociadas, se suelen propagar rpidamente a toda la vulva, incluso al perineo y al rea perianal. En la vulva y el perineo pueden manifestarse como condilomas exofticos o como lesiones de tipo papuloso, micropapilar o macular. Ser imprescindible la exploracin colposcpica de esta zona y deber ser ms acentuada en el introito y los pliegues interlabiales. Los CA localizados en el ano, tanto en la mujer como en el hombre, suelen ser tambin exofticos y pueden estar relacionados con el coito anal, pero tambin con la posible propagacin de secreciones vulvares. Es imprescindible la exploracin genital y anal conjuntamente. MANIFESTACIONES SUBCLNICAS Son de capital importancia, sobre todo epidemiolgicamente, por ser totalmente invisibles al ojo humano. Por regla general, las lesiones subclnicas son aplanadas y mltiples. Su insignificancia clnica facilita el contagio, y su persistencia est relacionada, posiblemente, con el cncer genital, sobre todo en la mujer. Pueden objetivarse mediante la aplicacin de una solucin de cido actico y subsiguiente visin, a travs de la lupa o colposcopio. MANIFESTACIONES DE LA INFECCIN GENITAL EN LA MUJER Una vez que el VPH infecta cualquier regin del epitelio del tracto genital inferior, aproximadamente en el 80% de los casos el organismo eliminar totalmente la infeccin, mientras que en los restantes el virus puede permanecer en fase latente incluso durante dcadas, en cuyo caso slo es diagnosticable mediante mtodos de biologa molecular, que detectan la presencia de ADN viral, o bien entrar en una fase de expresin activa con

manifestaciones morfolgicas dependientes de los cambios histolgicos inducidos en el epitelio, que se presentarn como manifestaciones clnicas o subclnicas. Las formas clnicas suelen ser benignas, mientras que las subclnicas pueden expresar tanto lesiones benignas como lesiones con potencial para desarrollar lesiones malignas. Aunque las lesiones clnicas son evidentes al examen ocular directo, el examen ampliado mediante colposcopia permite una valoracin ms real de la extensin de la enfermedad y una mejor evidencia de sus aspectos clnicos, de los que depender una planificacin teraputica correcta. En cambio, las lesiones subclnicas slo se hacen evidentes al examen colposcpico tras aplicacin de cido actico al 5%. Tales lesiones pueden afectar a cualquier rea del tracto genital inferior y es frecuente la existencia de formas mixtas de expresin clnica y subclnica simultneas. Las lesiones clnicas se manifiestan como condilomas o verrugas genitales, que macroscpicamente aparecen constituidos por una serie de papilas de aspecto carnoso, que emergen de una base comn, ms frecuentes, extensas y queratinizadas en las superficies cutneas que en las mucosas, con un aspecto caracterstico en crestas de gallo o en coliflor, y con un tamao y una extensin muy variables. Una forma muy poco frecuente es el condiloma gigante, en general benigno, aunque a veces presenta histologa maligna tipo carcinoma verrugoso, conocido como tumor de Buschke- Lowenstein. En vulva pueden encontrarse tambin formas papulares, redondeadas, levemente sobreelevadas, que blanquean con el actico y a veces pigmentadas (papulosis bowenoide), en cuyo caso debe sospecharse una posible lesin preneoplsica grave (carcinoma in situ), o lesiones maculares, rojizas o blanquecinasgrisceas, que afectan generalmente a las superficies mucosas. Los condilomas son prcticamente siempre benignos, aunque un 5% puede contener virus oncognicos, mientras que las ppulas y mculas pueden contener desde VPH sin importantes repercusiones histolgicas hasta lesiones precursoras graves, razn por la que siempre deben biopsiarse. Las lesiones subclnicas se localizan en su mayora en las superficies mucosas y se manifiestan como manchas de color blanco, que aparecen tras la aplicacin del cido actico y deben interpretarse por el especialista. En el cuello uterino la infeccin por el VPH puede afectar al epitelio escamoso del mismo modo o a la zona de conjuncin de los epitelios escamoso y glandular. Fuera de ella, los epitelios acetoblancos expresan una infeccin por el VPH subclnica o bien epitelios anormales con defectos en su maduracin, benignos, mientras que dentro de ella, adems de los cambios referidos, pueden expresar lesiones preneoplsicas asociadas al VPH de diferentes grados de gravedad, razn por la que deben biopsiarse para su confirmacin histolgica y valorarse por el especialista, quien, en funcin de sus caracteres morfolgicos, decidir los lugares ms oportunos para la toma bipsica.

CNCER DE CUELLO UTERINO Estudios recientes de biologa molecular detectan determinados tipos de VPH, llamados oncognicos o de alto riesgo, en prcticamente el 100% de los cnceres cervicales. Estos resultados se obtienen cuando la muestra es adecuada y la tecnologa de alta sensibilidad. Formalmente, ha llegado a cuestionarse la existencia de cnceres cervicales VPHnegativos. del mismo modo, el ADN viral se detecta en la mayora (70-90%) de las lesiones precursoras o lesiones intraepiteliales de alto grado y en una menor proporcin (20-50%) de las de bajo grado. Las lesiones de alto grado incluyen las llamadas neoplasias cervicales intraepiteliales, CIN II, (displasia moderada) y CIN III (displasia grave y carcinoma in situ). Las lesiones de bajo grado incluyen los cambios citolgicos o histolgicos caractersticos de la infeccin VPH y la CIN I o displasia leve. Estas ltimas lesiones contienen, en su mayor parte, virus de bajo riesgo, razn por la que raramente progresarn. De los tipos virales de alto riesgo, los tipos 16 y 18 son los detectados con ms frecuencia. Los mejores estudios de casos y controles indican riesgos relativos (factor multiplicador de la probabilidad de enfermar sobre una probabilidad de referencia) superiores a 50 para la deteccin de ADN de VPH, y entre 100 y 150 para los tipos 16 y 18. Las fracciones atribuibles (proporcin de casos en una poblacin en los que el VPH est considerado como un agente causal), calculadas a partir de estos estudios, oscilan alrededor del 9095%. Las asociaciones observadas entre la infeccin por VPH y el cncer de crvix son las ms significativas de las identificadas en cancerologa humana, existiendo un consentimiento creciente en calificarlas como causa necesaria (ausencia de enfermedad en ausencia de infeccin) e insuficiente (presencia de infeccin sin presencia de enfermedad). Por otra parte, estudios prospectivos demuestran que la infeccin cervical persistente por virus de alto riesgo precede a la aparicin de las CIN, y es necesaria para el desarrollo, el mantenimiento y la progresin de estas lesiones. La historia natural de la oncognesis cervical por el VPH podra seguir el modelo segn el que, al iniciar su actividad sexual, la mujer puede ser contagiada por un virus de alto riesgo que, en la gran mayora de los casos, dar lugar a una infeccin transitoria, hacindose indetectable en 6-8 meses. De forma ocasional, la infeccin desarrollar una lesin CIN visible al microscopio ptico. Estas lesiones regresan espontneamente en la mayora de casos. Cuando el virus no es eliminado y persiste la infeccin por VPH de alto riesgo, la lesin precursora se mantiene y cierto nmero de ellas progresarn hasta CIN III, que es la lesin ms grave y con mayores posibilidades de progresar a cncer invasor. Algunos autores han propuesto un paradigma alternativo al modelo convencional de progresin neoplsica. Segn esta nueva propuesta, las lesiones CIN I y, en gran parte, CIN II seran

manifestaciones morfolgicas autolimitables, atribuibles de forma mayoritaria a infecciones por el VPH de bajo riesgo o de alto riesgo transitorias. Las lesiones CIN III y el carcinoma invasivo tendran una historia natural distinta atribuida a aspectos mal definidos de la interaccin husped/VPH. En ciertas circunstancias podra inducirse este tipo de lesiones directamente, sin progresar a travs de estadios intermedios. La historia natural de las lesiones precursoras podra ser redefinida a la luz de estas propuestas. Al contrario que los virus de bajo riesgo, que permanecen en el ncleo de la clula infectada en situacin epismica, no integrados en el genoma, los VPH de alto riesgo ejercen su actividad oncognica integrndose en el genoma celular. El mecanismo mejor conocido de induccin neoplsica se producira a partir de la sntesis de las protenas virales E6 y E7. Estas protenas se ligan a las protenas producidas por los genes supresores celulares p53 y Rb, respectivamente, degradndolas. Esta interaccin en clulas proliferativas, como las del cuello uterino y especialmente de la zona de unin escamocilndrica, con un epitelio inestable, impide la correcta reparacin del ADN, conduce a una inestabilidad genmica y aumenta la probabilidad de desarrollar mutaciones especficas, esenciales para la progresin a cncer invasor. De forma ocasional, hay lesiones malignas en las que el virus no est integrado en el genoma celular, sugiriendo la presencia de mecanismos oncognicos mltiples.

