Consenso sobre sindrome de ovario poliquistico Cooxoranon: MANUEL NOLTING (SAEGRE) Suonerauas LILIANA GALLUZZO (SAEGRE) MARIA BELEN PEREZ. LANA (SAEGRE) Exraxros: MIGUEL CORREA (SOGMDP) ‘CARLOS LOPEZ (CORDOBA) HECTOR MIECHI (ROSARIO) ROBERTO TOZZINI (ROSARIO) ‘CARINA UGARTECHE (MENDOZA) INTRODUCCION £l sindrome de ovario poliquitico (SOP) fue inicialmente descripto por Stein y Leventhal en 1935'. Se lo considera un sindrome, es decir, Lun conjunto de signos y sintomas en los que un solo test no realiza el diagnéstico, por lo que ¢ necesaria una definicin clara y basada en Ia evidencia debido a las implicancias clinicas {que posce esta patologia. DEFINICION EL SOP es un trastorno endocrino-metabé- lico, heterogéneo en su presentacién clinica dl probable origen genético, influenciado por factores ambientales como la nutricin y a ac~ tividad fsica. EI SOP es el trastorno endo imis frecuente de la mujer en edad reproductiva ‘con una prevalencia del 6,5 al DIAGNOSTICO Hasta ef momento existen varias definiciones sobre el diagndstico del SOP. La primera proviene dela publicacién de tuna conferencia de expertos del Insti to Nacional de la Salud de los EE. UU. (Criterios del NIH, 1990) y propone clos crterios, previa exclusin de otras palo- logias tales como: hiperplasia suprarrenal ccongenita, tumores secrotores le andré- ‘genos, hiperprolactinemia, sindrome de Cushing, disfunci6n troidea, 1. Hiperandrogenismo y/o hiperandro- ‘genemia, 2. Anowulacién, = La segunda definicién proviene de otra cconferencia de expertos organizadla por ESHRE/ASRM en Rotterdam (Criterios de Rotterdam, 2003)"°. Este consenso leterminé que el diagnéstico debe reali- zarse por la presencia de dos de los tres siguientes criterios, luego dela exclusion de otras enfermedades relacionadas, talescomo: hiperplasia suprarrenal congénita, tumores secretores de andrdgenos, hi- perprolactinemia, sindrome de Cushing disfuncidn troidea 1, Oligo 0 anovulacién. 2, Signos clinicos y/o bioquimicos de hiperandrogenismo, 3. Ovarios poliquisticos por ecogratia Lia inclusién de ovarios poliquisticos por ‘ecogratia como crterio diagnistico origi- 16 un importante debate, por lo que surge 1a reunin de expertos de la Sociedad de Exceso de Andrégenos (SAE y PCO}, y se realiz6 una revision sistemstica de tra- bajos de investigacion sobre los aspectos, epidemiol6gicos y fenotipicos del sin- drome, con el fin de guiar el diagnéstico clinicoy las futuras investigaciones sobre SOP. Asi, se publicé la titima definicién de SOP que determina que los criterios son los siguientes: ~ Hiperandrogenismo: hirsutismo y/o hiperandrogenemia = Oligo-anovulacién. ~ Ovarios poliquisticos por ecograffa Considerando siempre la exclusién de otros desérdenes de andrégenos 0 enfermedades re- lacionadas, tales como: hiperplasia suprarrenal ccongénita, tumores secretores de andrégenos, hiperprolactinemia, sindrome de Cushing, dis- funcién tiroidea, AES concluye que el SOP es un desorden de exceso de andrégenos en la mujer y que cl diagnéstico no puede ser establecido sin la evidencia clinica y/o bioquimica de Hiperandrogenismo*. DEFINICIONES DE LOS CRITERIOS + HIPERANDROGENISMO (signos clinicos) 1. Hirsutism: es el crecimiento de peo ter minal en zona anchgeno-dependientes, donde habitualmentela mujerno posce. FASG.O. Para sudiagndstco se utiliza el score de Ferriman-Gallwey'®. Este score divide la superlicie corporal en 9 regiones y a cada una de ellas fe asigna un puntaje de 1 a4 en funcién de la severidad del crecimiento de pelo. Valores mayores 2 68 son considerados positivos para determinar presencia de hirsutismo. 