Regulación del metabolismo de los lipidos

Hay fases donde se puede regular la lipólisis:

- la entrada de acidos grasos a la mitocondria, por la carnitin acil tranferasa I
- la β-oxidacion con la β-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa que es inhibida por altas
concentraciones de NADH + H y la Tiolasa que disminuye su actividad cuando
aumentan las concentraciones de Acetil CoA.

Cuando hablamos de lipólisis nos referimos a la degradacion de los triglicéridos que

tenemos almacenados en el tejido adiposo.
Entonces pensando hormonalmente quien estimula este proceso? R/ El glucagon, la
epinefrina.

La lipasa sensible a
hormonas o triglicerol
lipasa que ya sabiamos
que tiene que ser
estimulada por una
hormona, que va a
llegar hasta ser
fosforilada y fosforilada
va a degradar lo
triglicéridos a acidos
grasos y glicerol; este
glicerol se va a la
gluconeogenesis.
Entonces altas
concentraciones de
glucagon van a
estimular la PKA la cual
va a fosforilar a la
lipasa sensible a
hormonas o triglicerol lipasa y a la vez se fosforila a la enzima Acetil CoA Carboxilasa
(ACC) la cual se desactiva, lo que hace posible el proceso de la lipolisis.
Acetil CoA Carboxilasa
la cual fosforilada es
inactiva procesio que
favorece la lipolisis

Esta ACC cuando se desfosforila (por altas concentraciones de insulina que favorecen la
accion de las fosfatasas que desfosforilan a la Acetil CoA Carboxilasa), pasa el Acetil Coa a
Malonil CoA y este Malonil CoA en altas concentraciones inhibe a la Carnitil Acil
Tranferasa I. Todo esto que ocurre por activacion de una hormona o de la otra favorece
que ocurra una via y se inhiba la otra.

Cuando se da la síntesis de lipidos este proceso se ve estimulado por la insulina de dos

formas:
- por fosfatasas que desforfosforilan
- Inducciendo la sintesis, esto cuando por ejemplo yo digo aquí, la salida de acetil coA
de la mitocondria, recuerdan que para sacar acetil coA de la mitocondria
 necesitabamos oxalacetato para formar citrato, el citrato sale y afuera es formado
por la citrato liasa otra vez en acetil coA y oxalacetato. Luego la formación de malonil
coA, que era otro de los puntos de regulación de la síntesis, por la acetil coA
carboxilasa que es estimulada por el citrato, y estimulada por la desfosforilacion que
es inducida por la insulina. La insulina induce la sinteis porque produce que halla mas
enzimas disponibles para la síntesis

La acetil coA
carboxilasa nesecita
ATP para convertir el
acetil coA en malonil
coA

La acetil coA Carboxilasa cuando esta desfosforilada

esta activa, esta accion se ve estimulada por accion
por la insulina, la fosforilacion de esta enzima y por
lo tanto su inactivacion depende de una Kinasa
dependiente de AMP por lo que altas concentraciones
de AMP estimulan la inactivacion de la acetil coA
carboxilasa y por lo tanto la activacion de la lipólisis,
esto se ve cuando estamos en ayuno o estamos
gastando mucho ATP, las concentraciones de AMP
van a estar muy elevadas activando a la Kinasa dependiente de AMP para fosforilar la ACC e inactivarla.

Un punto importante que vimos cuando hablamos de síntesis es que la acido graso sintasa
podia hacer acidos grasos de cuanto? R/ de 16 carbonos; pero en el organismo se pueden
hacer de hasta mas, resulta que una molécula de acido palmitito se activa formando
palmitoil coA, entonces a esta se le van uniendo moléculas de malonil hasta formar la
molécula de acidos grasos que se quiere, esto ya no por la acido graso sintasa sino por
otras enzimas

En esta imagen se observa que la insulina

estimula la accion de la citrato liasa que
pasa el citrato que salio de la mitocondria
a acetil coA, luego altos niveles de citrato
estimulan a la Acetil coA Carboxilasa
que convierte al acetil Coa en malonil
coA y y a la vez como el glucagon y la
epinefrina o la fosforilacion de esta
enzima la acetil coA carboxilasa, inhiben
la accion de esta enzima. Tambien altos
niveles de palmitoil coA inhiben la via

Entonces en terminos generales dijimos que el acetil coA puede ir a diferentes cominos
como a la síntesis de acidos grasos, a Krebs, a la síntesis de colesterol, a al síntesis de
cuerpos cetonicos dependiendo de que? R/Del estado energetico. Entonces en el estado
energetico positivo el acetil coA puede ir a formar acidos grasos, colesterol mientras que en
un estado energetico negativo el glucagon y la epinefrina estaran inhibiendo la síntesis de
acidos grasos

Resulta que tambien todos estos procesos de oxidación pueden ser regulados a traves de la
expresión genetica
por receptores que llamamos los tipos PPAR’s (Receptor Activado por Proteínas
Perixosomales), son receptores nucleares que responden igual que si fueran una hormona
liposoluble y estimulan a genes que tienen que ver con:

 la oxidación de las grasas

 Vías del metabolismo de carbohidratos
 Termogénesis
 Producción de citoquinas inflamatorias
 Crecimiento y diferenciación celular
 Proliferación celular neoplásica

Por que nos interesan?