La infeccin persistente por VPH oncognicos es, por tanto, el primer requisito para la carcinognesis cervical, aunque son necesarios otros cofactores para la persistencia y la progresin. De entre los conocidos cabe citar las deficiencias inmunitarias adquiridas (infeccin por el VIH, tratamientos inmunodepresores en receptores de trasplantes) o congnitas (respuestas inmunolgicas anormales, tipos HLA), factores hormonales endgenos (hormonas esteroides) o exgenos (anticoncepcin oral), otras infecciones de transmisin sexual, el tabaco y algunos componentes de la dieta. VPH Y OTROS CNCERES La tecnologa para detectar marcadores de exposicin a VPH y la descripcin de nuevas familias de VPH ha permitido estudiar la presencia viral en muestras de tejido neoplsico de localizaciones mltiples. En algunas de estas localizaciones se han realizado incluso algunos estudios de casos y controles. La presencia de ADN de los tipos fuertemente asociados a cncer de cuello uterino es muy importante (> 85%) en los tumores del canal anal. Esta localizacin anatmica incluye una regin de transicin epitelial semejante a la observada en el cuello uterino. Algunas comparaciones basadas en registros de tumores han estimado que la incidencia de cncer

de canal anal en varones homosexuales es semejante a la incidencia estimada del cncer de crvix en poblaciones no protegidas por programas de cribado. Los cnceres de vulva parecen responder a dos modelos etiolgicos. El cncer de vulva de la mujer menor de 50 aos estara etiolgicamente ligado al VPH, cursara con lesiones coexistentes de neoplasia vulvar intraepitelial (VIN) de alto grado y presentara los factores de riesgo caractersticos del cncer cervical (promiscuidad sexual, edad joven de inicio de relaciones sexuales, antecedentes de otras enfermedades de transmisin sexual [ETS] y antecedentes de citologa anormal). El cncer de vulva de la mujer de ms de 50 aos sera, en una proporcin importante, independiente de la infeccin viral, estara asociado a mutaciones de p53 y cursara sin coexistencia de lesiones VIN. La histologa de estos casos correspondera de forma predominante al carcinoma escamoso queratinizante. La fraccin de casos de cncer de vulva atribuible al VPH estara entre el 30 y el virales en un 70-80% de los casos y en el cncer de vagina en un 40-50%. Estas estimaciones estn en general basadas en pocos casos, con tecnologa de deteccin viral variable y en la mayora de los casos sin controles adecuados. El VPH tambin est implicado en la etiologa de un porcentaje de los casos de cncer de la cavidad oral y orofaringe. Los estudios ms recientes sugieren que la intervencin viral estara sobre todo focalizada en los tumores de la amgdala y del anillo de Waldeyer, con poca implicacin en los tumores escamosos del resto de la cavidad oral, aunque no existe una evidencia definitiva. Los VPH de tropismo cutneo estn claramente implicados en los casos de cncer de piel en pacientes con epidermodisplasia verruciforme (EV), predominantemente en las lesiones desarrolladas en zonas expuestas a la luz solar. Los pacientes que han sido trasplantados y los que reciben tratamientos inmunosupresores asociados desarrollan frecuentemente verrugas y cnceres de piel, en los que se aslan VPH de la familia de los identificados en la EV. En tumores cutneos no melanoma la deteccin de VPH es variable y de importancia etiolgica no establecida. En carcinomas basocelulares, la fraccin de positividad para el VPH puede alcanzar el 70-80% y, en carcinomas escamosos, el 50-60%. Las dificultades ms importantes de interpretacin de estos datos residen en la deteccin frecuente de los mismos marcadores en piel normal. Posiblemente, la distincin entre infecciones asociadas a neoplasia e infecciones por el VPH clnicamente irrelevantes requerir la identificacin de otros marcadores de actividad biolgica (integracin, carga viral, implicacin de genes celulares, etc.) de los que poco sabemos hasta el momento.

DIAGNSTICO: Las lesiones por el VPH pueden afectar de forma aislada o multicntrica y multifocal a cualquier parte del tracto genital inferior y regin perineoanal, razn por la que, ante cualquier lesin detectada, debe hacerse un estudio exhaustivo del cuello uterino, vagina, vulva, uretra, perineo y ano, y es recomendable el estudio de la pareja o parejas sexuales por el especialista. Aunque el diagnstico de las infecciones manifiestas por el VPH resulta habitualmente clnico, la posible presencia de infecciones subclnicas, asintomticas o latentes, as como la necesidad de determinacin de la infeccin y del tipo de VPH implicado (de alto o bajo riesgo), han hecho desarrollarse, en estos ltimos aos, una amplia variedad de tcnicas diagnsticas Las tcnicas disponibles son morfolgicas para deteccin del virus (citologa, colposcopia e histopatologa, incluso de microscopia electrnica), inmunohistoqumicas para deteccin del antgeno (Ag) viral en la lesin, y basadas en la deteccin del ADN viral mediante hibridacin o amplificacin. De todos modos, no existe el mtodo ideal para el diagnstico de una infeccin por VPH y su validez depende de la forma de infeccin (fig. 1). Este debera responder a las cualidades de ser rpido, econmico, sensible, especfico, aplicable a muestras no invasivas y capaz de tipificar el VPH implicado en la lesin. Exploracin clnica Deber incluir en la mujer una inspeccin minuciosa con buena iluminacin de toda la vulva y regin perineoanal y un examen detallado con espculo del cuello uterino y la vagina, dada la frecuente multicentricidad de la infeccin. En el hombre se inspeccionarn cuidadosamente el glande y el meato uretral, el prepucio y el surco balanoprepucial, el tallo del pene, el escroto y la regin perianal. Mtodos morfolgicos Citologa. La citologa mediante tincin de Papanicolaou puede detectar alteraciones celulares (coilocitosis) que son indicativas de una infeccin por el VPH, si bien debe tenerse en cuenta que la citologa no es un mtodo diagnstico sino de cribado de lesiones preneoplsicas. Con dicho mtodo se objetiva un porcentaje relativamente alto de falsos diagnsticos negativos, en buena parte condicionados por defectos en la recogida de las muestras, y un porcentaje algo menor de falsos positivos por aplicar criterios citolgicos demasiado amplios en casos de citologas inflamatorias. En todo caso, ante una citologa compatible con infeccin por el VPH, debe practicarse una colposcopia.