2. Acné: es evaluado en forma inde- pendienteen cara y espalda usando la clasificacion de leve, moderado y-severo, segin la cantidad de le- siones y tipo de ellas Leve: microcomedones <2 mm, 0 menos de 20 comedones de mas de 2mm. Moderado: mis le 20 comedones +22 mm con menos de 20 piistulas. Severo: més de 20 comedones 22 mm con mis de 20 paistulas Quistico: lesiones inflamatorias 25 mm en nimero variable, + HIPERANDROGENEMIA (signos bioqu‘- micos) + De los dosajes disponibles de andrs- Ben0s, segiin consla en las revisiones sistematicas, se concluye que los dos mejores predictores para el diagndstico de hiperandrogenemia son el cilculo del indice de andrgenos libres el dosaje de testosterona libre 1. Indice de andrégenos libres (FAI): se calcula mediante a f6rmula: (testosterona total x3,47/SHBG) x 100. La SHBG es la slobulina ijadora de hormonas sexuales, EL valor de testosterona total se expresa en ngiml, mientras que el de SHBG en ‘mol, por lo que para convert el valor de testosterona a la expresin en nmol debe multiplicarse su valor por la constan- te3,47, Se utiliza como valor de corte un resultado 24,5, y los resultados mayores son indicadores de hiperandrogenemia, 2, Testosterona libre: los resuitados no son fidedignos ena actualidad, debido alas i- Fieutades surgidas de ls kits comercialesVolumen 10: N*2- Diciembre 2011 Dichas determinaciones son las utlizadas para el diagndstico’. Su eleccién depender’ de la disponibilidad en cada centro. ECOGRAFIA GINECOLOGICA Se establece que al menos uno de los dos varios debe tener un volumen ovstico mayor 10 cm’ ylo presentar 12 0 més foliculos de 2 9 mm de didmetro‘*, Los dosajes hormonales de laboratorio y la ‘ecografia ginecoldgica deberdn realizarse en fase folicular temprana. PATOLOGIAS ASOCIADAS A SOP ‘Un importante nimero de pacientes con SOP resentan frecuentementeinsulinorresistencia (IR), ‘besidad y sindrome metabslico (SM), que son centidades asociadas a SOP. Su presencia no debe cconsiderarse para el diagndstico del sindrome' Definiciones de las patologias asociadas: Insulinorresistencia (IR) Fs definida como la disminucin de la utlizacion de la glucosa mediada por la insulna En a poblacin general tiene una prevalencia del 10-25%". En mujeres con SOP se presenta en mis del 50% de los casos; tanto en mujeres obesas ‘como no obesas" No hay test clinicos validados para detectar IR en la poblacion general. El gold standard para el diagnéstico es el clamp euglucémico, n no utilizado en la préctica diaria, debido a lo costoso y dificultoso de su realizacién, Una determinacién de fécil aplicaci6n es el cleulo del indice HOMA, cuya formula es (glu cemia x insulinemia)/405. Se usa como valor de ‘corte un resultado 22, y los valores superiores a {te son indicadores de insulinoresstencia Es de destacar que el indice Homa correla~ ciona bien con test dindmicos de valoracién de insulina, Obesidad Se considera un indice de masa corporal (MQ 225 kg/m? como marcador de sobrepeso y un IMC 230 kim? como marcador de obe- sidad. EL IMC se calcula mediante la f6rrmula: peso (Kg) /talla?(m’) ‘Sindrome Metabélico (SM) Se caracteriza por la presencia de insuli- norresistencia e hiperinsulinismo compensa~ dor asociados a trastornos del metabolismo hidrocarbonado, cifras elevadas de presién arterial alteraciones lipfdicas y obesidad, con tun incremento de la morbimortalidad de origen ateroesclerstico, Existen diversas clasifcaciones del sindrome metabélico, las més importantes se describen ena Tabla L Frecuentementese utiliza para el diagnéstico la clasiticacién del ATP Si bien no hay mucha concordancia entre las clasificaciones de las distintas Sociedades, cualquiera de ellas seria suficiente para el diagndstico de sindrome. Tabla. Claifcaciones SM Clasificacion [NCEP ATP UIT) Ons @ WFO) Griterion presentes | __Somis TRITOGDAT* + 2omis | Obesidad centalt + 20 mis ‘Obesidad [Cintra >88-cm [IMC >30o dice cinta cadera >0.85| Cintra 00 em? TWigcéridos mg/h] 2150 2150, 2150 HDL co! 50 a9 40 i Bas 2180090 005 [Glucemia en ayunas| 2100 TRAMOGDBT 2100 0 DBT previa ‘Otros ‘Microalbuminuria Aten rer HOG: adc de lances Dor dabete "Siempre den eat pases (Nationa Ces eatin Prana Ttren Pet (2) Onaniacin Mondial de Sc (8) Fekeacin Inteacionst de DatesTRATAMIENTO. El enfoque terapéutico variaré segin la pa~ ‘Gente tenga 0 no deseo de embarazo “TRATAMIENTO DEL SOP EN PACIENTES SIN DDESEOS DE FERTILIDAD Cuando la paciente no presenta deseo repro- dductvo a corto © mediano plazo los abjtivos fundamentaes del tratamiento son la restauracion de los ciclos menstuales y la correccin de los tlectos