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SINDROME CARDIO RENAL

1. RESUMEN El Sndrome Cardio Renal (SCR) en una entidad compleja y slo recientemente reconocida, que est en plena fase de definicin, estudio de su patognesis y fisiopatologa. El SCR fue primero descrito como el empeoramiento de la funcin renal en los pacientes con insuficiencia cardiaca aguda o crnica descompensada, y rene a internistas, cardilogos, nefrlogos e intensivistas, siendo adems un importante marcador pronstico de la misma. Si bien la presencia de compromiso de la funcin renal es frecuente en los pacientes cardipatas, especialmente en aquellos con insuficiencia cardiaca, no es menos frecuente el compromiso cardiovascular y miocrdico expresado como insuficiencia cardiaca (IC), en los pacientes con enfermedad renal terminal. La concomitancia de compromiso de ambos sistemas dificulta su manejo y ensombrece el pronstico. Slo recientemente ha sido sugerida una clasificacin que abarca todo el espectro de la concomitancia de la patologa Cardiorenal, es decir el compromiso de la funcin renal en las enfermedades cardiovasculares, as como del compromiso cardiovascular en la enfermedad renal. Esta clasificacin permite agrupar a pacientes con condiciones y caractersticas particulares, que pudiesen permitir el estudio sistemtico de esta condicin. Por ltimo la anemia es un frecuente acompaante del SCR, que pudiese ser otro elemento constitutivo del sndrome, siendo en la actualidad imposible determinar si es un factor de riesgo o solo un marcador de riesgo del mismo. Hasta el momento no se han sugerido definiciones operacionales, y estrategias teraputicas que aborden este tema como una entidad nica. Las estrategias actuales en el manejo estn orientadas en la deteccin precoz y en evitar el uso excesivo de diurticos, con la consiguiente hipovolemia y mayor activacin neuro humoral en la IC, que provoca mayor compromiso de la funcin renal. La deteccin precoz y el manejo adecuado de la injuria evitan la progresin de la enfermedad renal. La optimizacin de la terapia de la IC farmacolgica y no farmacolgica, as como el evitar el uso de nefrotxicos. Es importante en su manejo el control adecuado de los factores de riesgo asociados

SINDROME CARDIO RENAL a mayor riesgo de dao y/o progresin de la falla renal, disminuir el uso de diurticos cuando corresponda, optimizar la terapia farmacolgica y no farmacolgica de la IC tanto en la fase aguda de descompensacin, as como en la fase crnica. En aos recientes y en la actualidad se estn estudiando diferentes estrategias farmacolgicas y no farmacolgicas para el manejo del sndrome cardiorenal.

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2. INTRODUCCION En los ltimos 10-15 aos se ha hecho cada vez ms evidente la importancia de la funcin renal como factor pronstico fundamental en pacientes con enfermedad Cardiovascular y particularmente con cardiopata isqumica. Los pacientes con enfermedad renal crnica presentan un riesgo elevado de complicaciones cardiovasculares y los pacientes cardipatas tienen una mayor incidencia de enfermedad renal crnica y la progresin es al mismo tiempo ms rpida. El sndrome cardiorenal es la afectacin simultnea de ambos rganos en que se potencian sus efectos deletreos retroalimentndose, con progresin acelerada del dao cardiorenal y el miocardio. Por su valor pronstico el tratamiento de la insuficiencia cardiaca predomina sobre el de la enfermedad renal crnica. Podemos definir al sndrome cardiorrenal, como la falla renal que complica a la insuficiencia cardiaca o como la insuficiencia cardiaca que altera la funcin renal. En la actualidad se conoce que el corazn y el rin realizan un trabajo sincrnico para mantener la presin arterial y el volumen plasmtico; este trabajo es modulado a travs de la activacin del sistema renina angiotensina (SRA) aldosterona, pptidos natriureticos y vasopresina. Investigaciones ms recientes han demostrado que adems de la actividad sistmica del SRA, existe una actividad tisular de este sistema en cerebro, corazn, vasos perifricos y rin, a la que se denomina autocrina, paracrina o intracrina, segn la accin ocurra sobre el receptor de la misma clula, en clulas adyacentes o dentro de la misma clula respectivamente . Si una enfermedad daa al corazn o al rin, se inducir una activacin excesiva e inapropiada de todas estas sustancias, tanto a nivel sistmico como a nivel local, lo que determinara tanto la progresin de la enfermedad, como la induccin de dao en el otro rgano. En aos recientes, el sndrome cardiorenal (SCR), ha sido definido de las siguientes maneras:

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Coexistencia de insuficiencia cardiaca (IC) severa y disfuncin renal; la elevacin de la creatinina (0.3 mg/dl) en paciente con enfermedad cardiaca; un estado en el que la terapia para aliviar los sntomas de la IC esta limitada por un empeoramiento de la funcin renal. Sin embargo estas definiciones no consideran la naturaleza bidireccional de las relaciones entre corazn y rin, por lo que un grupo de expertos ha sugerido la siguiente definicin general: El SCR es un desorden fisiopatolgico del corazn y del rin, en el que, la disfuncin aguda o crnica de un rgano induce la disfuncin del otro; en forma mas especfica se denominara SCR si el dao se inici en el corazn y sndrome renocardiaco si el dao se inici en el rin.

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3.1 Definicin En aos recientes, el sndrome Cardio Renal (SCR), ha sido definido de las siguientes maneras: la coexistencia de insuficiencia cardiaca (IC) severa y disfuncin renal; la elevacin de la creatinina (0.3 mg/dl) en paciente con enfermedad cardiaca; un estado en el que la terapia para aliviar los sntomas de la IC esta limitada por un empeoramiento de la funcin renal. Sin embargo estas definiciones no consideran la naturaleza bidireccional de las relaciones entre corazn y rin. El Sndrome Cardio Renal se puede definir como aquella situacin clnica en que hay compromiso simultaneo de la funcin Cardiaca y Renal. Inicialmente descrito como la presencia de insuficiencia renal en pacientes con insuficiencia cardiaca, aunque simple en sus inicios, este concepto permiti conocer la existencia de una compleja red neuro hormonal que relaciona en forma estrecha la funcin renal y cardiaca, perpetuando la progresin del dao cardiaco y renal. Por lo tanto es una condicin de afectacin de ambos rganos, que potencian sus efectos deletreos, de forma que el dao renal y miocrdico, progresan en forma acelerada y retroalimentndose, lo cual indudablemente dificulta el manejo de estos pacientes. 3.2 Epidemiologa 3.2.1 Insuficiencia Cardiaca La insuficiencia cardiaca (IC) es un problema de salud pblica de magnitud creciente, con un importante gasto de recursos econmicos. Su alta prevalencia se debe a que la evolucin a largo plazo de diferentes tipos de cardiopatas pueden llevar a la insuficiencia cardiaca. sta, a pesar de los ltimos avances teraputicos, tiene an una mortalidad y morbilidad muy elevadas, sobre todo si es secundaria a disfuncin sistlica.

SINDROME CARDIO RENAL La prevalencia de la insuficiencia cardiaca est aumentando en las ltimas dcadas en los pases desarrollados. Esto se debe, probablemente, a varias razones. En primer lugar, al aumento del nmero de personas ancianas, debido al aumento de las expectativas de vida de la poblacin general, en las que la enfermedad es ms frecuente. En segundo lugar, por la mayor supervivencia de los enfermos con infarto agudo de miocardio y de los hipertensos (las dos principales causas de insuficiencia cardiaca), debido a la mejora de los tratamientos y de los cuidados generales que reciben estos enfermos. La prevalencia de la IC es del 1% en la poblacin de 40 aos, pero debe tenerse en cuenta que se dobla con cada dcada de edad y se sita alrededor del 10% en los mayores de 70 aos. En pases desarrollados, la insuficiencia cardiaca es la primera causa de hospitalizacin en mayores de 65 aos y da cuenta, aproximadamente, del 5% de todas las hospitalizaciones. Si bien la mayora de los ensayos clnicos que validan la terapia actual de la Insuficiencia Cardiaca han incluido a pacientes con disminucin de la fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo (FEVI) (disfuncin sistlica), no es menos cierto que en la practica clnica hay entre un 30% a 50% de los pacientes que sufren IC tienen una FEVI conservada, preservada o no disminuida, como se observa en estudios poblacionales y en registros hospitalarios. La etiopatogenia de la IC con funcin sistlica conservada no es del todo comprendida y solo recientemente se ha evaluado el efecto de algunos de los frmacos disponibles para su tratamiento. Este tipo de IC con funcin sistlica preservada o no disminuida es ms frecuente en pacientes ancianos y en mujeres, con una frecuente mayor co-morbilidad, como obesidad, insuficiencia renal, diabetes, enfermedad pulmonar obstructiva crnica y cardiopata coronaria, lo que puede contribuir a explicar un pronstico similar a la IC por disfuncin sistlica. La disfuncin renal es una patologa comn en pacientes con IC, con una prevalencia del 36-50% y hasta un 25% de pacientes con insuficiencia renal crnica (IRC) tienen el diagnstico de IC, cifra que se incrementa hasta un 64% ente los pacientes que inician dilisis. Adems, es frecuente observar episodios de deterioro agudo de la funcin renal durante las etapas de descompensacin de la IC.

