25 Inflamacin

A. Celada
INTRODUCCIN Cuando se produce una rotura de la piel o de las mucosas, los microorganismos pueden pasar del medio externo al interno. Como reaccin y en un intento de localizar al agente invasor, se produce una reaccin en el tejido conectivo vascularizado que se denomina inflamacin. Este complejo proceso produce el acmulo de fluidos y leucocitos en el espacio extravascular. La inflamacin puede ser originada por factores endgenos (necrosis tisular o rotura sea) o factores exgenos como lesiones por agentes mecnicos (corte, etc.), fsicos (quemaduras), qumicos (corrosivos), biolgicos (microorganismos) e inmunolgicos (reacciones de hipersensibilidad). Aunque en algunos casos, como la hipersensibilidad, la inflamacin puede tener consecuencias nocivas, por lo general es una respuesta protectora que trata de restaurar los tejidos lesionados. Tras un proceso inflamatorio puede ocurrir lo siguiente:

1. Resolucin con retorno a una estructura y funcin normales 2. Supuracin con formacin de absceso 3. Hinchazn con regeneracin de tejido especializado o fibroso formando una cicatriz y 4. Persistencia del agente causante, hacindose el proceso crnico (Figura 25.1).

Figura 25.1

La respuesta inflamatoria est formada por plasma, clulas circulantes, vasos sanguneos y constituyentes celulares y extracelulares del tejido conectivo. Entre las clulas circulantes se incluyen los neutrfilos, monocitos, eosinfilos, linfocitos, basfilos y plaquetas. Las clulas del tejido conectivo son los mastocitos, que rodean los vasos sanguneos y los fibroblastos. La matriz extracelular consiste en protenas fibrosas estructurales (colgeno, elastina), glicoprotenas adherentes (fibronectina, laminina, entactina, tenascina y otras) y proteoglicanos. La membrana basal es un componente especializado de la matriz extracelular que consiste en glicoprotenas adhesivas y proteoglicanos.

Los cuatro signos cardinales de la inflamacin fueron descritos por Paracelso (30 AC al 38 DC) y son:

1. Rubor (coloracin roja) 2. Tumor (hinchazn) 3. Calor 4. Dolor.

Posteriormente, Galeno (130-200) aadi un quinto signo: prdida de funcin. La coloracin y el calor se deben a un aumento del flujo sanguneo en el rea traumtica y a la constriccin de las vnulas. Los cambios de la microcirculacin son inducidos por mediadores qumicos. Estos mediadores, adems, aumentan la permeabilidad capilar con lo que los lquidos y las clulas sanguneas pasan al espacio extravascular provocando la hinchazn y un aumento de la presin local que es el que origina el dolor. TIPOS DE INFLAMACION La inflamacin segn su duracin se divide en aguda y crnica. La aguda es de duracin relativamente corta (minutos, horas o unos pocos das), se inicia muy rpidamente y se caracteriza por el exudado de fluidos plasmticos y la migracin de leucocitos predominantemente neutrfilos. La inflamacin crnica dura semanas, meses o incluso aos y se caracteriza histolgicamente por el infiltrado de linfocitos y macrfagos con la proliferacin de vasos sanguneos y tejido conectivo Inflamacin aguda Los cambios que se producen tras la lesin tisular se deben a tres procesos:

1. Cambios en el flujo y calibre vascular, que hacen que aumente el flujo sanguneo 2. Cambios estructurales en los vasos sanguneos que aumentan la permeabilidad vascular
e inducen la formacin de exudado inflamatorio

3. Paso de los leucocitos del espacio vascular al extravascular alcanzando as el foco de

las lesiones. El resultado de todo ello es el acmulo de un fluido rico en protenas, fibrina y leucocitos. En los primeros 10-15 minutos se produce una hiperemia por dilatacin de arteriolas y vnulas y apertura de los vasos de pequeo calibre. Tras esta fase aumenta la viscosidad de la sangre, lo que reduce la velocidad del flujo sanguneo. Al disminuir la presin hidrosttica en los capilares, la presin osmtica del plasma aumenta, y en consecuencia un lquido rico en protenas sale de los vasos sanguneos originando el exudado inflamatorio. Inflamacin crnica Si la inflamacin dura semanas o meses se considera crnica, y tiene dos caractersticas importantes:

1. El infiltrado celular est compuesto sobre todo por macrfagos, linfocitos y clulas
plasmticas

2. La reaccin inflamatoria es ms productiva que exudativa, es decir, que la formacin de

tejido fibroso prevalece sobre el exudado de lquidos. La inflamacin crnica puede producirse por diversas causas: a) progresin de una inflamacin aguda; b) episodios recurrentes de inflamacin aguda y c) inflamacin crnica desde el comienzo asociada frecuentemente a infecciones intracelulares (tuberculosis, lepra, etc.). Microscpicamente la inflamacin crnica se caracteriza por la presencia de macrfagos y sus derivados (clulas epitelioides y gigantes), linfocitos, clulas plasmticas, neutrfilos, eosinfilos y fibroblastos. Inflamacin crnica granulomatosa Algunas formas de inflamacin crnica tienen una histologa peculiar que consiste en el acmulo de macrfagos modificados llamados epitelioides formando unos agregados nodulares llamados granulomas. Las clulas epitelioides reciben ese nombre porque se asemejan a clulas epiteliales. Tienen un ncleo vesicular y abundante citoplasma eosinfilo y segregan el enzima convertidor de angiotensina (Kininasa II), la fosfatasa cida y mucopolisacridos. Adems, los macrfagos pueden fusionarse por efecto del IFN-g y formar clulas gigantes que contienen hasta 100 ncleos.

MECANISMOS QUE INTERVIENEN EN LA INFLAMACIN Migracin leucocitaria Inicialmente, en la inflamacin aguda se acumulan predominantemente los leucocitos neutrfilos polimorfonucleares y en las fases tardas, los monocitos y macrfagos. Hay tres fases para el reclutamiento de las clulas en la regin daada, es decir, la extravasacin o salida de las clulas desde la luz del vaso al espacio intersticial. En el captulo dedicado al estudio de las molculas adhesin se analiza la funcin de las mismas en los procesos de migracin leucocitaria. Normalmente las clulas ocupan la parte central del torrente sanguneo teniendo muy poco contacto con el endotelio. Al aumentar la permeabilidad vascular, el flujo sanguneo se enlentece, lo que permite a los leucocitos acercarse al endotelio vascular. Este proceso se denomina marginacin y se debe a los cambios hemodinmicos producidos en la inflamacin (Figura 25.2).
Figura 25.2

Los leucocitos escapan del torrente circulatorio mediante un movimiento ameboide activo. Cuando los leucocitos entran en contacto con la clula endotelial, proyectan pseudpodos y migran por la superficie hasta que detectan una unin celular inter-endotelial. Durante su paso desde la luz vascular al tejido extravascular, el leucocito rompe las uniones inter-endoteliales y la membrana basal probablemente a travs de la secrecin de colagenasa. El tipo de leucocito que migra depende mucho del tiempo que dura la inflamacin y del tipo de estimulo. En la mayora de los casos, en la inflamacin aguda los neutrfilos son las clulas predominantes durante las primeras 24 horas. Estas clulas empiezan a acumularse en los primeros minutos tras la lesin, mientras que los monocitos y macrfagos se acumulan ms tarde, tras 24 horas. Despus de la extravasacin, los leucocitos migran en los tejidos a los lugares donde se ha producido la lesin mediante el proceso de quimiotaxis. Clulas que intervienen en la inflamacin En la inflamacin intervienen multitud de clulas pero entre ellas destacan los granulocitos neutrfilos y los fagocitos mononucleares. La vida de los neutrfilos es muy corta, slo de 3 a 4 das. Algunos de los productos de los grnulos son bactericidas, mientras que otros son capaces de degradar la matriz proteica extracelular (Tabla 25.1). Muchos de los neutrfilos mueren en los lugares de inflamacin liberando los enzimas que pueden daar las clulas o las protenas de la matriz extracelular. Los fagocitos mononucleares se diferencian en prcticamente todos los tejidos del organismo de distinta manera segn el tejido que ocupan, dando lugar a macrfagos.

Los macrfagos tienen una produccin autocrina de factores de crecimiento tales como el GM-CSF o el M-CSF que hacen que proliferen localmente en los tejidos. Para llevar a cabo sus funciones, los macrfagos necesitan ser activados por el IFN-g. TABLA 25.1 Componentes de los grnulos de los neutrfilos Primarios Secundarios Lisozima. Mieloperoxidasa Fosfolipasa A2 Elastasa Catepsinas Hidrolasas Protena catinica Lisozima Fosfolipasa A2 Colagenasa Lactoferrina Fosfatasa alcalina

Entre los terciarios destacan: catepsinas y gelatinasa

Molculas que intervienen en la inflamacin Adems de las clulas directamente implicadas en la inflamacin, como son los neutrfilos, macrfagos y linfocitos, los basfilos, mastocitos, plaquetas y clulas endoteliales tambin producen mediadores qumicos(Tabla 25.2).Hay dos tipos, los mediadores tisulares y los mediadores plasmticos de la inflamacin.

