TEMA 4.

TRÁFICO LEUCOCITARIO

EXTRAVASACIÓN

Las células del sistema inmunitario no están quietas en un órgano,

sino que se mueven y pasan de sangre a tejidos en un proceso de
extravasación.

• En condiciones normales
o Extravasación de leucocitos a tejidos
o Recirculación de linfocitos maduros entre sangre y
OLS
• En condiciones de infección
o Extravasación de leucocitos a tejidos infectados
o Migración de CPAs a OLS
o Extravasacion de LT efectores
o Migración de células plasmáticas a medula ósea o
MALT para secreción de Ig

FUNCIONES
• Recirculación de linfocitos
• Alojamiento: hay determinadas células que deben estar en un sitio concreto
• Reclutamiento: células que habitualmente están en un sitio que pasan al tejido
infectado.

MOLÉCULAS DE ADHESION

La extravasación depende de la interacción de moléculas de adhesión del leucocito y endotelio.

ESTRUCTURA
• Glucoproteínas de membrana que median la interacción célula-célula y célula-
endotelio
• Con dominio extracelular, dominio transmembrana y cola citoplasmática
(señalización)

TIPOS
➢ Selectinas y sus ligandos (adresinas): unión débil al endotelio
o Moléculas de adhesión que se unen a glúcidos de membrana plasmática
o Median el paso inicial de la adhesión: unión débil
o Dominio extracelular similar a lectinas tipo C: unen glúcidos de forma Ca2+
dependiente
o Tipos
▪ Selectina P: expresada por un endotelio activado en respuesta a un
mediador de inflamación (histamina o trombina)
▪ Selectina E: expresada en endotelio activado por citoquinas
proinflamatorias (TNF, IL-1)
▪ Selectina L: expresada por neutrófilos, monocitos, linfocitos T y
linfocitos B

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 ➢ Integrinas y sus ligandos (superfamilia de las Ig): unión fuerte al endotelio
o Median la adhesión célula-célula o célula-matriz
extracelular
o Mas de 30 tipos diferentes
o Tienen 2 conformaciones: dependiente de la unión
de la quimiocina a su receptor
▪ Forma cerrada: baja afinidad
▪ Forma extendida: alta afinidad
o Tipos
▪ LFA-1
▪ VLA-4
▪ Mac-1
▪ α4β

CITOQUINAS Y QUIMIOCINAS
➢ Citoquinas
o Aumentan la expresión de moléculas de adhesión
o Aumentan la secreción de quimiocinas
➢ Quimiocinas
o Secretadas por macrófagos y células dendríticas principalmente
o Inducen quimiotaxis a favor de gradiente

EXTRAVASACION DE NEUTROFILOS Y MONOCITOS

El reclutamiento de los leucocitos hacia los tejidos es un fenómeno fundamental en las

reacciones inflamatorias

PASOS
➢ Paso 1: anclaje y rodamiento de leucocitos sobre el endotelio mediado por selectinas

Los macrófagos, las DC y otras células que se encuentran con microbios en los tejidos
extra-vasculares se activan para secretar citocinas. Estas citocinas estimulan las células
endoteliales para que expresen la selectina E. Las células endoteliales también expresan
selectina P en respuesta a la histamina y trombina.

Los vasos sanguíneos se dilatan y el flujo sanguíneo se vuelve más lento. Debido a ello, los
leucocitos se acercan al recubrimiento del vaso en un proceso denominado marginación. Esto
permite a los ligandos de las selectinas E y P expresadas en los leucocitos unirse a las selectinas
que se han inducido en las células endoteliales.

Debido a que las interacciones entre las selectinas y sus ligandos tienen una baja afinidad, los
enlaces selectina-ligando se forman y rompen de manera repetida, y los leucocitos van
rodando a lo largo de la superficie endotelial.

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 ➢ Paso 2 y 3: activación de integrinas (dentro-afuera) y parada de los leucocitos

Las integrinas de los leucocitos sanguíneos están normalmente en un estado de baja afinidad.
Cuando los leucocitos ruedan apoyándose en las selectinas, las quimiocinas mostradas en la
superficie endotelial pueden unirse a receptores para quimiocinas del leucocito. Entonces se
producen señales en el receptor para la quimiocina, que activan las integrinas del leucocito y
aumentan su afinidad por sus ligandos en las células endoteliales. Esto permite la fijación firme
de los leucocitos al endotelio.

➢ Paso 4 y 5: transmigración o diapédesis.

Los leucocitos suelen migrar hacia el exterior de los vasos sanguíneos entre las células
endoteliales hasta alcanzar los tejidos extravasculares. La transmigración depende de
interacciones de las integrinas del leucocito y de sus ligandos sobre las células endoteliales, así
como de la contribución de otras proteínas.

Los neutrófilos extravasan a favor de gradiente de IL-8 y los monocitos a favor de gradiente de
MCP-1

RESUMEN
1. Producción de citocinas en el foco de infección y lesión tisular.
2. Rodadura de los leucocitos, mediada por selectinas.
3. Aumento de la afinidad de las integrinas.
4. Unión firme de los leucocitos al endotelio, mediada por integrinas.
5. Transmigración de los leucocitos a través del endotelio.
6. Migración de los leucocitos al foco de infección y lesión tisular.

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MIGRACION Y RECIRCULARIZACIÓN DE LINFOCITOS T

RECIRCULARIZACIÓN DE LINFOCITOS T VÍRGENES ENTRE SANGRE Y OLS

Los linfocitos se mueven continuamente a través de la sangre, los vasos linfáticos y los órganos
linfáticos secundarios, lo que aumenta la probabilidad de que encuentre el antígeno al que es
sensible.

Cuando un linfocito T virgen maduro sale del timo se aloja en órganos linfáticos secundarios.
Si el linfocito T no reconoce al antígeno en esos lugares, permanece virgen y abandona los
ganglios a través de los vasos linfáticos y finalmente drena al torrente sanguíneo. Una vez de
vuelta en la sangre, un linfocito T virgen repite su ciclo de asentamiento en órganos linfáticos
secundarios.

Los linfocitos que han reconocido al antígeno y

se han activado en los órganos linfáticos
secundarios proliferan y se diferencian para
producir miles de linfocitos efectores y de
memoria. Los linfocitos efectores y de memoria
pueden volver al torrente sanguíneo y después
migrar a los lugares de infección o inflamación en
los tejidos extralinfáticos.

ENTRADA A LOS GANGLIOS LINFÁTICOS

El alojamiento de los linfocitos T vírgenes en los ganglios linfáticos y MALT ocurre a través de
HEV localizadas en las zonas de linfocitos T. Las células endoteliales de las HEV expresan
moléculas de adhesión y quimiocinas en sus superficies. A diferencia de la extravasación
leucocitaria, es el linfocito T el que expresa la selectina L mientras que el endotelio de las HEV
expresa el ligando.

SALIDA DE LOS GANGLIOS LINFÁTICOS

La salida del linfocito T depende de una sustancia
quimiotáctica llamada esfingosina-1-fosfato (S1P). El
receptor de S1P (S1PR1) estimula la migración de las
células hacia S1P.

Los linfocitos T vírgenes circulantes expresan muy poco

el receptor. Al cabo de unas horas de entrar al ganglio,
el receptor reaparece en la superficie del linfocito, lo
que permite que salga a la sangre ya que la
concentración de S1P es mayor en sangre.

Cuando un linfocito T virgen es activado por el antígeno

en el ganglio linfático, la expresión en la superficie de
S1PR1 se suprime durante varios días. Esto permite a los
linfocitos T activados por el antígeno permanecer en el
órgano linfático y sufrir una expansión clonal y diferenciación en linfocitos T efectores

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MIGRACIÓN DE LINFOCITOS T EFECTORES AL SITIO DE INFECCIÓN
En los linfocitos T efectores que reconocen el antígeno en los tejidos infectados, las integrinas
se mantienen en un estado de alta afinidad debido a la activación inducida por el antígeno y la
presencia continua de quimiocinas. Estas integrinas se unen fuertemente a proteínas de la
matriz extracelular y esto favorece la retención de linfocitos T efectores, lo que permite que
cumplan su función microbicida. La mayoría de las células efectoras que entran en la zona de
infección morirán finalmente después de realizar sus funciones.

MIGRACIÓN DE CÉLULAS EFECTORAS A TEJIDOS DETERMINADOS

➢ Piel

➢ Placa de Peyer y mucosa intestinal

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MOLÉCULAS DE EXPRESIÓN EN LT VÍRGENES vs LT EFECTORES

MIGRACIÓN DE LINFOCITOS B

ENTRADA Y SALIDA DE LOS GANGLIOS LINFÁTICOS

Los linfocitos B foliculares vírgenes usan los mismos mecanismos básicos que los linfocitos T
vírgenes para alojarse en los tejidos linfáticos secundarios de todo el cuerpo y salir de ellos (S1P,
selectinas…).

ALOJAMIENTO EN EL BAZO
Los linfocitos B foliculares inmaduros abandonan la médula ósea a través de la sangre y entran
en el bazo. A medida que maduran, los linfocitos B expresan el receptor para quimiocinas CXCR5,
que promueve su movimiento a los folículos en respuesta a la quimiocina denominada CXCL13.

MIGRACIÓN DE CÉLULAS PLASMÁTICAS

➢ A la médula ósea: las células plasmáticas secretoras de IgG expresan CXCR4, que se une
a CXCL12 expresado en las células endoteliales
➢ A mucosas: las células plasmáticas secretoras de IgA expresan CCR9, que se une a CCL28
mostrados en las células endoteliales mucosas.