SINDROME CARDIO RENAL 3.2.2 Insuficiencia Renal Crnica La Enfermedad Renal Crnica (ERC) y/o Insuficiencia renal crnica (IRC) se define como la presencia de alteracin sostenida de la funcin renal, la cual es el resultado de mltiples injurias. La IRC puede evolucionar con progresiva prdida de la funcin renal, y terminar en Insuficiencia renal terminal, despus de un variable perodo de tiempo. La Enfermedad Renal Crnica (ERC) se ha convertido en un problema de salud pblica en amplias reas del mundo. El nmero de personas con IRC en terapia de sustitucin renal (TSR), trasplante o dilisis se duplicara en la ltima dcada. Se ha acumulado evidencia que la evolucin de los pacientes con IRC mejora con un diagnstico y manejo precoz de las eventuales complicaciones. Desafortunadamente, la IRC, es una condicin sub-diagnosticada y poco tratada, lo que redunda en menores oportunidades de prevencin. La informacin entregada por el tercer reporte del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), de los datos recopilados entre los aos 1988 al 1994, estiman que cerca de 6.2 millones de individuos mayores de 12 aos tienen compromiso de la funcin renal (Insuficiencia renal) en Estados Unidos, definida como concentracin de creatinina srica mayor a 1.5 mg/dL . Esta cifra es 30 veces mayor a la prevalencia de Insuficiencia Renal Terminal reportada en el mismo periodo en Estados Unidos. Estos reportes estiman que alrededor de 2.5 millones de sujetos tienen una creatinina 1.7 mg/dL, y 800,000 con creatinina 2.0 mg/dL. Como en todas las condiciones patolgicas existen grupos de individuos con mayor riesgo de tener insuficiencia renal, as como de mayor riesgo de progresin de la enfermedad. La incidencia de enfermedad renal es francamente mayor en los pacientes hipertensos, los diabticos, los pacientes con enfermedad cardiovascular y los familiares de los pacientes con insuficiencia renal crnica, as como aquellos con enfermedades autoinmunes. Estos pacientes merecen especial atencin y cuidados en la deteccin y terapia precoz, con el objeto de evitar o retrasar la aparicin y/o progresin de la

SINDROME CARDIO RENAL enfermedad renal crnica. Otro aspecto a tener en cuenta en la IRC es que la prevalencia no es estable en el tiempo, recientemente se ha publicado la comparacin de los datos de NHANES entre el periodo 1988-1994 con el del periodo 1999-2004. En este estudio, Coresh et al., muestran que el compromiso de la funcin renal medido por la presencia de albuminuriay/o reduccin de la velocidad de filtracin glomerular aument en el periodo 1999- 2004, con un incremento de la prevalencia de la IRC del 10% al 13,1% en los estadios 1 a 4, en este ltimo periodo. La explicacin para este hallazgo es como siempre multifactorial, cabe destacar entre ellos el aumento de la expectativa de vida de la poblacin, de la mayor prevalencia de obesidad, hipertensin arterial y diabetes mellitus. Estas ltimas condiciones que adems son conocidos factores de riesgo cardiovascular para enfermedad coronaria, cerebrovascular, as como de insuficiencia cardiaca, por lo tanto factores comunes de injuria y mecanismos de progresin de dao a cardiovascular y renal. Ms recientemente, este ao, se publicaron los resultados del estudio EPIRCE (Estudio de Prevalencia de Insuficiencia Renal Crnica en Espaa). En este estudio se seleccion una muestra aleatoria de poblacin general espaola, poblacin mas cercana a la nuestra, con edad igual o superior a 20 aos y estratificada por hbitat, edad y sexo conforme al censo espaol del 2001 (n = 2.746). Entre sus resultados destacan: una edad media de 49,5 aos, con una prevalencia global de IRC en estadios 3-5 del 6,8%, para edades 40-64 aos y 21,4% para edades > 64 aos. Se apreci una prevalencia considerable de factores de riesgo cardiovascular clsicos: Dislipidemia (29,3%), obesidad (26,1%), hipertensin (24,1%), diabetes (9,2%) y tabaquismo activo (25,5%). Los factores predictores independientes de IRC fueron la edad, la obesidad y la hipertensin previamente diagnosticada.

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3.3 Factores de Riesgo Adems de los conocidos y suficientemente estudiados factores de riesgo tradicionales (HTA, consumo de tabaco, obesidad: IMC > 30, inactividad fsica, dislipemia, diabetes mellitus, enfermedad renal: micro albuminuria o clearance de creatinina estimado <60 ml/minuto, edad > 55 aos en varones y de 65 en mujeres, historia familiar de enfermedad CV prematura. Fuente: (VIII Informe del JNC) debemos destacar el riesgo aumentado en estos pacientes, por los factores de riesgo no tradicionales o inherentes especficamente al estado urmico o de IRC segn los diferentes estadios. Actualmente, para la deteccin precoz de descompensacin cardaca y renal, se dosan biomarcadores que incluyen los ya conocidos BNP, troponina T, elevados por el distress cardaco y Cystatin C para el distress renal. Cystatin C es un nuevo marcador del FG. Es libremente filtrado por la membrana glomerular y luego metabolizado por el rin. Su elevacin ser un en suero, predictor demostr

independiente de eventos cardacos en pacientes con IC. El Cardiovascular Heart Study, demostr que el Cystatin C, es superior a la creatinina, como predictor de mortalidad en pacientes ancianos con IC.

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3.4 Relacin corazn y rin. Datos Clnicos 3.4.1 Enfermedad Cardiovascular en Insuficiencia Renal Los pacientes con enfermedad renal crnica (ERC) presentan un riesgo elevado de complicaciones cardiovasculares (CV). Una serie de datos clnicos demuestran la relevancia de esta asociacin. La enfermedad CV es la primera causa de muerte en pacientes en dilisis (45%) y el riesgo de muerte por evento CV es 10-20 veces superior que en aquellos con funcin renal normal. Por otro lado en el seguimiento de los pacientes con ERC (etapa 2-3-4), estos tienen una mayor probabilidad de morir que de progresar hasta el Terapia de Sustitucin Renal (TSR). En un ltimo artculo, Keith encuentra en un seguimiento a 5aos que los pacientes con ERC 2-3-4 presentan una mortalidad del19,5%, 24,3% y 45,7% frente a una entrada a TRS del 1,1%, 1,3% y19,9%, respectivamente. En lo publicado por Keith, la prevalencia de factores de riesgo Cardiovascular y/o comorbilidades en los pacientes con ERC, en etapas 2,3 y 4, es frecuente: hipertensin arterial (37%), dislipidemia (13%), diabetes (16%) y anemia (8,6%), cardiopata coronaria 13,1% e insuficiencia cardiaca 6% (39). Por lo tanto la patologa CV, no slo es frecuente en los pacientes con IRC, sino un marcador pronstico. 3.4.2 Compromiso Renal en la Enfermedad Cardiovascular Son mltiples las formas y maneras de relacionar el compromiso de la funcin Renal en los pacientes portadores de Enfermedad Cardiovascular, estas pueden ser tan evidentes como el conocido hecho que comparten los mismos factores de riesgo como la diabetes y la hipertensin arterial, as como la edad. Por otro lado y quizs no menos evidentes est el uso de procedimientos diagnsticos y teraputicos, en los cuales se usa medio de contraste, conocido nefrotxico. Por otro lado est el uso frecuente, sobre todo en el manejo de los pacientes con IC, de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de angiotensina 2 (ARA-2), frecuentemente asociados adiurticos para el control de los sntomas congestivos.