Los exmenes citolgicos rutinarios como nico mtodo diagnstico plantean problemas de sensibilidad, pues al menos un 10-15% de mujeres con Papanicolaou negativo y colposcopia normal presentarn ADN de VPH en la citologa, por lo que es una tcnica de muy poca utilidad en el diagnstico de esta infeccin. Para disminuir el nmero de falsos negativos de la citologa, en los ltimos aos, se han introducido nuevos sistemas de recoleccin, procesamiento y valoracin de sta: - Citologa en medio lquido. La toma, al mismo tiempo, endo y exocervical se suspende en una solucin lquida amortiguada. Estas muestras se preparan de manera que se eliminan el detritus y distribuyen las clulas en monocapa, haciendo as ms fcil su interpretacin. - Tcnicas de computarizacin: que seleccionan campos anormales para que sean interpretados por el citlogo. Existen dos mtodos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana: Autopap y Papnet: el primero como alternativa a la interpretacin citolgica convencional, y ambos para la interpretacin de frotis previamente negativos con tcnicas convencionales. Colposcopia. La colposcopia detecta las lesiones subclnicas como epitelios blancos, de morfologa y extensin variables, que aparecen tras la aplicacin de cido actico al 5%. Ante cualquier evidencia clnica o sospecha citolgica de infeccin por VPH o lesin intraepitelial en la mujer, dada la frecuente multicentricidad y multifocalidad de la infeccin, debe hacerse un examen colposcpico de todo el tracto genital inferior. La prueba del actico por s sola es bastante inespecfica en la vulva, dado que el vestbulo puede blanquear ante cualquier proceso inflamatorio, y algo inespecfica en el cuello uterino, razn por la que siempre debe ser valorada por el colposcopista. Biopsia. Toda lesin colposcpica sospechosa debe ser biopsiada. Bsicamente, las verrugas genitales en muy pocas ocasiones precisan una confirmacin histolgica, dado su escaso porcentaje de asociacin con lesiones preneoplsicas. No obstante, se recomienda biopsia en todos los condilomas cervicales localizados en la conjuncin escamosocilndrica y, en el resto, slo en casos de duda, cuando la lesin no responde al tratamiento o incluso empeora durante el mismo, en pacientes inmunodeprimidos o cuando son pigmentados, fijos y ulcerados, y en todo caso de condiloma gigante o de lesiones papulares o maculares, por la posible patologa neoplsica o preneoplsica aadida. Los epitelios acetoblancos en el cuello uterino siempre deben biopsiarse, especialmente los que estn localizados en la unin escamosocolumnar por su implicacin en las lesiones precursoras, y en la vagina slo se biopsiarn los epitelios blancos extensos o que presenten signos colposcpicos de agravacin, puesto que pueden incluir lesiones intraepiteliales vaginales (VAIN), ms raras. En vulva, dada la escasa especificidad de los epitelios blancos en esa localizacin, por la existencia frecuente de procesos inflamatorios y atrficos, slo se aconseja biopsiar aquellos que aparezcan bien delimitados y/o multifocales con tendencia a confluir.

La biopsia a partir de la lesin sospechosa es una forma rutinaria y establecida de confirmar el diagnstico histopatolgico y permite un diagnstico de gran precisin sobre el grado de lesin precursora o malignidad. Microscopia electrnica. Aparte de no ser asequible para muchos patlogos, slo permite diagnosticar las viriones en clulas maduras, y es escasamente til en las lesiones precursoras, tanto menos cuanto ms graves son stas. Mtodos inmunohistoqumicos En la actualidad, se puede utilizar el mtodo clsico para deteccin de anticuerpos anticpside, empleando anticuerpos policlonales frente a antgeno comn de protenas tardas. Este mtodo no permite la diferenciacin del tipo ni la deteccin de infecciones mixtas, frecuentes en CIN. Los mtodos inmunohistoqumicos tambin tienen como inconvenientes la baja sensibilidad (positivos slo en el 30-50% en condilomas, siendo el grado de positividad inverso al grado de CIN). Los anticuerpos policlonales slo tien clulas que expresan protenas tardas, y no detectan infecciones latentes y probablemente tampoco la mayora de infecciones subclnicas, por la escasa cantidad de antgeno presente en las clulas infectadas. No son de utilidad como predictores pronsticos de la enfermedad por su ausencia de correlacin con la evolucin clnica. La utilizacin de anticuerpos antiprotenas de regiones codificadoras especficas podra paliar algunos de estos inconvenientes en el futuro prximo. Diagnstico molecular del VPH Las ventajas de los mtodos moleculares son las siguientes: detectan el ADN incluso cuando est integrado; son los nicos mtodos fiables para detectar la mayora de infecciones (resuelven el problema de las infecciones subclnicas y latentes); presentan una elevada sensibilidad y especificidad, y son los nicos mtodos que permitirn identificar el tipo de VPH y la presencia de infecciones mixtas. La clasificacin de estos mtodos se hace segn: 1. Tcnicas de hibridacin molecular (las ms utilizadas hasta la aparicin de la reaccin en cadena de la polimerasa [PCR], con el inconveniente de que necesita mayor cantidad de ADN). - Southern-blot, Dot-blot, hibridacin en fase lquida: requieren extraccin previa y purificacin del ADN de la muestra clnica (no aplicables a priori a muestras fijadas con formol o parafinadas). - Tcnicas de hibridacin in situ en sus distintas modalidades: no requieren extraccin ni purificacin de ADN y se pueden aplicar a muestras fijadas con formol o parafinadas.

2. Tcnicas de amplificacin del genoma (PCR) con su enorme sensibilidad (lmite terico de una sola partcula) lo que supone a la vez su mayor ventaja e inconveniente.z Una ventaja aadida a la PCR es su utilidad a partir de, prcticamente, cualquier muestra (cortes parafinados, raspados cervicales, exudado vaginal, orina en casos de papilomas en meato uretral, etc.), aunque la validez evidentemente cambiar para cada una de ellas. La extraccin de ADN de las muestras en este caso se simplifica cada vez ms. En la actualidad, existen dos tipos de cebadores (secuencias genticas que definen la regin genmica que se amplificar), con numerosas variantes. Los denominados cebadores de consenso, que se describen a partir de secuencias altamente conservadas del genoma entre los diferentes tipos de VPH y, por tanto, servirn como cribado en la deteccin de los VPH ms importantes (6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 38, 40, 42, 45, 51-59 y otros), y los cebadores especficos de tipo. Se han utilizado los cebadores basados en ORFL1 o los de ORF-E6, que detectan en este caso genes asociados a tumores VPH-positivos. Estos ORF-E6 son aconsejables en caso de carcinomas, donde puede ocurrir que ORF-L1 quede suprimida en la integracin. Se han realizado combinaciones de cebadores de regiones L1 y E1 para incrementar el intervalo de tipos detectables. La combinacin de GP-PCR (general primer) y TS-PCR (tipo especfico) (GP/TS-PCR amplificaciones) a partir de suspensiones de clulas sera un sistema aplicable para programas de cribado. Las modernas tcnicas de captacin de hbridos (HC) se basan en una hibridacin en microplaca con amplificacin de seal por quimioluminescencia, que permite detectar ADN del VPH. El procedimiento es fcilmente automatizable y ms asequible que las tcnicas de PCR. Estas tcnicas, especialmente la captura de hbridos de segunda generacin (HCII), detectan de forma simultnea un cctel de 13 tipos virales de alto riesgo en una reaccin y 5 tipos de bajo riesgo en una segunda reaccin (con frecuencia no realizada en clnica). Esta tecnologa permite identificar a las mujeres con tipos oncognicos y, por tanto, con un mayor riesgo de progresin. Diferentes estudios confirman el valor de esta tcnica para la deteccin de lesiones de alto grado entre las mujeres cuyas citologas presentan leves atipias escamosas o glandulares de significado incierto (ASCUS/AGUS) o cambios compatibles con lesiones precursoras de bajo grado. Estn todava pendientes resultados que ofrezcan una evaluacin completa sobre la duracin de la proteccin que aporta un resultado negativo y el efecto de la aplicacin de esta tecnologa sobre la reduccin de la incidencia y mortalidad por cncer cervical. Por ltimo, trabajos muy recientes de determinacin de la carga viral de VPH de alto riesgo ponen de manifiesto que una carga viral elevada es un factor de riesgo mayor para el desarrollo del carcinoma in situ y puede predecir su aparicin antes de que aparezcan las alteraciones citolgicas.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL Generalmente, el diagnstico clnico de los condilomas ofrece pocas dudas; sin embargo, distintas dermopatas de localizacin en el rea genital, as como curiosidades anatmicas, pueden provocarnos dudas razonables a la hora de emitir el diagnstico. Al margen de la perspicacia clnica y la posibilidad de recurrir a pruebas complementarias, el estudio histopatolgico de las lesiones ms comprometidas permitir acercarse al diagnstico correcto. Cualquier lesin vulvar macular o papular deber con llevar un examen histolgico por la posibilidad de expresar una lesin preinvasora. En 1986, la Sociedad Internacional para el Estudio de las Enfermedades Vulvares (ISSVD), conjuntament e c o n l a S o c i e d a d I n t e r n a c i o n a l d e Patlogos/Gineclogos, introdujo una nueva clasificacin, recomendando la utilizacin del trmino neoplasia vulvar intraepitelial (VIN) como lesin preinvasora. La VIN sustituye a otros trminos utilizados en el pasado en ginecologa, como enfermedad de Bowen, eritroplasia de Queyrat, papulosis bowenoide y carcinoma in situ simple (terminologa que contina utilizndose en la disciplina de la Dermatologa y Venereologa). Diagnstico diferencial macroscpico Entidades anatmicas en el rea genital. Las ppulas perladas del pene son formaciones de aspecto digitiforme que se disponen en nmero variable en la superficie de la corona del glande. Su presencia es frecuente en los hombres y, con frecuencia, son motivo de consulta como sospecha de condilomas o en relacin con otra posible ETS. La correspondencia de estas formaciones en la mujer la constituyen las ppulas hirsutoides de la vulva. En este caso, cuando adquieren un aspecto hipertrfico, pueden provocar dudas diagnsticas. La presencia de glndulas sebceas en mayor nmero o hipertrficas (grnulos de Fordyce) en el rea genital de ambos sexos es un hecho frecuente que, en ocasiones, genera preocupacin y ansiedad en los pacientes. Los condilomas acuminados deben distinguirse de la papilomatosis vestibular o las ppulas hirsutoidesde la vulva, caracterizadas por la aparicin de papilas mltiples, generalmente homogneas, localizadas en la cara interna de los labios menores e introito, sonrosadas, translcidas, con una gua capilar visible con colposcopia y que blanquean escasamente con el cido actico. Se diferencian con facilidad de cualquier condiloma localizado en esas zonas por la insercin basal individual de cada papila, cosa que no sucede en el condiloma, en el que todas las papilas proceden de una base nicacomn. Tumores benignos. Puede plantearnos situaciones de diagnstico diferencial la presencia de: - Angioqueratomas.

