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La superficie corporal constituye la defensa inicial frente una infección vírica.

Una vez rota, se produce la activación de la respuesta inmune innata o inespecífica, en la cual participa el interferón (IFN), las células NK y los macrófagos. A medida que la infección progresa, se produce el despliegue de la respuesta inmunitaria adaptativa o específica, en la que partipican los linfocitos T citotóxicos (CTL), células T colaboradoras (TH) y anticuerpos antivíricos. 4.1. ENTRADA DEL VIRUS EN LA CÉLULA Y RECONOCIMIENTO CELULAR. La entrada del virus en la célula se produce generalmente a través de receptores específicos, como por ejemplo: el ácido siálico en el caso del virus influenza, CAR (Coxsackie Adenovirus Receptor) para virus coxsackie y muchos adenovirus, CD46 para adenovirus subfamilia B2, virus del sarampión y virus del herpes 6, CD54 para muchos rinovirus y CD4 en el caso del VIH. Además, muchos virus usan correceptores para entrar en la célula, como por ejemplo CCR5 en el caso del VIH. Los virus desnudos pueden entrar en la célula directamente atravesando la membrana, o generando un poro por el cual introducen su material genético. Los virus envueltos, como el virus influenza pueden entrar en la célula por endocitosis mediada por receptor. El virus parainfluenza, como el virus Sendai o el VIH-1 pueden entrar por fusión directa de su membrana con la membrana celular, permitiendo la entrada de los componentes virales al interior del citoplasma. Las células han desarrollado mecanismos para el reconocimiento de virus en etapas tempranas, mientras los virus tratan de alcanzar la maquinaria de replicación celular. Así, existen receptores denominados receptores de reconocimiento de patrón (PRRs), los cuales reconocen patrones moleculares comunes a ciertos patógenos (PAMP). Dentro de este tipo de receptores están los TLR (Toll Like Receptor) que se encuentran en la superficicie o en el interior celular. En mamíferos se han descrito 12 tipos de TLRs. Los TLR-3, -7, -8 y -9 reconocen genomas virales; TLR-3 reconoce RNAds, TLR-7 y -8 reconocen regiones de RNAss ricas en G/U y TLR-9 reconoce motivos de CpG no metitados de DNAds, presentes en bacterias o virus DNA como el virus del herpes. TL-2 y -4 reconocen productos bacterianos, pero también pueden ser activados por proteínas virales. El RNA viral también puede ser reconocido por RNA helicasas como RIG-1, implicando una inducción de respuesta de IFN. Además, el RNAds es reconocido por PKR y RNAsa L. La PKR fosforila y activa al factor de iniciación 2 (eIF-2), el cual inhibe la traducción del genoma viral en células infectadas. La activación de PKR también induce la producción de IFN tipo I. Por otro lado, la RNAsa L degrada el RNA viral, impidiendo también la síntesis de proteínas virales. 4.2. RESPUESTA PRIMARIA EN ÓRGANOS LINFOIDES. Después de la entada del virus, hay una fase de replicación local en el sitio de entrada, y el virus alcanza los órganos linfoides regionales (vía linfa o vía macrófagos o células dendríticas), donde puede seguir replicándose para después diseminarse sistémicamente por vía hematógena a órganos linfoides. Entre 24-72 horas hay una marcada linfoadenopatía debido a un incremento en la celularidad por secuestro masivo de LT y LB de sangre periférica. Este tipo de respuesta parece depender de la producción de IFN- alfa e IFN-beta de diversas células, IFN-gamma de NK. La Presentación de los Ag a los LT CD4+ parece llevarlo acabo las células dendríticas y los LB, vía HLA-II. La activación de los LT CD4+ induce la producción de IL-2, IL-4, IFN-gamma, que junto a las producidas por las CPA (IL6, IL1) van a permitir la expansión y diferenciación de los clones de LT CD4+, LT CD8+ y LB que reconocen Ag del virus invasor. 6-7 días después de la infección se detecta aumento de LT y de Ig, que salen a la circulación general y llegan a otros órganos linfoides. 4.3. RESPUESTA AGUDA EN EL ÓRGANO DIANA. 4.3.1. FASE DE INFLAMACIÓN INICIAL. Se produce una primera respuesta inflamatoria en la que predominan monocitos/macrófagos, granulocitos, NK e IFN. Estas células adquieren capacidad citolítica a los 3-4 días después de la infección. - Macrófagos. Actúan a tres niveles para destruir a los virus y a las células infectadas por ellos:

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Fagocitosis de los virus y células infectadas por ellos. Destrucción de las células infectadas por virus. Formación de moléculas antivíricas tales como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), óxido nítrico e IFN-alfa.

- NK. Durante los estadíos tempranos de la infección las células NK experimentan una proliferación inespecífica mediada por IFN tipo I e IL-15. En la respuesta antivírica actúan:

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Mediando directamentela histolisis de células infectadas mediante el mecanismo perforina-granzina. Produciendo IFN-gamma e IL2. El IFN-gamma protege a las células de la infección y activa los mecanismos antivíricos de los macrófagos.

Las células NK son también uno de los principales componentes de la citotoxicidad mediada por células y dependiente de anticuerpos (CMCDA). El mecanismo por el que las células NK matan es el mismo que el utilizado por los linfocitos T citotóxicos generados en la respuesta inmune adaptativa; los gránulos citotóxicos son liberados en la superficie de la célula diana y las proteínas efectoras que contienen penetran en la membrana celular induciéndolas la muerte programada. Sin embargo, el killing de las células NK es desencadenado por receptores invariables y sus funciones conocidas en la defensa del huésped se producen en las fases iniciales de la infección frente a varios patógenos intracelulares, virus herpes, leishmania, listeria, etc.

Las células NK activadas sirven para contener las infecciones virales mientras la respuesta inmune adaptativa genera células T citotóxicas antígeno especificas que puedan aclarar la infección. de forma simultanea. . El reclutamiento de estas CTL esta bajo el control de quimioquinas. así como en la acumulación y activación de los macrófagos en las zonas de infección vírica. Proporcionan ayuda para la producción de Ac e inducen el cambio de isotipo IgM a IgG. confiriendo cierta resistencia frente algunos virus. . presentan un importante papel en el estímulo de los linfocitos T CD8+. Los CTL CD8+ restringidos por moléculas MHC de clase I se concentran en las zonas con replicación vírica y destruyen a las células infectadas. . otra señal inhibidora mediante el reconocimiento de las moléculas de clase I en la superficie de la célula. Las células NK reconocen sus dianas sin restricción por MCH mediante varios tipos de receptores • • • Receptor Fc de la IgG (Fc-gamma-RIIIa ó CD16) o Se unen a células cubiertas de IgG o Citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC) Receptor activador (KAR) o Desencadena el “killing” de las células NK o Varios tipos de receptores (lectinas) Receptor inhibidor (KIR) o Inhiben la lreacción lítica o Son específicos para moléculas de clase I del MCH o Previenen la destrucción de células normales o Matan selectivamente células con niveles bajos o nulos de moléculas de clase I del MCH Cuando los receptores activadores se unen a su diana. produciendo la eliminación del virus sin destruir la célula.IFN tipo I (alfa y beta). - CTL (LT CD8+). La respuesta de tipo IgG depende de los LT.2. La IgA sirve para detener la infección en mucosas. la actividad CTL desaparece rápidamente. Tras la aparición de las CTL. son los de mayor afinidad y los más efectivos en la neutralización de virus. Una vez que los títulos de partículas víricas no son detectables.Los Ac contra sitios críticos de la cubierta viral (ej. en acción sinérgica con el TNF-alfa.LT CD4+. puede también elicitar la producción de grandes cantidades de IFN-gamma por las células NK. Los Ac naturales son mayoritariamente IgM y están antes de la invasión vírica. . La IgM que se produce en la respuesta primaria participa en la fase aguda frente al virus. IL-12. a nivel de epitelio y ganglios de drenajes. Las células T CD8+: • • Destruyen a las células infectadas mediante liberación de granzinas y perforinas o a través de las interacciones Fas-FasL. Esta señal es anulada si se produce. y este IFN-gamma secretado es crucial para controlar algunas infecciones antes de que las células T sean activadas para producir esta citoquina. en la generación de células de memoria T CD8 +. FASE EFECTORA. Las CTL pueden llegar a ser el 60% de los linfocitos reclutados en el tejido infectado.3. Por otro lado. Producen IL2 necesaria para la generación de CTL.Ac.: hemaglutininas) tienen un efecto neutralizante más eficaz que para otros componentes.Las células NK se activan en presencia de INF-alfa y beta e IL-12. Pueden “curar” algunos tipos de infecciones víricas persistentes mediante la liberación de IFN-gamma y/o TNF. se genera una señal destructora. • • • • Los interferones activan a los macrófagos y a las células NK. o sus precursores. IL-15 e IL-18 producida por células dendriticas. También pueden provocar que los Ag víricos de la superficie celular se bloqueen y no puedan ser lisados por los LTc. Los Ac pueden trastornar la interacción virus-célula. Los Ac poseen un papel importante en la eliminación del virus durante la infección aguda y en la protección frente a la reinfección. Resistencia transitoria de las células inhibe replicación viral Activación de genes que expresan proteínas antivirales Incremento de expresión de MHCI y MHCII El mecanismo de acción del IFN-alfa/beta viene representado en el siguiente esquema: 4. la eliminación del virus puede tener lugar muy eficientemente (8-10 días post-infección). .

2. . Su producción continuada depende de células B de memoria que mantienen el Ag viral en forma de depósito en la membrana. MEMORIA INMUNOLÓGICA.Las células T de memoria se mantienen por exposición constante a alguna forma de Ag viral (infecciones subclínicas) o Ag de reacción cruzada..3.El SC ayuda a la neutralización recubriendo o lisando el virus.3. . El SC se puede activar por la vía clásica o alternativa.Los Ac de alta afinidad persisten en el organismo y bloquean la entrada y diseminación del virus en su nuevo contacto con el organismo. La activación del SC mediada por Ac da lugar a la formación de los complejos de ataque a la membrana y a la lisis de las células infectadas. .