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SINDROME CARDIO RENAL Entre un 30% y 50% de los pacientes con Insuficiencia Cardaca (IC) padecen ERC 3-5 y sta representa un factor de mal pronstico, como queda demostrado en grandes estudios de terapia en IC como son el SOLVD, el CONSENSUS y otros. El dao renal (considerado como FG < 60 ml/minuto y/o micro albuminuria) es tambin factor de riesgo para desarrollar episodios coronarios agudos, tras Angioplastia coronaria, Bypass coronario o tromblisis. De hecho la ERC (micro albuminuria o ERC 3) se considera ya como un factor de riesgo independiente en el ltimo consenso del JNC y como un marcador de dao orgnico secundario a la HTA. En la revisin de McClellan de 28 estudios, en diferentes poblaciones de paciente con enfermedad cardiovascular arterioesclertica e insuficiencia cardiaca, la prevalencia de Enfermedad Renal Crnica (ERC) definida por elevacin de creatinina o disminucin de la Velocidad de Filtracin Glomerular (VFG) vario desde un 10% al 60% de los pacientes incluidos en los estudios, con un promedio en su prevalencia del 29.9%. Esta amplia variabilidad en la prevalencia de ERC tiene su origen en parte a las diferentes fuentes de pacientes, objetivo teraputico o dela intervencin, as como a los criterios de inclusin y exclusin de los pacientes. En los ltimos aos se ha puesto en evidencia cada vez con mayor claridad que las personas con enfermedad cardiovascular tienen un mayor riesgo de ERC. Por otro lado en estudio de alrededor de 12,000 hombres hipertensos, se encontr que el riesgo de desarrollar enfermedad renal terminal era el doble en aquellos que sufran un infarto agudo al miocardio y 5 veces mayor en los que desarrollaban insuficiencia cardiaca. En el contexto de eventos agudos cardiovasculares el 60% de los pacientes admitidos por IC descompensada y el 52% de los admitidos por infarto agudo al miocardio (IAM) tiene una VFG menor a 60 mL/min/m2. En ese mismo sentido y en el contexto de la insuficiencia cardiaca descompensada el registro ADHERE (Registro americano de Insuficiencia Cardiaca Descompensada) con ms de 107.00 pacientes, donde destacan entre otras algunas caractersticas como: edad promedio de 75 aos, mujeres52%, FE disminuida (FE 40%) en un 59%, cardiopata coronaria57%, hipertensin arterial 72%, diabetes mellitus 44% y fibrilacin auricular31%, a lo cual se agrega la presencia de insuficiencia renal en el30% de los pacientes. Este estudio muestra que el riesgo de mortalidad intra hospitalaria en pacientes

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SINDROME CARDIO RENAL hospitalizados puede ser estimado por 3 variables: 2 de las cuales son reflejo de la funcin renal, como son una Creatinina 2,75 mg/dl y Nitrgeno Ureico (NU) 43 mg/dl, siendo la ltima variable de corte hemodinmica, presin arterial sistlica 115 mmHg. La sola elevacin del NU, en ausencia de las otras2 variables eleva la mortalidad de 2,68% a 8,98% y la presencia de las3 variables la eleva a casi al 22%. Un hallazgo similar, sealando que un NU elevado es capaz de predecir mayor mortalidad, se ha reportado en un seguimiento de pacientes ambulatorios con IC. El riesgo de muerte comienza a ser ms evidente con niveles de Creatinina srica mayor de 1,3 mg/dl y/o una VFG menor a 60 ml/min/mt. En un meta-anlisis de 16 estudios, Smith et al, encontr que el63% de los 80.0918 pacientes con IC hospitalizados y no hospitalizados tenan algn grado de disfuncin renal (creatinina 1 mg/dl, CystatinC 1,03 o VFG 90 ml/min), y 29% con disfuncin moderada a severa (creatinina 1,5 mg/dl, Cystatin C 1,56 o VFG 53 ml/min)(48). Es este mismo estudio la mortalidad al 1 ao fue de 38% para los pacientes con algn grado de disfuncin renal y de 51% para los con compromiso moderado a severo. La mortalidad aumento en un 15% porcada 0,5 mg/dl de elevacin de los niveles de creatinina srica y 7% porcada 10 ml/min. de disminucin de la VFG. En suma la asociacin clnica entre la ERC y la enfermedad cardiovascular queda patente tanto en estudios epidemiolgicos y observacionales, as como en ensayos clnicos controlados. Adems de compartir los mismos factores de riesgos, la presencia de una constituye un factor pronstico para la otra. 3.5 Mecanismos de Comunicacin Cardio Renal. Fisiopatologa Parece fcil convencernos de la vinculacin cardiorenal y de la sinergia en el aumento de riesgo de la ERC y la enfermedad CV. Como se ha comentado anteriormente la enfermedad cardiovascular y la enfermedad renal crnica comparten los mismos factores de riesgo, como son la edad, hipertensin arterial y diabetes, por lo que es evidente que estas condiciones pueden afectar en forma simultnea tanto al aparato cardiovascular y miocardio, como al rin. Sin embargo poco sabemos delos mecanismos intrnsecos de la comunicacin cardiorenal, cuyos mecanismos fisiopatolgicos son algo ms que bajo gasto e

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SINDROME CARDIO RENAL hipoperfusin renal. Puede tratarse de una asociacin por la coexistencia de factores de riesgo CV con la ERC o por un efecto directo del dao cardaco sobre el dao renal o viceversa. Sin embargo, la hiptesis ms probable es que exista un nexo fisiopatolgico comn entre ambos: El dao endotelial. Para explicar este nexo se han implicado tres tipos de factores: Mecanismos de regulacin local como la fibrosis (VGFE), el exceso de Dimetilarginina asimtrica (ADMA) que regula a la baja el NO, el estrs oxidativo, la microinflamacin, el dao endotelial directo o la disminucin de clulas residentes para la regeneracin endotelial. Mecanismos de regulacin sistmica como la estimulacin simptica, la activacin de eje Renina Angiotensina Aldosterona (RAA), los efectos profibrticos y procalcificantes de PTH, los pptidos natriurticos o la protena C reactiva. Sobrecarga de presin por la rigidez arterial y la HTA; y la sobrecarga de volumen (anemia, retencin hdrica) como causa de hipertrofia ventricular. La afectacin cardaca retroalimenta el circuito al deteriora la funcin renal por bajo gasto. En el caso de la insuficiencia cardiaca, la reduccin de la presin de perfusin secundario a la disminucin del gasto cardiaco y la disminucin de volemia efectiva (hipovolemia arterial) promueve la activacin de los baroreceptores arteriales e intra renales. Esta resulta en la liberacin no osmtica de vasopresina (ADH), la activacin del sistema RAA y del simptico, con el objetivo de corregir la volemia efectiva y la presin de perfusin, mediante la retencin hidrosalina. La activacin de esta respuesta neurohumoral aumenta la vasoconstriccin perifrica e intrarenal, que constituye el paso inicial para la disfuncin renal. A la disminucin de la VFG se agrega hipoxia renal, activacin de un estado proinflamatorio, liberacin de citoquinas que perpetan y agravan la disfuncin renal. La sobrecarga de volumen que se genera no es posible de ser manejada por el corazn disfuncionante, lo que perpeta el crculovicioso de la disfuncin cardio - renal.

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SINDROME CARDIO RENAL En contraste, una injuria aguda o crnica inicialmente solo renal puede iniciar el crculo vicioso y daar al corazn. Las glomerulonefritis, la necrosis tubular aguda, la insuficiencia renal crnica, entre otras, pueden afectar al corazn y aparato CV de varias maneras: Hipervolemia manifestada como edema o congestin pulmonar, los trastornos de la kalemia a travs de los trastornos del ritmo, bloqueos auriculo-ventriculares, arritmias ventriculares y asistolia. La isquemia renal macro o microvascular genera activacin del sistema RAA, que puede manifestarse como hipertensin arterial y/o sobrecarga de volumen, que si es suficiente puede llevar a la insuficiencia cardiaca, hipertrofia ventricular, disfuncin sistlica y/o diastlica del ventrculo izquierdo. 3.5.1 Anemia como elemento comn en la Insuficiencia Renal Crnica y la Insuficiencia Cardiaca Crnica. Finalmente debemos mencionar a la anemia, que es frecuente tanto en la insuficiencia cardiaca como en la insuficiencia renal. i. Anemia en la Insuficiencia Cardiaca

La frecuencia de la anemia en la IC es variable y depende del nivel de corte de la hemoglobina (Hb) para su diagnstico. La prevalencia anemia se encuentra entre el 20% y el 50% de los pacientes con IC. De origen multifactorial, entre las causa podemos encontrar deficiencia relativa de eritropoyetina, resistencia a la eritropoyetina, deficiencia nutricionales, mala absorcin secundaria al edema de la mucosa del aparato digestivo, limitada disponibilidad de hierro para la eritropoyesis, elevados niveles de citoquinas inflamatorias, hemodilucin y drogas de uso frecuente en estos pacientes como IECA, ARA-2, anticoagulantes orales y/o aspirina. En el registro OPTIMIZE-HF, con ms de 48.000pacientes hospitalizados por IC, el 51,2% los pacientes tenia una Hb 12,1 gr/dl y el 25% anemia moderada a severa, con una Hb entre 5 y10,7 gr/dl (54). Estos mismos estudios han relacionado la presencia de anemia con mayor morbilidad y mortalidad cardiovascular en los pacientes con IC. En un estudio se vio que por cada gr/dl disminucin de los niveles Hb aumentaba en un 20% el riesgo de mortalidad, luego del anlisis multivariado.