hiperandlogénicos sobre la piel y ef foe tall pilosehcco neste punto, os atamientos ini diigidos a dos niveles: general y local Tratamientos sistémi (General) -farmacolégicos 1. Anticonceptivos Los anticonceptivos orale (ACO) constitu- yen {a primera opcién para el tratamiento del SOP. La combinacién de estrégenos y progeste- rona reduce a secrecién de gonadotofi- nas ya secrecién ovarica de andrSgenos, incrementa la SHBG disminuyendo la testosterona libre, inhibe la produccién adrenal de andrégenos y bloquea los receptores androgenicos. Fs menester tener siempre presente que ‘el uso de ACO no constituye una terapia curativa, por elloal suspenderlos general- ‘mente recidivarén el hiperandrogenismo y a anovulacisn. Enize sus venajas, que los hacen la primera ‘opcién de tratamiento, se puede mencio- nar que asociados con algin antiandeé- ‘eno, evitan el embarazo y el deficit de virlzacién de fetos masculinos expuestos a dichos férmacos, 0 a los inhibidores de la 5-a reductasa. Ademas de imped los trastornos mensiruales que pueden produ- cit, por ejemplo, la espironolactona” Mientras algunos autores consideran {que es una terapia que debe mantenerse FASG.O. cexénicamente en pacientes sin deseo de feriidad, minimizando las complicacio- res metabalicas, otros advierten sobre el incremento de 12 resistencia insulinica ome la complicacion ago laze, jue puede dar lugar a diabetes tipo 2 y Mepdad cardiovascular. Por eso debe vigilarse la apaicin de disminucin de la sensibilidad insulinica y alteracién del perfil lipidico!", siempre teniendo en fuenta la adecuada eleccién del proges- tgeno. Se utilizaré la combinacién de estrogens on un progestigeno antiandrogenico {acetato de ciproterona, dienogesty dros- pirenona) o androgénicamente y metabo- Ticamenteneutrosigestodeno, desogestrel, norgestimato). . Antiandrégenos FEspironolactona: es un antagonista puro de Ia aldosterona utilizado como. tratamiento de la hipertensién arterial ‘esencial lve; ejerce su efecto en la hiper- tensiGn arterial porque inhbe el citocromo P-450ct7, necesario para la sintesis de andrgencs a nivel ovérico y suprarrenal. ‘Ademis inhibe la accién de la dihidrotes- tosterona (DHT) al acupar sus receptors. Flutamida: es un potente antiand no con propiedades no esteroideas, sin accion estrogénica, progestacional, glu- Cocorticoide 0 antigonadotropa. Su me- ‘canismo de accién fundamental también {os andégenos en su receptor periférico, inhibicin significativa de la actividad de la 17-20 desmolasa suprarrenal e inhibi- i6n selectiva de la secrecién del sulfato de dehidroepiandrosterona (SDHEA) (90- ‘95% de origen suprarrenal) Es mas eficaz que la espironolactona, aunque puede requerir tratamiento estrégeno/proges- terona adicional para el mantenimiento del ciclo, Puede producir datio hepstico, a veces considerable Finasteride: es un inhibidor selectivo de la Sa-redductasa (usado habitualmente enVolumen 10- N° 2 Diciembre 2011 patologia prestitica). Selo utiliza asociado on ACO para el mantenimiento del ciclo. iene su indicacin fundamental ene hir- sutsmo idiopstico-heredoconsitucional = Progestigenos antiandrogénicos: se uti lizan en combinacién con un esttégeno. Ellos son: HI acetato de ciproterona (ACP) cuyo ‘mecanismo de accién es mltiple, ya {que es un inhibidor competitivo del receptor dela DHT, reduce la actividad de la Sa-reductasa en piel y al mismo tiempo reduce la secrecién ovsrica de andrGgenos por inibicidn dela secre- cidn de gonadotrofinas, fundamental- mente de hormona lutefnica (LH. Dienogest: tiene actividad antiandro- sgénica menor en comparacién con el ‘ACP, pero mayor que la drospirenona (10%). Se utiliza siempre combinado con estrogeno’. Drospirenona: es un derivado de la 17e-espironolactona. Ademis de su accién antiandrogénica, tiene actvi- dad antimineralocorticoide alas dosis utlizadas habitualmente™, Fn todos los casos, no deben esperarse res- puestas clinicas en periodos inferiores a 6-9 meses", en os casos de hirsutism; en los casos de acné y seborrea, se obtiene una respuesta inisrépida. Hay que tener en cuenta que estos {érmacos antiandrogénicos deben