- Lesiones fibromatosas: fibroma pndulo. - Lesiones nvicas: nevo verrugoso. - Linfangioma. - Queratosis seborreicas. Procesos infecciosos. Fundamentalmente, se pueden plantear dudas con la presencia de lesiones debidas a Molluscum contagiosum y con los condilomas planos localizados en la zona anogenital en el curso de un secundarismo lutico. Lesiones preinvasoras. La VIN se ha descrito como una lesin sin caractersticas patognomnicas, pero caracterizada en general por las tres P: papular, paraqueratsica y pigmentada. La vulvoscopia puede albergar dudas para el diagnstico diferencial entre una infeccin por el VPH y una lesin de VIN. Habr que recurrir con frecuencia a realizar biopsias y apoyarse en el diagnstico anatomopatolgico como recurso obligado antes de emitir el diagnstico correcto. Otras. Diversas dermopatas de carcter inflamatorio que pueden ubicarse en la zona anogenital, como psoriasis o liquen plano, as como otro tipo de lesiones qusticas o accidentales (linfangitis dorsal del pene), pueden de forma excepcional provocar diagnsticos diferenciales con la infeccin por el VPH. Diagnstico diferencial colposcpico Bsicamente, se puede plantear con cualquiera de las entidades previamente descritas. Adems, se debe constatar que la exploracin colposcpica del rea genital externa no es especfica de la infeccin por el VPH y condiciona, con frecuencia, la observacin de falsos positivos. Cualquier proceso de carcter inflamatorio que suceda en esta zona (candidiasis, lesiones eccematosas, presencia de esmegma, etc.) puede ocasionar blanqueamientos por captacin del cido actico y confundir el diagnstico. En cambio, la colposcopia es altamente sensible en el diagnstico de las lesiones subclnicas vaginales y cervicales, aunque tiene una especificidad algo menor, al expresarse de igual forma ciertos epitelios anormales, acantsicos y parahiperqueratsicos. De ah que todo epitelio acetoblanco en estas localizaciones deba ser siempre biopsiado. El tratamiento del CA debe establecerse en el contexto de la realidad de que se van a tener fracasos teraputicos y una elevada o moderada tasa de recidivas (8-33%), por lo que el objetivo teraputico ser procurar perodos sin condilomas y no aplicar mtodos muy agresivos. Sin embargo, los tratamientos a nuestro alcance no dejan de tener sus efectos adversos (escozor, dolor, ulceracin etc.), que hay que indicar al paciente. Asimismo, no disponemos de un tratamiento especfico para el CA y la desaparicin de la lesin condilomatosa no significa la eliminacin del VPH. El mtodo previo al tratamiento consistir en descartar otra posible ETS asociada e incluir exploracin de la(s) pareja(s) y su tratamiento, en su caso. El plan de tratamiento

en cada caso vendr determinado por una serie de factores, que pueden condicionar la eleccin teraputica, como son: 1. Nmero, tamao y distribucin anatmica de las lesiones, su extensin, grado de queratinizacin, tiempo de evolucin y resistencia a otros tratamientos. 2. Estado inmunitario del paciente. 3. Eficacia, disponibilidad y facilidad de aplicacin del mtodo teraputico. 4. Toxicidad. 5. Coste. 6. Edad. 7. Preferencia del paciente y experiencia previa del mismo. 8. Experiencia del especialista con el mtodo que va a utilizar y el medio sanitario donde se realice el tratamiento. Aunque puede existir la posibilidad de una regresin espontnea, la tendencia generalizada es tratar las lesiones clnicas con el fin de controlar la enfermedad, aliviar la ansiedad del paciente y mejorar su autoestima. La posibilidad de que contengan virus oncognicos, aunque infrecuente, es otra razn que inducir al tratamiento. Los mtodos de eleccin utilizados en la actualidad, siguiendo las ltimas recomendaciones de los Centres for Disease Control and Prevention (CDC) de 1998 de los EE.UU., que se disponen tambin en Espaa, son de dos tipos: mtodos aplicados por el propio paciente, como la podofilotoxina al 0,5% en solucin o gel o el imiquimod crema al 5%, y mtodos administrados por el mdico especialista, como la crioterapia con nitrgeno lquido, extirpacin quirrgica o la resina de podofilino al 10-25%. MTODOS TERAPUTICOS ADMINISTRADOS POR EL PROPIO PACIENTE

La podofilotoxina al 0,5% se aplica localmente dos veces al da durante 3 das consecutivos, seguidos de 4 das sin tratamiento, y pueden repetirse hasta cuatro ciclos (4 semanas). Es eficaz en condilomas del pene y lesiones cutneas vulvares.