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SINDROME CARDIO RENAL ii. Anemia en la Insuficiencia Renal

La presencia de anemia en la IRC puede presentarse en forma precoz, en el curso de la enfermedad renal, y empeora con el deterioro de la funcin renal. En un estudio multicntrico con algo ms de 5.000 pacientes, el47,7% presento una Hb 12 gr/dl, la prevalencia se asocia a la severidad del compromiso de la funcin renal mayor (a menor VFG menos Hb). De hecho el porcentaje de Hb 12 gr/dl con VFG 60 ml/min/1.73 m fue26,7% y con VFG 15 ml/min/1.73 m aumenta al 75,5%. Si bien la etiologa de la anemia en la IRC es principalmente una disminucin en la produccin de la eritropoyetina, otros factores deben ser considerado, entre los cuales cabe mencionar una disminucin de la vida media de los eritrocitos, toxinas urmicas, citoquinas inflamatorias, deficiencias nutricionales, falla medular, aumento de las perdidas de sangre como los circuitos de dilisis y digestivas, hiperparatiroidismo y drogas, entre otras. Adems de ser frecuente la anemia en la IRC, algunos autores han demostrado su asociacin como predictor de progresin de la enfermedad renal. Sin embargo recientes estudios han encontrado, en forma consistente, que la correccin dela anemia en la IRC, que en la actualidad ms bien aumenta el riesgo cardiovascular, aunque podran mejorar la estructura y funcin cardiaca de estos pacientes.

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SINDROME CARDIO RENAL 3.6 Clasificacin del Sndrome Cardio Renal La visin actual del SCR incluye diversos escenarios en los que, de forma aguda o crnica, el fracaso orgnico primario puede ser tanto del corazn como del rin. Los efectos directos e indirectos de la disfuncin de cada uno de estos rganos pueden iniciar y perpetuar el dao en el otro rgano. Aqu se presenta una clasificacin publicada recientemente, que divide al SCR en 5 subtipos, considerando la naturaleza bidireccional (cardaca y renal) de este sndrome. Se tiene en cuenta la fisiopatologa, el perodo de tiempo y la naturaleza de la patologa cardaca y renal concomitante: 3.6.1 Sndrome Cardio Renal agudo, Tipo I Se define como, el deterioro agudo de la funcin cardiaca que conduce a injuria renal aguda. La insuficiencia cardiaca descompensada aguda es un problema que esta aumentando en frecuencia y se asocia a elevada morbilidad y mortalidad. Se presenta en pacientes con IC crnica y/o en presencia de isquemia o arritmia cardiaca; en este contexto, el paciente desarrolla una prdida brusca de la funcin renal, a la que actualmente se denomina injuria renal aguda (IRA), la introduccin de la clasificacin RIFLE y su posterior modificacin permite definir operativamente la IRA como, la elevacin de creatinina 0.3 mg/dl y/o elevacin en un 50% del basal, en un periodo de 48 horas. La incidencia del SCR agudo varia de acuerdo a la definicin de IRA, sise utiliza la definicin antes mencionada, la incidencia varia entre el 20 a 30%, la presentacin clnica del SCR, ocurre en la mayora de pacientes en los primeros das de hospitalizacin. Los mecanismos fisiopatolgicos que generan la IRA en pacientes con IC aguda no son del todo conocidos y se ha sugerido los siguientes: la hipoperfusin ocasionada por la disminucin del gasto cardiaco produce una elevacin de creatinina, pero sin dao estructural en el rin denominado azoemia prerenal, la que puede progresar a IRA establecida si no se trata al paciente; sin embargo este mecanismo ha sido cuestionado, debido a que el flujo renal est preservado aun cuando el ndice cardiaco alcance valores de 1.5 L/m2; por otro lado se conoce que el uso de diurticos en pacientes con IC (que puede agravar la hipoperfusin), disminuye la precarga y mejora el gasto cardiaco. Otro

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SINDROME CARDIO RENAL mecanismo que puede estar involucrado en el desarrollo de IRA, es la presin venosa elevada que ocasiona congestin y reduce la perfusin renal; tambin se ha sugerido que la mayor cantidad de sodio que llega a la mcula densa inducida por el uso de diurticos produce una elevacin de los niveles de adenosina, la que tiene un potente efecto vasoconstrictor a nivel de la arteriola aferente (balance tbulo glomerular), disminuyendo la funcin renal y estimulando la retencin de sodio del rin. Debido a que el SCR agudo es de mal pronstico, se ha elaborado un puntaje que permite predecir el riesgo de desarrollar IRA, en el que se considera: Historia de IC y/o diabetes, presin arterial sistlica y nivel de creatinina; en pacientes con riesgo elevado se deber evitar el uso de agentes nefrotxicos y la deshidratacin.

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SINDROME CARDIO RENAL 3.6.2 Sndrome Cardio Renal crnico, Tipo II Se define como la IC crnica que se asocia a enfermedad renal crnica (ERC) o genera su progresin. Pese al avance en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, el nmero de pacientes con IC esta aumentando a nivel mundial, esta misma tendencia se observa en la prevalencia de ER. En pacientes con IC la prevalencia de ERC es del 57%, en estos pacientes el dao renal, expresado por valores de creatinina mayores de 1.3 mg/dl o depuraciones menores de 60 ml/min, constituye un poderoso factor de riesgo de mortalidad, incluso superior a la fraccin de eyeccin o el grado funcional de la IC. Tambin se ha demostrado que existe una estrecha relacin entre la severidad del deterioro de la filtracin glomerular y la mortalidad. Los mecanismos que explican la relacin entre dao crnico en corazn y rin mencionan que en la IC crnica el gasto cardiaco bajo y la hipoxia generan una activacin continua de la actividad simptica, del SRA, del estrs oxidativo y la disminucin de la produccin de oxido ntrico, lo que causara dao tanto en el corazn como en el rin; por otro lado, la IC crnica ocasiona anemia por diversos mecanismos, la que se asocia a cardiomegalia, empeoramiento de la fraccin de eyeccin ventricular e incremento del PNC.

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3.6.3 Sndrome Reno Cardiaco agudo, Tipo III Se define como el deterioro brusco de la funcin renal que conduce a dao cardiaco agudo. Los pacientes con IRA presentan una serie de alteraciones fisiolgicas que pueden generar dao cardiaco como: IC en relacin a sobrecarga de volumen, hipertensin arterial, acidosis metablica; arritmias ocasionadas por hiperpotasemia, hipocalcemia; tambin se encuentran niveles elevados de mediadores de inflamacin como el factor de necrosis tumoral y de interleuquinas, que alteran la funcin cardiaca afectando la contractilidad y estimulando la apoptosis en los cardiomiocitos, adems de dao sistmico y elevada mortalidad.