uilizarse con ‘ACO por el potencial efecto teratogé ‘TRATAMIENTO LOCAL DERMATO-COSMETICO Puede ultilizarse en forma aislada 0 en combinacién con los tratamientos sistémico- farmacolégicos. Los métodos de remocién directa del pelo pueden ser temporales 0 permanentes. Los mé= todos permanentes incluyen fotodepilacion y clectdliss. Ls temporales son cera, aclarado del pelo, aeitado y agentes depiladores quimicos Ffloritina: es un nuevo agente para reducit cl vello facial. Se aprobs en os Estados Unidos cen forma de crema 13,9%. a Estudios preliminares indican que la utliza- cién de productos topicos como la eflomitina puede prolongar los periodos de remision yre- duct las necesidades de reiniciar la terapéutica con antiandrogenos" ‘si, es indicado principalmente en el hirs- tismo facial y para evitar os efectos adversos de ‘otros tratamientos sistémicos””. Se ultilizardn agentes antimicrobianos en «casos de comedones infectados. ‘TRATAMIENTO DEL SOP EN PACIENTES CON DESEOS DE FERTILIDAD"® Tratamiento de Primera Linea El tratamiento de primera linea recomenda~ bie es la induccin de la ovulacién con citrato de clomifeno, de bajo costo y escasos efectos adversos. Selo administra en mujeres anovula~ torias con SOP, con nivelesbasales normales de hormona foliculoestimulante (FSH) y estradiol, «2 dosis de 50-150 mg/ia, por cinco dias, em- pezando el dia 2 hasta ela 6, luego de que se inicie una menstruacién espontinea o inducida por progesterona. Se recomienda utilizar dosis ‘recientes afin de evitar el sindrome de hiperes- timulacion ovirica, poco frecuente con este método. Se monitorea con ecogralia ovérica Y no se recomienda usar el clomifeno por mis de seis ciclos; el 75% de las pacientes con SOP lograré la ovulacion’"”, La tasa de embarazo alcanza el 22% en ciclos ovulatorios”. El afta metformina’*”*o dexametasona” al 35. Los estudios iniiales con los inhibidores de la aromatasa (letrozol) sugieren que podrian er tanefectivos como el clomifeno en lainduccién de la ovulacién®, con un éxito del 12 al 15%; pero, la evidencia es atin insuficiente y el letro- zole no esta aprobado atin para el atamiento de la infertilidad”,” Tratamiento de segunda linea La intervencién de segunda linea es la ad- ministracién de gonadotrofinas exégenas. La indicacién de gonadotrofinas como inductoras de la ovulacién se basa en el concepto fisiolé- gico de que el inicio y el mantenimiento del ‘crecimiento folicular se obtienen, con un inere- mento transitorio dela FSH, durante un periodo suficiente como para generar un ntimero limi- tado de foiculos en desarrollo. Sin embargo, la administracién de gonadotrofinas se asocia con desarrollo folicularexcesivo, aurmento de a tasa cde embarazos mltiples y riesgo del sindrome de estimulacién ovarica, por lo que requiere un exhaustive monitoreo de la ovulacién. Los protocolos de dosis jas emplean 37,5 75 UV dia, en lugar de 150 Ulidia, con regimenes in crescendo 0 decrescendo, 0 combinados. Las inducciones de la ovulacién con dosis bajas de FSH producen tasas de ovulacién monofolicular de alrededor del 70%, tasas de ‘embarazo del 20% y embarazos miltples del 5,7%; el sindrome de hiperestimulacién ovatica ‘es menor al 1%, tsa alternativa de segunda linea de trata- miento es el drilling ovitico en pacientes con indicacion de laparoscopia. Es una variante dela reseccién en cua tradicional, pero que consiste cen realizar maitiples punturas con diatermia 0 Liser, en casos de resistencia al clomifeno.0 con LH elevada. Los autores recomiendan realizar rno mis de 4 a 10 punturas, pues un mayor ni- mero de ellas puede asociarse a falla ovérica ‘prematura, Este tratamiento parece efectivo en alrededor del 50% de los casos, por lo que se requiere afiadir la induccién de la ovulacién, ccon citrato de clomifeno, unas seis semanas ‘después de la intervencién. No se recomienda usar gonadotrofinas, salvo hasta ses meses des- pués. Nose ha encontrado diferencia en la tasa ‘de embarazo entre la utilizacién de induccién dela ovulacién con gonadotrofinas y la uiliza~ cin del drilling ovirico en mujeres con SOP resistentes al clomifeno. ‘Se observa incremento de embarazos milti- ples con la utilizacidn de gonadotrofinas FASO. Tratamiento de tercera linea La tercera linea de tratamiento es la fetiliza- i6n in vitro (FIV). La indicacién es mas razona~ ble cuando hay ademés dafio tubsrico, endome- triosis sever, factor masculino y la necesidad de diagnéstico genético preimplantatorio. TRATAMIENTO DE LAS PATOLOGIAS ASOCIADAS AL SOP EH inicio del tratamiento debe comenzar siempre e indefectiblemente con medidas higiénico-dietéticas, independientemente det estado de hiperandrogenismo en cuestin; estas comprenden: = Normalizacién del IMC en pacientes obesas, = Indicar actividad fisica en todos los casos. ‘Ambas medidas, conjuntamente, pueden restaurar la ovulacién hasta en el 40% de los casos". La pérdida de peso, de forma significa tiva en la paciente hirsuta y obesa, reduce signi- ficativamente la insulina y la testosterona libre, al tiempo que inerementa los niveles de SHBG: ello conlleva un signficativo cambio en la se- crecién de gonadotrofinas que puede ayudar incluso a lograr ovulaciones espontaneas" = Abandono del habito tabsiquico. = Utilizacién de metformina en caso de ‘no obtener los resultados esperados 0 no fograr el cumplimiento terapéutico por parte de la paciente. INDICACION DE METFORMINA 1150-70% de las pacientes con SOP tienen IR. Se ha encontrado una correlacién positiva entre el grado de insulinemia y el hiperandroge- rismo. La disminucidn de la insulina se asocia con una significaiva reduccién del nivel sérico de testosterona, ‘A su vez, la obesidad presente en alrededor dl 50% de las mujeres con SOP ejerce un efecto nnegativo adicional sobre la IR. [LaIR precede a los hallazgos clnicos de DBT ‘en 5.6 afi, por lo que resulta de gran utilidadVolumen 10- N° 2 - Diciembre 2011 |a identiticacién temprana de las pacientes en riesgo en sus etapas iniciales. La IR condiciona el desarrollo de cslipidemia, HTA y alteraciones en ¢el metabolismo dela glucosa que pueden presen- tarsea edades mds tempranas queen la poblacion ‘general (3*0 4* década dela vida) e inciden en la paricion precoz de enfermedad cardiovascular. La enfermedad coronaria es més prevalen- te, yel riesgo de suirr JAM esté incrementado sustancialmente en pacientes con SOP, aunque tas son evidencias sugestivas pues atin no hay confirmacién directa de tales riesgos. Por lo expuesto, en pacientes con SOP e IR 5 absolutamente necesario su tratamiento, ya sea con medidas higiénico-dietéticaso bien con la utilizacién dle metiormina”. Beneficios de la metformina = Mejora la sensibilidad periférica a la insulina, ~ Disminuye la produccién hepatica de glucosa, = Inhibe la absorcién gastrointestinal de slucosa, HI uso de metformina en pacientes con SOP insulinorresistentes = Mejora la tolerancia a la glucosa = Aumenta la sensibilidad insulinica. = Normaliza la relacién LH/FSH = Disminuye el inhibidor del activador del plasminogeno-1 (PAI) = Restaura los ciclos menstruales. = Mejora la tasa de embarazo, REFERENCIAS 1. Stein 1, Leventhal Ml. Amenorthea associated swith bilateral polycystic ovaries. 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En gene~ ral, menos del 5% de las pacientes presentan intolerancia a la droga’ Existe mucha controversia en la literatu- ra acerca de la continuidad 0 del momento de la suspensién de la metformina durante el embarazo. CONSIDERACIONES FINALES EL SOP es un trastorno hiperandrogénico, tanto en su manifestacién clinica (hirsutismo) ‘como bioquimica (hiperandrogenemia) Debe considerarse la morfologia de los ova- rigs al establecer el diagndstico de SOP, pero requiere el uso de criterios claros y estrictos. Hay muchas discrepancias acerca del papel de las patologias asociadas al SOP. Sin embargo, ninguna de las definiciones existentes de SOP incluye la presencia de obesidad, resistencia a la insulina e hiperinsulinismo como criterios iagndsticos del sindrome. La deteccién y la prevencién de obesidad e insulinorresistencia son aspectos fundamentales como determinantes de patologtas a mediano y largo plazo. 4. 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