TRATAMIENTO El riesgo de toxicidad sistmica es bajo y puede provocar irritacin local leve. Est contraindicada en lesiones mucosas y en el embarazo. La podofilotoxina al 0,15% en crema es eficaz en condilomas anales. En general, presenta recurrencias frecuentes. El 5fluorouracilo tpico es poco til y muy irritante, aunque puede ser de utilidad en las lesiones mucosas, incluso asociadas a lesiones intraepiteliales, y este tratamiento debe hacerse bajo estricto control mdico por el riesgo de ulceraciones de larga duracin. El imiquimod es la primera de una familia de molculas (aminas heterocclicas imidazolnicas) que, a diferencia de los tratamientos disponibles hasta la fecha, no acta destruyendo las lesiones sino induciendo la sntesis local de citocinas, principalmente interfern alfa, modificando as la respuesta inmunitaria del organismo infectado por el VPH. Este mecanismo de accin conduce a la eliminacin de las lesiones, como se demostr en un ensayo doble ciego, controlado con placebo, en el que se incluy a 311 pacientes y en el que se alcanzaron tasas de eliminacin completa de las verrugas genitales y perianales externas de un 56% en el grupo tratado con imiquimod crema al 5%. La eficacia observada fue mayor en mujeres (77%) que en hombres (40%), si bien estos porcentajes aumentaban de forma considerable (el 81% en total de pacientes; el 91% en mujeres y el 74% en hombres) cuando la variable medida de eliminacin era igual o superior al 50% del rea de verrugas. Los efectos teraputicos del imiquimod se empezaron a percibir en las primeras 2-4 semanas, y la mediana hasta la completa desaparicin de las lesiones se situ en 8 semanas en las mujeres y 12 semanas en los hombres. Uno de los datos ms interesantes encontrados en este estudio fue la baja tasa de recurrencias (un 13% a las 12 semanas), lo que podra estar en relacin con la potenciacin de la respuesta inmunitaria mediada por el imiquimod. El tratamiento fue bien tolerado por los pacientes, aunque apareci eritema en dos tercios de los pacientes y erosin o ulceracin con menor frecuencia. Slo un 6% de los pacientes experiment dolor. En su mayora, las reacciones fueron de intensidad leve o moderada, por lo que la tasa de abandonos del tratamiento estuvo por debajo del 2%.

MTODOS TERAPUTICOS ADMINISTRADOS POR EL PROFESIONAL SANITARIO Los mtodos teraputicos recomendados por los CDC para ser administrados por el profesional sanitario, como la crioterapia con nitrgeno lquido, la resina de podofilino al 10-25% o la extirpacin quirrgica con bistur fro o electrocoagulacin, suelen realizarse en centros de

especialidades u hospitalarios. Otros tratamientos alternativos, como la ciruga con lser de CO2 o los tratamientos de localizaciones infrecuentes, como los CA del meato uretral o los CA anales, que precisan en ocasiones anestesia general, deben orientarse siempre hacia un medio hospitalario, porque en ocasiones precisan de una colaboracin multidisciplinaria. De los tratamientos tpicos aplicados por el mdico, la resina de podofilino al 10-25 % est en desuso, por sus efectos secundarios, su toxicidad y su dosificacin impredecible. Los cidos bi y tricloroactico tambin son de escasa utilizacin en nuestro medio, y pueden aplicarse en mucosas, lesiones poco extensas y durante el embarazo. Entre los tratamientos quirrgicos, puede incluirse la escisin quirrgica mediante tijeras o bistur fro y tambin la electrocoagulacin que, aunque controla con dificultad la profundidad de destruccin, puede aconsejarse cuando haya un pequeo nmero de lesiones. La crioterapia con nitrgeno lquido es en la actualidad muy utilizada, controla mejor la profundidad de destruccin y es de gran eficacia. La utilizacin del lser de CO2 permite el control ms preciso de la profundidad de destruccin y consigue muy buenos resultados. En general, en caso de lesiones iniciales, pequeas y poco extensas se pautarn, de forma preferente, mtodos teraputicos tpicos aplicados por el propio paciente o por el mdico, mientras que en lesiones antiguas, ms extensas y recidivantes, se debe tender a emplear tratamientos quirrgicos. En lesiones muy extensas y recalcitrantes puede contemplarse la posibilidad de un tratamiento mixto, quirrgico y mdico.

SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES TRATADOS Y SU(S) PAREJA(S) Tratados y desaparecidos los CA, el paciente debe controlarse peridicamente, sobre todo en los primeros 3 meses, que es cuando ms recidivas se producen. No obstante, su control debe ser ms duradero, recomendando al paciente su propia vigilancia, educndolo y asesorndolo sobre cualquier duda respecto a su contagiosidad y recidivas ms tardas, y ayudndolo en ocasiones en aspectos psicolgicos. La pareja sexual del individuo diagnosticado de infeccin por el VPH debe ser explorada por el especialista, tanto fsica (genitales externos, ano) como citolgicamente (vagina, crvix), no slo para la deteccin de CA sino de cualquier otra ETS asociada, as como para prevenir el cncer cervical o genital de otra localizacin. Tras el tratamiento de ambos y la desaparicin de las lesiones visibles, se les debe informar de que el VPH probablemente no se ha eliminado y que la utilizacin de preservativos puede disminuir, pero no eliminar, el riesgo de transmisin a compaeros no infectados.

Tratamiento y seguimieno de las lecciones subclinicas EN LA MUJER (CUELLO, VAGINA Y VULVA) Lesin de alto grado Existe un total acuerdo en que todas las lesiones de alto grado deben tratarse, especialmente las del cuello uterino por su mayor tendencia a progresar hacia una lesin invasora. El tratamiento de eleccin en estas lesiones es el escisional (preferentemente con asa diatrmica), que permite el estudio histolgico de toda la lesin y descartar una posible microinvasin. En algunas lesiones extensas y multifocales de vagina y vulva, localizaciones donde parece que la evolucin hacia una lesin invasora es menos evidente, cabra la posibilidad de emplear tratamientos destructivos como el lser, que tiene la ventaja de ser menos agresivo y mutilante. Estas pacientes deben ser sometidas a un seguimiento estricto, debido a la posibilidad de recidivas, especialmente en la localizacin vulvar. Los controles sern cada 3 meses durante el primer ao y semestrales el segundo ao y, en caso de que no aparezcan recidivas, se pasar al control anual. Lesin de bajo grado Entre las lesiones de bajo grado no existe consenso sobre la conveniencia de tratar la totalidad de las lesiones de bajo grado. Existen diversas opciones: 1. Conducta expectante, tratando slo aquellas lesiones que persistan o progresen. Esta opcin tiene en cuenta la historia natural de las lesiones de bajo grado, entre las que existe un alto porcentaje de regresiones espontneas. De esta forma se evitan tratamientos innecesarios en lesiones que regresarn de forma espontnea. Quienes defienden esta opcin tambin se basan en que pocos casos progresarn hacia una lesin invasora. 2. Tratar todas las lesiones. Quienes defienden la conducta activa consideran que el tratamiento evitar la aparicin del cncer. La tasa de curacin con los tratamientos actuales es muy alta. El tratamiento evita la prdida de pacientes en el seguimiento y, probablemente, produce menos impacto psicolgico que la conducta expectante, que obliga a seguir unos controles estrictos. 3. Tratar segn un segundo cribado. En este caso se indicara la determinacin y tipificacin del VPH

y, en caso de que se tratase de un tipo de alto riesgo, sera razn suficiente para instaurar el tratamiento, ya que el riesgo de progresin es ms alto. En las lesiones de bajo grado de la vagina y la vulva se tiende ms a la observacin que al tratamiento, especialmente por su bajo potencial de malignidad, y se tratan nicamente aquellos casos que presenten sintomatol. El tratamiento de eleccin, en el caso de que se realice, es el escisional, al igual que en las lesiones de alto grado. Sin embargo, en lesiones de bajo grado pequeas, alejadas de la unin escamocilndrica, as como en pacientes controladas puede realizarse un tratamiento destructivo local. El seguimiento de estas pacientes ser cada 6 meses el primer ao, pasando luego a controles anuales. EN EL HOMBRE En la actualidad existe controversia sobre la actitud teraputica que debemos mantener sobre las lesiones subclnicas. Esta situacin se basa, fundamentalmente, en que desconocemos su grado de capacidad infectiva y en la evidencia de que, en muchos casos, involucionan de forma espontnea. Probablemente, estas reticencias se obviarn en un futuro cuando tengamos disponible un tratamiento que solucione la infeccin. Cuando hacemos un diagnstico de infeccin subclnica, ponemos en evidencia una forma de expresin morfolgica de la infeccin por el VPH, por lo que nuestro comportamiento debe obligar, cuando menos, a realizar un seguimiento y una vigilancia de la misma. La presencia de estas lesiones en genitales externos (pene, vulva y ano) resulta accesible a la aplicacin de tratamientos mdicos actuales, con resultados ptimos.