3.6.4 Sndrome Reno Cardiaco crnico, Tipo IV Se define como la ERC que contribuye a la disminucin de la funcin cardiaca, cardiomegalia e incremento del riesgo cardiovascular. El desarrollo de guas clnicas para pacientes con ERC ha permitido lograr una mejor identificacin y clasificacin de estos pacientes; as se ha podido establecer que la prevalencia de ERC es del 11% en la poblacin general, tambin se ha podido demostrar que a medida que disminuye la funcin renal se incrementa la frecuencia de

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SINDROME CARDIO RENAL enfermedad cardiaca, aproximadamente 30%de pacientes con ERC severa previa al inicio de dilisis tienen evidencia de enfermedad coronaria o IC y la principal causa de muerte en pacientes con ERC es cardiovascular. El espectro de la enfermedad cardiaca en ERC incluye: a) alteracin en la geometra cardiaca en relacin ha remodelado, hipertrofia ventricular izquierda excntrica y concntrica, que incrementa a medida que disminuye la filtracin glomerular, b) enfermedad isqumica coronaria relacionada con placas ms gruesas y calcificadas, c) enfermedad con de grandes de la por vasos prdida

elasticidad, pulso. La

manifestada

incremento de la presin del

presencia

de en

ERC

es

considerada un factor de riesgo cardiovascular con pacientes arterial, hipertensin

debido a que en los pacientes con ERC coinciden factores de riesgo tradicionales como hipertensin arterial, diabetes, con factores no tradicionales como son: sobrecarga alteracin de del volumen, metabolismo anemia, toxinas urmicas.

calcio-fsforo, malnutricin,

inflamacin, estrs oxidativo y

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SINDROME CARDIO RENAL 3.6.5 Sndrome Cardio Renal secundario, Tipo V Se define como, una patologa sistmica que causa dao renal y cardiaco en forma simultnea, ejemplos de estas patologas son: el lupus eritematoso sistmico, la amiloidosis, diabetes mellitus. En conclusin, considerando que existe una relacin compleja y bidireccional entre el corazn y el rin, la cual esta caracterizada por una progresin del dao en ambos rganos y un mal pronostico. La clasificacin propuesta, que define sndrome cardio renal o reno cardiaco, de acuerdo a cual fue el rgano que se dao primariamente y de la presentacin clnica aguda o crnica, permitir el desarrollo de estudios clnicos, mtodos diagnsticos y tratamientos ms especficos para los pacientes que presenten dao en corazn o rin.

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SINDROME CARDIO RENAL

3.7 Tratamiento Las guas consensuadas por el American College of Cardiology (ACC) y la American Heart Association (AHA), publicadas en Circulation, han aportado lineamientos adecuados para el tratamiento de la ICp. Nada nuevo se puede decir respecto de la importancia de la dieta hiposdica, mejorar la anemia y de las medidas no farmacolgicas. Respecto del arsenal farmacolgico que disponemos podemos ampliar algunos conceptos con el solo fin de mejorar la comprensin de nuestras actitudes mdicas cuando indicamos un frmaco en pacientes con insuficiencia cardaca y renal asociadas. Para ello, el primer paso es saber cul es la funcin renal de cada paciente, sabiendo que el clearance de creatinina informado por el laboratorio, generalmente, sobreestima dicha funcin y para ello slo es necesario una simple correccin segn la siguiente frmula:

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SINDROME CARDIO RENAL Esto nos permite establecer que los pacientes con clearance calculados 60 ml/min deben contar con la evaluacin de un nefrlogo, dado que desde ese valor comienzan las complicaciones de la IRC, como la anemia y el hiperparatiroidismo. Rol de la eritropoyetina Datos desde cohortes de seguimiento > 5000 pacientes con IRC han demostrado que cerca del 50% de los pacientes, tena concentracin de Hb < 12 g/dl. Adicionalmente, con el progreso de la IRC desde estadios 1 al 3, el riesgo de tener concentracin de Hb < 12 g/dl, se incyrementa 2 veces. La anemia es frecuentemente observada en pacientes con IC y la incidencia parece estar incrementada con el empeoramiento de la misma. La incidencia se incrementa del 9% en IC clase funcional (CF) I, al 79% en CF IV. Los cambios hemodinmicos compensatorios que resultan de la anemia, por la reducida liberacin y utilizacin del O2, como el aumento de la frecuencia cardaca (FC) y del volumen minuto (VM), resultan en > isquemia miocrdica, HVI, dilatacin del VI e IC. Por otra parte en el sndrome cardiorrenal (SCR) severo, no slo hay un absoluto dficit de eritropoyetina (EPO), sino tambin disminucin de la sensibilidad a la EPO. Esto provocara una ms pronunciada anemia, en presencia de IC. Los receptores EPO estn presentes en el corazn, rin, sistema vascular, en donde su activacin resulta en anti-apoptosis, proliferacin, posiblemente antioxidacin y anti-inflamacin. Por lo tanto, la EPO puede mejorar tanto la funcin renal como la cardaca.

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SINDROME CARDIO RENAL Rol de los IECA Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) disminuyen la formacin de angiotensina (ANG) II, disminuyendo tanto la resistencia arteriolar como la venosa. Este efecto de descarga sobre el ventrculo izquierdo, produce una elevacin del volumen minuto, una mejora sintomtica y disminuye un 25% la mortalidad cardiovascular de uno a tres aos, debido a un enlentecimiento en la velocidad de progresin de la disfuncin cardaca. Cuando se utiliza un IECA y un diurtico de asa, podremos aumentar la concentracin de sodio plasmtico en pacientes con IC y mejorar la hiponatremia. Este sinergismo suele reflejar la interaccin de dos factores que determinan un aumento de la excrecin de agua libre: 1) aumento de la oferta de agua al tbulo colector por efecto del diurtico de asa y 2) disminucin de la reabsorcin de agua en el tbulo colector, ya sea tanto por la reduccin de la hormona antidiurtica (ADH) (debido al aumento del volumen minuto) como, probablemente, a una resistencia a la ADH. Dado el aumento del Volumen Mimuto y del flujo sanguneo renal se podra asumir que los IECA tambin aumentaran el filtrado glomerular. Sin embargo, esta respuesta slo se obtiene del 10 al 25% de los pacientes, mientras que el aumento de la creatinina plasmtica es mucho ms frecuente. Estas pequeas disminuciones de la funcin renal suelen detectarse dentro de la primera semana.

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SINDROME CARDIO RENAL La funcin renal tiende a mantenerse estable a menos que se presente alguna complicacin, como por ejemplo, un nuevo deterioro de la funcin cardaca. El mecanismo por el cual los IECA producen una disminucin del filtrado medular en IC es el mismo que presentan algunos pacientes con estenosis arterial renal bilateral: una reduccin preferencial de la resistencia arteriolar eferente con la consiguiente disminucin de la presin intraglomerular que interfiere con la normal respuesta de autorregulacin. Los niveles basales de funcin renal se suelen lograr mediante la disminucin de la dosis de diurticos que determinar una disminucin en la dependencia la ANG II de dicho filtrado glomerular. Estas disminuciones en el filtrado glomerular pueden ser minimizadas o prevenidas, combinando bajas dosis iniciales de IECA ms una disminucin transitoria de la dosis de diurticos. La creatinina y el potasio deben medirse dentro de la primera semana, que es cuando pueden aparecer los cambios hemodinmicos renales o los trastornos de la excrecin de potasio. Los pacientes con IR previa son los que presentan un mayor riesgo de hiperkalemia. La IC avanzada se asocia con disminucin de la oferta de sodio y agua a los sectores de secrecin de potasio en los tbulos colectores. La adecuada secrecin de potasio en estos pacientes depende de un aumento de la secrecin de aldosterona, una respuesta que puede ser parcialmente ineficaz debido a una disminucin en la produccin de ANG II. Adems, los IECA tienen otros efectos beneficiosos como inhibir la proliferacin celular, disminuir la apoptosis, inhibir la fibrosis en la vasculatura en general y, especialmente, en el rin y el corazn. Tambin, tienen un efecto beneficioso sobre el balance fibrinoltico, ya que al inhibir la formacin de ANG II (que posee efectos protrombticos) y a travs de la promocin de la acumulacin de bradiquinina tendran un efecto antitrombtico. Los estudios de investigacin bsica y clnicos han demostrado que los IECA previenen la fibrosis miocrdica y mejoran el remodelado ventricular post infarto agudo de miocardio (IAM) y en la ICC.

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SINDROME CARDIO RENAL El uso de IECA mejora la sintomatologa y el rendimiento ergomtrico en pacientes con IC de origen no isqumico moderado a intenso. El primer estudio realizado en esta direccin fue el CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Study) en pacientes en CF IV de la New York Heart Association (NYHA), donde se hall un descenso del 40% de la mortalidad de los tratados frente a placebo. Posteriormente, el estudio SOLVD (Study of Left Ventricular Dysfunction), tambin con enalapril, realizado en pacientes con IC asintomtica con un descenso de la FE superior al 35% logr un descenso menor, pero tambin significativo de la mortalidad (16%). Resultados similares ofreci el estudio VHeFT-2 (Veteran Administration Heart Failure Trial). Siguiendo la lnea de los IECA, los antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA) tambin han demostrado ser clnicamente capaces de reducir la mortalidad secundaria a ICC de manera igual a aqullos, como demuestran los estudios ELITE I (Evaluation of Losartan In The Elderly), ELITE II y RESOLVD (Randomized Evaluation of Strategies of Left Ventricular Dysfunction) . Este ltimo estudio incluy una nueva variable en su anlisis, un grupo de tratamiento combinado con enalapril y candesartn asociados (n=332), frente al tratamiento con enalapril (n=107) o tratamiento con candesartn aislados (n=327), durante un perodo de seguimiento de menos de un ao. La combinacin no fue superior a los frmacos aislados respecto a la mortalidad, pero ofreci una mejora significativa en el objetivo combinado de mortalidad y hospitalizacin por IC. Los pacientes tratados con la combinacin presentaban tambin una mejora de los volmenes telesistlico y telediastlico del VI respecto a los otros grupos. Estos cambios se asociaban con un descenso de los niveles plasmticos de aldosterona, pptido natriurtico cerebral y ANG II que no ocurran en los grupos tratados solamente con enalapril o solamente con candesartn. Inhibidores de los receptores AT II (ARA II) En la ICC, donde las concentraciones de ANG II estn aumentadas, el bloqueo de los receptores AT1 a nivel de la vasculatura renal produce un aumento del flujo sanguneo y del filtrado glomerular, a nivel tubular disminuye la reabsorcin tubular de sodio y a nivel de la inervacin simptica terminal produce una

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SINDROME CARDIO RENAL disminucin de la liberacin de epinefrina. Todos estos efectos aumentan la capacidad de excrecin de sodio. El IDNT (Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial) demostr que la amlodipina no era til para tratar el punto final primario que era la duplicacin de la creatininemia, IRC terminal o muerte. Sin embargo, el primer ensayo clnico de tamao y duracin suficiente diseado para demostrar que la asociacin de IECA y ARA era superior a la administracin de IECA aislados en ICC fue el estudio Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial). Este estudio incluy pacientes con ICC CF II a IV de la NYHA, con una FE < 40% en el ecocardiograma y un volumen telediastlico del VI > 2,9 cm/m2, todos tratados con IECA, que recibieron adems valsartn (n=2511) o placebo (n=2499). La duracin del seguimiento fue superior a 2 aos. No hubo diferencias significativas en la mortalidad entre los grupos, pero s en el objetivo combinado de mortalidad y morbilidad (RR=0,87; p=0,009), con una reduccin del 27,7% en la incidencia de hospitalizacin. Tambin mejor la sintomatologa de los enfermos y la FE en el grupo tratados con valsartn (e IECA). Detectndose una reduccin de los niveles plasmticos de epinefrina y aldosterona en los pacientes tratados con ARA frente a placebo. Aunque los resultados del Val-HeFT no demostraron definitivamente la

superioridad de la terapia combinada sobre el uso aislado de IECA en pacientes con ICC, ofrecieron perspectivas interesantes en cuanto a la utilidad de asociar ARA a IECA en pacientes con sintomatologa importante y hospitalizaciones reiteradas. Los efectos favorables, desde el punto de vista humoral y ecocardiogrfico, permitiran esperar que, en un seguimiento ms largo, estos efectos analticos pudieran transformarse en realidades clnicas. Sobre la base del estudio Val-HeFT, el valsartn se aprob para el tratamiento de la IC en pacientes con intolerancia a los IECA. El JNC 7 (Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressures) tambin reconoce como indicacin a los ARA para la IC con HTA. El estudio Saitama (E-Cost) demostraba que los pacientes con historia previa de enfermedad cardiovascular tenan mayores riesgos de internaciones por eventos cardiovasculares y era el primer estudio prospectivo en demostrar que el

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SINDROME CARDIO RENAL candesartn era efectivo para reducir los eventos en pacientes hipertensos con coexistencia de enfermedad cardiovascular y enfermedad renal crnica, especialmente para la prevencin de ICC. Los IECA y los ARA II protegen al rin y al corazn de manera independiente de sus efectos antihipertensivos. Esta proteccin se produce tanto por efectos hemodinmicos (disminucin de tensin arterial, disminucin de la presin capilar glomerular con dilatacin de la arteriola eferente, disminucin de proteinuria) como no hemodinmicos (inhibicin de la infiltracin macrfago/monocito, disminucin de la micro

inflamacin y disminucin del stress oxidativo).

Ya existen muchos estudios publicados, tanto en los 80 como en los 90, que han demostrado cmo los IECA reducen el riesgo de muerte y los eventos cardiovasculares despus de un IAM, y que mejoran la sobrevida en pacientes con disminucin de la funcin VI. Estos efectos cardio protectores se evidencian, particularmente, en pacientes internados por ICC, tanto en el estudio RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan)

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SINDROME CARDIO RENAL como en el IDNT, utilizando losartn. Estas 2 clases de drogas parecen ofrecer beneficios comparables en cuanto a la evolucin cardiovascular, tanto en pacientes con IC como en pacientes post IAM. Tambin existen muchas demostraciones de los efectos de la aldosterona en la progresin de la fibrosis miocrdica, por lo que se sabe que el uso de espironolactona o eplerenona disminuye la mortalidad en pacientes con IC avanzada. El efecto renoprotector de los IECA est demostrado tanto en pacientes diabticos como no diabticos y en cualquier estadio. Estas drogas adems disminuyen el riesgo de pasar de la normoalbuminuria a la microalbuminuria. Tanto los IECA como los ARA II disminuyen la tasa de progresin de la microalbuminuria hacia la proteinuria significativa. Actualmente, existe inters en evaluar si la aldosterona puede estar implicada en la progresin de la IRC, pero independientemente de la inhibicin del SRA. La disfuncin endotelial es el escaln fisiopatolgico inicial para la progresin del deterioro vascular que determina tanto la enfermedad cardiovascular como la enfermedad renal crnica. La ANG II juega un rol prioritario en la disfuncin endotelial. Por lo tanto, el bloqueo del SRAA con un bloqueante de los receptores y/o un IECA nos ofrece la posibilidad lgica de revertir dicha disfuncin, disminuir la microalbuminuria y, en consecuencia, mejorar tanto el pronstico renal como el cardaco. Tanto los IECA como los ARA actan a diferentes niveles del SRA y algunas evidencias recientes muestran sus distintos niveles de accin a nivel endotelial. Adems de disminuir la tensin arterial, ya existen estudios suficientes que demuestran que los ARA disminuyen el deterioro de rganos blancos, incluyendo mejora de la disfuncin endotelial, endurecimiento arterial, progresin de la IR en DBT tipo 2, proteinuria e HVI. Del estudio ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) se espera saber si la mejora de la disfuncin endotelial tambin reduce los eventos cardiovasculares y renales en pacientes de alto riesgo y si existen diferencias en la utilizacin del IECA, el ARA o ambos (doble bloqueo). Resumiendo, los IECA claramente mejoran los sntomas, la morbilidad y la sobrevida en pacientes no urmicos que tienen IC, y en pacientes con IRC.

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SINDROME CARDIO RENAL Los IECA tambin demostraron beneficios en aquellos que tenan tanto disfuncin sistlica como diastlica, reduciendo la progresin de la enfermedad renal, la proteinuria y la regresin de la HVI. La proteinuria es un reconocido marcador de disfuncin endotelial e incrementada permeabilidad vascular y los sujetos con microalbuminuria tienen una alta prevalencia de mortalidad cardiovascular ya que se asocio con HVI y anormal geometra del VI. Por lo tanto, a los pacientes que desarrollan IR durante la hospitalizacin por IC descompensada no se les debera suspender la prescripcin de IECA, ya que en general, no est asociada al empeoramiento de la funcin renal, excepto en situaciones clnicas criticas (shock cardiognico o IR aguda). Estos slo estn contraindicados enfermedad renal. en pacientes que tienen enfermedad renovascular, deshidratados, hiperkalmicos y en algunos pacientes en estadio final de su

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SINDROME CARDIO RENAL Rol del Nesiritide Reciente atencin se ha focalizado sobre el tratamiento con ppticos natriurticos que pareci jugar un rol benfico mediante la interaccin, que se demostr en algunos modelos animales y pequeos estudios clnicos, entre el corazn y el rin. En pacientes con IC, el nesiritide produce vasodilatacin, con la consecuente disminucin de la presin de fin de distole del VI e incremento del ndice cardaco. Estos efectos son acompaados de natriuresis y diuresis; sin embargo, el clearance de creatinina no mejor con el nesiritide. En el estudio Vasodilator in the Management of Acute CHF (VMAC), el nesiritide fue comparado con nitroglicerina intravenosa, en cuanto a la mejora clnica durante 24 hs de infusin en ambos grupos. Durante este perodo se usaron menos diurticos en el grupo nesiritide (85% versus 94%). Un subsiguiente anlisis del comit del VMAC, comparando pacientes con creatinina a 2 mg/dl, con otro con niveles normales de creatinina srica, tampoco dilucid los efectos renales del nesiritide. Otro estudio fue realizado por Wang y colaboradores, luego de las conclusiones conflictivas acerca del nesiritide sobre la tasa de filtrado glomerular (GFR), flujo plasmtico renal, natriuresis y diuresis. Las conclusiones fueron que el nesiritide no mejora la funcin renal en pacientes con IC descompensada. La funcin renal empeor comparado con el basal y esto podra ser referido a la insuficiencia renal, alteraciones hemodinmicas, al balance del sodio, severidad de la IC o dosis de la droga. En un meta-anlisis de 5 estudios randomizados, Sackner- Bernstein y col., reportaron el incrementado del riesgo de empeorar ms la funcin renal. Rol de los antagonistas de los receptores de la arginina vasopresina Otro modulador neuro hormonal que es activado en la IC, es la vasopresina (AVP) que provoca retencin de agua, de sodio y congestin. arginina

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SINDROME CARDIO RENAL La AVP es secretada desde la glndula pituitaria, y su efecto est mediado por tres tipos de receptores: V1A, V1B y V2. Este ltimo se encuentra localizado en el tbulo distal y colector. Cuando la AVP se une a los V2 receptores, se incrementan los niveles intracelulares de adenosin monofosfato cclico, esta molcula acta como un segundo mensajero en la transferencia de vesculas conteniendo los canales de agua aquaporina-2 e incrementando la trascripcin de aquaporina-2. El AVP regulado por la actividad de aquaporina-2, determina la permeabilidad del tbulo colector y esto se asocia con una disminucin de la diuresis. En la IC, la secrecin de AVP puede incrementarse por la hipotensin arterial o por una virtual disminucin del volumen intravascular. El exceso de AVP puede tambin conducir a la hiponatremia.

Cuanto mayor es el disturbio electroltico causado por la terapia diurtica, la disminucin de 3 mEq de sodio srico en pacientes hospitalizados, est asociada con un 20% de incremento en la mortalidad dentro de los 60 das. Por otra parte, del anlisis del OPTIMIZE-HF (Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure Trial) surgi que su valor, como predictor de peor pronstico, se mantuvo tanto en pacientes con disfuncin sistlica como diastlica. Un incremento del sodio srico durante la hospitalizacin de 2 mEq/L o mayor, est asociado con una reduccin relativa del 14% de la mortalidad a los 60 das, comparada con aquellos que no tuvieron cambios.

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SINDROME CARDIO RENAL El tolvaptan (antagonista del receptor V2) ha sido evaluado en la IC descompensada, tanto en pacientes internados y luego del alta hospitalaria. En el corto tiempo por sus propiedades aquarticas aliviando la congestin, los sntomas, sin excrecin significativa de sodio, mientras que a largo plazo, por su antagonismo neurohormonal. El cambio en el peso corporal despus de 24 hs de terapia con tolvaptan fue uno de los primarios endpoints del Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Congestive Heart Failure (ACTIV in CHF) trial. Rol de los diurticos Respecto de los diurticos de asa, uno de los pilares del tratamiento farmacolgico en el paciente con sobrecarga de volumen, ellos nos ayudarn a mejorar los sntomas al disminuir la sobrecarga de volumen, pero no debemos olvidar que no mejoran la sobrevida y llevan implcito el riesgo de la muerte por arritmias (especialmente cuando se asocian a diurticos ahorradores de potasio). La furosemida es un cido orgnico que alcanza el lquido tubular por secrecin a nivel del tbulo proximal por el transportador de aniones orgnicos. Estos diurticos disminuyen la reabsorcin de ClNa a nivel del asa gruesa de Henle mediante la inhibicin del transportador Na-K-Cl2 presente en la membrana luminal tubular, logrando una franca disminucin de la entrada de sodio a la clula tubular. Debido a su alta unin a protenas, ingresan a la luz tubular por secrecin a nivel del tbulo proximal ms que por filtracin glomerular. El objetivo es lograr disminuir la presin intravascular y permitir la movilizacin del lquido intersticial (edema) por difusin, logrndose adems no disminuir demasiado la presin intravascular. A pesar de la mejora sintomtica y aumento de la tolerancia al ejercicio, la disminucin de la presin de llenado cardaca producida por los diurticos, generalmente, disminuye el gasto cardaco. Tanto la disminucin de flujo sanguneo renal como la reduccin de la actividad de dicho transportador (por aumento de los niveles de aniones orgnicos endgenos) interfieren con la secrecin tubular de furosemida en pacientes con alteraciones de la funcin renal.

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SINDROME CARDIO RENAL De esta manera, a una determinada dosis, la eliminacin neta de sodio se mantendr durante 1 a 2 semanas hasta alcanzar un nuevo estado de equilibrio, en el que la prdida de sodio ser igual a la ingesta y el efecto del diurtico es contrarrestado por el resto de los factores que determinan la retencin de sodio, como por ejemplo, el sistema renina-angiotensina. En pacientes con funcin renal normal, el aumento de diuresis comienza con 10 mg de furosemida con un efecto mximo con dosis de 40 mg por va intravenosa (IV). En pacientes con IC, cirrosis avanzada o IR existe una disminucin de perfusin renal con consecuente disminucin de oferta de droga al rin, aumento del SRAA y aumento de la actividad retenedora de sodio y en la IR especialmente aniones retenidos y que compiten por la secrecin tubular. En IC con funcin renal normal, la dosis mxima efectiva en general es de 40 mg de furosemida; pero, en presencia de IR, esa dosis se debe duplicar tanto por la va oral como por la va IV, ya que la biodisponibilidad cae al 50%. De esta manera en los grados II y III de IRC, podemos utilizar 80 mg IV como dosis mxima y en IRC grado IV y V hasta 200 mg de furosemida por va IV. La eficacia de estas drogas es dosis dependiente, es decir que no alcanzar su mayor efecto natriurtico hasta alcanzar su umbral. En pacientes severamente comprometidos en los que debemos utilizar la va IV, es preferible utilizar la infusin continua ms que la aplicacin en bolos, ya que segn la revisin de Cochrane produce menos tinnitus y menor prdida de la audicin. En pacientes en los que ya no se logra aumentar el efecto con dosis mximas con furosemida por va oral, se puede rotar sta a bumetanida o torasemida y adems agregar diurticos para bloquear la reabsorcin de sodio a nivel del tbulo distal (doble bloqueo tubular), como los tiazdicos o espironolactona para mejorar la sobrevida como se demostr en el estudio RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), en pacientes con severa alteracin de la funcin cardaca (promedio FEVI 25%). De esta manera se logran disminuir los efectos deletreos de la aldosterona a nivel cardaco, efecto que no se logra con otros diurticos de tbulo distal como amiloride. En pacientes con edema pulmonar secundario a IAM, la furosemida IV produce una venodilatacin transitoria semejante a la producida por la morfina,

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SINDROME CARDIO RENAL logrndose una disminucin de las presiones de llenado cardaco y disminucin de la congestin pulmonar aun antes del aumento de la diuresis. Es altamente probable que este efecto se deba al aumento de produccin local y renal de prostaglandinas vasodilatadora. Cuando se utiliza conjuntamente un IECA y un diurtico de asa, se logra mejorar la hiponatremia en pacientes en IC que suele deberse a un aumento del agua libre por aumento de su llegada al tbulo colector (por disminucin de su reabsorcin previa) y disminucin de la secrecin de HAD en el colector (por aumento del VM) y probable resistencia a la HAD. Ya que est demostrada la mejora del VM y del flujo plasmtico renal, es razonable pensar que los IECA mejoraran el filtrado glomerular, observndose esto slo en un 20% de los pacientes. Siendo mucho ms frecuente encontrar un aumento de la creatininemia. Este fenmeno suele ocurrir en la primera semana de tratamiento y luego la funcin renal tiende a estabilizarse, a menos que se agregue algn factor que complique la funcin renal como el deterioro de la funcin cardaca. En los pacientes con IC, la disminucin del filtrado glomerular se reproduce en aquellos pacientes en los que dicho filtrado depende de altos niveles de ANG II. Es el caso del paciente sometido a altas dosis de diurticos con consecuente hipovolemia relativa o pacientes con hipotensin relativa (presin arterial media < 75 mm Hg). Es as que esta disminucin del filtrado glomerular suele deberse a una disminucin de la ANG II intrarrenal por reduccin preferencial de la constriccin de la arteriola eferente con disminucin de la presin intraglomerular (fenmeno que interfiere con la respuesta de autorregulacin). La manera de lograr que se vuelva a la funcin renal de base es disminuir la dosis de diurticos y de este modo terminar con la dependencia del filtrado glomerular a travs de la ANG II. Es por esta razn que los IECA se deben administrar comenzando con bajas dosis. De todas maneras, an con manejos ptimos, la funcin renal de algunos pacientes es tan ANG II-dependiente que se debe rotar a una combinacin de

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SINDROME CARDIO RENAL hidralazina + dinitrato de isosorbide (que no disminuye en forma preferencial la presin de la arteriola eferente). En algunas situaciones clnicas, este cambio en el tratamiento puede ser transitorio, permitindonos volver al esquema de tratamiento prescripto con anterioridad. Se conoce que la resistencia a los diurticos es un factor independiente para muerte por todas las causas, muerte sbita y muerte por falla de bomba. En este sentido siempre, se debe evaluar la adherencia a la dieta hiposdica (menos de 100 mEq/da) y el uso de algunas drogas. La principal causa de resistencia aparente a los diurticos es la ingesta de drogas antiinflamatorias no esteroideas (AINE), ya que las mismas inhiben la sntesis de prostaglandinas por inhibicin de la ciclooxigenasa y contrarrestan el efecto natriurtico de los diurticos. Rol de los inhibidores de la aldosterona La utilizacin de espironolactona lleva implcito el conocimiento de los efectos sobre la kalemia y los efectos endcrinos a lo largo del tiempo, como son la ginecomastia, el dolor mamario, las alteraciones del ciclo menstrual, impotencia sexual y disminucin de la libido. Tambin, se ha utilizado otro antagonista selectivo (no se une a receptores de andrgeno y progesterona) de la aldosterona como es la eplerenona. El estudio EPHESUS (Epleronone Post- Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) ha demostrado importantes beneficios en la IC (FEVI promedio 33%), en el IAM entre 3 y 14 das, pero slo en pacientes con creatininemias menores a 2,5 mg% o con kalemias superiores a 5 mEq/l o reciben otros diurticos ahorradores de potasio. En l, se destaca que el 87% de los pacientes recibieron un IECA y el 75% un beta bloqueante, permitiendo inferir los beneficios del antagonismo de la aldosterona. Los efectos deletreos de la aldosterona a nivel cardaco son conocidos, ya que la produccin cardaca de aldosterona aumenta en la medida que aumenta el grado de la IC a travs de la

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SINDROME CARDIO RENAL induccin de la aldosterona sintetasa por estimulacin sobremanera de los la angiotensina. receptores en las de Tambin, se sabe que la ANG II activa mineralocorticoides liso vascular la arterias Este

coronarias y en las clulas del msculo arterial artico. de aumento local de aldosterona puede estimular produccin de enzima en el convertidora angiotensina

sistema renina angiotensina local y de esta manera generar otro crculo vicioso. Todo esto podra hacer pensar que los pacientes tratados con IECA no necesitaran un severo tratamiento con inhibidores de la aldosterona, que como ya se sabe, la ANG II es el mayor estmulo para la produccin de aldosterona. Sin embargo, como se demostr tanto en el estudio RALES como en el estudio EPHESUS, los mayores beneficios se lograron en pacientes tratados con espironolactona, ya que, en este caso, podra pensarse que los pacientes con IC tratados con IECA tienen una mayor concentracin plasmtica de aldosterona y que el estmulo para este aumento de aldosterona es un fenmeno frecuente en pacientes con IC, por la produccin de sistemas renina angiotensina tisulares que no dependan de la enzima convertidora o por un aumento de la concentracin de potasio plasmtico. Rol de los beta bloqueantes La importancia pronstica y el impacto en la IR de los beneficios de los IECA y beta bloqueantes son an inciertos. En un estudio de 754 pacientes con IC, fue ms prevalente la IR, y esta situacin se report como un factor pronstico independiente tanto de disfuncin diastlica como sistlica. En el mismo, la reduccin en la mortalidad fue semejante en pacientes con y sin IR. Rol de los hipolipemiantes

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SINDROME CARDIO RENAL Lamentablemente, hay pocos datos de estudios en la poblacin general sobre el efecto de la disminucin de los lpidos en pacientes con IRC. El Study of Heart and Renal Protection (SHARP) es un estudio de investigacin, designado para comparar ezetimibe/ sim-vastatina vs placebo en aproximadamente 9000 pacientes con IRC, entre los cuales hay 6000 en estado pre-dilisis y 3000 sometidos a dilisis. Fueron excluidos los pacientes con IAM previo, los revascularizados y los trasplantados renales, con un plan de tratamiento por 4 aos. El end point primario es determinar el efecto de la reduccin del LDL sobre los mayores eventos cardiovasculares, definidos como IAM no fatal o muerte de causa cardaca, stroke fatal o no fatal, o revascularizacin. El end point secundario incluir determinar los efectos de la combinacin de estas drogas en la progresin de la IRC. El K/DOQI Work Group68, llamado en general NCEP AT-III (The National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel) guidelines, concluye: En ausencia de datos de estudios randomizados en pacientes con IRC, es razonable asumir que las intervenciones recomendadas por el NCEP ATP-III deben reducir la aterosclerosis en pacientes con enfermedad cardiovascular e IRC asociada. El grupo de trabajo concluye, que de acuerdo a la literatura, la expectativa de riesgo de enfermedad coronaria a 10 aos en pacientes con IRC es del 20%, por lo tanto se justifica que la IRC es considerada un equivalente al riesgo de enfermedad cardiovascular, bajando agresivamente el colesterol. Estas guas se aplican directamente a pacientes con estadio I a IV de IRC y aporta guas especificas slo para estadio V70. Rol de la hemofiltracin A diferencia de los sistemas de dilisis, se puede realizar con 2 vas perifricas de dimetro 20 G. Se pueden eliminar de 100 a 500 ml/hora. Generalmente, se realizan tratamientos de 8 a 9 hs diarias, siendo el volumen extracorpreo de slo 40 ml de sangre.

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En el grfico el estudio de Marenzi que trat 24 pacientes con IC CF IV con gran sobrecarga de peso y oliguria, se observa la disminucin de la presin auricular, de la presin wedge (de enclavamiento de la presin capilar pulmonar) y la mejora del VM y del volumen de eyeccin a las 24 hs posteriores al procedimiento. Recientemente, se publicaron los resultados del estudio UNLOAD (The randomized Ultrafiltration vs IV Diuretics for Patients Hospitalized for Acute Decompensated CHF trial) en el que se estudiaron 200 pacientes con ICC (NYHA CF III-IV) tratados con diurticos y con ultrafiltracin venovenosa durante 8 hs. En el mismo, se demostr que el grupo tratado con ultrafiltracin present un menor nmero de internaciones por IC (18% contra 32%) y una menor demanda de consulta mdicas no programadas (21% contra 44%), dentro de los 3 meses de comenzado el tratamiento. A pesar de que el mtodo de ultrafiltracin o hemofiltracin tiene una de sus indicaciones en pacientes con IR y falla hemodinmica severa, en este caso la IR no era severa dada la media de edad (62 aos), peso (101 Kg) y creatinina (1,5 mg%) que permiten inferir que la media de filtrado glomerular era al menos superior a 50 ml/min. Debemos destacar que fueron excluidos pacientes con creatininemia > 3 mg%. Los autores destacan que no se realiz un estudio de costos, siendo sta una de las limitaciones. En Argentina, la hemofiltracin venovenosa es de uso limitado por la disponibilidad y costos. Es de esperarse en los

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SINDROME CARDIO RENAL prximos aos algn otro estudio que reproduzca estos beneficios y evale los costos globales a mediano y largo plazo.

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3.8 BIBLIOGRAFA

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