neti INTRODUCCION El diagndstico mas comiin en psiquiatria lo consti tuyen los trastornos de ansiedad. Pese a su alta pre- valencia, a su gran comorbilidad con otros trastor- nos psiquidtricos (tastornos del dnimo, abuso/de- pendencia al alcohol o téxicos) y a su impacto en el fancionamiento global del individuo (mayores tasas de desempleo, separaciones, enfermedades médicas, jgumento en el uso servicios de salud, aumento del riesgo de suicidio) los trastornos de ansiedad atin son subdiagnosticados o ineducadamente tratados.' La gran mayoria de los trastornos de ansiedad son adecuadamente diagnosticados y tratados por médico de atencidn primaria o el especialista no psiquiatra. La terapia psicolégica y el tratamiento farma- colégico son estrategias clinicas efectivas para el tratamiento de la ansiedad. Varias psicoterapias son efectivas en el crata- miento de los trastornos de ansiedad, la terapia cog- nitivo conductual (TCC) es la que mas evidencia tiene (ver el capitulo 39 de psicoterapias)-? EI tratamiento farmacolégico esti dirigido a recom- poner la homeostasis del neurotransmisores como la seroconina, la noradrenalina y el GABA, con férma- ‘os antidepresivos con actividad ansiolitica como las benzodiacepinas. Entre estos, existe més evidencia de cert clases de antidepresivos sobre otras, asi como de estos sobre las benzodiacepinas, las cuales tienen tun uso limitado como tratamiento de primera linea, ver tabla 35-1 y 35-2 ASPECTOS FARMACOLOGICOS EN EL TRATAMIENTO DE LA ANSIEDAD El tratamiento farmacolégico se indica en forma general en todos aquellos pacientes con sintomas Jefferson A. Buendia R. Antonio C. Toro O. severos 0 que tienen otras comorbilidades el tras- torno depresivo. Distintas guias,™ recomiendan iniciar con inhibidores selectivos de la recapta- cién de serotonina como primera linea para el tratamiento de todos los trastornos de ansiedad, ¢ inhibidores de la recaptacién de serotonina y noradrenalina en algunos casos. Estas indicacio- nes se potencian por la frecuente asociacién entre trastornos de ansiedad y depresi6n, asi como por el bajo riesgo de dependencia y abuso que estos farmacos generan frente a otros ansioliticos. ‘Medicamentos de primera linea: inhibidores selectivos de la recaptacién de serotonina (ISRS) ¢ inhibidores de la recaptacién de serotonina y noradrenalina (IRSN) Este tipo de medicamentos tienen buena evidencia de efectividad en uno 0 més trastornos de ansie- dad, y cuentan con aprobaciones por parte de las entidades regulacorias de medicamentos naciona~ les ¢ internacionales para dichos diagnésticos. Los ISRS inhiben la recaptacién de seroronina, inhi- bicién que resulta en un incremento general de este neurotransmisor en la sinapsis. Este grupo de medicamentos a altas dosis también bloquean la recaptacién de noradrenalina y dopamina.* La seleccién del firmaco debe fundamentarse en la evidencia de efectividad, perfil de tolerabili- dad y menor potencial de interacciones farmaco- Jégicas. Se recomienda iniciar con la menor dosis posible durance las primeras dos o tres semanas segiin tolerancia del paciente, y luego incremen- tar la dosis hasta la evidencia de respuesta vera- éutica sin alcanzar la dosis maxima. Aproxima- Hamente el 75% de los pacientes responden a la minima dosis de antidepresivas con excepcién aquellos con TOC, en los cuales es muy clara la 7 BI inicio de accién de re mas lento que en el relacién dosis respuesta. Jos farmacos es generalment 419Ansioliticos Tabla 35-1. Comparacion de aspecto: ansiedad, ernie 5 de seguridad entre benzodiacepinas, antidepresivos en al tratamiento de ig bs in ncpres Lento Lento Inicio de accién Rapido Exacerbacién inicial Tolerancia terapéutica Sindrome de retirada [+ Abuso * Interaccién con alcohol ae Sedacién a Amnesia + Riesgo de sobredosis ausente; + reconocido, +++ moderado a severe, pero no universal; +++ pronunciado, Inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (/SRS). Inhibidores de la recaptacicn de serotonina y noradrenalina (IRSN) Tomada y modifcada de:** tratamiento de la depresién y toma entre cuatro y seis semanas. Existe poca evidencia respecto a que tanto tiempo debe continuarse la terapia far- macolégica.