R/ porque interactuan tanto de forma positiva como negativa en el metabolismo de los
lipidos.

Aquí se puede ver que pueden ser

activados tanto por acidos grasos de la
dieta o por otros como las
prostaglandinas o leucotrienos. Depende
de cual PPAR es activado si el α o el γ,
asi va a ser el efecto que tengan en el
metabolismo

Síntesis de Eucosanoides

Recuerdan que cuando hablamos de acidos grasos al prinicipio dijimos que habian tres
acidos grasos esenciales y eran el linolénico, linoléico y araquidónico

Linolénico (n-3) Ecosapentaenoico (EPA)

Docosahexaenoico (DHA)
Linoléico (n-6)

Araquidónico (n-6)

Realmente del acido Linoleico nosotros podemos sintetizar tambien al araquidonico,

araquidonico, por lo
que se dice que son solo dos acidos grasos esenciales porque el araquidonico lo podemos
sintetizar. De estos acidos grasos podemos sintetizar lo que son los eucosanoides:
prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos.
Del acido araquidonico vamos a sintetizar prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos
principalmente de la serie dos, y el acido linolenico principalmente sirve para sintetizar lo
que es el ecosapentaenoico y el docosahexaenoico, entonces ustedes han oido hablar
mucho de los omega- 3, donde estan? R/ en el aceite de pescado y en la linasa.

Entonces en el organismo nosotros

vamos a tener a nivel de la membrana
celular, fosfolipidos de membrana
cualquiera que van a tener en el
segundo carbono Acido Araquidonico,
entonces viene una fosfolipasa, en
este caso la fosfolipasa A2 y lo
hidroliza; este acido araquidonico
sirve para la síntesis de
prostaglandinas, tromboxanos,
leucotrienos. Entonces que es
importante aquí? Que ustedes van a
oir por el resto de sus vidas que del
acido araquidonico se van a obtener
prostaglandinas que tienen poder pro-
inflamatorio, pro-coagulante,
vasoconstrictor

Tambien vamos a ver que el acido araquidonico es

regulado por la cicloxigenasa para dar como producto a
las prostaglandinas y tromboxanos y por la 5-
lipooxigenasa para dar leucotrienos.

Todos esos tromboxanos que produciremos daran

reacción inflamatoria y agregación plaquetaria.

Los inhibidores de las ciclo oxigenasa disminuirían la síntesis de tromboxanos y

prostaglandinas pero no la de leucotrienos porque son sintetizados por otra enzima, la 5-
lipoxigenasa. Los inhibidores de la ciclooxigena son los conocidos como anti inflamatorios,
como la aspirina y el ibuprofeno que bloqueen las prostaglandinas que son derivadas de los
ac araquidónico que son quienes producen los reacciones inflamatorias más potentes.

Entonces estos son los efectos de los eucosanoides:

 Efecto de los
eicosanoides
PGE2 / LB4 P

Estimulación de la  Inhibición de la
agregación plaquetaria agregación
Vasoconstricción plaquetaria
Inflamatorios  Vasodilatación
Suprimen la respuesta  Antiinflamatorios
inmune  Controlan la
proliferación celular
 Intensifican la
Derivados del
ácido Derivados de los ácido
Araquidónico Grasos omega 3

Nota: los eucosanoides derivados de los acido graso omega 3, es decir, los de la
serie tres, no se puede decir que son anti-inflamatorios sino que el poder
proinflamatorio es menor que los de la serie dos o los derivados del acido
araquidonico
Los acidos grasos omegas 3 ahora no se sabe hasta que punto son buenos ya que estos son
poliinsaturados por lo que se sabe que colaboran con la salud pero tambien pueden
ocasionar problemas, entonces lo que se hace es combinar los omega 3 con los omega 6

Biosíntesis de colesterol

La síntesis de colesterol solo un proceso de regulación que es muy importante y se da en la

enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coA reductasa (HMG CoA reductasa), la cual se ve inhibida
por mucho colesterol o por las estatinas y es estimulada por la insulina. Una elevada
concentración de colesterol estimula la
fosforilacion de HMG Coa Reductasa la cual la
desactiva, las estatinas inhiben la actividad de
esta enzima por lo que se disminuye el
colesterol plasmatico.
 Inhibe:
Colesterol
Estatinas

HMG CoA
Reductas
a

Estimula:
Insulina

De donde tomamos los carbonos para sintetizar colesterol?