Educacin sanitaria para la prevencin de la infeccin:

La infeccin por el VPH se encuadra dentro del amplio abanico de las enfermedades de transmisin sexual (ETS) y, por tanto, cualquier estrategia de prevencin de estas enfermedades debe situarse dentro de las medidas aceptadas en la prevencin de las ETS en general. La base de cualquier programa de intervencin para disminuir la prevalencia de las ETS incluye la modificacin del comportamiento sexual, evitando las conductas de riesgo y la promiscuidad. La educacin de la poblacin y de los profesionales sanitarios constituye una medida fundamental en la prevencin de estas enfermedades. Los puntos que la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) considera claves en el desarrollo de cualquier poltica de prevencin de las ETS son los siguientes: Integrar la educacin sexual en las escuelas de manera seria y responsable. Utilizar un lenguaje claro en temas de sexo, especialmente asequible para los colectivos con mayor riesgo de exposicin: adolescentes, homosexuales, personas que ejercen la prostitucin y toxicmanos. Facilitar a los potenciales usuarios todos los elementos que proporcionen una mayor seguridad durante las relaciones sexuales: preservativos de ltex, preservativos para sexo anal y oral, preservativos femeninos de poliuretano, lubricantes compatibles con los preservativos, etctera

SITUACIONES ESPECIALES EN LA INFECCIN GENITAL: EMBARAZO INFECTADO POR EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO. Debido a la depresin inmunolgica existente y a la mayor concentracin de hormonas esteroides, durante el embarazo existe un mayor riesgo de infeccin por el VPH y de difusin de la enfermedad, de manera que puede aceptarse que el 2,5% de todas las gestantes presentar condilomas genitales, de los cuales una buena parte disminuir o regresar despus del parto; en cambio, las lesiones subclnicas experimentan pocas modificaciones durante el embarazo. La transmisin de la infeccin al recin nacido suele producirse durante su paso a travs del canal del parto, aunque hay algn estudio que detecta ADN viral en lquido amnitico con membranas ntegras. La consecuencia ms importante de la infeccin viral del recin nacido es la papilomatosis larngea juvenil, si bien se cree que el riesgo de sta oscila entre uno de cada 400 a 1.500 recin nacidos de madres infectadas con el virus. Tambin pueden desarrollarse condilomas anogenitales, especialmente en los recin nacidos de partos de nalgas, y raramente lesiones conjuntivales. Bsicamente, deben distinguirse dos situaciones especiales: gestantes con condilomas acuminados y gestantes con una lesin preneoplsica. Gestante con condilomas acuminados El tratamiento puede realizarse con cidos tri o bicloroactico, crioterapia, vaporizacin con lser de CO2 o escisin con asa diatrmica. El resto de los tratamientos estn contraindicados, excepto el imiquimod. Gestante con lesiones preneoplsicas Tales lesiones no suelen progresar durante el embarazo, razn por la que la mejor conducta ser una estrecha vigilancia citolgica y colposcpica en cada trimestre, demorando el tratamiento para despus del parto. La va del parto debe ser la vaginal salvo, en casos de condilomas floridos que impidan el paso a travs del canal del parto o que conlleven un alto riesgo de hemorragia. INMUNOSUPRESIN Mujeres Las mujeres inmunodeprimidas, bien sea por padecer una infeccin por el VIH, bien por estar sometidas a tratamientos inmunosupresores, tienen un riesgo ms elevado de

desarrollar una infeccin por el VPH, tanto en sus formas clnicas como subclnicas, as como de que la infeccin sea ms extensa y evolucione ms rpidamente. Los grandes condilomas suelen observarse con frecuencia en estas mujeres. Las lesiones precursoras, especialmente en el cuello uterino, son ms frecuentes y avanzadas y progresan ms rpidamente, y los fracasos de tratamiento son ms numerosos, existiendo un alto ndice de recurrencias. Las pacientes con riesgo ms elevado son aquellas} con los valores ms bajos de linfocitos T CD4 (menos de 200 clulas/l) y las que presentan una alta carga viral del VIH. Desde que se realizan tratamientos antirretrovirales de alta eficacia (TARGA), parece detectarse una disminucin o mejora de las lesiones precursoras, aunque hasta la actualidad no se ha comprobado un descenso significativo en la incidencia de cncer cervical. Generalmente, es recomendable en estas mujeres al menos un control citolgico anual aunque, dependiendo de las condiciones inmunolgicas del caso y de las posibilidades diagnsticas, debe contemplarse la posibilidad de un seguimiento citocolposcpico semestral. Hombres En caso de CA en hombres inmunodeprimidos se debe tener un especial cuidado en el diagnstico y en pautar el tratamiento por las caractersticas que van a presentar los CA, en cuanto a su clnica, evolucin y recidivas, dependiendo tambin del grado de inmunosupresin. Los CA se manifiestan clnicamente en estos pacientes en gran nmero, evolucionan con cierta rapidez a masas informes, gigantes, y tienen ms tendencia a presentar neoplasias (es reconocida su mayor prevalencia en pacientes con infeccin por el VIH que en pacientes inmunocompetentes), razn por la que ser necesaria la biopsia en casi todos los casos con el fin de adoptar una pauta teraputica adecuada. Respecto al tratamiento, por regla general se recurrir a tratamientos quirrgicos (electrocoagulacin, lser CO2, etc.), pero asociados a otros mtodos, en ocasiones a crioterapia o interferones entre otros. Suelen ser tratamientos muy personalizados y se debe tener una gran experiencia, por lo que desde atencin primaria debe derivarse al paciente a un centro hospitalario.

INFECCIONES EN PEDIATRA Existen tres posibles vas de transmisin: 1. En el momento del parto, de una madre infectada. Aunque es infrecuente, hay que considerar esta posibilidad, sobre todo en los nios menores de 2 aos. Las verrugas se localizarn, fundamentalmente, en la regin anogenital en los partos con presentacin de nalgas y en la conjuntiva o la laringe en los partos con presentacin ceflica. 2. Autoinoculacin a partir de otras zonas o heteroinoculacin inocente. Esta va se da con ms facilidad en nios mayores de 2 aos, bien por verrugas de las manos del nio o por verrugas de las manos de cuidadores. El genotipo ms prevalente es el VPH-2. 3. Abuso sexual. Se produce esta circunstancia en el 50% de todas las verrugas de localizacin anogenital, siendo la incidencia mayor a mayor edad del afectado. Es ms frecuente en nias. La localizacin habitual es la vulva (40%), seguida de la regin perianal (34%). Los genotipos ms comunes suelen ser los 6, 11, 16 y 18. El diagnstico clnico y diferencial es sencillo y comn al de los adultos. Sin embargo, el problema puede plantearse a la hora de valorar la va de transmisin. En ningn caso el mdico debe actuar de forma indolente o pasiva, sino que debe comprender que es su obligacin moral intentar aclarar si existe o no una situacin de abusos sexuales a un menor. Por otra parte, debe actuar con suma prudencia y delicadeza, ya que el deseo del mdico de proteger al nio no debe conducir a acusar a un adulto inocente. En primer lugar, hay que descartar la existencia de verrugas en otras localizaciones en el mismo nio o en los convivientes. Si no fueran evidentes, se deben buscar lesiones subclnicas mediante la prueba del cido actico. En segundo lugar, se debe proceder a la tipificacin del genotipo y subtipos de las verrugas del nio y del adulto que las tuviese. La informacin obtenida permitir saber si es un genotipo de transmisin preferentemente sexual y si existe concordancia con el genotipo de las verrugas del adulto. En tercer lugar, se investigar la posible existencia de otras enfermedades de transmisin sexual. Si los datos analizados llevasen a la sospecha de abusos sexuales, y antes de hacer pblica dicha sospecha, se debe recurrir a la opinin de otros especialistas (debe ser un

estudio multidisciplinario entre dermatlogos, gineclogos, pediatras, psiclogos). Una vez obtenido el consenso de la sospecha, se pondr en conocimiento del juez. Hay que recordar que la denuncia judicial slo transmite la sospecha, y ser el juez, con los peritos que considere oportunos, el que dictaminar si ha habido o no abusos sexuales.