* Es frecuente el uso de antidepresivos hasta por un afio luego de que los sintomas cesan, asociado a terapia cognitiva comportamental para evitar las recaidas.? Algunos antidepresivos son potentes inhibi- dores del CYP450 (en menor medida citalopram, escitalopram y venlafaxina),* y ocasionan sindro- me serotoninérgico (hipertensién, hipertermi: signos autonémicos ¢ hiperreflexia luego del inicio del firmaco) cuando se combinan con mas de un firmaco antidepresivo de accién serotoninérgica, hierba de San Juan 0 analgésicos como tramadol.’ El sindrome de descontinuacién, asi como olvidar tuna dosis es eventualmente més problematico con antidepresivos como la venlafaxina y paroxeti- na dada su menor vida media a diferencia de la Aluoxetina.* Los efectos adversos que producen se deben a la estimulacién de subtipos de receptores como el receptor 5-HT2 postsinéptico (el cual ocasiona incremento de la ansiedad, acaticia, agitacién, dis- funcién sexual) y receptor 5-HT3 (el cual ocasiona nausea, cefalea, alteraciones. gastrointestinales),¢ estos efectos usualmente son transitorios y resuel- ven en varias semanas. Algunos efectos persistentes incluyen el desarrollo de disfuncién sexual, incre- mento de peso (6-10 Kg luego de 6 a 12 meses de iniciado), trastornos del sueno y sintomas por descontinuar el medicamento.* Por otra parte, los efectos adversos cominmente vistos en aquellos que inician antidepresivos como nduseas, cefalea y marco, son mal interpretados como signos de em- peoramiento de la enfermedad de base y ser a st ver causa de incremento en los niveles de ansiedad al iniciar el tratamiento.! Brindar la mayor canti- dad de informacién respecto a la enfermedad y los efectos esperados del tratamiento son claves para mejorar la adherencia farmacolégica. El uso de un ciclo corto con benzodiacepinas mientras cesan dichos sintomas es una prictica frecuente para reducir este aumento del nivel de ansiedad al iniciar el tratamiento. Medicamentos de segunda linea Los antidepresivos triciclicos son efectivos en ¢l trastorno de panico. Dentro de ellos, la clomipr- mina ~triciclico serotoninergico — es efectivo adi cionalmente en el TOC, con alguna evidencia au0 no consistente en TEPT.* La imipramina tiene fe-Diqueatrta tabla 36-2. Esicacia do datintos ArTaCO8 pare ol tratamiento do lon astornoe do ansiodad acitalopram (10-20 Paroxetina ( 20-60 mg) alina (50-150mg, Ser ms aoa I Fluorecina (20-40 mg, > 60 ingen desorden de panico y |, s0mgen TOC) —| nhiben ta recaptacisn ina ST lo que Incrementa sus Inhibe la recapra clén de ses y mayor efecto sobre nor nina oradrenalina 6 adrenalina Aumentan el efecto 0 del GABA en el receptor GABA postinaptico incre: inhibitor mentado la frecuencia de apertura del canal de cloro Bloqueo de la recap- tacién de serotonina y Disfuneién sexual Sindrome serotoninérgico Rlexgo de sucieidio Invomnio * Comportamiento suicida Hipertensidn Niuseas Disfucién sexual Somnolencia Xerostomia Cambios de apetito Inhibe p450 (solo diazepam) Agitacién Agranulocitosis Arritmias Constipacin Antagonista delos |. Mareo receptores -HT2 con | « Fatiga una actividad modera- | « Sintomas extrapira- | TAG Qutiapina ( 50-150mg) Ee ses de los receptores D2. | * Hipertensin + Somnolencia de dopamina rn ansiedad }- Panico, agorafobia, fobia social, TOC, TEPT Pinico, social, TOC la, fobia Pénico, agorafobia, fobia ansiedad, excepto TOC Pinico, agorafobia, fobia social ‘TAG, pAnico, agorafobia TAG, pdnico, agorafobia TET TOG, pinico, agorafobia ‘TAG, pinico, agorafobia TAG: trastomo de ansiodad generalizada, TEPT: trestomo de estrés postraumatico, TOC: trastorno obsesivo compulsive Tomada y modificada de: AnPraguiatrin sultados favorables en el traramiento de la fobia y trastorno de ansiedad generalizado, y amitriptilina en TEPT. Los efectos terapéuticos de este grupo de me- dicamentos se relacionan con el incremento en la serotonina y noradrenalina por bloqueo potente y no selectivo en la recaptacién de estos neurotrans- misores. Los triciclicos tienen efectos adversos frecuentes y significativos (efecto anticolinérgico: boca seca, visién borrosa, retencién urinaria, cons- tipacién, efecto anti-a-1: hipotensién postural y taquicardia refleja) que limiran su uso." Se carac- terizan por tener un estrecho margen terapéutico (alto riesgo de sobredosis), efectos proconvulsi- vantes (por lo que deben evitarse en el paciente epiléptico) y sedantes (los cuales se potencian con otras sustancias depresoras o sedantes como el al- cohol) y aumentar el intervalo QT (por lo que de- ben evitarse en cardiépatas). Al igual que los ISRS, ocasionan un incremento inicial de la ansiedad, el cual mejora en pocas semanas. Respecto a su poso- logia se recomienda iniciar con dosis bajas que se incrementan cada tres a cinco dias. Otro grupo de medicamentos de segunda li- nea, pero de uso poco frecuente por aspectos de seguridad son los inhibidores de la monoaminoxi- dasa. Son efectivos (especialmente la fenelzina) en trastorno de pénico o de ansiedad social; pero dada la incidencia de efectos adversos como nauseas, hipotensién postural, insomnio, sintomas anti- colinérgicos y ganancia de peso, interaccién con opioides, anestésicos, levodopa y con alimentos ricos en tiramina y riesgo de crisis hipertensivas, se limita su uso." Algunos ensayos clinicos evidencian efecto de la buspirona en el trastorno de ansiedad generali- zada, con efectos similares a los benzodiacepinas; sin embargo, los resultados de efectividad clinica son aun inconsistentes. La frecuencia de efectos adversos como nausea, mareo, inicio de accién tardia (cuatro semanas) y la necesidad de admi- nistrarlo tres veces al dia, limitan su uso. Algunos ensayos clinicos muestran efectividad por parte de la quetiapina en la mejoria sintomatica del tras- torno de ansiedad generalizado, sin embargo, la frecuencia del aumento de peso que experimentan los pacientes, efectos adversos metabélicos y efec- tos cardiacos limitan el uso de este medicamento a largo plazo. 422 Aspectos FARMACOLOGICos DE LAS BENZODIACEPINAS Estructura quimica y mecanismo de accién La primera benzodiacepina, clordiacepéxido, sg sintetind por casualidad en 1961. La estructurg quimica consiste en un anillo benzodiazepinico cual segiin las distintas sustituciones en posicin |, 2, 3y 7 originan las distintas benzodiacepinas con distinta potencia farmacolégica y propiedades fy. macocinéticas. Las benzodiacepinas actian unién. dose al centro regulador del receptor GABA lo que. favorece la entrada de cloro. Este efecto alostérico produce un aumento en la frecuencia de apercuras del canal sin modificaciones en la conductancia ni tiempo de apertura. Los benzodiacepinas no actiian sobre los receptores de otros aminoécidos como glicina 0 glutamato. El receptor GABA contienen dos subunidades, la alfa-2 que media la ansiolisis, y la alfa -1 