TABLA 25.2 Mediadores de la inflamacin Origen Mastocitos y basofilos Kiningeno Fibrinogeno Complemento Complemento Membrana celular Leucocitos Leucocitos, mastocitos Leucocitos Leucocitos Leucocitos Leucocitos y otras Macrfagos y otras Macrfagos y otras Mediador Histamina y serotonina Bradikinina Fibrinopptidos C3a C5a Prostaglandinas Leucotrieno B4 Leucotrieno C4,D4,E4 Prot. catinicas lisosmicas Proteasas neutras lisosmica Metabolitos de oxgeno Factor activador plaquetas IL1, IL6, TNFa Oxido Ntrico

Mediadores tisulares de la inflamacin La activacin de los mastocitos, basfilos y plaquetas estimula el metabolismo del acido araquidnico con la consiguiente sntesis de prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos (Figura 25.3). La histamina y la serotonina, segregadas por mastocitos, basfilos y plaquetas, producen vasodilatacin y aumentan la permeabilidad vascular. El PAF es un complejo lisofosfolpido-acetilado que induce la agregacin plaquetaria y la degranulacin. Adems, aumenta la permeabilidad vascular, induce la adhesin leucocitaria y estimula la sntesis de derivados del cido araquidnico. Estos derivados incluyen las prostaglandinas y los leucotrienos.

Figura 25.3

El cido araquidnico es un cido graso derivado del cido linoleico que se encuentra en la membrana celular y bajo estimulacin puede ser liberado al exterior de la clula por una fosfolipasa (Figura 25.4).El xido ntrico se produce por las clulas endoteliales, macrfagos y neuronas del cerebro.

Figura 25.4

Mediadores plasmticos de la inflamacin El factor XII de la coagulacin (Factor Hageman) se activa por superficies extraas cargadas negativamente, tales como la membrana basal, enzimas proteolticos o lipopolisacridos. Una vez activado, el factor XII puede activar el sistema de la coagulacin, el de la fibrinolisis y el de las kininaskalicrena.

MANIFESTACIONES SISTMICAS DE LA INFLAMACIN Las manifestaciones sistmicas se conocen de forma colectiva como respuesta de la fase aguda (acute phase response). Al llegar un agente que produzca una lesin hay un ajuste rpido en la composicin de las protenas plasmticas y la concentracin de algunas aumenta, mientras que la de otras disminuye. Una de las que aumenta es la proteina C reactiva, que funciona como opsonina de bacterias, la a-2-macroglobulina y otras antiproteinasas, el fibringeno del sistema de la coagulacin y el amiloide srico A, cuya funcin se desconoce. La albmina y la transferrina disminuyen. La mayora de estos cambios se producen por alteraciones en la sntesis de estas protenas por los hepatocitos. La inflamacin produce fiebre a travs de pirgenos externos (endotoxina generalmente) que estimulan la produccin de pirgenos endgenos como la IL1 o el TNF. Estas citocinas actan sobre el hipotlamo anterior, donde se encuentra el termostato central del organismo e inducen la produccin de PGE2 que hace aumentar la temperatura corporal. Adems, en la sangre perifrica se puede observar una leucocitosis, es decir, un aumento del nmero de leucocitos (dos o tres veces). Este aumento se debe sobre todo a los neutrfilos, entre los que aparecen algunas formas inmaduras (cayados). REPARACIN DE LA INFLAMACION En la inflamacin se produce una destruccin de las clulas del parnquima y de las del estroma. El tejido lesionado se repara mediante tejido conectivo que va a producir la fibrosis y la escarificacin. En este proceso intervienen los componentes siguientes:

1. Formacin de nuevos vasos sanguneos (angiognesis) 2. Migracin y proliferacin de fibroblastos 3. Depsito de matriz extracelular 4. Maduracin y organizacin del tejido fibroso (remodelacin).
El proceso de reparacin empieza a las 24 horas tras la lesin. Los fibroblastos y las clulas del endotelio vascular comienzan a proliferar formando el tejido de granulacin en el cual se forman nuevos vasos (angiognesis).

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