Perspectivas futuras NUEVAS TCNICAS DE DIAGNSTICO DE LA INFECCIN VIRAL La cobertura de la poblacin en los programas de cribado es el determinante principal de la prevencin primaria del cncer de crvix. De entre las mujeres que participan en alguna forma de prevencin, la frecuencia de falsos negativosen la citologa sigue siendo una de las limitaciones de los programas de cribado y una de las mayorescausas de litigio mdico. Aproximadamente un tercio de los casos no diagnosticados en cribado rutinario es atribuible a la interpretacin, y los dos tercios restantes se atribuyen, por igual, a la toma y preparacin de los frotis y al seguimiento inadecuado de los casos identificados. El test de Papanicolaou, basado en citologa exfoliativa, ha sido decisivo en reducir la mortalidad por cncer cervical en los pases que lo han aplicado masivamente. En pases paradigmticos, como algunos de los pases del norte de Europa, la importante reduccin de la mortalidad parece haber encontrado sus lmites. En la mayora de los pases, la cobertura poblacional es muy baja, y el impacto de los programas en reduccin de mortalidad por cncer de crvix ha sido muy escaso. De entre las alternativas y complementos propuestos, en diferentes fases de evaluacin, cabe citar: 1. Citologa en fase lquida: preparacin de suspensiones celulares en medio lquido y obtencin de lminas monocelulares limpias de residuo y de grumos celulares. 2. Lectura computarizada de los frotis con seleccin de campos con imgenes sospechosas para revisin profesional. 3. Asociaciones de citologa, convencional o lquida, con pruebas de deteccin del ADN del VPH. 4. Cervicografa, que consiste en la toma de fotografas de aumento del cuello uterino tras aplicacin del cido actico, realizadas de forma sistemtica e interpretadas a distancia por lectores especializados. 5. Sonda polar, basada en un emisor/receptor de ondas pticas y elctricas capaces de diferenciar tejido normal y neoplsico.

PRUEBAS DE DETECCIN DE VPH Y PROGRAMAS DE CRIBADO La deteccin viral se ha propuesto, y evaluado parcialmente, como tcnica complementaria de diagnstico en cuatro supuestos: 1. Como mtodo de seleccin de los diagnsticos citolgicos ambiguos, catalogados como anomalas escamosas o glandulares de significado incierto (ASCUS/ AGUS). 2. En el control de calidad de los programas de citodiagnstico. 3. Como tcnica de cribado general para poblaciones seleccionadas, en particular para poblaciones de edad media y avanzada. 4. Como tcnica de cribado primario en poblaciones con escasa proteccin por los programas de cribado citolgico. Algunas de las conclusiones de los estudios comunicados en 1999 y 2000 sugieren que la deteccin viral es entre un 10 y un 15% ms sensible que la citologa convencional o la citologa experta en la deteccin de lesiones de alto grado en muestras citolgicas, con un primer diagnstico de ASCUS. La deteccin viral y, en particular, la persistencia de la infeccin en determinaciones repetidas es un factor necesario para la progresin y el mantenimiento de la lesin neoplsica de alto grado. La sensibilidad de la deteccin viral en programas de cribado es igual o superior a la de la citologa convencional, con especificidades menores en los grupos de edad de menos de 30 aos. La toma de muestra para la deteccin viral admite, en algunas circunstancias, la autotoma, por parte de la mujer; esta prctica puede resultar determinante en situaciones de precariedad sanitaria. La tecnologa de deteccin de ADN viral est estandarizada, altamente automatizada y disponible en versin adecuada para la utilizacin clnica. Las principales ventajas del sistema podran resumirse en: 1. Menor dependencia de la calidad de la muestra recogida. 2. Lectura objetiva y cuantitativa de resultados. 3. Facilidad de adaptacin al laboratorio clnico. 4. Automatizacin del proceso. 5. Elevado rendimiento por unidad de persona/ tiempo. 6. Alta reproducibilidad entre laboratorios.

Las limitaciones actuales del sistema son esencialmente de coste y las derivadas de la necesidad de modificacin de la mayora de los protocolos actuales de diagnstico y seguimiento. La incorporacin de las pruebas virolgicas representa un progreso tecnolgico considerable para los programas de cribado y prevencin del cncer. Supone, adems, una adecuacin racional de la prevencin al progreso conseguido en la comprensin de la etiologa de estos tumores y debe ser cuidadosamente considerada por los sistemas sanitarios. PRUEBAS DE DETECCIN DE ANTICUERPOS La serologa del VPH tambin ha progresado de forma notable, aunque su aplicabilidad clnica es an poco evidente. La infeccin por el VPH es capaz de inducir anticuerpos circulantes y respuesta inmunitaria a escala celular. En trminos generales, se han publicado estudios utilizando tres generaciones de pruebas serolgicas: 1. Pruebas basadas en la deteccin de anticuerpos frente a pptidos de las protenas del VPH. En especial, se han estudiado pptidos basados en las regiones de E2, E4, L1, L2, E6 y E7 de los VPH tipos 16 y 18. Estos estudios han evaluado la presencia de anticuerpos en series de casos y controles con relacin a la deteccin de ADN viral en la citologa.

2. Pruebas basadas en la deteccin de anticuerpos frente a las protenas transformadoras E6 y E7, expresadas in vitro por transcripcin y transduccin. 3. Pruebas basadas en estructuras proteicas constituyentes de la cpside viral L1 y L2 desprovistas de ADN (virus like particles). Este mismo procedimiento de sntesis es el que ha inspirado algunas de las preparaciones vacunales en experimentacin. La sensibilidad de estas pruebas es baja (en torno al 50-70%) comparada con la de la deteccin de ADN mediante PCR. No obstante, utilizando pruebas de segunda y tercera generacin, la discriminacin serolgica entre casos de carcinoma invasor y controles es relativamente satisfactoria. La deteccin de anticuerpos se interpreta como un marcador de exposicinpersistente al VPH en mujeres normales, y se est evaluando como marcador de diseminacinmetastsica en pacientes con carcinoma invasor. Por el momento, no se ha precisado la utilidad clnica de esta tecnologa.

VACUNAS La vacunacin contra las infecciones por el VPH por los tipos virales ms comunes tiene el potencial terico de prevenir la mayora de cnceres cervicales en cualquier parte del mundo y, quiz, una fraccin indeterminada de otros tumores. Las experiencias en animales indican que vacunas de tipo} profilctico o teraputico son posibles y efectivas para el virus del papiloma bovino (BPV) y canino (CPV), y las papilomatosis del conejo (CRPV) y del ratn. Esta proteccin sera operativa tanto frente a la infeccin provocada como frente a la espontnea, en los modelos canino y bovino. Las experiencias en fase I y II en humanos estn avanzadas y los grandes estudios en fase III (proteccin frente a la infeccin a escala poblacional) deberan empezar en el ao 2001. A largo plazo, la profilaxis o la profilaxis asociada a la inmunoterapia deberan ofrecer posibilidades de prevencin real para las mujeres de los pases poco desarrollados.