que media la sedacién; el efec- to de las benzodiacepinas cambia segiin la afinidad que tenga sobre cada de estas subunidades.6 Farmacocinética Absorcién. Se absorben bien por via oral y alcan- zan concentraciones plasmaticas maximas luego de alrededor de 1 hora (oxacepam y lorazepam se absorben con més lentitud). La absorcién suele ser lenta tras la aplicacién intramuscular respecto a la intravenosa. Distribucién: tienen un alto porcen- taje de unién a proteinas ademds de su elevada li- posolubilidad, lo que las hace que se acumulen gra- dualmente en la grasa corporal. Metabolismo: son medicamentos de indice de extraccién hepatica alta y se excretan en orina en forma de conjugados glucuronidos. La duracién del efecto es variable y por ello, se dividen en compuestos de accidn corta y prolongada (ver tabla 35-3). Algunos producen metabolitos activos como el N-desmetildiacepam, con una vida media de alrededor de 60 horas, el cual es responsable de efectos acumulativos luego de su administracién repetida. Los compuestos de accién corta se metabolizan directamente por con” jugacién con glucurénido. Lorazepam y oxazepam son conjugadas directamente y son preferidas en paciente con hepatopatia, igual que todos los an- sioliticos deben iniciarse y mantenerse con la dosis mis baja posible.60 aPriguictri abla 5-3. Aspectos farmacocinéticos y de uso de distinias benzodiacepinas Metabolite Ld activo one] Derivado Midazolam [204 idrectiaaost of Ultracorta (< 6 h) es Zolpidem __| 2 No Ultracorta (< 4h) | Hipnético Lormepam [8212 | No z Cora (12-18) | Arsolitico Hipnotico an __ | Devivado Ansio Alpaam 6212 | | Media (QA) Le depra ; Ansilitico Diaccpam [20240 | Nordazepam | 60 Larga (24-48 h) | Anticonvulsivamte Miorelsjance ; Desmetil- Fluraxcpam aes Larga (24-48) | Ansiolitico “Anticonvulsivante Glonazepam | 80 No ; Larga (24-48 h) | Ansiolitico Antimaniaco Tomada y modificada de: ‘Actividad ansiolitica. A dosis terapéuticas no al- reran la realizacién de cjercicios fisicos o mentales, a dosis mayores causan letargia, suefio, ataxia y debilidad muscular. En pacientes con ansiedad alivian la tensién subjetiva y sintomas como su- dor, taquicardia, molestias digestivas; son ttiles en stados de ansicdad generalizada y menos eficaces en trastornos de pinico, fobicos. El alprazolam es cficaz en trastornos de pinico y formas depresivas de ansicdad; paradéjicamente, incrementan la irti- tabilidad y la agresividad en algunas personas, lo cual sucle ser mas frecuente con los compuestos de accién corta. Las benzodiacepinas se utilizan sobre todo en el tratamiento de los estados de ansiedad aguda. Accién anticonvulsivante ¢ hipnética. Reducen elintervalo necesario hasta el suefio y aumentan su duracién total, aunque este tiltimo efecto solo se aprecia en las personas que normalmente duermen menos de seis horas cada noche. Ambos efectos disminuyen cuando el tratamiento se mantiene durante una.a dos semanas, La mayoria de los hip- néticos reducen la proporcién de suefio REM y la proporcién de suefio de ondas lentas, sin variar la secrecién de hormona del crecimiento, tal como ocurre durante la interrupcién del suefio REM, se observa irritabilidad y ansicdad al final de un pe- iodo de administracién de benzodiacepinas 0 de ottos hipnéticos. Debido a la tolerancia y depen dencia no se recomienda el uso de las benzodiace- pinas como somniferos a largo plazo.*# Accién miorrelajante. El aumento del tono mus- cular contribuye al desarrollo de los mialgias y ce- faleas presentes a menudo a los pacientes ansiosos. Las benzodiacepinas, sin diferencias clinicamente relevantes entre ellas, producen relajacién de la musculatura esquelética en estados hiperténicos y espasticos por una accién central independiente de su efecto y sin una pérdida apreciable de la coor- dinacién.6¥ Efectos anticonvulsivantes Los benzodiacepinas son mis eficaces frente a las convulsiones provocadas por sustancias quimicas que aquellas originadas por estimulos eléctricos. Gracias a su accién anticonvulsivante selectiva, clo-Dguiamris nazepam se emplea en el tratamiento de la epilepsia y lo mismo sucede con diazepam, que se administra por via intravenosa para controlar las convulsiones potencialmente mortales de estado epiléptico.*" Amnesia anterégrada Las benzodiacepinas climinan el recuerdo de los acontecimientos que tienen lugar mientras dura su accién, un efecto que no se observa con otros depresores del SNC. Esto permite practicar inter- venciones quiriirgicas menores sin acumular re- cuerdos desagradables Efectos adversos ‘Como causan alteraciones cognitivas, sedacién y riesgo de dependencia, los benzodiacepinas no son medicamentos de primera linea. Son indica- dos solo para el tratamiento a corto plazo en caso de ansiedad severa, o en asociacién con insomnio © enfermedad psicética, Dado que existe un incre- mento paradéjico de la hostilidad y agresién, se debe realizar un seguimiento cercano para ajustar la dosis que atenué dichos impulses. No se recomiendan en el trastorno de pinico y se deben usar con precaucidn en trastorno de es- trés postraumitico, asi como en la ansiedad leve 0 moderada ni en pacientes con historia de abuso de sustancias. Ocasionan sindrome de abstinencia 0 de retiro caracterizado por despertares nocturnos, hiperactividad auronémica, disforia y raramente convulsiones y psicosis especialmente luego del tratamiento prolongado o disrupcién abrupta de benzodiacepinas de vida media corta; por lo que se deben las dosis reducir gradualmente del 10% al 20% cada dos a cuatro semanas. El alprazolam tiene el mayor riesgo de dependencia respecto a las ‘otras benzodiacepinas debido a su efecto ansioliti- co rapido y vida media corta.680 FALLO TERAPEUTICO EN EL TRATAMIENTO. DE LA ANSIEDAD En caso de no respuesta a la primera linea de tra- tamiento, se debe usar medicacién de segunda li- nea; si tampoco hay respuesta, se debe reevaluar el diagnéstico, la adherencia terapéutica y buscar co- morbilidades médicas (enfermedad tiroidea, infec- ciosa, pulmonar) y psiquidtricas (otros trastornos de ansiedad, rastornos del énimo), uso de medicy mentos que producen ansiedad (b2 adrenérgicon uso de bebidas energizantes, café (ls pacicnrg con trastorno de ansiedad son particulatmeng muy susceptibles al efecto antigénico de la cafeina) y abuso de sustancias como el alcohol, que eva. cerban la ansiedad. Se debe evaluar la posibilida de adicionar terapia cognitiva comporcamenta; se reporta, igualmente, la accién terapéutica mis retardada en el adulto mayor respecto a otros gry pos etireos."® Si a pesar de esto no responde, s¢ considera un trastorno de ansiedad refractari, e paciente debe ser evaluado por psiquiate comienda usar medicamentos de tercera linea de tratamiento, los cuales varfan segiin el tipo de tras. torno de ansiedad."* BrBuioGRraria 1. Weisberg RB, Dyck I, Culpepper L, Keller MB. Psychiatric treatment in primary care patients with anxiety disorders: a comparison of care received from primary care providers and psychiatrists. Am J Psychiatry. 2007; 164:276-82. 2. Barlow DH. Clinical handbook of psycho- logical disorders. New York: Guilford Press; 2008. 3. Australian Centre for Posttraumatic Men- tal Health, Australian guidelines for the treatment of adults with acute stress disor- der an posttraumatic stress disorder. 2013. 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