R/ Del acetil CoA. Entonces personas que no consuman ningun producto animal pueden
tener Hipercolesterolemia? R/Si, porque ese acetil CoA puede venir del consumo de
carbohidratos, por eso cuando ustedes tengan un paciente con hipercolesterolemia una de
las cosas que hay que recomendarle es que disminuya el consumo de carbohidratos, en
especial los de alto indice glicemico.

Bueno, entonces tomamos tres moléculas de acetil CoA y formamos el β-hidroxi-

metilglutaril CoA, luego este por accion de la HMG CoA Reductasa y la perdida de un CoA
esta molécula se convierte en Mevalonato, esta reaccion sigue siendo importante porque
es el punto de regulación.

(10 carbonos)
El mevalonato tiene 6 carbonos, a este
mevalonato le vamos a quitar un carbono y lo
vamos a convertir en IPP (Isopentenil
(5
pirofosfato), este es un isopreno y como
carbonos)
sabemos el colesterol esta formado por
unidades de isopreno. Si juntamos dos IPP
formamos el geranil pirofosfato de 10
carbonos, ahora este mas um IPP forman un (15 carbonos)

compuesto de 15 carbonos llamado Farnesil

pirofosfato

(15 carbonos)
 Dos farnesil pirofosfato se forman una molécula de 30 carbonos llamado Escualeno, el
escualeno es el que se va a convertir en colesterol.

Entonces teniamos el de 5 carbonos, el IPP, dos de 5 me formaban el geranil pirofosfato,

este mas otro IPP formaban el farnesil y dos farnesil el escualeno y este escualeno es que va
a formar diversos esteroides entre ellos el colesterol.

Vean que es importante, este proceso de sinteis requiere NADPH como donador de
electrones.

(30 carbonos)
Lo interesante, es la regulación de la HMG CoA Reductasa.

Estatinas
Epinefrina
/
Glucagón

Insulina

A esta enzima, la HMG CoA Reductasa, la estimula la insulina porque se necesita que halla
acetil CoA en abundancia para que se sintetice el colesterol, la insulina tambien estimula
desfosforilacion, es decir fosfatasas para que desfosforilen, entonces si la HMG CoA
Reductasa es estimulada por la insulina, esta estimulada cuando esta desfosforilada.

Otra forma de regulación es por mucha cantidad de colesterol, otra forma es por medio de
las estatinas, las estatinas inhiben la HMG CoA Reductasa y otra es atraves de kinasas que
fosforilen esta enzima y por lo tanto la inactiven.

Entonces vean que la regulación es sencilla, porque dijimos que la HMG CoA Reductasa
desfosforilada esta activa, fosforilada esta inactiva, quien la fosforila? La epinefrina y el
glucagon atraves de la reductasa quinasa que la fosforilan mientras que la insulina
estimula Fosfoprotein fosfatasas para desfosforilarla y activarla y la misma insulina estimula
fosfatasas para inhibir a las quinasas.

Cuadro de regulación del metabolismo de los lipidos (es el que mando la profe por correo)
Vía Metabólica Enzima Regulación
Degradación de lípidos (Ayuno)
Lipólisis Triglicerol lipasa Fosforilada y activada por el
Glucagón y Epinefrina a
través de PKA.
Entrada del Acil CoA a Carnitinacil transferasa I Es inhibida por el malonil
la mitocondria CoA
β-oxidación β- hidroxiacil CoA Es inhibida por altas
deshidrogenasa concentraciones de
NADH+H+
Tiolasa Es inhibida por altas
concentraciones de Acetil
CoA
Síntesis de lípidos (Postprandial)
Salida del Acetil CoA de Citrato liasa Su síntesis es inducida por la
la mitocondria insulina
Formación de malonil Acetil CoA Carboxilasa Es desfosforilada por acción
CoA de la insulina a través de
fosfoprotein fosfatasas
Es inhibida por Protein
kinasas dependientes de AMP
y por PKA
Es estimulada por citrato
Es inhibida por palmitoil CoA
Su síntesis es inducida por la
insulina
Elongación del ácido Acido graso sintasa Su síntesis es inducida por la
graso insulina
Síntesis de colesterol HMGCoA reductasa Su síntesis es inducida por la
insulina
Es estimulada por
desfosforilación→ Insulina
Es inhibida por :
altas concentraciones de
colesterol intracelular
Statinas
Fosforilación→ Glucagón