CONCLUSIONES La evidencia de la asociacin entre la infeccin persistente por VPH y el carcinoma de crvix, cncer de vagina, vulva, canal anal y cncer de pene es muy slida, consistente y especfica. La mayora de los investigadores la acepta como una relacin de tipo causal, responsable de la gran mayora de los cnceres del cuello uterino y, quiz, de la mitad del resto de las localizaciones tumorales del tracto anogenital. Las lneas de investigacin, con implicaciones prcticas abiertas para la prxima dcada, incluyen, entre otras, las siguientes perspectivas: 1. La utilizacin de las tcnicas de deteccin virolgica en los programas de cribado asociadas a citologa (Convencional o en fase lquida). 2. La utilizacin de las tcnicas de deteccin virolgica como tcnica primaria de cribado en poblaciones donde la citologa ginecolgica convencional no ha sido suficientemente introducida y las condiciones sanitarias permitan un cierto desarrollo tecnolgico. 3. La utilizacin de tcnicas de deteccin virolgica en el seguimiento de pacientes despus de tratamientos de lesiones condilomatosas o de lesiones preneoplsicas del cuello uterino. 4. La investigacin en nuevos tratamientos. En particular, se estn investigando nuevos frmacos capaces de modular la respuesta del husped frente a la infeccin viral. Este tipo de investigaciones incluye tratamientos dirigidos a las lesiones de bajo grado cervicales, as como las lesiones cutneas preneoplsicas y neoplsicas. En la actualidad, distintos grupos investigan el beneficio potencial del imiquimod en el tratamiento de VIN. 5. Tratamientos fotodinmicos de las lesiones de papilomatosis larngea, igual que en las infecciones por el VPH y lesiones intraepiteliales del tracto genital inferior. 6. La evaluacin de estas infecciones como posibles agentes etiolgicos de algunos tumores de la cavidad oral y de la piel. 7. El desarrollo y evaluacin de vacunas, profilcticas y teraputicas. La prontitud con la que los avances cientficos se adaptan a los protocolos clnicos y teraputicos est fuertemente ligada al clima de investigacin de los hospitales, as como al soporte y reconocimientoque la sociedad ofrece a la investigacin. El campo del VPH es uno de los ejemplos de una traslacinrpida del laboratorio tcnico al dispensario clnico y a la inmunizacin preventiva.

Consideraciones finales

EPIDEMIOLOGA La infeccin por el VPH es una de las enfermedades de transmisin sexual ms frecuentes en la actualidad. La infeccin por el VPH en la regin genital es una enfermedad multifocal y multicntrica, razn por la que, para su correcto diagnstico y tratamiento, se precisa un estudio minucioso de toda la regin anogenital. Las lesiones de alto grado del cuello uterino estn en su mayora producidas por VPH oncognicos, y su progresin est condicionada por la persistencia de estos virus. La mayora de las lesiones de bajo grado contienen VPH de bajo o alto riesgo, de forma transitoria, razn por la que su tasa de progresin es muy limitada. Los cofactores oncognicos de progresin neoplsica establecidos son las infecciones por el VIH, los estados de inmunodepresin y la utilizacin prolongada de contraceptivos hormonales. El tabaco y la concurrencia de infecciones por Chlamydia trachomatis estn en evaluacin. DIAGNSTICO El diagnstico de las lesiones subclnicas se basa en tcnicas morfolgicas (citologa, colposcopia, histopatologa), tcnicas inmunohistoqumicas y tcnicas de deteccin de ADN (hibridacin y amplificacin). Cualquier lesin dudosa de localizacin anogenital deber biopsiarse por la posibilidad de que se trate de una lesin preinvasora. Toda paciente con citologa sospechosa de infeccin por el VPH debe someterse a examen colposcpico.

TRATAMIENTO

 Los condilomas genitales deben tratarse con el fin de controlar la enfermedad, disminuir la ansiedad del paciente y mejorar su autoestima. La actitud teraputica deber ser individualizada en funcin de mltiples factores. En la actualidad, no existe ningn tratamiento de la infeccin genital por el VPH que erradique el ADN viral. El imiquimod, por su efecto potenciador de la respuesta inmunitaria a escala local, su buena tolerabilidad y la baja tasa de recurrencias a 3 meses encontrada en los ensayos clnicos, constituye una opcin teraputica innovadora en condilomas genitales y perianales externos. Deben tratarse todas las lesiones subclnicas de alto grado. En general, en las lesiones de bajo grado, se tiende a la observacin, excepto en el cuello uterino, donde no hay consenso sobre si tratar o controlar. El seguimiento de estas pacientes debe ser largo, por el riesgo de recurrencias. La infeccin genital por el VPH durante el embarazo no constituye indicacin de cesrea, salvo en casos de condilomas que obstruyan el canal de parto o supongan un grave riesgo de hemorragia.

SITUACIONES ESPECIALES El embarazo no supone un mayor riesgo de progresin para las lesiones de alto grado. Las situaciones de inmunodepresin (infeccin por el VIH) condicionan una mayor probabilidad en el desarrollo de lesiones neoplsicas. En las mujeres, se debe extremar la vigilancia del crvix con controles citocolposcpicos peridicos. En los hombres con antecedentes de sexo anal pasivo se debe realizar un control rutinario, adems de la citologa anal. En los nios con infeccin por el VPH se debe considerar la posible existencia de abusos sexuales. Las parejas sexuales de los pacientes con infeccin por el VPH genital deben estudiarse y revisarse peridicamente. EDUCACIN Y FORMACIN SANITARIA Debe promocionarse la educacin sanitaria de la poblacin general con el fin de disminuir las conductas de riesgo para el contagio de la infeccin del VPH. Debe facilitarse a los profesionales la formacin cientfica y la actualizacin necesarias para evaluar

las nuevas opciones preventivas aportadas por la tecnologa de deteccin viral, mejorar las actuaciones mdicas y, en consecuencia, disminuir la prevalencia de la infeccin y la incidencia del cncer genital. El preservativo es, de momento, el nico medio para reducir las ETS, incluida la infeccin por el VPH. Los profesionales sanitarios deben contribuir fomentando su uso, que, aunque no elimina, s reduce el riesgo de infeccin por el VPH.

Anexos:

Glosario

ADNds (double-stranded DNA): cido desoxirribonucleico bicatenario o de doble cadena. AGUS: citologa con atipias glandulares de significado incierto. ARN: cido ribonucleico. ASCUS: citologa con atipias escamosas de significado incierto. CA: condiloma acuminado. CDC: Centers for Disease Control and Prevention. CIN: neoplasia cervical intraepitelial. CIN 1: neoplasia cervical intraepitelial de grado 1 (displasia leve). CIN 2: neoplasia cervical intraepitelial de grado 2 (displasia moderada). CIN 3: neoplasia cervical intraepitelial de grado 3 (displasia grave o carcinoma in situ).

kb: kilobase, unidad de longitud de ADN equivalente a 1.000 bases o nucletidos. kDa: kilodalton, unidad de masa molecular. LCR (long control region): unidad larga de control, tambin llamada URR o unidad reguladora no codificada, regin funcional del VPH. Esencial para la replicacin viral. L1: protena mayor o principal de la cpside del virin del VPH, de 559 kDa (kilodaltons). L2: protena menor de la cpside del virin del VPH, de 76 kDa (kilodaltons). ORF (open reading frame): zona de lectura abierta. Secuencia continua sin codn de terminacin; est generalmente determinada por anlisis de secuenciacin de ADN. ORF E: zona ORF de lectura precoz. Contiene secuencias E1-E7. Codifican protenas precoces responsables de la transformacin celular y de la persistencia de ADN integrado en las clulas a las que infecta. ORF L: zona ORF de lectura tarda. Contiene secuencias L1 y L2. Codifican protenas tardas de la cpside.

CODN: secuencia de tres nucletidos en ARNm que codifican la incorporacin de un aminocido durante la sntesis de protenas o seala el comienzo o la detencin de la traduccin. ETS: enfermedad de transmisin sexual. EV: epidermodisplasia verruciforme. FDA: Food and Drug Administration.

PCR (polimerase chain reaction): reaccin en cadena de la polimerasa. Tcnica

deamplificacindel genoma, sumamente sensible, que permite el diagnstico molecular del VPH. Regiones E: regiones codificadoras de protenas precoces (early). Regiones L: regiones codificadoras de protenas tardas (late). TARGA: tratamiento antirretroviral de gran actividad.

URR (upstream regulatory region): unidad reguladora no codificada, regin funcional del VPH. Tambin llamada LCR o unidad larga de control. Esencial para la replicacin viral. VPH: virus del papiloma humano. VIN: neoplasia vulvar intraepitelial. VAIN: neoplasia vaginal intraepitelial.

Bibliografa recomendada: