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Introduccin a la inmunologa

Introduccin a la inmunologa Definiciones bsicas


La inmunologa es la ciencia que estudia los mecanismos de defensa del organismo (que constan el sistema inmunitario) en frente a los agentes ajenos. El sistema inmunitario se define como un sistema difuso formado por un conjunto de componentes responsables de la defensa del organismo (tanto clulas como sustancias). La inmunidad se define como la capacidad de defensa de un organismo por parte de su sistema inmunitario. Se distinguen dos clases de inmunidad: Inmunidad natural o innata. Es genrica no discrimina los diferentes agentes ajenos. Est formada por varios elementos que forman una barrera fsico-qumica, en conjunto con clulas fagocitarias. Sus elementos contienen, entre otros, los epitelios continuos, pH de la superficie epitelial, y clulas fagocitarias. Su respuesta es muy rpida (no requiere sntesis de molculas ni reconocimiento especfico de la partcula ajena), y no incluye ninguna forma de memoria inmunitaria. Inmunidad adquirida, adaptativa o especfica. Es nica para cada agente ajeno. Incluye clulas especializadas (linfocitos B y T) y molculas que reconocen el agente (anticuerpos). Su respuesta es lenta (debida a la lentitud de sntesis de anticuerpos y multiplicacin celular) pero muy eficaz y conlleva memoria inmunolgica. La inmunidad tambin se puede clasificar segn su origen: Inmunidad pasiva. Adquirida por transferencia de elementos del sistema inmunitario. No conlleva memoria inmunolgica. Provee resistencia rpida bloqueo del antgeno. Ejemplo: inmunidad adquirida en neonatos por los anticuerpos de la leche. Inmunidad activa. Se produce despus de que el agente ajeno ha penetrado el organismo. Conlleva memoria inmunolgica en el contacto siguiente. Se adquiere lentamente (como la inmunidad adquirida descrita arriba). El antgeno se define como cualquier molcula que es capaz de reaccionar especficamente con los mecanismos de defensa desarrollados del sistema inmunitario (anticuerpos, linfocitos). No toda sustancia es antignica; hay varios requisitos, como peso molecular, rigidez y estado fsico. El antgeno puede constar de muchas molculas separadas, que requieren cada una un receptor especfico. Un inmungeno es un antgeno que induce una respuesta inmune. No todos los antgenos son inmungenos.

Introduccin a la inmunologa

Los anticuerpos son glicoprotenas especficamente con los antgenos.

que

reaccionan

Historia de la inmunologa
La inmunologa empieza con Jenner al final el siglo XVIII. Ms tarde, Koch y Pasteur demostraron que los grmenes son los causantes de las enfermedades infecciosas y producan las primeras vacunas a partir de cepas de bacterias aisladas en el laboratorio. En el ao 1890 Behring y Kitasato descubrieron los anticuerpos, que son de naturaleza proteica. El ao 1899 Bordet descubri el sistema de complemento (C). Metchinkoff seal la importancia de las clulas y de la fagocitosis en los mecanismos de defensa. Al principio del siglo XX comenz la inmunologa como ciencia.

Elementos del sistema inmunitario


rganos
Los rganos linfoides se dividen en dos grupos, primarios y secundarios.

rganos linfoides primarios


Los rganos linfoides primarios son los lugares donde se produce mayoritariamente la linfopoyesis (desarrollo de los linfocitos). En estos rganos los linfocitos se desarrollan en clulas madre linfoides, proliferan y dan lugar a clulas maduras y funcionales. En los mamferos, los rganos linfoides primarios son la mdula sea (linfocitos B) y el timo (linfocitos T). En las aves, los linfocitos B se maduran en la Bursa de Fabricio en vez de la mdula sea.

rganos linfoides secundarios


Los rganos linfoides secundarios proporcionan a los linfocitos un entorno en el cual pueden interaccionar entre s, y con otras clulas accesorias y con el antgeno. Entre los rganos linfoides secundarios podemos encontrar los linfonodos, el bazo, MALT y hemolinfa en rumiantes.

Clulas
Entre las clulas que pertenecen al sistema inmunitario se encuentran los linfocitos T y B, los polimorfonucleares, los moncitos, los macrfagos, las clulas dendrticas, las clulas NK y los mastocitos.

Molculas
El sistema inmunitario se basa en la interaccin intermolecular y la reaccin entre antgenos y receptores anclados a la membrana de las clulas inmunes.

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Diferentes molculas que intervienen en la respuesta inmune: Molculas de inmunidad natural. Son molculas capaces de reconocer patrones comunes en diferentes microorganismos. Ejemplo: protenas de fase aguda (lectinas), complemento, receptores de patrn (PRR) etc. Molculas de la inmunidad adquirida. Reconocen estructuras especficas. Hay dos tipos: o Inmunoglobulinas. Solubles. Anticuerpos (Ac) de Ligados a membrana. Receptores membrana en los linfocitos B (BCR, B-Cell Receptor).

o Receptores de antgeno de linfocitos T. TCR (TCell Receptor). Molculas de interaccin celular. PCH (Principal Complex of Histocompatibility), molculas de adhesin etc. Molculas de regulacin y modulacin de la respuesta inmunitaria. Hay varias: citoquinas, quimioquinas, receptores inhibidores, molculas de co-estimulacin etc.

Caractersticas de la respuesta inmunitaria


Especificidad Diversidad Clonalidad Memoria Autorregulacin Los principios de la vacunacin se basan con las caractersticas de la respuesta inmune especfica o adaptativa.

Especificidad
La especificidad garantiza que microorganismos distintos estimulen respuestas especficas ms adecuadas y eficientes para eliminarlos. Esta especificidad existe porque los linfocitos expresan a su membrana receptores (BCR y TCR) capaces de distinguir mnimas diferencias entre antgenos diferentes. Cada linfocitos (tanto B como T) expresa nicamente un tipo de antgeno. Por ejemplo, un caballo inmunizado frente la exotoxina del ttanos (se libera cuando un animal se infecta de Clostridium tetani) genera anticuerpos contra la toxina que permiten proteger otros caballos de la infeccin contra C. tetani pero no contra otros microorganismos.

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Diversidad
La diversidad permite al sistema inmunitario responder gran variedad de microorganismos. El sistema inmunitario presenta un repertorio muy grande y diverso de linfocitos B y T; se estima que en cada organismo se generan aproximadamente ms de 10 9 linfocitos T y B diferentes. Tanto los BCR como los TCR se originan por mecanismos moleculares de reconocimiento gnico muy complejo.

Clonalidad
Cuando un linfocito se activa, prolifera y se diferencia en mltiples clulas derivadas, todas ellas idnticas y con el mismo receptor de superficie. Todas las clulas de la progenie constituyen un clon.

La hiptesis de Burnet (1957)


1. El sistema inmunitario tiene una gran variedad de anticuerpos que actan como receptores de antgeno de los linfocitos. 2. Cada linfocito presenta un nico tipo de receptor de antgeno a su membrana. 3. La interaccin de alta afinidad entre una molcula ajena (antgeno) y el receptor de antgeno desencadena la activacin del linfocito. 4. Las clulas efectoras diferenciadas originadas de un linfocito activado expresan receptores idnticos a la clula progenitora en cuanto a su especificidad. 5. Los linfocitos portadores de receptores especficos para molculas propias son eliminadas en las fases iniciales de desarrollo y no forman parte del repertorio de linfocitos maduros.

Memoria
La exposicin del sistema inmunitario a un antgeno mejora su capacidad para responder de nueva a este antgeno. La primera exposicin activa pocos linfocitos existentes, que empiezan a proliferar. Cuando el individuo se expone de nuevo al mismo antgeno, ya posee mayor nmero de linfocitos capaces de reconocer el mismo antgeno.

Autorregulacin
Todas las respuestas inmunitarias normales disminuyen de intensidad con el tiempo transcurrido despus de la estimulacin, devolviendo el sistema inmunitario a su nivel basal de reposo (homeostasis). Si una respuesta inmunitaria no se reduce, los niveles de inmunoglobulinas en plasma perjudican la salud del individuo (por ejemplo, puede causar nefritis). 5

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Alteraciones de la respuesta inmunitaria


La respuesta inmunitaria protege el individuo, pero tambin puede causarle enfermedad, como en casos de hipersensibilidad, inmunodeficiencia y enfermedades autoinmunes.
Estmulo Agentes infecciosos Antgenos ambientales Antgenos propios Antgenos tumorales Transplante Respuesta Proteccin Alergia Autoinmunidad leve Salud Rechazo leve Exceso de respuesta Hipersensibilidad Alergia grave Enfermedad autoinmune Autoinmunidad paraneoplsica Rechazo No respuesta Infeccin letal Salud Salud Tumor Salud

Hipersensibilidad
Respuestas inmunitarias contra antgenos que provocan reacciones sintomticas despus de la reexposicin al antgeno.

Inmunodeficiencia
Grupo de enfermedades hereditarias o adquiridas en las cuales algn elemento o mecanismo del organismo est ausente o funcionando de forma defectuosa.

Autoinmunidad
La autoinmunidad se define como una situacin en la cual se dan respuestas inmunitarias contra molculas del propio organismo. Estas molculas atacadas se consideran ajenas por el sistema inmunitario.

Inmunidad innata
La inmunidad innata consta de los mecanismos de defensa natural (barreras fsicas y qumicas). La inmunidad innata es especfica pero muy grosera, por eso no son especficos de todo.

Inflamacin
Los mecanismos que causan una inflamacin son: Rubor. Hay vasodilatacin, que da coloracin roja. Tumor. Se hincha por entrada de lquido precedente del torrente sanguneo. Dolor. Aumenta el volumen, lo que estimula terminaciones nerviosas del dolor. 6

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Calor. Sube la temperatura.

Seales de peligro
Un patrn molecular es lo que es reconocido por molculas de la inmunidad innata. stas no varan son esenciales para la supervivencia del patgeno y son comunes entre muchos patgenos. Estas molculas se conocen como PAMP (Pathogen Associated Molecular Patterns) e interaccionan con lo PRR (Pattern Recognition Receptors) de la inmunidad innata. Los PRR son solubles (molculas) o ligados a membranas.

Protenas de fase aguda


MBL. Mannose Binding Lectin. Esta protena se une a todas las bacterias que expresan estos carbohidratos. PCR. Protena C reactiva. Expresadas en bacterias y hongos. PAS. Sus ligandos son elementos de la pared bacteriana. Cuando estas molculas entran al tejido, lo que hacen es opsonizar a los patgenos con ellas mismas (forran la superficie del patgeno). La opsonizacin facilita la fagocitosis del patgeno por los macrfagos y los polimorfonucleares, que son las clulas de la inmunidad innata.

Receptores de la inmunidad innata


TLR Toll Like Receptors. Receptores de la inmunidad innata. Forman parte de los PRR. Estos tambin tienen una sealizacin en el ncleo que activa el macrfago, y que el patgeno sea fagocitado. La fagocitosis implica la sntesis de mediadores, como las quimioquinas. Se han descrito 10 miembros diferentes de la familia. Se expresan a diferentes tipos celulares: macrfagos y CD principalmente. Su expresin es baja y se modula por diferentes estmulos.

Citoquinas
IL-1. activacin del endotelio, epitelio de los vasos sanguneos. Induce fiebre y la produccin de IL-6, que activa produccin de protenas de fase aguda. TNF-. Influye la permeabilidad capilar. Tambin causa fiebre. Puede causar shock.

Activacin del endotelio


Las paredes de los endotelios se activan cuando estn en una inflamacin. La activacin del endotelio ocurre cuando haya una agresin por patgenos en el tejido adyacente. El endotelio avisa los linfocitos de la inflamacin. Cuando el endotelio est activado, los leucocitos pueden atravesarlo ms

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fcilmente. Si la inflamacin sea continua, se pone en marcha la inmunidad adaptativa, que es ms especfica.

Clulas de la respuesta innata


Cuando los moncitos circulantes entran en un tejido y se quedan all, pasan a denominarse macrfagos. Los macrfagos son las primeras clulas que entran en contacto con un antgeno en un determinado tejido. Los neutrfilos no se encuentran generalmente en los tejidos y son las primeras clulas que son atradas al lugar de la inflamacin. Los neutrfilos cruzan las barreras endoteliales para entrar al tejido inflamado por el proceso de extravasacin. Los neutrfilos y macrfagos dentro del tejido inflamado eliminan los patgenos por mecanismos parecidos: fagocitosis a travs de receptores del complemento, receptores tipo toll y otros como el receptor de la manosa o receptores scavenger.

Sistema del complemento Caractersticas del sistema de complemento


El sistema de complemento es un sistema de protenas sricas inactivas que al activarse comienzan una reaccin en cascada generando a cada paso enzimas con actividad proteoltica. Cuando el complemento se activa, es altamente potente porque est sometido a severa regulacin. Los productos de la activacin del complemento se unen por enlaces covalentes a las superficies celulares microbianos a anticuerpos unidos a microorganismos, y se activan de manera estable, garantizando la activacin a la superficie del patgeno, evitando que tenga lugar en la sangre u otras superficies propias del individuo. La activacin del complemento es inhibida por protenas reguladoras que estn presentes en la propia membrana celular de las clulas somticas y ausentes en los microorganismos, evitando as que el sistema del complemento se active en situ y ataque las clulas propias del organismo. Los componentes del complemento, al quedar unidas a la membrana, opsonizan los patgenos. El complemento, a diferencia de las protenas de fase aguda, tiene la capacidad de lisas las bacterias formando poros en la membrana bacteriana. Filogenticamente, el complemento es un sistema antiguo.

Sistema del complemento

Activacin del complemento


Hay varias vas de activacin del complemento, que se convergen para producir efectos similares. La va alternativa es un componente de la inmunidad innata, porque no necesita anticuerpos para activarse; la va clsica pertenece a la inmunidad adquirida porque requiere la presencia de anticuerpos. La va clsica de activacin del complemento fue la primera descrita, pero filogenticamente no es la ms antigua, sino que la ms nueva.

Va clsica
En esta va de activacin, el complemento se une a inmunoglobulinas unidas a la superficie del patgeno. C1 ha de unirse a dos o ms inmunoglobulinas para iniciar la cascada del complemento. Las inmunoglobulinas solubles no activan el C1, por lo que en trminos generales es necesaria una superficie celular para que el complemento pueda activarse. C1 est formado por varias subunidades: un esqueleto (C1q) al cual se unen dos unidades C1s (centrales) y dos unidades C1r (laterales). El C1 unido a las inmunoglobulinas es una enzima activa, que corta el C4 en dos fragmentos: Fragmento pequeo, C4a. Queda libre en el medio. Fragmento grande, C4b. Este fragmento se fija a la pared bacteriana. C4b se une a C2, que queda sometido a la accin proteoltica del C 1, que lo rompe en dos fragmentos: Fragmento pequeo, C2a. Queda libre en el medio. Fragmento grande, C2b. Este fragmento queda fijado al C4b, y ambos estn fijados a la pared bacteriana. C4b2b unido a la superficie del patgeno acta como C3 convertasa de la va clsica. La C3 convertasa rompe de forma muy eficaz las molculas de C3, el componente ms abundante del complemento, as que quedan dos fragmentos: Fragmento pequeo, C3a. Queda libre en el medio. Fragmento grande, C3b. Este fragmento queda fijado al C4b2b o fijado a la pared bacteriana (opsonizacin). El complejo C4b2b3b es la C5 convertasa de la va clsica. A partir del a C5 convertasa las dos vas se convergen.

Va alternativa
La C3, que es el componente ms abundante del complemento, es una molcula inestable que puede romperse en C3a y C3b espontneamente. A la fase lquida, C3b se inactiva casi inmediatamente por hidrlisis. Si encuentra una superficie adecuada,

Sistema del complemento

se adhiere a sta mediante una unin covalente a protena o a polisacrido, mediante enlace tioster. La va alternativa comienza por la unin de C3b a la pared bacteriana. El fragmento C3b se une al factor B, que por la accin del factor D se rompe en dos fragmentos: Fragmento pequeo, Ba. Queda libre en el medio. Fragmento grande, Bb. Este fragmento queda fijado al C3b. El complejo C3bBb es la C3 convertasa de la va alternativa, y tiene la misma afinidad hacia el C3 que la convertasa de la va clsica. La C3 convertasa rompe el C3 en dos fragmentos: Fragmento pequeo, C3a. Queda libre en el medio. Fragmento grande, C3b. Este fragmento forma parte de la C5 convertasa o se queda fijado a la pared bacteriana (opsonizacin).

C5 convergencia de dos vas


La C5 convertasa rompe el C5 en dos fragmentos: Fragmento pequeo, C5a. Queda libre en el medio. Fragmento grande, C5b. El fragmento C5b se une a C6, C7 y C8 que atraviesan la pared. El complejo se une al C9 que provoca la formacin de un poro, por el cual la bacteria se rompe por lisis osmtica. Este complejo se conoce como MAC (Membrane Attack Complex).

Molculas preinflamatorias
Los fragmentos pequeos producidos por la activacin del complemento tienen actividad de mediadores inflamatorios. Los fragmentos C4a, C2a y C5a son anafilotoxinas: tienen gran importancia en la vasodilatacin capilar; inducen la secrecin de histamina por parte de los mastocitos.

Regulacin del complemento


C1INH impide que C1 adquiera actividad proteoltica. DAF y Factor H quitan Bb de C3b. DAF, MCP y CR1 quitan C2b del complejo C4b2b. CD59 inhibe la unin de poliC 9 la formacin del poro. Se expresa en todas las clulas del organismo. Impiden la lisis de clulas propias del organismo.

Las gammaglobulinas

Las gammaglobulinas Estructura

Muchas estructura.

molculas

del

sistema

inmunitario

comparten

esta

Una inmunoglobulina est formada por 4 cadenas polipeptdicas unidas entre s por puentes disulfuro. Dos cadenas pesadas idnticas (47 kDa) Dos cadenas ligeras idnticas (22 kDa) Las cuatro cadenas de la inmunoglobulina estn divididas en dominios. Los dominios estn formadas por dos laminas antiparalelas, ordenadas una sobre la otra y unidas por puentes disulfuro. Esta conformacin tridimensional es caracterstica de muchas molculas del sistema inmunitario. Dentro de las cadenas, se encuentran zonas que son variables en su secuencia de aminocidos (los cuatro extremos distales); en el resto, la secuencia es bastante constante, entre todas las inmunoglobulinas secuenciadas. La cadena pesada presenta una regin que no tiene conformacin tridimensional, sino que es lineal. Esta regin es la zona bisagra, y es la que da flexibilidad fsica a la inmunoglobulina. Si las inmunoglobulinas se digieren con proteasa, como por ejemplo la papana, se obtienen tres fragmentos: Fragmento constante.

Las gammaglobulinas

2 fragmentos variables, que interaccionan con el antgeno. Las inmunoglobulinas tienen dos partes funcionales, por tanto: Parte que reacciona con el antgeno (fracciones variables) Parte estructural (fraccin constante)

Regiones hipervariables
Las regiones hipervariables son regiones dentro del dominio variable que son muy variados en cuanto a su secuencia de aminocidos, mucho ms que el resto del dominio variable. Estas zonas corresponden con tres de los plegamientos de la lmina que quedan ms expuestos al exterior, tanto en la cadena ligera como en la cadena pesada. Las regiones hipervariables son las que estn en contacto con el antgeno. La diferencia entre inmunoglobulinas se produce mayoritariamente por las zonas de hipervariabilidad. Estas regiones se conocen como CDR (Complementary Determining Region). La interaccin entre antgeno y inmunoglobulina consta de diferentes interacciones intermoleculares (puentes de hidrogeno, fuerzas de Van der Vals etc.

Isotipos de inmunoglobulinas
Los isotipos de las inmunoglobulinas se determinan por el tipo de cadena pesada que tienen. Hay 5 tipos de cadenas pesadas: IgG IgA IgM. Slo forma pentmeros IgD IgE Aparte, hay dos tipos de cadenas ligeras, denominadas en funcin del gen que las codifica: (Kappa) CL - CL Cada especie puede tener varios tipos de inmunoglobulinas. Dentro de cada grupo puede haber varios tipos, o solo una variedad. La fraccin constante es la que da la capacidad efectora de la inmunoglobulina. En las IgG y las IgM, la fraccin constante tiene la capacidad de activar el complemento. Hay muchas clulas que reconocen la fraccin constante de las inmunoglobulinas. Esta reaccin ayudar a la fagocitosis del antgeno por las clulas fagocitarias. De esta manera, no hace falta de receptores especficos para cada antgeno, sino que slo son necesarios los receptores que reconocen la fraccin constante de las 5 gammaglobulinas.

Las gammaglobulinas

La ventaja de la IgM en forma de pentmeros es que una inmunoglobulina M es suficiente para activar el complemento, mientras que hace falta de al menos dos IgG a una distancia limitada. Los BCR son inmunoglobulinas cuya fraccin constante est fijada a la membrana. Son de diferentes isotipos (como las inmunoglobulinas).

Organizacin gnica de las inmunoglobulinas


La organizacin gnica de las inmunoglobulinas es diferente de la organizacin gnica habitual (intrones y axones etc.).

Reordenacin gnica
Cadena ligera
Los genes que codifican la cadena ligera contienen varios segmentos V (hasta 29), varios segmentos J (hasta 5) y al final la fraccin constante. Durante la reordenacin se escoge al azar un segmento V y un segmento J. toda la secuencia de DNA entre ambos segmentos se perder. El segmento V se acerca al segmento J, formando un lazo, que contiene muchos segmentos. Las recombinasas (RAG-1 y RAG-2) cogen el bucle formado entre segmento V y segmento J y los rompen as que se pierde toda la secuencia del bucle, y los segmentos se ponen en contacto directo, adheridos. La RNA polimerasa reconoce la reordenacin en forma de segmento V-J y all empieza la sntesis. El mRNA contiene algunos fragmentos que se quedan en el gen, y son considerados como intrones (se pierden). Slo la secuencia V-J codifica la fraccin variable de la inmunoglobulina.

Cadena pesada
La cadena pesada tiene aparte de los segmentos V y J un segmento D (de diversidad) localizado entre ambos. Despus del segmento J se encuentran los segmentos que codifican la regin constante de la inmunoglobulina. Se escogen un segmento V, un segmento D y un segmento J al azar, y todo el material gentico entre estos segmentos se pierde. La RNA polimerasa reconoce la secuencia V-D-J y empieza la transcripcin all. En las cadenas pesadas, los dominios variables son codificados por la secuencia V-D-J. La fraccin constante es codificada por un segmento que siempre es lo mismo, y de aqu se secuencia constante de aminocidos.

Mecanismos de generacin de diversidad

Las gammaglobulinas

Las clulas escogen al azar los fragmentos, y una vez eliminados los fragmentos de DNA y no pueden recuperar la informacin perdida. La enzima TdT inserta nucletidos en la zona entre regin V y J, lo que aumenta la variabilidad de la regin variable. El nmero de segmentos diferentes de las regiones V y J en la cadena ligera y las regiones V, D y J en la cadena pesada es muy elevado. Las posibles combinaciones al azar de segmentos incrementa la diversidad Ig 500, Ig 1600, cadena pesada 36,000. La asociacin al azar de las cadenas pesadas y ligeras reordenadas intensifica la diversidad 31010 combinaciones diferentes. Diversidad de unin dada por la impresicin de la recombinacin (TdT). Hipermutacin somtica mecanismo que acta una vez se ha reordenando el genoma y que implica la introduccin de mutaciones puntuales en el dominio variable.

Determinacin de isotipos
Los isotipos de las inmunoglobulinas vienen determinados por la fraccin constante. Una vez la fraccin variable se ha establecido, se produce la transcripcin de la inmunoglobulina. Se produce el splicing alternativo del mRNA, dando IgM e IgD (en la clula no activada se expresan estos dos isotipos). Ambas inmunoglobulinas tienen la misma afinidad, porque tienen la misma regin variable. Una vez expresados los BCR, la clula puede salir a la circulacin. Cuando la clula se ponga en contacto con antgeno, se activa y empieza multiplicarse. Las clulas hijas expresarn la IgA, IgE e IgG, en funcin del desarrollo de la respuesta, por cambios de isotipos.

Cambio de clase o isotipos


El cambio de clase permite adecuar la capacidad efectora de los anticuerpos a cada situacin. Se produce durante la respuesta inmune una clula B primero siempre sintetiza IgM e IgD y despus evoluciona a producir otros isotipos. El cambio es consecuencia de un proceso nuevo de recombinacin gnica. El cambio de clase depende de las citoquinas presentes en el medio, y permite saber si una respuesta es reciente o no. La clula B puede transformarse en clula plasmtica que sintetiza IgM pentamricas, o diferenciarse por cambio de isotipo. El cambio de isotipo se produce de forma parecida a la diferenciacin de las clulas B se forma un bucle de DNA que elimina cierta parte de la secuencia de segmentos constantes. Si el cambio de isotipo es a IgM (que es la ltima secuencia codificada) entonces no se podr hacer ms cambios de isotipo; si el cambio es a cualquier otra inmunoglobulina, la clula mantendr capacidad de cambio de clase.

Las gammaglobulinas

Exclusin allica
Cuando una reordenacin (determinada por un alelo de un cromosoma) funciona bien, no se producirn las otras posibles reordenaciones para la clula cada clula B tendr un receptor en la membrana para evitar que haya diferencias de especificidad en una clula. La clula puede presentar diferentes isotipos de la misma inmunoglobulina (por ejemplo D y M) pero con la misma afinidad, ya que tienen las regiones variables iguales, como consecuencia de la exclusin allica.

TCR Estructura
Los TCR son los receptores antgenos expresados en la membrana de las clulas T; estn formados por dominios iguales que las inmunoglobulinas (lminas unidas por puentes disolfuro). A diferencia de las inmunoglobulinas, siempre estn anclados a la membrana de las clulas T, y slo presentan un nico lugar de unin al antgeno. Los TCR pueden estar glicosilados, por tanto son glicoprotenas. Su distribucin es clonal una nica especificidad por clon. Cada clula T expresa 30,000 molculas de receptores. Hay dos tipos de TCR, en funcin de las cadenas expresadas: y . En humanos, las cadenas y son codificadas en el cromosoma 14, mientras que las cadenas y son codificadas en el cromosoma 7. Cada clula tiene especificidad concretada, en funcin de sus TCR. Los TCR fueron descubiertos despus del TCR , aunque filogenticamente es ms antiguo. Una proporcin de los linfocitos madura fuera del timo. Generalmente no expresan ni CD4 ni CD8. En rumiantes, el 70% de los linfocitos son de tipo .

Generacin de variabilidad
Los linfocitos T son los ms abundantes. La cadena ala cadena ligera (reordena segmentos V y J), mientras que es parecida a la cadena pesada (reordena segmentos V, parte constante es menos compleja, ya que no es una secretada con varias versiones como las inmunoglobulinas. es similar la cadena D y J). La molcula

La diversidad de los TCR depende de los mismos factores descritos en la sntesis de inmunoglobulinas (mismas secuencias palindrmicas y las mismas enzimas), excepto el mecanismo de hipermutacin somtica de clulas B. La clula T nunca modifica su especificidad para el antgeno, mientras que la clula B la modifica a lo largo del tiempo, mejorando su afinidad al antgeno. La reordenacin empieza por la cadena . Se produce en ambas cadenas el fenmeno de exclusin allica descrita en la reordenacin de las inmunoglobulinas. Intervienen, como para las inmunoglobulinas, los mecanismos de combinaciones y de asociacin

Las gammaglobulinas

de cadenas. El contacto con el pptido del antgeno depende sobre todo de la diversidad juncional: CDR3. El TCR reconoce un trozo de antgeno, es decir, que se ha procesado dentro de una clula. El TCR reacciona con el complejo de histocompatibilidad que incluye el MHC y el fragmento de antgeno.

Reconocimiento
El TCR es un dmero anclado a la membrana de los linfocitos T e interacciona de forma especfica con las molculas de MHC ancladas a la membrana de clulas somticas que llevan asociado un pptido, fragmento pequeo de una protena procedente de la protolisis intracelular. El TCR no interacciona directamente con el antgeno, sino que ha de interaccionar con la molcula de MHC unida a un pptido por el cual es especfica. As, por ejemplo, cuando la clula presentadora de antgeno est infectada, la mayor parte de pptidos unidos a molculas de MHC provendrn de protenas del patgeno (virus o bacteria). Esta interaccin TCR-MHC-pptido activa el linfocito: el TCR enva una seal bioqumica de activacin al interior de la clula.

El complejo CD3
El complejo CD3 es indispensable para la transduccin de la seal de activacin inducida despus del reconocimiento del antgeno. Pertenece al a superfamilia de las inmunoglobulinas est formado por 4 cadenas diferentes: Cadenas , y tienen un dominio extracelular. Cadena (zeta), que es intracelular. Las cadenas tienen motivos ITAM (Immunoreceptor Tyrosine Based Activation Motifs) en su cola citoplasmtica. El complejo sirve para empezar la sealizacin intracelular su cola intracelular es ms larga que la del propio TCR, por tanto su activacin intracelular es ms eficaz. El uso de anticuerpos anti-CD3 simula el reconocimiento de antgeno para las cadenas a y b y son capaces de activar las clulas T.

Co-receptores CD4 y CD8


El TCR siempre est acompaado de co-receptores. Hay dos tipos de co-receptores: CD4 y CD8. Los co-receptores interaccionan con el MHC. El TCR reacciona con el antgeno slo cuando se produce la interaccin de los co-receptores con el MHC. Los linfocitos que tienen

Las gammaglobulinas

CD4 interaccionan con el MHC-II, mientras que los linfocitos CD8 interaccionan con el MHC-I. Los co-receptores son molculas que se expresan en la membrana del los linfocitos y pertenecen a la superfamilia de inmunoglobulinas. Los co-receptores determinan el funcionamiento de las clulas T las que presentan CD4 son clulas colaboradoras o helpers; las que presentan CD8 son citotxicas.

Molculas del sistema inmunitario MHC

Molculas del sistema inmune


Molculas variables: De membrana o Dentro de un organismo (receptores de antgeno) De membrana o Molculas receptores) accesorias (co-estimuladoras, coInmunoglobulinas y BCR TCR MHC

o Dentro de una especie (presentadoras de antgeno) Molculas constantes:

o Molculas de adhesin o Receptores de homing Solubles o Citoquinas

MHC
El complejo principal de histocompatibilidad (Major Histocompatibility Complex) se denomina de forma diferente segn la especie: HLA (humanos), H-2 (ratn), BoLa (vacas), ELA (caballos), SLA (cerdos, OLA (ovejas), CLA (cabras) y DLA (perros). Las molculas que codifican estos genes se denominan molculas MHC o de histocompatibilidad. Las molculas de MHC son presentadoras de pptidos. Son glicoprotenas de membrana que sirven para que las clulas expongan a la superficie celular una muestra de protenas que contienen (puede prevenir del metabolismo celular en una clula no infectada, o de un patgeno en una clula infectada). Esta muestra consiste en mltiples pptidos de pequeo tamao. El conjunto de pasos por los cuales el antgeno de un patgeno es reducido a pptidos apropiados para unirse a la molcula de MHC se denomina procesamiento de antgeno. La exposicin de fragmentos peptdicos a la superficie celular en conjunto con la molcula de MHC para que puedan interaccionar con el TCR se denomina presentacin de antgeno.

Molculas del sistema inmunitario MHC

Formas de infeccin
La clula puede ser infectada a travs de la membrana, por vesculas o por reconocimiento del patgeno por un receptor de membrana. Las molculas de MHC se dividen en dos clases: Clase I. Especializadas en recoger pptidos que se generan en el citosol (provienen de infeccin a travs de la membrana). Clase II. Especializadas en recoger pptidos que provienen de la va endoctica (patgeno intravesicular o reconocido por receptor.

Interaccin MHC-pptido
El pptido asociado a MHC es de tamao limitado (clase I 9 aminocidos; clase II 10-20 aminocidos). La restriccin en la clase I es el surco de unin formado por las dos - hlices de la misma cadena (), lo que limita el tamao de pptido que puede acomodar.

Expresin
Las MHC-I estn expresadas prcticamente en todos los tejidos, excepto neuronas y hemates. Las MHC-II slo se expresan en clulas B, T (activadas), macrfagos, clulas dendrticas y clulas del epitelio tmico. Estas clulas son clulas presentadoras de antgenos.

MHC-I
Estructura
Las molculas MHC-I estn formadas por dos cadenas: polimrfica. Tiene tres dominios: o 1 y 2 parte en lmina y parte en -hlice. Forman una cliz. o 3 dominio de inmunoglobulina. -2-microglobulina. Tiene funcin estructural. La estructura de la cadena deja espacio para la adhesin de un pptido el surco de unin del pptido (dentro del cliz)

Biosntesis y transporte del MHC-I


El MHC-I necesita unirse a un pptido para salir del retculo endoplasmtico; si no encuentra un pptido, no sale. En el citosol hay maquinaria de degradacin de protenas, de la cual es el principal el proteosoma. El proteosoma rompe protenas mal plegadas en fragmentos de 9 aminocidos (la media). Los pptidos son transportados al interior del retculo endoplasmtico, por una estructura denominada TAP, a la cual se adhieren las molculas de MHC-I. Se produce la interaccin entre pptido y MHC-I, que se

Molculas del sistema inmunitario MHC

transporta hacia la membrana. Cualquier protena que se degrada al citosol puede ser presentada por las molculas de MHC-I (tanto de metabolismo celular como de patgenos que invaden la clula).

MHC-II
Estructura
Formada por dos cadenas, y . Ambas se pliegan de forma similar a la clase I, formando un cliz formado por dos -hlices. El surco de unin est formado por ambas cadenas. Las dos cadenas se parecen en su peso molecular.

Biosntesis y transporte de las MHC-II


Las MHC-II podran presentar pptidos de origen citoslico, porque maduran en el RE. Sin embargo, no interaccionan con antgenos citoslicos porque esta interaccin se inhibe por la cadena invariante, que bloquea el surco de unin. La consecuencia es que el MHC-II no puede interaccionar con pptidos provenientes del citosol. La cadena invariable dirige el MHC-II hacia la va endoctica. Cuando llega al aparato de Golgi, se empaqueta en vesculas destinadas a endosomas. Cuando se fusiona con un endosoma, la cadena invariable se fracciona se degrada; un trozo de la cadena invariable adherido a el MHC-II el clip. Cuando la clula fagocita un patgeno, la vescula fagoctica se dirige hacia el endosoma que contiene MHC-II. Entonces se intercambia el clip con otro pptido (proveniente del patgeno) con alta afinidad. Cuando termina proceso, la vescula empieza su transporte hacia la membrana. Una vez a la membrana, el MHC-II ya es capaz de presentar el antgeno a las clulas T.

Gentica de las MHC


El MHC es un complejo polignico hay varios genes que codifican para cada tipo de molcula. En humanos, hay tres loci de cada clase: Clase I o A, B o C Clase II o DR, DP o DQ Los genes de el MHC son polimrficos y codominantes. El polimorfismo es la variacin gentica dentro de una poblacin (diversas formas allicas para el mismo gen). La gran variacin poblacional supone una ventaja para la especie. La codominancia es la expresin simultnea de genes homlogos de ambos cromosomas. En el caso de MHC, una clula expresa las dos molculas de cada locus codificadas en los dos cromosomas. Por lo tanto, cada clula

Molculas del sistema inmunitario MHC

somtica expresara al menos 6 alelos del MHC-I y, en clulas MHC-II positivas, 6 alelos del MHC-II. Los alelos se definen como las diferentes formas de un mismo gen en distintos individuos de una misma especie. El fenotipo MHC se define como el conjunto de alelos de los diferentes loci de HLA que estn expresados en las clulas de un individuo. Por ejemplo, A1, 2; B8, 15; DR3, 4; DQ2,3; DP1, 2. El genotipo MHC es la constitucin gentica de un individuo (se expresa o no). Genotipo MHC informa no slo de los alelos sino de su situacin en los diferentes cromosomas. Exige estudios familiares. Por ejemplo, A1, B8, Cw1, DR3, DQ2, DP1/A2, B15, Cw2, DR4, DQ3, DP2. El haplotipo MHC es la combinacin de los alelos del MHC heredados en bloque en un mismo cromosoma. Por ejemplo, A1, B8, Cw1, DR3, DQ2, DP1 ser uno de los haplotipos del caso anterior. El desequilibrio del ligamiento es la tendencia de ciertos alelos a asociarse entre s, formando haplotipos ms frecuentes que lo previsto por asociacin aleatoria. Por ejemplo, la frecuencia del haplotipo A1, B8, DR3, y DQ2 en la poblacin caucasoide es mucho mayor que la esperada por la combinacin aleatoria de los tres alelos. Cada antgeno puede dar lugar a cientos de pptidos diferentes. Cada uno de las MHC selecciona alguno. Para cada una de las combinaciones MHC-pptido habr al menos un linfocito T con receptor especfico. La existencia de mltiples genes de cada tipo de molcula de MHC aumenta las posibilidades de encontrar una combinacin que sea reconocida por los linfocitos T. La mayor parte de los individuos son heterocigotos para todos los loci. Luego, disponen de una buena variedad de tipos de molculas de MHC para muestrear las protenas de los patgenos. A nivel de poblacin, existe una enorme variedad de molculas de HLA disponibles. Es improbable que un patgeno consiga modificar sus protenas hasta el punto de que no sean reconocibles por el HLA de ningn individuo. Todo ello hace improbable que surja un microorganismo que aniquile la especie (aunque puede ocurrir a poblaciones aisladas muy consanguneas). Los polimorfismos se concentran en las regiones que contactan con el pptido. Cada alelo MHC introducir un sesgo diferente en el tipo de pptido que pueda demostrar y presentar. Hay protenas cuyos pptidos no son apropiados para ser presentados por un determinado haplotipo de MHC. Este fenmeno no se da en la especie humana de forma fcilmente detectable pero s en animales consanguneos inmunizados con homopolmeros proteicos (contienen pocos pptidos posibles). As se ha descubierto que los genes del MHC actuaban como genes de inmunorespuesta (Ir).

Molculas del sistema inmunitario MHC

Los genes del MHC se encuentran en diferentes cromosomas segn la especie: Humano cromosoma 6 Ratn cromosoma 17 Vaca cromosoma 23 Cerdo cromosoma 7

Molculas del sistema inmunitario MHC

Los genes del MHC se clasifican en tres clases Clase I. Se divide en dos grupos, a y b. o a. presentadoras distribucin ubicua. o b. distribucin (reguladora?) de pptidos endgenos, de

restringida,

funcin

desconocida

Clase II. Presentadoras de pptidos exgenos. De distribucin limitada (APCs). Inician la respuesta inmune. Clase III. Grupo mixto de genes. Incluyen factores complemento, citoquinas, protenas de heat shock etc. del

Restriccin del MHC


Doherty y Zinkernagel descubrieron que para que los linfocitos T pudieran matar las clulas infectadas por un virus, la diana tena que expresar su mismo haplotipo MHC. A este fenmeno se le llamaron HLA y tambin se aplica a la interaccin macrfago-linfocitos y linfocito B-linfocito T. La educacin tmica selecciona linfocitos T con TCR que reconoce el MHC propio. Diferentes alelos HLA pueden demostrar diferentemente la misma protena.

MHC y enfermedad
Las molculas de MHC regulan la funcin del sistema inmune. Ciertos MHC determinan la susceptibilidad a algunas enfermedades. La seleccin de animales se hace teniendo en cuneta esta caracterstica, seleccionando animales menos susceptibles. Ejemplos: Enfermedades infecciosas en vacas o BoLa-Aw12 determina la susceptibilidad a BLV o BoLa-Aw7 determina la resistencia a BLV o Bola-Aw8 determinan ms seropositivdad a BL o BoLa-A16 determina resistencia a mastitis Hipersensibilidad en caballos o ELA-A7 determina hipersensibilidad a mordedura de insectos. Autoinmunidad en pollos o B4 determina susceptibilidad a tiroiditis autoinmune Cncer en caballo o ELA-A3, 15 y Dw13 determinan susceptibilidad a tumores sarcoides.

Molculas del sistema inmunitario MHC

MHC y transplante historia paralela


El MHC se defini como el complejo gentico responsable del rechazo de tumores y de injertos (transplantes).

Prehistoria
Primeros datos: antiguo Egipto (3,500 BC), India (2,500 BC), Europa a siglo XVI. Base gentica de rechazo de tumores en ratn: Jensen 1903, Tyzzer 1909. Halden, 1933: paralelo entre rechazo de tumores y tejidos. Aloantgeno. Codominancia entre genes del rechazo.

Historia
1936: Gorer, primeros antgenos de histocompatibilidad con aloantisueros. 1943: Medawar, bases inmunolgicas del rechazo de injertos. 1954: Mitchison, base celular de la respuesta inmune a transplantes. 1956: Counce, efecto dominante de las diferencias en H-2: definicin del complejo principal de histocompatibilidad. 1958: Dausser define el primer antgeno de histocompatibilidad humano (HLA). 1967: se empieza a definir HLA como clusters gentico de varios genes. 1974: Zinkernagel y Doherty definen el principio de restriccin gentica de la respuesta T: funcin del MHC en la respuesta inmune. 1981: Klein, dos tipos de molculas, clase I y clase II. 1987: estructura cristalogrfica de las molculas de MHC clase I. 1992: estructura cristalogrfica de las molculas de MHC clase II. 1996: estructura cristalogrfica del complejo TCR-MHC.

Otros aspectos del HLA


Demostracin de preferencias sexuales determinados por el MHC. Abortos ms frecuentes de los fetos de individuos HLA similares. Esturados antropolgicos e histricos o Permite seguir la diversificacin de especies. o Permite calcular poblaciones. la distancia gentica entre

Molculas del sistema inmunitario MHC

o Cuestiona la hiptesis de evolucin individual Inters en medicina forense pruebas de paternidad

Clulas del sistema inmune


Carnvoros: 70% neutrfilos 2% eosinfilos 28% linfocitos o o o o 20% CD8 45% CD4 15% NK 20% B Rumiantes 60% linfocitos y moncitos o 25-70% linfocitos T 10% eosinfilos 30% neutrfilos

Linfocitos
Los linfocitos son las nicas clulas del organismo que tienen receptores especficos de antgeno. Son las clulas responsables de la respuesta inmune especfica. Los linfocitos expresan receptores de distribucin clonal cada clula expresa un nico receptor, diferente del que expresan las otras clulas. Durante la maduracin, se generan los receptores y se eliminan las clulas que expresan receptores autoreactivos. Una vez a la periferia, si los linfocitos encuentran un antgeno, se produce la expansin clonal de las clulas especficas.

Linfocitos a la periferia
Linfocitos B (Ig+, CD19+). Responsables de la inmunidad humoral. Producen anticuerpos. Linfocitos T (CD3+, TCR+). Se dividen en diferentes tipos: o Segn el receptor: y . Segn el co-receptor: CD4 CD8. Citotxicas (CTL) Colaboradoras CD4

Segn la funcin:

Molculas del sistema inmunitario MHC

Inflamatorias (Th1) Colaboradoras (Th2)

Clulas del sistema inmune Otras clulas del sistema inmune

Maduracin de los linfocitos


El timo es el rgano de maduracin de los linfocitos T. En el timo es evidente una divisin estructural en corteza, que se caracteriza por elevada densidad celular, y mdula, caracterizada por la presencia de clulas dendrticas y macrfagos, y densidad celular inferior. El sistema inmune es tolerante al propio organismo puede distinguir pptidos originarios del metabolismo propio de protenas de los pptidos originados por infeccin. La seleccin tmica es uno de los pasos claves en el proceso de seleccin de linfocitos, que permite la tolerancia central. Cuando los precursores de los linfocitos T llegan al timo, empiezan a proliferar. A este estado todava estn indiferenciados. En el timo se encuentran factores de crecimiento que provocan esta proliferacin celular. Los timocitos todava no presentan ni TCR ni co-receptores son doble negativos (double negative). Los timocitos mantienen cierta tasa de divisin, hasta que acaban las divisiones y empiezan ordenar su TCR y expresar CD3 y ambos coreceptores (CD4 y CD8), pasando a ser clulas doble positivas (double positive). La clula doble positiva ya no se encuentra en el rea subcapsular; tiene los elementos suficientes para interaccionar con MHC. Se encuentran en contacto con otros timocitos y las clulas del epitelio tmico, que son clula presentadoras de antgeno. El timocito puede interaccionar con ambos MHC, porque expresa los dos co-receptores. Cuando interacciona con algn MHC, la clula recibe seal de supervivencia. Las clulas que no interaccionan (por la razn que sea) se mueren por apoptosis. Las clulas que se mueren son restringidas por MHC propio. Este proceso dura 3-4 das. Los timocitos que sobreviven la fase de seleccin positiva se diferencian en CD4+ y CD8+ transformndose en SP (single positive). Los timocitos se desplazan a la zona cortico-medular, en la cual se da la seleccin negativa. Los timocitos que interaccionan con el MHC que les corresponde con alta afinidad, se mueren por apoptosis. A la periferia salen slo los linfocitos que reconocen los MHC que presentan pptidos propios del organismo, pero a afinidad muy baja. Las clulas que han sufrido ambos tipos de seleccin (positiva y negativa) ya no son tan proliferativas, hasta que se activen por contacto con antgeno. La maduracin de los TCR y es independiente los linfocitos son clulas de linaje diferente con un precursor comn. Las clulas aparecen primero y las clulas aparecen dos das despus. En animales KO del gen , hay desarrollo normal de las clulas y en KO del gen hay desarrollo normal de las clulas . La expresin de la protena silenciadora del gen es necesaria para que haya

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expresin de . Los linfocitos T se reordenan en el timo, pero no se ha descrito ningn proceso de seleccin. Una vez salidos del timo, colonizan rganos linfoides relacionados con el intestino. No se sabe su mecanismo de funcin. Los linfocitos B se maduran en la mdula sea; su proceso de maduracin es desconocido. El linfocito B maduro presenta BCR tipo IgM e IgD. Esta clula es madura y naive o preinmune (todava no se ha puesto en contacto con antgeno). Cuando la clula se pone en contacto con el antgeno que le corresponde, sufre cambio de isotipo, que provoca la expresin de IgG, IgA o IgE (clula B de memoria). Los linfocitos B se concentran en los rganos linfoides secundarios, donde se suele producir la interaccin entre antgeno y linfocitos. Los linfocitos B tambin se pueden especializar en la sntesis de anticuerpos, dejando de expresar el BCR y transformndose en clulas plasmticas. Despus de esta trasformacin, la clula sintetiza anticuerpos durante 3-4 das, hasta que se muere. La sntesis de anticuerpos tiene lugar en la mdula sea y rganos linfoides secundarios. En a mdula sea los linfocitos B sufren la induccin de tolerancia, parecida al proceso de seleccin tmica (no se conoce del todo el proceso). Las clulas B que no llegan a un rgano linfoide secundario, tienen vida media ms corta que clulas B en folculos linfoides.

Clulas presentadoras de antgeno


Las clulas T son las clulas claves de la respuesta inmune, ya que la desencadenan. Para activar las clulas T, hace falta la presentacin de antgeno. Hay varias clulas presentadoras de antgeno. Requerimientos para la presentacin de antgeno: Capacidad de captacin del antgeno Capacidad de procesamiento del antgeno Expresin de molculas clase II Expresin de molculas co-estimuladoras (seales secundarias) Expresin de molculas de adhesin Las clulas B son clulas presentadoras de antgeno, capaces de captar cualquier antgeno y especialmente eficaces en los tejidos linfoides. Los macrfagos adquieren los antgenos a travs de la fagocitosis, que incrementa la expresin de MHC-II. Los macrfagos pueden presentar antgenos de la va endoctica y de la va plasmtica. Se localizan en tejido conjuntivo, tejido linfoide y en cavidades corporales (como la cavidad peritoneal). Las clulas dendrticas son consideradas las mejores clulas presentadoras de antgeno. Captan los antgenos en el tejido. Pueden captar virus, porque son altamente sensibles a estructuras vricas.

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Expresan MHC y co-estimuladores de forma constitutiva; pueden presentar cualquier antgeno posible (virus, alergenos etc.). Se encuentran en tejido linfoide, conjuntivo y epitelial. Una vez activadas, dejan el tejido y viajan hacia los linfonodos para presentar el antgeno a los linfocitos.

Procesamiento y presentacin del antgeno


En macrfagos, la entrada por va endoctica (fagocitosis), el procesamiento se da en fagosomas y la presentacin es por MHC-II a clulas CD4 (Th1). En clulas B, la entrada es por endocitosis va receptor; slo son capaces de presentar antgeno que reconoce la inmunoglobulina de superficie. El procesamiento en endosomas, y la presentacin es por MHC-II a clulas CD4 (Th2). En las clulas dendrticas, la entrada es por fagocitosis, endocitosis, macropinocitosis o infeccin; el procesamiento se da en fagosomas o en citoplasma; la presentacin por MHC-II a clulas CD4 y CD8. Por va endgena, cualquier clula que expresa MHC-I y sea infectada por un virus es capaz de presentar antgeno a clulas CD8. Algunas clulas en presencia de citoquinas expresan MHC-II y podran presentar antgeno a clulas CD4 en ciertas condiciones.

Macrfagos
Los macrfagos son los moncitos en tejidos. A diferentes tejidos se conocen con diferentes nombres: Microgla (SNC) Clulas de Kupffer (hgado) Clulas mesangiales (rin) Macrfagos alveolares (pulmn) Macrfagos peritoneales Los macrfagos expresan en su superficie diferentes receptores: Receptores de la fraccin constantes de las inmunoglobulinas: FcR, FcR y de la inmunidad innata: PRRs, CD14, scavenger y Rcs. Receptores para MBP y PCR. Los macrfagos contienen en su interior vesculas con protenas bactericidas (como la lisozima) y enzimas lticas (colagenasa, elastasa, lipasa); tambin tienen la capacidad de producir radicales libres oxidantes, que son bactericidas. Los macrfagos tambin tienen funcin secretora; producen molculas como factores del complemento, coagulantes, quimioquinas y citoquinas (como IL-1, IL-6, TNF- y IL-12).

Clulas del sistema inmune Otras clulas del sistema inmune

Cuando los macrfagos se activan, expresan MHC-II y molculas co-estimuladoras que junto con su capacidad de procesar antgeno, los convierten en clulas presentadoras de antgeno.

Clulas dendrticas
Las clulas dendrticas se generan en la mdula sea. En sangre son poco abundantes. Presentan elongaciones del citoplasma, que se intercalan en el tejido. En funcin del tejido en el cual se encuentran, reciben diferentes nombres (a piel se denominan clulas de Langerhans; en el timo y otros rganos linfoides se denominan clulas dendrticas interdigitales). Las clulas dendrticas expresan MHC-II, FcR, PRRs y en general son muy activas captando antgenos. Maduran sufriendo al menos dos estados diferentes para convertirse en las clulas especializadas en presentacin de antgeno en el tejido linfoide: Migran por va sangunea a los tejidos y rganos perifricos donde sufren la primera fase: alta capacidad de captacin de antgeno por fagocitosis va diversos receptores o macropinocitosis. En esta fase expresan poco MHC y molculas co-estimuladores. Activacin por contacto con antgeno provoca la prdida de la capacidad de captacin e incremento de la expresin de MHC, co-estimuladoras y molculas de adhesin. La activacin induce migracin va los vasos linfticos aferentes hacia los ndulos linfticos regionales u otros rganos linfoides secundarios, donde presentarn el antgeno a los linfocitos.

Linfocitos NK
Los linfocitos NK son linfocitos grandes con citoplasma granular, que no presentan receptores de antgeno. Tiene gran importancia en la inmunidad innata. Son componentes primarios de la respuesta antivrica, despus de la aparicin del interfern y . No matan los virus sino que disminuyen la carga viral, antes de que aparezca la inmunidad adquirida y especfica mediada por los linfocitos T CD8. Son ms eficientes despus de activarse por citoquinas. Intervienen en la inmunidad especfica produciendo citoquina tales como IFN-. En infecciones vricas y en tumores, se reduce la expresin de MHC-I. La expresin reducida de MHC-I es detectada por la clula NK, que responde lisando la clula. El MHC-I interacta con un receptor de linfocito NK (Kir) que tiene efecto inhibitorio sobre la clula NK. El mecanismo de lisis es parecido al mecanismo utilizado por los linfocitos CD8, por granzimas y perforinas que lisan las clulas diana.

Mastocitos

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Los mastocitos son clulas grandes con citoplasma rico en grnulos de secrecin localizadas en el tejido conjuntivo. Se unen de forma estable a IgE mediante su receptor FcR, que tiene elevada afinidad. La interaccin de las IgE unidas a la membrana del mastocito con un antgeno enva una seal al ncleo, que provoca la desgranulacin. La desgranulacin libera mediadores inflamatorios al tejido cercano, que provocan una inflamacin local, que recluta clulas y protenas requeridas para combatir el foco de infeccin.

Citoquinas y quimioquinas
Las citoquinas son mediadores del sistema inmune, que funcionan como hormonas. Son de naturaleza proteica, y se sintetizan en respuesta a estmulos no hay cantidades preformadas y preparadas para liberarse. Cada citoquina implica un tipo de proceso fisiolgico. Las citoquinas son pptidos producidos durante las fases efectoras de la respuesta inmune natural y especfica, mediando y regulndola. Su secrecin requiere sntesis proteica y transcripcin de mRNA. Su vida media es corta, y su accin es muy corta. Las citoquinas tienen acciones autocrinas, paracrinas y endocrinas. Actan sobre receptores especficos de alta afinidad. A veces, ciertos receptores son comunes para ms de una citoquina. Son difciles de estudiar, porque tienen mltiples dianas y efectos. Acciones sinrgicas y antagnicas determinan el tipo de respuesta inmune. Las citoquinas regulan mutuamente su produccin, mecanismos de feedback negativo (accin autocrina negativa). Las citoquinas presentan varias caractersticas: Pleiotropismo. Una citoquina secretada por una clula del sistema inmune acta de forma diferente sobre las diferentes clulas diana, induciendo efectos diferentes en cada tipo de clula diana. Redundancia. Diferentes citoquinas provocan el mismo efecto. Sinergismo. Dos citoquinas diferentes tienen en conjunto efecto amplificado, cada una incrementa el efecto de la otra. Antagonismo. Una citoquina puede tener efecto contrario de otra. por

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Citoquinas de la inmunidad innata


Citoquina Factor de necrosis tumoral (TNF) Clulas productoras Macrfagos, clulas T Dianas principales y efectos biolgicos Clulas endoteliales: activacin (inflamacin, coagulacin). Hipotlamo: fiebre. Hgado: sntesis de protenas de fase aguda. Msculo, tejido adiposo: catabolismo. Apoptosis en muchos tipos celulares Clulas endoteliales: activacin (inflacin, coagulacin) Hipotlamo: fiebre Hgado: sntesis de protenas de fase aguda Leucocitos: quimiotaxis, activacin

Interleucina 1 (IL-1)

Macrfagos, clulas endoteliales, algunas clulas epiteliales Macrfagos, endotelio, clulas T, fibroblastos, plaquetas Macrfagos, clulas dendrticas Macrfagos: IFN- Fibroblastos: IFN- Macrfagos, clulas T (Th2)

Quimioquinas

Interleucina 12 (IL12) Interfern I

Clulas T: sntesis de IFN-, incremento de actividad citotxica. Clulas T: diferenciacin en Th1 En todas las clulas: defensa antiviral, incremento de la expresin de MHC-I. Clulas NK: activacin Macrfagos: inhibicin de la produccin de IL-12, Expresin de molculas co-estimuladoras y MHC-II. Clulas B: proliferacin. Hgado: sntesis de protenas de fase aguda. Clulas B: proliferacin de clulas productoras de anticuerpos Clulas T y NK: proliferacin Clulas T y NK: sntesis de IFN-.

Interleucina 10 (IL10) Interleucina 6 (IL-6) Interleucina 15 (IL15) Interleucina 18 (IL18)

Macrfagos, clulas endoteliales, clulas T Macrfagos, otros Macrfagos

Quimioquinas
Las quimioquinas son un tipo de citoquinas con propiedades quimiotcticas que inducen a clulas con receptores apropiados a migrar hacia el gradiente de quimioquinas. Son las primeras citoquinas que aparecen en el tejido infectado. Su funcin principal es la de atraer los leucocitos: moncitos, neutrfilos y otras clulas efectoras sanguneas. Otras funciones descritas son la participacin en la ontogenia de linfocitos y angiognesis (crecimiento de vasos sanguneos). Las quimioquinas son producidas por clulas de la inmunidad natural y especfica. Las quimioquinas se dividen en dos grandes grupos: CC. Quimioquinas con dos cisteinas adyacentes cerca del extremo amino-terminal. o Inducen la migracin de moncitos y otras clulas.

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o Inducen efectoras. CXC. Quimioquinas aminocido.

la migracin de leucocitos y clulas T con dos cisteinas separadas por otro

o Quimioquinas que presentan un motivo glutamatoleucina-arginina inducen la migracin de los neutrfilos. o Quimioquinas que no presentan dicho motivo inducen la migracin de linfocitos B. Las quimioquinas son producidas por mltiples clulas en respuesta a una infeccin bacteriana, virus y agentes que pueden causar dao fsico, como por ejemplo slice o cristales de urato en el intestino. La produccin de un gradiente de quimioquinas hacia la infeccin dirige a los fagocitos hacia el lugar donde se inicia la infeccin. Disminuyen el rolling de las clulas sobre el endotelio cercano al sitio de inflamacin y estabilizan su unin al endotelio, ya que inducen un cambio en la conformacin de las molculas de adhesin (integrinas leucocitarias), lo que permite la extravasacin de los leucocitos al tejido inflamado. El gradiente se forma por la capacidad de las quimioquinas de unirse a proteoglicanos de la matriz extracelular, un soporte slido por donde los leucocitos migran. La infeccin y el dao tisular inician la produccin del gradiente. Las diferentes quimioquinas que se van secretando permiten seleccionar el tipo de clulas infiltradas; los neutrfilos son los primeros que llegan al lugar de infeccin, seguidos por moncitos, y por ltimas, clulas dendrticas inmaduras. Las clulas epiteliales, entercitos y endoteliales responden a la infeccin liberando citoquinas y quimioquinas induciendo la quimiotaxis se clulas inflamatorias (CXC atrae neutrfilos y CC atrae los eosinfilos, moncitos y clulas T). Clulas T y leucocitos activados por las quimioquinas inducen el cambio conformacional de las integrinas expresadas que se unen con ms afinidad a sus ligandos en el endotelio, activado por la propia infeccin, se estabilizar su fijacin al endotelio y la subsiguiente extravasacin al tejido infectado. La entrada de clulas inflamatorias y linfocitos induce la repuesta inmune contra los antgenos del patgeno y su eliminacin.

TNF-
El efecto biolgico de TNF- depende de su cantidad. Cantidad baja. Provoca inflamacin local: activacin del endotelio y leucocitos.

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Cantidad moderada. Provoca efectos sistmicos: secrecin de protenas de fase aguda y mielopoyesis.

fiebre,

Cantidades altas. Provoca shock sptico, que afecta el corazn, vasos sanguneos e hgado.

IL-12
La interleucina 12 se secreta en respuesta al patgeno por los macrfagos y clulas dendrticas. Es la primera citoquina que permite el desarrollo de la respuesta inmune especfica. Acta sobre elementos de la inmunidad innata. Viaja hacia el ndulo linftico y all tiene efecto. Efectos biolgicos de la IL-12: Estimulacin de secrecin de IFN- en linfocitos T (CD4 y CD8) y clulas NK. Incremento de la actividad citoltica, en clulas NK y linfocitos T CD8. La IL-12 se secreta tanto in situ como en el ndulo linftico. Las clulas dendrticas maduras dejan el tejido infectado y llegan al ndulo linftico va linfa. Se sitan en la zona paracortical y secretan la IL-12. Los linfocitos que han reconocido el antgeno, responden a este estmulo y viajan hacia el tejido inflamado.

Citoquinas de la inmunidad adquirida


Citoquina Interleucina 2 (IL-2) Clulas productoras Clulas T Dianas principales y efectos biolgicos Clulas T: proliferacin, aumento en sntesis de protenas Clulas NK: proliferacin y activacin. Clulas B: proliferacin y sntesis de anticuerpos Clulas B: cambio de isotipo a IgE. Clulas T: diferenciacin a Th2, proliferacin Mastocitos: proliferacin Eosinfilos: activacin Clulas B: proliferacin, produccin de IgA Macrfagos: activacin, incremento de funciones antimicrobianas. Clulas endoteliales: activacin. Muchas clulas: incremento de expresin de MHC Clulas T: inhibicin de la proliferacin y funciones efectoras Clulas B: proliferacin, produccin de IgA Macrfagos: inhibicin Reclutamiento y activacin de neutrfilos, organognesis del tejido linfoide

Interleucina 4 (IL-4)

Clulas T CD4 (Th2) y mastocitos Clulas T CD4 (Th2) Clulas T (Th1), clulas NK

Interleucina 5 (IL-5) Interfern (IFN-)

Factor transformador de crecimiento (TGF) Linfotoxina (LT)

Macrfagos, clulas T

Clulas T

La IL-2 es sintetizada por clulas CD4. Es un factor primordial de la proliferacin de linfocitos. La IL-2, junto con la IL-4 y el INF-m, son las citoquinas ms importantes de la respuesta inmune adaptativa. La clula T, que ha reconocido el antgeno, sintetiza IL-2. La clula T puede diferenciarse en dos tipos: Th1. Clula T CD4+ que sintetiza IL-4.

Clulas del sistema inmune Otras clulas del sistema inmune

Th2. Clula T CD4+ que sintetiza IFN-. Efectos biolgicos de la IL-4: Macrfagos: inhibicin de la activacin del macrfago. Linfocitos B: cambio de isotipo a IgG e IgE (ratn) e IgG 1 (humano). Linfocitos T CD4: desarrollo y expansin de linfocitos T Th2. Efectos del IFN-: Macrfagos: activacin antimicrobiana. e incremento de la actividad

Linfocitos B: cambio de isotipo a anticuerpos opsonizantes (IgG y no a IgE). Linfocitos T CD4: desarrollo de clulas T efectoras Th1. Clulas presentadoras de antgeno: incremento de la expresin de MHC.

Dicotoma Th1 y Th2


La clula T helper (Th) puede transformarse en una clula Th 1 o Th2. La primera puede activar clulas T y macrfagos, por tanto desencadena la respuesta celular; la clula Th2 desencadena la respuesta humoral, provocando la liberacin de IgE, que desgranula eosinfilos, basfilos y mastocitos. Una clula T slo puede dar una de estos dos tipos; sin embrago, en cualquier respuesta inmune coexisten las dos, pero un tipo predomina sobre el otro.

Otras molculas del sistema inmune


Fase de reconocimiento: o Co-receptores y molculas accesorias: estabilizan y facilitan la transduccin de seales. TCR, CD3, CD4, CD8. BCR y complejo co-receptor (CD19, CD21 y TAPA1)

Fase de activacin: o CD28 B7 (CD80) o CD40 CD40L Fase efectora o Molculas de adhesin Selectinas: L, E, P. Adresinas: CD34, glycam, MadCam

Clulas del sistema inmune Otras clulas del sistema inmune

Integrinas: LFA1, VLA. Familia de las inmunoglobulinas: ICAM, VCAM

o Receptores de la fraccin constante: FcR, FcR y FcR. o Mediadores de la citotoxicidad: perforinas, granzimas, Fas.

Superfamilia de las inmunoglobulinas


Esta familia incluye gran variedad de molculas de membrana que presentan al menos una secuencia que se pliega en forma del dominio de las inmunoglobulinas (lminas con puentes disulfuro). La familia incluye: Inmunoglobulinas TCR MHC-I y MHC-II CD2 CD3 (,) CD4 CD8 CD28 B7-1 y B7-2 Thy-1 FcRII IL-1R ICAM-1 p-IgR VCAM-1

Reconocimiento de antgeno por linfocitos


Clulas T
Para la activacin de la clula T, es necesario el reconocimiento del pptido presentado por la clula APC, que es la primera seal. Sin embargo, este reconocimiento no es suficiente para activar la clula T. La activacin de la clula T requiere una segunda seal, que es la reaccin de adhesin entre LFA-1 y ICAM-1 o entre CD28 y B7 (1 o 2). La LFA-1 cambia su conformacin como consecuencia de su unin a su ligando. Este cambio de conformacin incrementa su afinidad al ligando, lo que produce adhesin entre la clula T y la APC. Este proceso sucede tanto en la activacin de clulas T CD4 como CD8.

Clulas B
El BCR est acompaado de dos cadenas que se encargan de la sealizacin hacia el ncleo (el BCR tiene cola citoplasmtica corta) las Ig y Ig (ambas tienen cola citoplasmtica ms larga que el BCR). Los co-receptores de la clula B son tres, uno de los cuales reacciona con las molculas del complemento que opsonizan el antgeno. Esta activacin es la primera seal de la clula B. La mayora de los antgenos, cuando estn opsonizados, activan la clula B por este

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mecanismo. Para la activacin de la clula B es necesaria una 2 seal, igual que en la clula T. La clula B, al reaccionar con el antgeno, fagocita el antgeno y lo procesa. A la vez empieza expresar MHC-II, para la presentacin del antgeno. La clula B presenta el antgeno a una clula Th2, productora de IL-4. La 2 seal de la clula B es la interaccin entre su molcula de CD40 y el ligando correspondiente expresado en la clula Th2. La clula B tambin presenta un receptor para la IL-4, y ste interacciona con la interleucina (la IL-4 es una parte de la 2 seal). La activacin de la clula B induce su migracin hacia un folculo, con el fin de la formacin del centro germinal.

Circulacin de los linfocitos


Las molculas de adhesin estn implicadas en el proceso de extravasacin. Los linfocitos en sangre perifrica circulan en la sangre durante unos 30 minutos. 42% de los linfocitos penetran al bazo, y se quedan all unas 5 horas, y vuelven a la circulacin general. Otros 42% penetran los ndulos linfticos por venas de epitelio alto, y permanecen all unas 12 horas. Del linfonodo salen el 52% de los linfocitos, a travs de los vasos linfticos eferentes, y a travs de la circulacin linftica vuelven a la circulacin general. Otros 10% salen de la circulacin general hacia tejidos extralinfoide, como mucosas, piel, cerebro e hgado, y ya no vuelven. Una proporcin desconocida se dirige hacia la mdula sea y el peritoneo, y no vuelve a la circulacin general. En un da 1 linfocito puede recorrer todo el organismo. Esta circulacin favorece la exposicin del linfocito al antgeno.

Molculas de adhesin
El endotelio vascular regula la migracin de los linfocitos de los diferentes elementos celulares. CAM (Cell Adhesin Molecules). Responsable de la regulacin del movimiento celular. Puede ser expresado de forma constitutiva (venas de endotelio alto) o de forma inducida, durante la respuesta inflamatoria. Tambin participan en el reconocimiento de antgeno. Estas molculas incluyen las integrinas, inmunoglobulinas y las selectinas. Las selectinas son responsables del primer contacto entre leucocito y el endotelio. Las selectinas son variables, y cada una corresponde a un tipo celular: E-selectinas. Reaccionan con endotelio. L-selectinas. Reaccionan con leucocitos. P-selectinas. Reaccionan con plaquetas.

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Los ligandos de las selectinas son: L-selectinas unen endoteliales. CD34 y Gly-CAM expresadas en clulas

E- y P- selectinas unen PSGL-1 (P-Selectin Glycoprotein Ligando 1) expresada en neutrfilos. Las integrinas refuerzan el contacto entre la clula y el epitelio. LFA-1 (linfocitos). Se une a ICAM VLA-4 (linfocitos, moncitos). Se une a VCAM-1 VLA-5 (linfocitos). Se une a fibronectina Las molculas de la superfamilia de inmunoglobulinas se unen a molculas de adhesin: CD2 (linfocitos T) se une a LFA-3 ICAM-1 (vasos activados, linfocitos) se une a LFA-1 LFA-3 (linfocitos, APC) se une a CD2

Recirculacin de los linfocitos


La extravasacin de los leucocitos se produce en forma de cascada de procesos, interacciones entre la clula epitelial y el leucocito: rodamiento --> activacin --> reforzamiento --> trasmigracin. 1. Enganchamiento y rodamiento-rebote. La clula se aproxima al endotelio y se une a selectinas. Los granulcitos y moncitos ruedan y los linfocitos rebotan. 2. Activacin. Las quimioquinas inducen la selectividad de los leucocitos, segn los receptores que presentan. Las quimioquinas tienen papel doble: inducen quimiotaxis y activan la funcin integrina (inducen cambio de conformacin que incrementa la afinidad de la integrina hacia su ligando). 3. Reforzamiento. Las integrinas paran la circulacin y cambian morfolgicamente (polarizacin) las clulas para que inicien la trasmigracin a travs del epitelio. 4. Trasmigracin. Las integrinas en conjunto con el citoesqueleto y la colagenasa provocan la extravasacin por diapdesis.

Receptores de clulas NK
Las clulas NK expresan una serie de receptores, de diferentes tipos: Activadores. Interacciones con ligandos de seal positiva de activacin al ncleo, que provoca la desgranulacin de vesculas de granzimas y perforinas).

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Inhibidores. Envan una seal inhibitoria al ncleo. La competencia entre los dos tipos de receptores es la que determina la activacin de la clula NK ante una clula tumoral o infectada por virus.

Receptores de la fraccin constante (FcR)


Los receptores de la fraccin constante son molculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Son muy especficos de cada isotipo, pero pueden variar en su afinidad (hay receptores de alta afinidad, y de baja afinidad). Hay varios tipos de receptores, que se pueden agrupar en dos clases: Receptores activadores que participan en la fase efectora, activando la desgranulacin de los fagocitos y facilitando la fagocitosis. Receptores reguladores, que inhiben la funcin celular en clulas B.

La respuesta inmune fase de activacin


1 fase reconocimiento del antgeno por los linfocitos T y B. Primera seal Segunda seal Receptorantgeno (o MHC y antgeno) Co-receptorligando ligandomolcula co-estimuladora 2 fase activacin celular. 1. Transduccin de seales al interior de la clula (cascada bioqumica de segundos mensajeros). 2. Activacin de la transcripcin de una serie de genes. 3. Expresin de nuevas protenas de superficie. 4. Secrecin de citoquinas autocrino y paracrino (IL-2). activadoras del crecimiento

5. Induccin de actividad mittica (proliferacin y expansin clonal). 3 fase activacin de la funcin efectora. 4 fase regulacin de la respuesta inmune

El antgeno
No cualquier sustancia es igualmente inmunognica. Factores que influyen la capacidad inmunognica de la sustancia: Peso molecular. Ha de ser superior a 6kD. Eptopos repetitivos. Cuanto ms se repite el eptopo ms interacciona con el anticuerpo.

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Particulada. Se captan ms fcilmente. Solubles. Menos inmunognicos. Asociados a activadores de la inmunidad natural (adyuvantes). Mayor respuesta. Concepto de hpteno: molcula de tamao inferior al mnimo para inducir una respuesta inmune, pero que induce respuesta cuando est unida a una protena carrier (por ejemplo la albmina). Muy frecuente en frmacos.

Activacin de la inmunidad innata y adaptativa


La va de entrada del antgeno influye el tipo de respuesta segn las clulas que encuentre. Intradrmica. Clulas dendrticas de Langerhans. Subcutnea. Macrfagos y clulas dendrticas. Mucosa. MALT clulas M y clulas dendrticas. Sangunea. Bazo y SRE macrfagos y clulas dendrticas. Los macrfagos fagocitan el antgeno por fagocitosis mediada por receptor. Tiene receptores para el complemento, la manosa, el MBL y PCR, TLRs etc. Las clulas dendrticas inmadura capta el antgeno por macropinocitosis, y tiene receptor para la manosa, TLRs y es CD32 positiva. La clula dendrtica madura presenta MHC-II, B7 y ICAM-1.

Inmunidad adaptativa
La respuesta inmune adaptativa empieza cuando el antgeno se presenta a clulas, lo que desencadena este tipo de respuesta. No siempre se da a veces la inflamacin local producida por la inmunidad innata es suficiente para eliminar el antgeno, entonces no se activa la inmunidad adaptativa. Las clulas que han encontrado antgeno, se liberan de su anclaje a la matriz extracelular. El incremento de presin debido a la inflamacin (incremento de volumen lquido) incrementa el flujo linftico, que arrastra las clulas hacia los ndulos linfticos locales. Las clulas llegan al ndulo por los vasos linfticos aferentes, que desembocan a nivel paracortical del linfonodo. La zona paracortical se caracteriza por presentar venas de endotelio alto (HEV), por donde penetran los linfocitos al linfonodo, y es muy abundante en clulas T, clulas dendrticas, macrfagos y clulas B, y. Esta densidad clulas permite el contacto necesario entre las clulas presentadoras de antgeno (APC) las clulas

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dendrticas y los macrfagos, a las clulas T CD4+, que se activan y luego dirigen la respuesta inmune adaptativa. El linfocito T se activa tras recibir seales procedentes de sus ligandos (MHC-II se une a TCR; CD28 se une a B7). La clula activada, por accin de su entorno, podr diferenciarse en uno de dos tipos celulares: Th1. Produce IL-2 y IFN-. Th2. Produce IL-4, IL-5, IL-10 y IL-13. Una clula puede ser slo una u otra (dicotoma). En general, se producen ambos tipos pero uno predomina sobre el otro, caracterizando la respuesta inmune. La clula T CD4+ activada ya es una clula efectora, que ejerce su efecto mediante citoquinas. La activacin de la clula T CD8+ es secundaria a la activacin de la clula CD4. La IL-4 y CD40 activan las clulas B. Ambas constituyen la 2 seal de las clulas B.

Activacin de las clulas B


Las clulas B no son abundantes en el tejido, pero son abundantes en los linfonodos (tanto en la zona paracortical como en los folculos corticales), donde lleva a cabo su activacin. El BCR reconoce el antgeno slo cuando est opsonizado por el complemento. El BCR, junto con el antgeno, se invagina y forma una vescula. sta se une a un lisosoma, y se produce el procesamiento del antgeno para su presentacin por MHC-II. Las clulas B pueden presentar slo el antgeno especfico a su BCR. La IL-4 procedente del linfocito T, en conjunto con el estmulo procedente del BCR, activa la clula B. Cuando la clula B se activa, empieza a formar un folculo multiplicndose. Algunas de sus descendientes se evolucionarn en clulas plasmticas productoras de IgM; las clulas B que no se diferencian en clulas plasmticas migran hacia el crtex para formar un folculo secundario, con centro germinal. El centro germinal est formado por clulas B activadas, que empiezan dividirse, lo que se observa en la zona oscura del folculo (elevada densidad celular). El DNA de sus dominios variables sufre hipermutacin somtica, lo que implica expresin de otro BCR, que tendr la misma especificidad, pero afinidad diferentes. En el centro del folculo hay clulas foliculares dendrticas, que expresan receptores de PAMPs y Fc, por tanto pueden captar externamente el antgeno. La clula B puede comprobar la afinidad de su BCR hacia el antgeno; slo sobreviven las clulas con BCR con afinidad ms elevada hacia el antgeno. Las clulas sobrevivientes sufrirn el cambio de isotipo en funcin de las citoquinas presentes.

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Parte de las clulas con cambio de isotipo e hipermutacin somtica se diferenciarn en clulas de memoria y clulas plasmticas. Clulas foliculares dendrticas Las clulas foliculares dendrticas (FDC) son clulas de origen no hematopoytico, de funcin bien diferenciada de las APC profesionales. No expresan MHC-II y no son capaces de fagocitosis. Su localizacin es exclusiva de los centros germinales de los folculos linfoides secundarios, donde se produce la activacin de los linfocitos B. Expresan en membrana altos niveles de receptores de inmunoglobulinas y de complemento. Estos receptores unen inmunocomplejos (complejos anticuerpo-antgeno) con gran eficiencia, lo que facilita la activacin de los linfocitos B en los rganos linfoides secundarios. Estos inmunocomplejos quedan retenidos sobre la superficie de las clulas foliculares dendrticas durante periodos largos (semanas-meses y hasta aos) formando acumulaciones llamadas iccosomas. La presencia de inmunocomplejos en la membrana de las clulas foliculares dendrticas es esencial en la maduracin de afinidad de los linfocitos B en el CG y en el mantenimiento de la memoria inmunolgica. Cooperacin B-T necesaria para cambio de isotipo Diferentes citoquinas inducen el cambio a los diferentes isotipos. Las citoquinas individuales inducen (violeta) o inhiben (rojo) la produccin de ciertos isotipos. Gran parte del efecto inhibido es probablemente el resultado del cambio de isotipo dirigido hacia otro isotipo.

Citoqui na IL-4 IL-5 IFN- TGF-

IgM
Inhib e

IgG3
Inhib e

IgG1
Induc e

IgG2
b

IgG2a IgE
Inhib e Induc e

IgA

Aumenta la produccin

Inhib e Inhib e

Induc e Inhib e

Inhib e Induc e

Induc e

Inhib e Induce

Centro germinal maduracin de afinidad de los anticuerpos Para que se produzca la maduracin de afinidad, aumento gradual de la afinidad de los anticuerpos, son necesarias caractersticas especializadas del tejido linfoide: el centro germinal. Este aumento

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es consecuencia de la hipermutacin somtica, asociada a la seleccin de clulas B con inmunoglobulinas que han mejorado su afinidad hacia el antgeno. El centro germinal se forma al paso de una semana despus de haber recibido la seal de las clulas Th2, que entran conjuntamente con las clulas B a los folculos primarios, donde comienzan a proliferar, formando el centroblasto. En los folculos primarios se encuentran las clulas dendrticas foliculares, de origen desconocido. Las clulas foliculares dendrticas mantienen unidos a su membrana celular inmunocomplejos durante mucho tiempo. Los centroblastos dan lugar a los centrocitos, que comienzan a contactar con las clulas dendrticas foliculares. La hipermutacin somtica se produce a las regiones V reordenando durando la divisin de los centroblastos. Los centrocitos derivados tendrn expresados inmunoglobulinas con hipermutacin somtica, que contactarn con el antgeno unido a la membrana de las clulas foliculares dendrticas. Slo los centrocitos con inmunoglobulinas con mayor afinidad seguirn a la diferenciacin final hacia clula plasmtica o de memoria. El resto se muere por apoptosis.

La respuesta inmune fase efectora


Buena activacin de las clulas T CD4 es importante porque colaboran en: La divisin de las clulas B y su diferenciacin y produccin de anticuerpos. Las clulas T citotxicas, para la destruccin de las clulas diana. Liberacin de citoquinas que causan la activacin de los macrfagos para destruir mejor el patgeno que han fagocitado. Incrementan la expresin de molculas de MHC en las APC. La clula CD8 es muy peligrosa, porque puede atacar cualquier clula que presenta MHC-I (cualquier clula somtica, excepto eritrocitos y neuronas). Para activarse, necesitan la activacin de clulas Th1. Es un mecanismo de control que sirve para asegurar que no haya ataque innecesario de clulas somticas, que puede desarrollar en una patologa autoinmune. Las clulas CD4, una vez activadas, salen del ndulo a la circulacin linftica a travs de los vasos eferentes.

Clulas T efectoras especficas


Linfocitos T CD8 + citotxicos lisan las clulas infectadas por virus. Reconocen MHC-I + pptido.

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Linfocitos T CD4 + Th1 activan macrfagos y la formacin de una respuesta celular incluyendo los linfocitos CD8+. Reconocen MHC-II + pptido. Ejercen su funcin mediante IFN- e IL-2. Linfocitos T CD4 +TH2 activan la respuesta humoral. Reconocen MHC-II + pptido. Ejercen su funcin mediante IL-4, IL-5 e IL-10.

Clulas T citotxicas (CD8)


Las clulas CD8 activadas penetran el tejido. Sintetizan IL-2, que estimula su proliferacin. Las clulas infectadas presentan los mismos pptidos que presentaban las clulas dendrticas (MHC-I con pptido). Se produce la sinapsis inmunolgica entre la clula T y la clula infectada (por las molculas de adhesin), seguida por la desgranulacin del linfocito. Los grnulos contienen perforinas y granzimas; las perforinas son molculas que forman poros parecidos a los poros que produce el complemento; las granzimas son proteasas que activan la cascada de apoptosis cuando penetran la clula (por fragmentacin del DNA).

Anticuerpos
Actividad funcional Neutralizacin Opsonizacin Sensibilizacin a muerte por NK Sensibilizacin a mastocitos Activa el complemento Distribucin Transporte epitelio Transporte placenta a a travs travs de de sitios IgM + ++ + IgM + +/ IgD IgD IgG1 ++ ++ + ++ + ++ IgG1 ++ + ++ + 9 IgG2 ++ * + IgG2 + ++ + 3 IgG3 ++ ++ ++ + ++ + IgG3 ++ ++ + 1 IgG4 ++ + IgG4 +/ ++ + 0.5 IgA ++ + + IgA +++
dimrico

IgE +++ IgE +

++
monmer o

Difusin a extravasculares

Nivel medio en suero (mg/ml)

1.5

0.04

2.1

310-5

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IgM es una inmunoglobulina pentamricas, por tanto tiene 10 lugares de unin. Es una buena neutralizadora y activadora del complemento por eso. Por el otro lado, es muy grande, por tanto difunde poco fuera de los vasos. IgA, IgE e IgG tienen mayor afinidad al antgeno que la IgM porque ha sufrido hipermutacin somtica. Difunden bien hacia sitios extravasculares, por su tamao pequeo. La IgE se encuentra anclada a los mastocitos se encuentra en muy poca cantidad en circulacin. La clula plasmtica cercana al epitelio sintetiza IgA dimrica, que se reconoce por un receptor de la clula epitelial denominado PoliIg. El receptor induce la captacin de la inmunoglobulina en una vescula que no fusiona con ninguna vescula en su recorrido dentro de la clula, sino que sale directamente a la luz. Cuando se libera al medio, por accin de proteasa se rompe el receptor PoliIg, que se neutraliza. La IgA est protegida por el fragmento del PoliIg que todava tiene unido. La IgA se secretora es presente en las secreciones mucosas, como secrecin gastrointestinal, respiratoria, vaginal y lacrimal e incluso en la leche materna y el calostro. Los isotipos de inmunoglobulina estn distribuidos selectivamente el cuerpo. IgM e IgG predominan en plasma, mientras que IgG e IgA monomrica son los isotipos mayoritarios en el fluido extracelular dentro del cuerpo. IgA dimrica predomina en secreciones a travs de los epitelios, incluida en la leche materna. El feto recibe IgG de la madre por transporte transplacental. IgE se encuentra principalmente como anticuerpo asociado a mastocitos, debajo de las superficies epiteliales (sobretodo en el tracto respiratorio, gastrointestinal y la piel). El cerebro normalmente no tiene inmunoglobulinas.

Regulacin de la respuesta inmune


La respuesta inmune es muy potente, y se ha de parar cuando el antgeno ya se ha eliminado, porque puede perjudicar al propio organismo. Niveles de regulacin de la respuesta inmune: La eliminacin del antgeno reduce la intensidad de la respuesta. Desactivacin o eliminacin de clulas T activadas. Molculas que compiten con el CD28 inhiben la respuesta. Citoquinas que inhiben la respuesta. La propia clula T, al ser tan activada, se muere por apoptosis.

Th1, Th2 y lepra


La respuesta de clulas T y macrfagos a Mycobacterium leprae son muy claramente diferentes en las dos formas polares de la lepra. La infeccin por M. leprae da lugar a dos formas de lepra: tuberculoide, en que el crecimiento del patgeno queda controlado

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por clulas Th1 que activan macrfagos. Las lesiones tuberculoides contienen granulomas e inflamacin local. Los efectos son locales. En la forma lepromatosa, la infeccin se disemina y los bacilos crecen descontroladamente en los macrfagos, dando lugar a lesiones en los tejidos conjuntivos y el sistema nervioso perifrico. Hay formas intermedias. Los estudios de expresin de citoquinas en las lesiones muestran un patrn dominante de tipo Th1 en la forma tuberculoide y de tipo Th2 en la forma lepromatosa. No se conocen los mecanismos que controlan la desviacin de la respuesta inmune celular en las dos formas de lepra.

Inhibicin de la respuesta inmune


Interaccin FAS-FASL
El FAS se expresa en muchas clulas. Es un receptor de membrana, cuya cola citoplasmtica activa la cascada caspasas, produciendo un producto final, la caspasa 8, que penetra el ncleo e inicia la fragmentacin del DNA (apoptosis). La clula T hiperactivada inicia la expresin de FASL (FAS-ligand). Se produce una interaccin entre el FAS y su ligando (en la membrana de la clula T) que desencadena su propia muerte por apoptosis la clula T se suicida. El mecanismo tambin puede activar la cascada de caspasas de clulas vecinas, que interaccionan con el FASL expresado en la membrana de la clula T, afectando tanto a clulas T vecinas como a clulas somticas.

Anergia
Cuando se produce la primera seal (interaccin MHC-TCR) en ausencia de la segunda seal, la clula T entra en anergia (no se activa). En su membrana, las clulas T expresan un receptor, CTLA-4 (o CD152) que tiene afinidad elevada hacia el B7 su afinidad es superior a la del CD28. A diferencia del CD28, el CTLA-4 enva al ncleo una seal inhibitoria. El hecho que las molculas co-estimuladoras se expresan slo bajo induccin (y no de forma constitutiva) es un mecanismo de control asegura que la clula T no se active sin la presencia de la 2 seal, es decir, que no se active por el propio estmulo, que puede proceder del metabolismo de la clula somtica.

Clulas T represoras
A lo largo de la respuesta, las clulas T (no se sabe cmo) empiezan a sintetizar IL-10, Tr-1 y TGF-, transformndose en clulas T supresoras.

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IL-10 inhibe las funciones APC, disminuye la secrecin de IL-12 (necesaria para la activacin de clulas Th1) y reduce la expresin de B7 (anergia). TGF- inhibe la proliferacin de clulas T (antagonista de la IL2). En conjunto, estas dos citoquinas inhiben la activacin de macrfagos.

Receptores inhibidores
Las seales activadoras e inhibidoras inducidas por los ITAMs e ITIMs de diversos receptores compiten en el citoplasma en delicado equilibrio. La respuesta celular depender de la que prevalezca. Los fosfo-ITAMs reclutan quinasas activadoras (PTK); los fosfo-ITIMS reclutan fosfatasas inhibidoras (SHP, PTP). Los anticuerpos son capaces de suprimir la activacin de clulas B preinmunes mediante la unin cruzada con receptor (sIg) y con el receptor Fc de baja afinidad de la clula (CD32). Los ITIMs estn unidos a un FcR de baja afinidad, es decir, que se produce interaccin con el anticuerpo slo cuando hay saturacin en el medio. La reaccin entre antgeno, anticuerpo y BCR activa una fosfatasa, que revierte el efecto de la fosforilacin, desactivando la clula. La defosforilacin de la protena Ig implica el bloqueo de la sealizacin por el BCR.

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rganos linfoides
Las clulas progenitoras de los linfocitos se generan durante el periodo fetal al hgado y despus la mdula sea se convierte en la principal productora de linfocitos. Es sistema inmune se diferencia en dos tipos de organos dependiendo de su funcin: rganos primarios: maduracin de linfocitos T (timo) y B (mdula sea en mamferos, bursa de Fabricio en aves) rganos secundarios: lugares donde se da la respuesta inmune (linfonodos, bazo, GALT, MALT, placas de Peyer, hemolinfa).

rganos linfoides primarios


Timo
El timo se localiza en el mediastino anterior. Este rgano tiene su mximo desarrollo hasta la pubertad, y despus se atrofia, aunque no totalmente ya que hay vestigios funcionales. Es un rgano capsulado; la cpsula se invagina formando trabculas que dan una imagen de rgano compartimentado en lbulos. Cada lbulo tiene una estructura determinada: se puede distinguir el crtex y la mdula. El crtex est formado por un soporte de clulas epiteliales que apoya a un elevado nmero de timocitos que sufrirn la seleccin positiva. La mdula tambin est formada por clulas epiteliales, pero el nmero de timocitos es menor. A este nivel se da principalmente la seleccin negativa. A la mdula tambin se encuentran los corpsculos de Hassl. La funcin del timo es la educacin de los timocitos T. Animales timectomizados tienen el numero de clulas T circulantes muy reducido, y son incapaces de montar respuestas inmunes celulares.

Bursa de Fabricio
La bursa de Fabricio slo se encuentra en aves. Es un rgano con aspecto de saco localizado por encima de la cloaca. Este rgano tiene su mximo desarrollo entre 1 y 2 semanas despus de la nidada y se atrofia gradualmente. Es un rgano encapsulado, que consiste en tejido epitelial que soporta a los linfocitos B. La disposicin es en forma de folculos, que presentan divisin morfolgica en crtex y mdula. El crtex est formado por linfocitos B (90%), clulas plasmticas y macrfagos; la mdula est formada por clulas epiteliales, linfocitos B y clulas dendrticas. La funcin de la bursa de Fabricio es la educacin de los linfocitos B. Animales busectomizados producen ttulo de anticuerpos muy bajo, pero en cambio pueden desencadenar respuestas inmunes celulares.

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rganos linfoides secundarios


Los antgenos se concentran en los rganos linfoides secundarios, y los linfocitos circulan por donde estn los antgenos. La captacin del antgeno y la recirculacin linftica son esenciales para una respuesta inmune eficiente. Los rganos linfoides secundarios son los linfonodos, bazo, MALT, tejido linfoide subcutneo y hemolinfa.

Linfonodos
Los linfonodos se localizan dispersos a lo largo de los vasos linfticos que recorren todo el organismo. Son rganos encapsulados en forma de juda. La linfa penetra el linfonodo por vasos aferentes, y sale por vasos linfticos eferentes. Se diferencia el crtex, paracrtex y mdula. El crtex est muy rico en clulas B (folculos primarios, o secundarios con centro germinal); el paracrtex es muy rico en clulas T, macrfagos y clulas dendrticas; la mdula est formada por los cordones medulares, y es rica en clulas plasmticas y macrfagos. La funcin de los linfonodos es producir respuesta contra los antgenos que entran principalmente va tejidos.

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El antgeno entra al linfonodo a travs de los vasos aferentes y se filtran a travs del estroma nodular; tambin entra cargado en las clulas dendrticas maduras por la misma va. Desemboca en el rea paracortical, donde entra en contacto con clulas dendrticas, macrfagos y clulas B. Se producen altos niveles de ingestin, internalizacin y presentacin de antgeno a clulas T. Aproximadamente 25109 pasan a travs de los linfonodos cada da.

Bazo
El bazo se localiza en el cuadrante superior izquierda del abdomen. Su parnquima se divide en pulpa roja, que almacena eritrocitos, y pulpa blanca, que es tejido linfoide. El bazo es un rgano linfoide secundario intercalado con la circulacin sangunea. La arteria esplnica se ramifica y las pequeas arteriolas estn recubiertas de tejidos linfoides PALS (Periarteriolar Lymphoid Sheaths). El PALS est envuelto de una zona marginal formada por macrfagos y clulas T principalmente. Alrededor de la arteriola hay linfocitos T; a su alrededor hay folculos ricos en linfocitos B. Carece de venas de endotelio alto.

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La funcin del bazo es de desencadenar respuestas contra antgenos que entran a travs del torrente sanguneo.

Placas de Peyer
Las placas de Peyer son masas de tejido linfoide situadas en el tracto gastrointestinal. Se incluyen dentro de MALT, tejido linfoide secundario asociado a mucosas. Su estructura y funcin varan en funcin de la especie. En rumiantes y cerdos (animales jvenes tienen 2 metros de placas), caballos, perros y humanos las placas forman tejido linfoide continuo a lo largo del leon; conejos y roedores presentan placas de Peyer a intervalos entre el leon y el yeyuno. Los linfocitos se distribuyen en forma de folculos. La parte central de estos folculos son zonas ricas en linfocitos B, generalmente con centro germinal. Las zonas interfoliculares estn formadas por linfocitos T. Por encima de las placas de Peyer se encuentra epitelio especializado que contiene clulas M; las clulas M carecen de

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microvellosidades y tienen actividad pinoctica y transportan macromolculas del lumen intestinal a tejidos subepiteliales la placa de Peyer. La funcin de las placas de peyer es de montar respuestas contra los antgenos que entran a travs del tracto gastrointestinal.

MALT
Tejido linfoide asociado a mucosas. Incluye las placas de Peyer, amgdalas, adenoides, apndice y todo el tejido linfoide asociado a mucosa gstrica, respiratoria, reproductiva etc.

Hemolinfa
Los ndulos hemolinfticos son estructuras parecidas a los ndulos linfticos que se encuentran asociados con los vasos sanguneos y el cerebro de los rumiantes y otros mamferos. La distribucin de la linfa es similar a la que se encuentra en los ndulos linfticos, es decir, tienen cortes con clulas B, clulas T predominan en el centro en asociacin con los senos linfticos en la parte medular. Su funcin no es muy clara. Aumentan de tamao tras la esplenectoma.

Localizacin de la respuesta inmune


La mayora de los antgenos entran a travs de la piel, mucosas o tracto respiratorio. Las clulas B y T estn expuestas simultneamente al antgeno en la periferia y en rganos linfoides secundarios. Es importante tener en cuenta que: Los antgenos se concentran en los ndulos linfticos Linfocitos preinmunes (naive) tienden a concentrarse en los linfonodos Las clulas de memoria migran a tejidos perifricos Los tejidos cooperan con los linfocitos para darles cobijo (homing) Los portales de entrada de antgeno estn alineados con tejidos linfoide La respuesta inmune est influida por la recirculacin, el homing y la retencin de los linfocitos. El sistema inmune puede recoger y concentrar anfgeno en sitios ptimos; distintos tejidos desencadenan distintas respuestas. Los sistemas de amplificacin permiten la eliminacin de antgeno en tejidos perifricos. Circulacin: Hay 109 clones diferentes de linfocitos especficos de antgeno

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Slo 1 de 1,000,000,000 reconocer un antgeno determinado Cmo puede reconocer antgeno una subpoblacin tan mnima de linfocitos y conseguir montar una respuesta inmune?

Trfico y circulacin de linfocitos

Homing de clulas T preinmunes


Las clulas T vrgenes hacen extravasacin a travs de las venlas de endotelio alto (HEV). Las HEV desaceleran los linfocitos T permitindoles el paso a travs de ellas (diapdesis) para penetrar en el estroma nodular. Las clulas T vrgenes expresan niveles altos de L-selectina, que hacen interacciones rpidas de baja afinidad con las clulas endoteliales.

Inmunidad contra patgenos Bacterias


Las bacterias extracelulares circulan en los tejidos conectivos y los espacios tisulares. Pueden provocar una inflamacin, como por ejemplo los cocos pigenos provocan la produccin de pus; tambin pueden producir toxinas, como las endotoxinas (LPS, induce la produccin de citoquinas) o exotoxinas, como la toxina tetnica (accin citotxica) o la toxina diftrica (destruccin de clulas, induccin de produccin de citoquinas).

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Las bacterias intracelulares se replican dentro de las clulas del organismo afectado. En este caso, el macrfago se convierte en nido de replicacin del patgeno dentro de los fagosomas. La bacteria puede pasar al citoplasma.

Bacterias extracelulares
Las bacterias extracelulares activan la inmunidad innata y la inmunidad adquirida. Los principales mecanismos de la inmunidad innata activados por las bacterias extracelulares son la activacin del complemento, la fagocitosis y la respuesta inflamatoria. Activacin del complemento. o Bacterias Gram positivas. Los peptidoglicanos activan la va alternativa del complemento. o Bacterias Gram negativas. Los LPS activan la va alternativa del complemento. o Bacterias (en general). La manosa complemento por va de las lectinas. activan el

Fagocitosis. Los fagocitos se unen a las bacterias por: o Los receptores de lectinas de unin a la manosa. o Los receptores del complemento (como receptores de C3b). Respuesta inflamatoria. El LPS y los peptidoglicanos activan los macrfagos que estimulan la secrecin de TNF-, IL-1 y quimioquinas (RANTES, IL-8) que inducen la infiltracin de leucocitos al foco de inflamacin. Adems, las citoquinas producidas por los macrfagos inducen las manifestaciones generales de la infeccin como la fiebre y la sntesis de protenas, entre stas las protenas de fase aguda (HSP). Otros mecanismos de la inmunidad innata es la presencia de molculas antimicrobianas en los tejidos del hospedador: cidos grasos insaturados. Presentan actividad bactericida. Lisozimas. Se encuentran fundamentalmente en los neutrfilos. Su funcin es de hidrolizar carbohidratos (peptidoglicanos) presentes en la pared celular de las bacterias. Lectinas. Son protenas de unin a carbohidratos presentes en la pared de la bacteria y que favorecen la activacin del sistema de complemento. o Colectinas. Mannose Binding Protein (MBP) se une a los carbohidratos; su funcin es similar a la de IgG, IgM y C1q. o Pentraxinas. (Protena C reactiva) provoca activacin del complemento y estimulacin de los leucocitos en

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la fagocitosis y favorece la produccin heptica de IL-1 e IL-6. Protenas de unin a hierro. Transferrina y lactoferrina. Secuestran el hierro e impiden la replicacin de la bacteria. Dentro de la inmunidad adquirida, la inmunidad humoral (respuesta Th2) es la principal respuesta inmunoprotectora frente a bacterias extracelulares y acta eliminando los microorganismos y neutralizando sus toxinas. La respuesta humoral incluye: Neutralizacin de toxinas, mediada por los isotipos IgG e IgA. Opsonizacin de bacterias por algunas de las subclases de IgG (otra opsonizacin importante realiza el C3b del complemento). Activacin del complemento por la va clsica, mediada por IgM y algunas subclases de IgG.

Bacterias intracelulares
La respuesta inmunitaria innata frente a bacterias intracelulares depende principalmente de los fagocitos y de las clulas NK. Los neutrfilos circulantes migran al tejido por quimiotaxis o estimulados por otros mediadores de la respuesta innata. Ellos producen sustancias bacteriostticas y txicas (metabolitos txicos del oxigeno, oxido ntrico, fosfolipasas, protenas antibacterianas, proteasas etc.). Los macrfagos secretan IL-12, que activa las clulas NK; stas responden con la secrecin IFN-, que a su vez activa los macrfagos:

La principal respuesta inmunitaria protectora frente a las clulas bacterianas intracelulares es la inmunidad celular, o bien respuesta Th1. La respuesta celular incluye la activacin de clulas CD4 (mediante IL-12), la activacin de macrfagos (secrecin de IFN-), el cambio de isotipo a IgG opsonizantes y la activacin de las clulas CD8, que son las principales efectoras en este tipo de respuesta.

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Las bacterias intracelulares disponen de mecanismos de evasin del sistema inmune: Inhibir la fusin de los lisosomas al fagosoma. Escapar del fagosoma al citoplasma. Producir molculas que interfieren o inhiben las enzimas lisosomales. La formacin de un granuloma evita que el sistema inmune pueda erradicar la infeccin y crea un equilibrio en el organismo que conduce a infeccin subclnica o latente; es un compromiso entre el organismo y la bacteria. El granuloma es un ndulo de tejido inflamatorio compuesto por linfocitos T y macrfagos activados, a menudo con zonas necrticas y fibrosis asociada. Es una forma de hipersensibilidad retardada crnica, con frecuencia en respuestas bacterianas intracelulares, como Mycobacterium tuberculosis y hongos.

Consecuencias patolgicas de la respuesta efectora


Bacterias extracelulares

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Shock sptico. Una produccin excesiva de citoquinas TNF- y IL-1 pueden ocasionar un colapso circulatorio y una coagulacin intravascular diseminada. Superantgenos. Algunas toxinas bacterianas pueden actuar como potentes mitgenos que estimulan los linfocitos T. Estos linfocitos producen gran cantidades de citoquinas que ocasionan alteraciones similares a las descritas en shock sptico. Enfermedades producidas por anticuerpos. Infeccin por estreptococo -hemoltico puede producir carditis y glomerulonefritis por reacciones cruzadas del anticuerpo antiprotena M bacteriana contra la miosina cardaca.

Bacterias intracelulares
Formacin de granulomas. Infecciones latentes de bacterias intracelulares pueden producir una estimulacin constante de linfocitos T as como una migracin al tejido de clulas del sistema inmune que junto a los macrfagos tratan de bloquear el foco infeccioso con el objetivo de que ste no se disemine. Este proceso induce a la formacin de granulomas. Estos granulomas tisulares estn asociados a procesos inflamatorios y de necrosis tisular.

Principales mecanismos de evasin bacteriana


Streptococcus equi Protena M reduce la opsonizacin interfiriendo complemento sobre la superficie bacteriana. la depositacin del

E. coli, M. tuberculosis, P. aeruginosa Staphylococcus aureus

Secretan molculas que disminuyen la fagocitosis por neutrfilos. Inhibe la quimiotaxis y fagocitosis debida a la streptolisina O que lisa las membranas de los neutrfilos; inhibe la fagocitosis por FcRc por la protena A expresada en su superficie, que se une a los Fc de las inmunoglobulinas. Secreta una toxina que mata los macrfagos alveolares y los linfocitos en corderos. Secreta una toxina que mata los neutrfilos bovinos Tiene efecto txico sobre las clulas T bovinas. Expresa un gen Rck que confiere resistencia a la lisis mediada por el complemento, previniendo la formacin del MAC

Pasteurella haemolitica

Moraxella bovis Mycoplasma mycoides Salmonella typhimurium Neisseria gonorrhoeae, Haemophyllus influenzae, Streptococcus pneumoniae

Producen proteasas especficas para IgA.

Hongos
Caractersticas

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Se produce una combinacin de las respuestas similares a las que ocurren frente a bacterias intracelulares: Respuesta innata. Neutrfilos y macrfagos secretan sustancias fungicidas, como productos intermediario reactivos de oxigeno, enzimas lisosomales, fagocitosis y muerte intracelular. Los cidos grasos saturados presentan una actividad fungicida. Respuesta adaptativa. Respuesta efectora celular mediante la accin de linfocitos CD4 y CD8. La respuesta humoral no es muy importante frente a estos patgenos; sin embargo, es til para el diagnstico de la enfermedad. Ejemplos de hongos patgenos: Candida albicans. Provoca candidiasis. Activacin de la va alternativa del complemento. Aspergillus fumigatus. Provoca aspergilosis. Invasin y trombosis de los vasos sanguneos provocando dao del tejido. Histoplasma capsulatum. Provoca histoplasmosis. Infeccin del pulmn con caracterstica granulomatosa. La respuesta contra hongos es muy pobre porque son organismos muy complejos y pueden reaparecer despus de un tiempo, porque producen esporas que pueden permanecer en el tejido.

Parsitos
Protozoos
La respuesta frente parsitos protozoos es similar a la respuesta contra patgenos intracelulares (Toxoplasma, Leishmania, Plasmodium, Trypanosoma etc.). En muchos casos presentan infecciones crnicas. La respuesta de la inmunidad innata es dbil puede generalmente los protozoos viven y se replican dentro de la clula infectada; la respuesta de la inmunidad adquirida es similar a la estudiad en infecciones con bacterias intracelulares. Estos parsitos generalmente presentan un ciclo de vida complejo, y amplio espectro de mecanismos de evasin de la respuesta inmune. Provocan la produccin de gran cantidad de antgenos, que pueden provocar reacciones de hipersensibilidad. Plasmodium falciparum La respuesta inmune humoral es dbil, debido a los cambios de antgeno en la superficie del parasito al pasar de uno a otro estadio de su ciclo. Adems, el hecho que los esporozoitos permanecen muy poco tiempo en circulacin antes de llegar al hgado influye la capacidad de respuesta del organismo (tiempo muy corto no puede desarrollar una respuesta). Las clulas del hgado y los eritrocitos

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donde el parasito se multiplica sirven como escudos de proteccin al parsito.

Helmintos parsitos
La respuesta contra helmintos parsitos es similar a la respuesta contra patgenos extracelulares; sin embargo, hay poca accin de los fagocitos, pues generalmente no son organismos que se pueden fagocitar. La respuesta es mediada por la desgranulacin de eosinfilos y mastocitos, provocada por la IgE. La principal respuesta es de tipo Th2, con abundante expresin de IgE y accin de los eosinfilos (IL-5). Es frecuente la formacin de granulomas, por ejemplo Schistosoma, que obstruye la circulacin en el hgado y la vescula biliar. Los helmintos pueden evadir la defensa del hospedador por varios mecanismos: Tegumento resistente, o desprendimiento del tegumento. Mimetismo con protenas del hospedador. Por la resistencia a la lisis mediada por complemento. Las parasitaciones por helmintos parsitos producen gran cantidad de antgenos, que pueden provocar hipersensibilidad.

Respuesta inmune mansoni

generada

contra

Schistosoma

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La respuesta humoral se caracteriza por altos ttulos de anticuerpos antischistosom IgE. La IgE desencadena la desgranulacin de mastocitos e incremento de nmero de eosinfilos. Se producen diferentes citoquinas: IL-4 induce cambio de isotipo a IgE IL-5 estimula eosinfilos. la mdula para producir precursores de

IL-3 incrementa el nmero de mastocitos. La respuesta celular citotxica est mediada por anticuerpos (IgE). Los eosinfilos producen un mediador (protena bsica) txico para los helmintos.

Principales mecanismos de evasin de parsitos


Pasar al citoplasma. Leishmania y Trypanosoma cruzi. Adquieren inhibidores Trypanosoma cruzi. plasmticos del complemento.

Variacin antignica. Trypansoma. Distraccin inmunolgica. Plasmodium. Sobrecarga de antgenos que inducen a la tolerancia en infecciones crnicas. Reducen la antigenicidad por seleccin natural. Parsitos helmintos que producen infecciones crnicas. Mimetismo. Absorben protenas propias del hospedador en su superficie. o Taenia solium. Receptores de las IgG. o Schistosoma. Neutralizacin de la va alternativa del complemento (DAF factor regulador del complemento). o

Mecanismos de helmintos
Inmunosupresin

evasin

en

larvas

migratorias

de

Secrecin de prostaglandinas Proteasas separadoras de inmunoglobulinas Inhibidores de proteasas Antioxidantes

Virus
Los virus son microorganismos parsitos intracelulares obligados, porque nicamente se pueden replicar dentro de la clula infectada.

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Hay dos tipos de virus, en funcin del cido nucleico que tienen: DNA y RNA virus. Los virus tambin se diferencian en funcin de varios criterios: Va de entrada a la clula. Normalmente infectan a una gran variedad de poblaciones celulares, y lo hacen utilizando receptores especficos y molculas expresadas en la membrana plasmtica de la clula. o Virus de la rabia o Virus Epstein-Barr o Rinovirus celular receptor de acetilcolina receptor de C3 integrinas de superficie

Funcin dentro de la clula hospedadora. Utilizan con frecuencia la maquinaria de sntesis de cidos nucleicos y protenas de la clula infectada. Efectos producidos por la infeccin vrica o Efecto citoptico. Cuando la replicacin viral interfiere en la sntesis proteica normal de la clula y su funcin, provocando lesin y muerte celular. En este caso se dice que la infeccin es ltica. o Efectos no citopticos. Producidos por virus que provocan infecciones de forma latente en las clulas, durante las cuales residen en clulas y elaboran protenas que pueden alterar o no las funciones celulares. Los virus que presentan estos efectos son ms difciles de diagnosticar.

Respuestas de la inmunidad innata contra los virus


La lisozima destruye varios tipos de virus; otras enzimas intestinales y la bilis hacen lo mismo. Las colectinas se unen a glicoprotenas virales e inhiben por estresis la interaccin del virus con las clulas hospedadoras; por ejemplo, MBP SP-A y SP-D desactivan el virus de la influenza. Las clulas invadidas por virus suelen experimentar apoptosis prematura en un intento de prevenir la invasin y multiplicacin del virus en clulas vecinas. La clula infectada por virus empieza a sintetizar y secretar un interfern de accin paracrina, con el fin de avisar a las clulas vecinas del virus. El interfern de tipo 1 ( o ) provoca en las clulas vecinas una modificacin del metabolismo: la clula empieza a secretar una gama de sustancias, con el fin de evitar la infeccin viral mediante la inhibicin de sntesis proteica. MX inhibe la sntesis de protenas. NO sintasa incrementa la cantidad de radicales libres. eLF inhibe la sntesis de protenas

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RNAasa degrada el RNA mensajero Los principales mecanismos de la respuesta innata frente los virus son la produccin de INF tipo 1 ( y ) y la lisis celular mediada por clulas NK. Las clulas NK reconocen el ligando de la clula NK en las clulas infectado, pero slo se activan en ausencia del MHC-I, cuya expresin se reduce en clulas infectadas por virus (o tumorales). Cuando la clula se activa, empieza una cascada de lisis de la clula afectada.

Respuesta adaptativa frente los virus


Los mecanismos efectores de la respuesta adaptativa frente los virus implica una respuesta humoral (anticuerpos) que se desarrolla en la fase extracelular de la infeccin vrica. Esta respuesta no suele eliminar la infeccin y tiene poco efecto una vez que el virus ha penetrado dentro de la clula y ha comenzado la replicacin. Los anticuerpos generados contra virus se denominan anticuerpos neutralizantes. Generalmente, estos anticuerpos interaccionan con protenas de la cpside o envuelven al virus impidiendo que ste encuentre su ligando a la membrana de la clula. En las secreciones mucosas los principales anticuerpos contra virus son de la clase IgA. Aparte, facilitan la fagocitosis del virus mediada por opsonizacin y pueden desencadenar la activacin del complemento y la lisis del virus con cubierta lipdica. La respuesta celular est mediada por clulas CD8. Las clulas CTL (virus especficas) reconocen pptidos que provienen de la degradacin citoslica de las protenas vricas y son presentadas por molculas MHC-I en las clulas nucleadas. Para la activacin completa

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de las clulas CTL es necesaria la ayuda de citoquinas producidas por clulas CD4 (Th1). El principal mecanismo efector de las clulas CTL es la lisis de las clulas del organismo infectadas por virus.

Principales mecanismos de evasin en virus


Variacin gentica influenza, rinovirus, HIV, EIA

Inhibicin del procesamiento de antgeno o Bloqueo del transportador TAP Herpes simplex o
o Eliminacin de MHC-I del RE Inhibicin del proteosoma Citomegalovirus Virus Epstein-Barr Vaccinia, Poxvirus (IL-1, IFN-)

Induccin de protena homologas


a receptores de citoquinas Infeccin en clulas inmunocompetentes

Citomegalovirus (quimioquina)

Produccin de protenas inmunorepresoras Virus Epstein-Barr (IL-10) HIV

Infecciones vricas
Canine Distemper Virus (CDV)
Va de entrada y transmisin: penetra por las vas areas y se transmite por inhalacin de aerosoles, estornudos, tos etc. Infeccin: macrfagos y moncitos de las amgdalas y BALT. Se disemina a travs de la linfa y la sangre a los tejidos linfoides. En una infeccin aguda afecta al SNC. Respuesta inmune: o Respuesta humoral los anticuerpos aparecen a los 8-9 das despus de la infeccin. Elevados ttulos

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coinciden con una disminucin de la carga viral en plasma. o Respuesta celular CTL y tambin activacin de las clulas NK.

Anemia Infecciosa Equina (EIA)


Va de entrada y transmisin: cutnea, a travs de instrumentos de ciruga, jeringuillas mal esterilizadas o por insectos portadores. Infeccin: macrfagos; se produce una infeccin crnica. Respuesta inmune: o Respuesta humoral formacin de anticuerpos. Como es una infeccin clnica, hay formacin de inmunocomplejos (hipersensibilidad II y III) causantes de anemia. Mecanismos de evasin: alta variabilidad antignica.

Virus de Leucemia Felina (FeLV)


Va de entrada y transmisin: penetra por va oral y se transmite por la secrecin salival. Infeccin: infecta macrfagos de las amgdalas y leucocitos en general. Se disemina por va sangunea. Respuesta inmune: respuesta humoral y celular. Produce: dao tisular, formacin linfosarcoma, timomas y leucemia. de neoplasias con

Peritonitis Infecciosa Felina (FIP)


Va de entrada y transmisin: es una infeccin fatal de felinos causada por un cornavirus. Infeccin: afecta fundamentalmente las clulas epiteliales y macrfagos que diseminan la infeccin por todo el cuerpo Respuesta inmune: la respuesta inmune principal es de tipo Th1. Hay animales que no son capaces de desarrollar una respuesta Th1 y solamente desarrolla respuesta de tipo Th2; stos presentan casos de hipersensibilidad tipo III. A muchos de los animales infectados la falta de respuesta celular los conduce a la muerte frente al virus.

Virus de Inmunodeficiencia Humana (HIV)


Sndrome de inmunodeficiencia adquirida. Apareci en 1981. Se caracteriza por la sensibilidad a infecciones de agentes oportunistas, susceptibilidad a tumores y disminucin de las clulas CD4+. Esta enfermedad es causada por un lentivirus denominado HIV.

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Va de entrada: fluidos corporales (sangre, semen, fluidos vaginales o leche). Se disemina por las clulas T CD 4+, CD y macrfagos infectados. Mecanismos de infeccin: el virus infecta mediante la interaccin de un complejo proteico de la cpside gp160 (gp41/gp120). La gp120 tiene dos dominios de interaccin con el CD4 y con un co-receptor (receptor de quimioquinas). Dos cepas del virus: o RX. Utiliza el CoRc CCR5 y transmite la infeccin. o X4. Derivada de R5 por mutaciones. Utiliza el CoRc CXCR4. Cuando ocurre este cambio gentico la infeccin se hace aguda y desencadena la muerte. Se ha descrito que hay entre 5-10% de individuos que estn protegidos del HIV. Una vez infectados, pueden demorar ms de 10 aos en presentar sntomas de la enfermedad. Se ha observado que en estos individuos hay un elevado desarrollo de la respuesta CTL a nivel vaginal, o que tienen elevada produccin de MIP1b, que es una quimioquina que se une a CCR5; y tambin los individuos con una variante allica no funcional del CCR5. La falta de proteccin en los individuos afectados conduce a la aparicin de infecciones oportunistas y tumores.

Hipersensibilidad
La hipersensibilidad se define como el reconocimiento de una molcula inocua como antgeno, lo que desencadena una respuesta excesiva.
Tipo I Reactante inmune IgE, Th2 Tipo II IgG Receptores de superficie Anticuerpo modifica seal Tipo III IgG Tipo IV Clulas T Antgeno asociado a clulas

Antgeno

Antgeno soluble Activacin de mastocito s

Clula o matriz asociada Complemento, Clulas FcR+ (NK, fagocitos) Alergias a frmacos, reaccin a transfusin, anemia hemoltica autoinmune

Antgeno soluble

Antgeno soluble Activacin de macrfago s Dermatitis por contacto, artritis reumatoid e

Mecanismo efector

Complement o, fagocitosis

Citotoxicida d

Ejemplo de una reaccin de hipersensibilida d

Rinitis alrgica, asma, anafilaxis sistmica

Enfermeda d de Graves, miastenia gravis

Lupus eritematoso sistmica,

Dermatitis por contacto, diabetes mellitus

Hipersensibilidad inmediata tipo I

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La reaccin de hipersensibilidad inmediata de tipo I (alergias) es una potente y rpida respuesta inmune que se produce en individuos susceptibles que previamente han estado en contacto con un antgeno denominado alergeno. Estos individuos poseen cantidades elevadas de IgE especfica unida a mastocitos y basfilos, por receptores FcRI y FcRII. Los individuos que producen IgE en respuesta a diversos antgenos ambientales y adems presentan respuestas de hipersensibilidad se denominan atpicos (inusual) y se dice que padecen alergias. Otras sustancias que pueden actuar como antgenos en la hipersensibilidad de tipo I son las protenas producidas por los parsitos helmnticos, as como molculas que son inoculadas o segregadas por los insectos.

Vas de penetracin y respuestas frente alergenos


Antgenos inhalados. Respuesta inflamatoria en las vas areas altas y trquea. Bronquitis producida por la exudacin de mucosa nasal (rinitis) constriccin traqueobronquial (asma) etc. Antgenos en aerosoles. En contacto con ojos produce conjuntivitis intensa y lacrimacin. Antgenos en la ingesta. Contraccin violenta de los msculos lisos intestinales que produce diarrea y clicos. Antgenos por la piel. Inflamacin cutnea con eritema y edema; dermatitis local.

Segundo contacto
La reaccin de hipersensibilidad propiamente dicha comienza durante una segunda exposicin (segundo contacto) del individuo con el alergeno que se une a la IgE especfica producida en el primer contacto. Esta unin del alergeno provoca un entrecruzamiento con los anticuerpos unidos a receptores de los mastocitos y basfilos, y trae como consecuencia que estas clulas se activen y liberen mediadores que producen: permeabilidad vascular, vasodilatacin, contraccin del msculo liso bronquial e inflamacin. Histamina. Contraccin del msculo liso, incremento de la permeabilidad vascular, activacin de la secrecin exocrina. Leucotrienos, prostaglandinas. Incrementan los efectos de la permeabilidad vascular. Citoquinas. Amplifican la respuesta (allergy loop).

Receptores de IgE

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Otros aspectos a destacar en alergia


Los eosinfilos tienen un papel central en el mantenimiento de la respuesta alrgica, especialmente en el asma; liberan diversas sustancias, que intervienen en la respuesta: Enzimas: peroxidasa, colagenasa Citoquinas: IL-3, IL-5, GM-CSF Protenas toxicas: Major Basic Protein (MBP), protena catinica del eosinfilo (ECP), neurotoxina del eosinfilo etc. Mediadores lipdicos: LTC4, LTD4, PAF Quimioquinas: IL-8 La eotaxina es un factor quimiotctico que determina especficamente la llegada de los eosinfilos al lugar de respuesta. La IL-4 tiene un papel central, manteniendo el allergy loop: Regula el equilibrio Th1-Th2 de la respuesta alrgica Determina el cambio de clase hacia IgE Hay dos clases de mastocitos: los asociados a los vasos (mastocitos del tejido conjuntivo) y los situados en la submucosa (mastocitos mucosos). En un individuo alrgico, la respuesta depende de qu mastocitos estn activados; la activacin de los mastocitos conjuntivos (alergeno circulante) produce una respuesta sistmica (por histamina y otras) mientras que la activacin de los mastocitos mucosos conlleva una inflamacin local (asma, vmitos etc.).

Hipersensibilidad inmediata tipo I sistmica


La reaccin ms extrema de esta hipersensibilidad se denomina anafilaxis. En este caso los mediadores pueden producir asfixia y colapso cardiovascular. Esta reaccin presenta efectos tardos (2-4 horas) que producen una reaccin denominada reaccin de fase tarda. Esta fase se caracteriza por la presencia de un infiltrado inflamatorio de eosinfilos, neutrfilos y linfocitos en el foco de infeccin que provocan dao tisular e inflamacin.

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Anafilaxis en especies domsticas y el ser humano


Especie rganos de choque
Vas respiratorias

Sntoma s
Tos Disnea Colapso

Patologa

Mediadores principales
Serotonina Dopamina, Leucotrienos Cininas Histamina Serotonina

Rumiante s

Edema pulmonar enfisema hemorragia

Caballo

Vas respiratorias, intestino

Tos, Disnea Diarrea Cianosis Prurito Colapso Disnea Diarrea Vmitos Disnea, Vmitos Diarrea Prurito Disnea Urticaria Disnea, convulsion es

Enfisema hemorragia intestinal Hipotensin sistmica Ingurgitacin heptica, hemorragia visceral Edema pulmonar, edema intestinal

Cerdo

Vas respiratorias, intestino Venas hepticas

Histamina

Perro

Histamina Leucotrienos Prostaglandinas

Gato

Vas respiratorias, intestino

Histamina Leucotrienos

Ser humano Pollo

Vas respiratorias

Edema pulmonar, enfisema Edema pulmonar

Histamina Leucotrienos Histamina Serotonina Leucotrienos

Vas respiratorias

Hipersensibilidad tipo II
La reaccin de hipersensibilidad de tipo II es una respuesta inmune que se produce cuando en un organismo hay destruccin de clulas (sobre todo eritrocitos) mediada por anticuerpos. Esta reaccin de hipersensibilidad de tipo II puede presentarse ante de: Rechazo durante incompatibles) la hemotransfusin (transfusiones

Enfermedad hemoltica del recin nacido Hemlisis a consecuencia de la administracin de frmacos o producida por enfermedades infecciosas.

Consecuencias de la hipersensibilidad tipo II


Hemlisis intravascular mediada por anticuerpos y activacin del complemento. La hemlisis masiva provoca hemoglobinemia y hemoglobinuria, mientras que la activacin elevada del complemento produce anafilaxis y activacin de eosinfilos y basfilos. Estos efectos producen hipotensin, bradicardia y apnea. La opsonizacin y destruccin extravascular y eliminacin fagoctica: los restos de eritrocitos provocan coagulacin intravascular.

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La magnitud de las reacciones de hipersensibilidad de tipo II en un organismo es dependiente de la dosis.

Hipersensibilidad II citotxica
Una mujer Rh puede tener el hijo Rh+; durante el parto de su primer embarazo los eritrocitos fetales pasan a la madre, y provocan la produccin de anticuerpos anti-Rh del feto. Si la mujer se queda preada otra vez, teniendo un feto Rh+, sus anticuerpos anti-Rh pasan a travs de la placenta, provocando hemlisis en el feto. Esta situacin se conoce como eritroblastosis fetal. Lo mismo pasa en los caballos una yegua aa que da a luz a un potro Aa tendr anticuerpos contra el antgeno A en su leche; el potro, al mamar de su madre, sufre la enfermedad hemoltica del recin nacido.

Hipersensibilidad II producida por frmacos


El frmaco puede unirse directamente a anticuerpos, produciendo una activacin del sistema de complemento, lo que desencadena hemlisis por un efecto de transente inocente. Frmacos como penicilina, quinina, L-dopa etc. se adsorben a la superficie de los eritrocitos y la modifican resultando clulas exgenas para el sistema inmune, lo que produce anemia hemoltica. Por ejemplo, la anemia hemoltica es frecuente en tratamientos con penicilina en caballos. Medicamentos como sulfamidas, cloranfenicol etc. pueden unirse a granulcitos y producir agranulocitosis; otros frmacos como fenilbuazona, quinina etc. pueden unirse a trombocitos y producir trombocitopenia.

Hipersensibilidad II producida por enfermedades

Hipersensibilidad tipo III


La hipersensibilidad tipo III o mediada por inmunocomplejos se caracteriza por la formacin de inmunocomplejos (antgenoanticuerpo) a nivel de un tejido o a nivel sistmico. Los

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inmunocomplejos depositan en el tejido, lo que desencadena procesos biolgicos tales como: Activacin del sistema de complemento Alteracin de neutrfilos por pptidos quimiotcticos Liberacin de radicales libres y enzimas Inflamacin y destruccin tisular Las reacciones de hipersensibilidad tipo III pueden ser; Reacciones locales. Ejemplos: enfermedad del ojo azul, neumonitis por hipersensibilidad (pulmn de granjeros, pulmn de criadores de palomas etc.) Reacciones generalizadas. glomerulonefritis, vasculitis, trombocitopenia. Enfermedad del suero, anemia, agranulocitosis y

Estas reacciones de hipersensibilidad pueden variar en gravedad e importancia dependiendo de la dosis, ya que los inmunocomplejos formados por la interaccin entre anticuerpo y antgeno se eliminan. Los inmunocomplejos se adhieren a los eritrocitos por un receptor de la fraccin constante de la inmunoglobulina. Los eritrocitos transportan los inmunocomplejos hacia las clulas de Kupffer en el hgado, donde los descargan los eritrocitos. Si la dosis de inmunocomplejos es muy elevada, el proceso natural de su eliminacin no es eficaz. Los inmunocomplejos tienden a depositarse en vasos, lo que activa all el complemento y provoca vasculitis. Este proceso es ms acentuado en vasos especializados en la filtracin, como el glomrulo renal y la sinovia articular. Por lo tanto, los procesos que frecuentemente acompaan la hipersensibilidad tipo III son la glomerulonefritis y la artritis.

Hipersensibilidad tipo IV
La hipersensibilidad tipo IV tambin se denomina hipersensibilidad tarda (no confundirse con la hipersensibilidad tipo I tarda). Se caracteriza por la respuesta celular del organismo frente la entrada

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de un antgeno. Las interacciones fundamentales que se establecen estn dadas entre el antgeno, las clulas presentadoras y los linfocitos T.

Mecanismos
El antgeno activa macrfagos que producen gran cantidad de citoquinas, los ms importantes el IFN- y el TNF-. En respuesta llegan del linfonodo proximal los linfocitos CD4 y CD8; los mastocitos se activan por mediadores del complemento. Todas estas clulas son responsables de los procesos de inflamacin y necrosis tisular.

Reaccin de la tuberculina

Hipersensibilidad tipo IV retardada


Un ejemplo de la hipersensibilidad tipo IV retardada es el proceso de dermatitis por contacto el contacto de la piel con productos

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qumicos como formaldehdo, cido pcrico, resinas de plantas, medicaciones tpicas con neomicina, sales de metales como nquel y berilio activan clulas dendrticas que inducen una fuerte respuesta Th1, produciendo un gran infiltrado de clulas T y macrfagos que conducen a un prurito e inflamacin en el lugar del contacto con el antgeno. Formaldehdo. Por manipulacin en los dedos de los patlogos. Neomicina. En las orejas de perros con otitis externa tratados con neomicina. Desodorantes de alfombras. En las almohadillas plantares, escroto y abdomen de los perros. Plstico. En el hocico de los perros (causado por el bozal). El agente sensibilizante por contacto penetra en la piel y se une a las protenas propias, que son capturadas por las clulas de Langerhans. Las clulas de Langerhans presentan a las clulas Th1 pptidos propios haptenados con el agente sensibilizante por contacto; las clulas Th1 responden con la secrecin de IFN- y otras citoquinas. Los queratincitos activados secretan citoquinas como IL-1 y TNF- y quimioquinas como IL-8, IP-9 y MIG. Los productos de los queratincitos y las clulas Th1 activan los macrfagos para que secreten mediadores inflamatorios.

Autoinmunidad
La autoinmunidad es el estado del sistema inmune adaptativo caracterizado por la respuesta a los antgenos propios que se produce cuando fracasan los mecanismos de autotolerancia. La autotolerancia es la ausencia o falta de la respuesta del sistema de inmunidad adaptativa a los autoantgenos; la autotolerancia se produce principalmente a consecuencia de la inactivacin o la muerte de los linfocitos T autoreactivos inducida por la exposicin a estos antgenos (seleccin negativa en el timo). La autotolerancia es la caracterstica cardinal del sistema inmune normal y el fallo de esta propiedad provoca las enfermedades autoinmunes. La tolerancia se clasifica en diferentes niveles: Nivel central. Seleccin tmica. No es perfecta, ya que salen algunos linfocitos autoreactivos. Nivel perifrico. o Reposo. Baja expresin de MHC-II y molculas coestimuladoras reduce la probabilidad de activacin de linfocitos T autoreactivos.

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o Clulas dendrticas inmaduras. Ancladas al tejido y no llegan al linfonodo. o Subpoblaciones de linfocitos T reguladores (CD4+ y CD25+). o Tr1 secreta TNF- e IL-10, que suprimen la respuesta inmune. o Recubrimiento de sustancias no reconocidas membranas (ejemplo: aparato reproductor). por

Desarrollo de la autoinmunidad
La principal hiptesis acerca del desarrollo de la autoinmunidad propone que sta se desencadena cuando los linfocitos T encuentran autoantgenos que antes estaban ocultos. La tolerancia de las clulas T a los antgenos propios slo puede desarrollarse si stas se exponen a cantidades suficientes de esos antgenos para inducir ya sea la seleccin negativa en el timo o la anergia en otros tejidos. Por tanto, hay muchos autoantgenos que no inducen tolerancia, sea porque no son procesados o presentados de manera eficaz, o porque se encuentran en cantidades muy bajas.

Causas que pueden generar autoinmunidad


Exposicin a antgenos ocultos
Dao fsico a los sistemas de proteccin como a nivel del aparato reproductor pone en contacto los autoantgenos con el sistema inmune. Ejemplos: Antgenos testiculares Antgenos expuestos despus del infarto de miocardio Antgenos expresados durante hepatitis crnica Antgenos hsticos tuberculosis a consecuencia de tripanosomiasis y

Los antgenos producidos por cambios moleculares pueden provocar una respuesta inmune; el desarrollo de eptopos nuevos en protenas normales forma un nuevo autoantgeno. Ejemplos: Factor reumatoide Artritis reumatoide Inmunoconglutininas

Mimetismo molecular
Al procesar los antgenos procedentes de patgenos se pueden producir pptidos parecidos a estructuras propias, lo que produce una reaccin cruzada con tejidos propios. Ejemplos:

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Tripanosoma cruzi contiene antgenos que experimentan reaccin cruzada con neuronas y miocardio en mamferos. Estreptococos del grupo A producen la protena M; los anticuerpos contra esta protena presentan reaccin cruzada con la miosina cardiaca.

Fallo en el control regulador


La inoculacin de eritrocitos de rata en ratn provoca el desarrollo de anticuerpos contra los editorcitos de rata y contra los propios; sin embargo, cuando existe una buena regulacin de la respuesta inmune, en unos das se controla la autorespuesta. Sin embargo, cuando esta experiencia se lleva a cabo en ratones negros de Nueva Zelanda, estos autoanticuerpos producen destruccin eritrocitaria considerable con anemia grave, por falta de la actividad reguladora normal.

Virus como inductores de autoinmunidad


Los roeovirus, por ejemplo, pueden provocar en ratones diabetes mellitus y retraso del crecimiento. Estos ratones sintetizan autoanticuerpos contra la hipfisis, pncreas y mucosa gstrica. Uno de los posibles mecanismos puede ser el mimetismo molecular.

Base gentica de las enfermedades autoinmunes


En estudios realizados en humanos se ha demostrado que casi todas las enfermedades autoinmunitarias guardan relacin con determinados genes del MHC. Se supone que un prerrequisito esencial para cualquier enfermedad autoinmunitaria es que el autoantgeno sea procesado y presentado de forma adecuada por una molcula de MHC. Por ejemplo, si un autopptido se une dbilmente a una molcula de MHC, tal vez no desencadene la seleccin negativa del linfocito T en el timo.

Predisposiciones raciales
Se conoce que hay muchas razas de animales ms propensas a presentar enfermedades autoinmunitarias que otras, como el pastor ingles; por el otro lado, el desarrollo de lneas endogmicas produce animales que de manera espontnea sufren enfermedades autoinmunes, como los pollos de la cepa OS de Nueva Zelanda, que sufren glomerulonefritis por inmunocomplejos.

Patogenia de la enfermedad autoinmunitaria

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La hipersensibilidad incluye reacciones exageradas frente a un antgeno extrao con dao tisular; la autoinmunidad incluye algunos procesos que generan dao tisular utilizando mecanismos de hipersensibilidad frentes antgenos propios.

Clasificacin de las enfermedades autoinmunes


Enfermedades autoinmunes de rganos especficos
Se plantea que estas enfermedades tienen como punto de partida la prdida de tolerancia a un nmero reducido de autoantgenos, y no necesariamente existe una perdida relevante del control del sistema inmune en conjunto. Ejemplos: Neuropatas autoinmunitarias Anemia hemoltica autoinmunitaria Miopatas autoinmunitarias.

Enfermedades autoinmunes sistmicas


Es el conjunto de varios sndromes sistmicos interrelacionados entre s con abundante manifestaciones clnicas; pero todas tienen un o varios componentes autoinmunitarios donde se pone de manifiesto reacciones especficas del sistema inmune contra elementos propios. Ejemplos: Lupus eritematoso sistmica Sndrome de Sjgren Poliartritis autoinmunitaria

Mecanismos de dao tisular en la autoinmunidad


Hipersensibilidad tipo I
Alergia a la leche en el ganado bovino Se produce cuando hay retraso en el ordeo y la presin intramamaria empuja las protenas lcteas hacia la circulacin

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general. La reaccin inmunitaria que estimula la casena- es mediada por linfocitos Th2 y se producen anticuerpos de la clase IgE; se manifiestan reacciones de anafilaxis sistmica aguda.

Hipersensibilidad tipo II
Anemia hemoltica mediada por anticuerpos citotxicos Enfermedad de graves Los anticuerpos contra el receptor de TSH estimulan el receptor sin el ligando, lo que provoca hipertiroidismo. Esta enfermedad est mediada por anticuerpos agonistas anti-receptor. Miastenia gravis Se producen anticuerpos antagonistas anti-receptor de la acetilcolina; la enfermedad se caracteriza por aflojamiento de los msculos, por la incapacidad de la conduccin nerviosa.

Hipersensibilidad tipo III


Lupus eritematoso sistmica En el lupus eritematoso sistmico es caracterstica la prdida de control de los linfocitos B, que producen una gammapata policlonal con la produccin de muchos anticuerpos, entre ellos anticuerpos contra el ncleo de las clulas. Otra caracterstica es la formacin de elevados cantidades de inmunocomplejos. Esta enfermedad est descrita en caballos, ratones, gato, perro, primates y humanos. Criterios de diagnstico: Debe haber dos de los siguientes: o Lesiones cutneas caractersticas o Poliartritis o Anemia hemoltica positiva para antiglobulina o Trombocitopenia o Proteinuria Y cualquiera de los siguientes o Prueba positiva de anticuerpos antinucleares O bien o Prueba de clulas de lupus eritematoso

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Hipersensibilidad tipo IV
Diabetes mellitus tipo I La diabetes mellitus tipo I es una enfermedad autoinmunitaria caracterizada por el ataque de las clulas -pancreticas mediante una respuesta autoinmunitaria celular de tipo Th1. Las clulas CD8 atacan las clulas -pancreticas liberando perforinas. Encefalitis autoinmunitaria experimental Es una enfermedad neurolgica que puede inducirse en animales mediante la inmunizacin con antgenos proteicos de mielina del SNC con adyuvante. Se produce una respuesta autoinmunitaria de clulas T contra la mielina que culmina con: Activacin de los macrfagos entorno al tejido nervioso Destruccin de la mielina Anomalas en la conduccin nerviosa y dficit neurolgico Se ha postulado que esta enfermedad es el equivalente experimental de la enfermedad de esclerosis mltiple.

Inmunodeficiencias
El trmino inmunodeficiencias engloba todo un conjunto de entidades patolgicas producidas por la falta de uno o varios componentes del sistema inmune, y/o por su deficiencia funcional. Las inmunodeficiencias se clasifican en: Segn la causa o Primarias. La mayor parte de stas tienen base gentica. o Adquiridas o secundarias Segn los componentes afectados del sistema inmune o Dficit de inmunidad natural (complemento, fagocitos etc.) o Dficit de la inmunidad adquirida (inmunodeficiencia de tipo celular, humoral o mixta.

Sintomatologa de la inmunodeficiencia
Hay un listado de signos clnicos que hace sospechar una enfermedad inmunodeficiente: Infecciones crnicas recurrentes Diarrea crnica

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Hepatosplenomegalia Algunos defectos anatmicos tpicos de inmunodeficiencias primarias (timo reducido, por ejemplo). Eczema y ciertas manifestaciones autoinmunes Neoplasias (generalmente linforeticulares) Alteracin de los parmetros de normalidad inmunolgica Manifestaciones clnicas segn el componente del sistema inmune: Tipo Humoral Celular Humoral y celular Complement o Fagocitosis Manifestaciones clnicas Infecciones bacteriales crnicas: neumonas y otitis media. Infecciones por parsitos (frecuentemente fatales). Inmunodeficiencias condicionada aun burbuja). (candidiasis) y virales

muy graves, sobrevivencia aislamiento casi total (nios

Sepsis por bacterias encapsulados Infecciones bacterianas por Gram positivos, sobre todo Staphylococcus.

Inmunodeficiencias primarias
Efectos hereditarios en la inmunidad innata
Entre las deficiencias hereditarias de la inmunidad innata se incluyen: Fallo fagoctico o Deficiencia en la opsonizacin. Falta de respuesta a estmulos leucocitarios cuya consecuencia es la alteracin en la movilidad o en adherencia a las clulas fagocitarias. o Deficiencia en la eliminacin intracelular. Deficiencia en el sistema NADPH oxidasa situada en la membrana del fagosoma. ste provoca incapacidad de generar intermediarios de oxigeno como superxido, lo que conlleva una dificultad en la digestin de las bacterias. Deficiencias de los componentes del complemento Deficiencias de protena de unin a la manosa (slo descrita en humanos).

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Sndrome de Chdiak-Higasi
Este sndrome se ha descrito en bovinos, visn, gatos persas, tigres blancos, ratn beige, ballenas orca y humanos. Se caracteriza por mutaciones en una protena que es similar en estructura a una quinasa (serina/treonina) y se supone que esta protena participa en la transduccin de seales. Los individuos que presentan este sndrome tienen leucocitos con actividad quimiotctica deficiente, movilidad reducida y menos capacidad de eliminacin intracelular; sus clulas NK son deficientes en su capacidad de matar las clulas que constituyen sus blancos. Estos animales tambin son ms susceptibles a tumores e infecciones por virus, por las clulas NK deficientes.

Anomala de Pelger-Hut
Esta anomala fue descrita en humanos, perros de raza Cocker Spaniel, Basenji, terrier de Boston y sabuesos de caza de zorros, as como en gatos domsticos de pelo corto. Es un trastorno hereditario caracterizado por la incapacidad del ncleo de los granulcitos (precursores de moncitos y neutrfilos) de segmentarse en lbulos; estos individuos tienen pocos neutrfilos y moncitos circulantes, si los presentan. Aparte, sus neutrfilos tienen poca capacidad de migracin in vivo. En esta patologa pueden estar afectados tambin los linfocitos B que se presentan con respuestas deprimidas. Estos animales presentan ndice de supervivencia reducido.

Deficiencia de adhesin leucocitaria bovina (BLAD)


Esta enfermedad hereditaria se ha descrito en terneros de la raza Holstein. Presentan una mutacin en el gen que codifica el CD18, y no se produce una protena funcional (mutacin en la secuencia que codifica una glicina en vez de asprtico). Como consecuencia, no se forma la interina completa (CD11b/CD18). En estos individuos, los neutrfilos no se unen con fuerza a las clulas endoteliales vasculares y son incapaces de emigrar de los vasos. Estos animales presentan infecciones bacterianas recurrentes, anorexia, ulceracin bucal, gingivitis, periodontitis, neumona crnica, retraso del crecimiento, cicatrizacin lenta, linfoadenopatia perifrica y neutrofilia extrema persistente (presencia de grandes cantidades de neutrfilos intravasculares).

Defectos hereditarios de la inmunidad adquirida


Inmunodeficiencia grave combinada
Descrita en equinos. No hay produccin de linfocitos T o B funcionales. Se observa leucopenia circulante. La poca defensa que

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tiene el potro es aportada de la madre durante la lactancia mueren entre 4 y 6 meses posteriormente al nacimiento. Estos individuos se caracterizan por la ausencia de centros germinales y vainas linfoides periarteriales en el bazo (PALS). En los ganglios perifricos tambin se observa la ausencia de folculos primarios y centros germinales. El timo presenta hipoplasia grave. Sin embargo, el funcionamiento de los neutrfilos y moncitos y normal. Estos animales presentan bronconeumona grave ocasionada por adenovirus equino e infecciones oportunistas.

Agammaglobulinemia grave
Tambin se ha descrito en equinos (potrillos). Los potros carecen de linfocitos B identificables y presentan concentraciones plasmticas muy bajas de todas las inmunoglobulinas. Los tejidos linfoides no presentan folculos primarios, centros germinales y clulas plasmticas. El funcionamiento de la respuesta de linfocitos T es normal. Estos animales presentan infecciones bacterianas y pigenas recurrentes y llegan a vivir 17-18 meses. Esta inmunodeficiencia es ms fcil de tratar que la inmunodeficiencia combinada grave, ya que la produccin de inmunoglobulinas se puede compensar administrando anticuerpos, mientras que la respuesta de clulas T no se puede recuperar.

Inmunodeficiencia combinada grave ligada al sexo


Descrita en perros Basset Hound y Cardigan Welh. Se caracteriza por la falta de crecimiento, mayor susceptibilidad a infecciones y ausencia de ganglios linfticos palpables. La lesin proviene de una mutacin en el gen que codifica la cadena del receptor IL-2, que tambin es componente de los receptores de IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15. A nivel anatmico, se puede observar que el timo es de tamao reducido y sin corteza definida. Estos animales presentan linfopenia, con una relacin CD4/CD8 de 15/1 (el valor normal es 1.7/1) hay disminucin de las clulas citotxicas e incremento de las clulas helper. Los escasos linfocitos que hay no reaccionan a mitgenos policlonales. Sin embargo, el animal presentan cantidades normales de linfocitos B, y tambin las inmunoglobulinas IgM se observan en cifras normales; las IgA e IgG son reducidas. Sin tratamiento, estos animales se mueren por neumona, enteritis o sepsis grave a los 4 meses de edad.

Ratones desnudos (nude mice, nu)


Esta anomala se ha descrito en murinos, pero se puede observar tambin en ratas, cobayas, becerros y gatos.

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Los ratones son desnudos (sin peo). Presentan el timo rudimentario, por tanto son deficientes de linfocitos T maduros; poseen un nmero limitado de linfocitos T inmaduros y linfocitos T. Los ratones nu homocigotos carecen de la capacidad de producir IL-3. No tienen respuesta a mitgenos policlonales. Las concentraciones de IgG e IgA se encuentran diminuidas, tal vez a consecuencia de la prdida de linfocitos T helper. No hay incremento de la frecuencia de neoplasias, lo que hace pensar que los valores normales de clulas NK pueden proteger en ausencia de linfocitos T.

Agammaglobulinemia tipo Bruton


Se ha descrito en diferentes especies animales y en humanos. Es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X; los lactantes afectados carecen de todas las clases de inmunoglobulinas. Sufren infecciones recurrentes por estafilococos, neumococos y estreptococos; suelen ser resistentes a infecciones por virus, hongos y protozoos.

Inmunodeficiencias secundarias
Las inmunodeficiencias secundarias o adquiridas son las ms frecuentes. Pueden ser consecuencia de varias causas: Nutricional. Malnutricin genrica o especfica Tumoral. Infiltracin/paraneoplasica (Hodgkin, Mieloma). Iatrognica/accidental. Por frmacos o irradiacin Infecciosa. Parsitos, bacterias y virus (postvirals e infeccin por HIV) Otras. Asociadas a enfermedades autoinmunitarias.

Inmunodeficiencias inducidas por virus


Virus causante de la bursopata infecciosa (IBDV)
Destruye los linfocitos de la bursa de Fabricio. Tambin ataca el bazo y el timo, pero estos rganos se recuperan mientras que la bursa queda atrofiada.

SIDA simiano y felino


Estos virus causan enfermedad similar a la que producen en humanos los virus HIV-I y HIV-II.

Virus del moquillo canino


Ataca el tejido linfoide, epitelial y nervioso. Ocasiona destruccin del tejido linfoide, provocando linfopenia y deprimiendo el funcionamiento de macrfagos. Tambin deprime la sntesis de IL-1 e IL-2.

Inmunodeficiencias inducidas por toxinas


Toxinas ambientales

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Los bifenilos, policlorados, yodo, plomo, cadmio, metilmercurio, DTT etc. presentan efectos inmunosupresora en muchos animales. En estos casos, se observan reacciones dbiles a vacunas, respuestas mitgenas deficientes y menor cantidad de clulas NK.

Micotoxinas
La toxina T-2 del gnero Fusarium disminuye la respuesta de linfocitos y la migracin quimiotctica de neutrfilos en terneros; en bovinos disminuye la concentracin de IgM, IgA y C3.

Aflatoxinas
Incrementan la susceptibilidad de los pollos a Salmonella como consecuencia de la disminucin de la actividad fagoctica.

Ocratoxinas y tricotecenos
Inmunosupresores en cerdos y aves.

Inmunodeficiencias inducidas por malnutricin


Deficiencias nutricionales graves
Las deficiencias nutricionales graves reducen la actividad de los linfocitos T, y por ello, limitan la respuesta mediada por clulas; dejen indemne la actividad de los linfocitos B. La inanicin provoca con rapidez atrofia del timo y disminucin de las hormonas tmicas. Es probable que la inmunodeficiencia sea mediada por la disminucin de la hormona leptina. Se reducen las reacciones de hipersensibilidad tarda, y suele deteriorarse la sntesis de interfern. Los valores de inmunoglobulinas permanecen normales pero disminuirn los valores de los componentes del complemento; por otro lado, disminuir la quimiotaxis de macrfagos y neutrfilos. Todos los efectos inmunosupresores de la deficiencia nutricional pueden ser revertidos (depende del grado de gravedad) administrando una dieta normal; es frecuente observar este tipo de inmunodeficiencia en pases subdesarrollados que sufren hambre, pero tambin en jvenes anorxicas del mundo occidental.

Deficiencias de vitaminas poliinsaturados

B,

cidos

grasos

Deprime las concentraciones de inmunoglobulinas a travs de sus efectos en los linfocitos T reguladores.

Inmunodeficiencias iatrognicas
Exposicin a rayos X
Induce mutaciones locales letales para el desarrollo de la progenie celular; causa ionizacin y formacin de radicales libres de oxigeno que tienen efectos txicos que daan la divisin celular.

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Corticosteroides
No est aun claro los mecanismos que utilizan estos frmacos como supresores de la inmunidad. Sus efectos pueden varia de una especie a otra; los roedores y humanos son muy sensibles a sus efectos inmunosupresores, pero no as los animales domsticos. De forma general, tienen efecto sobre la circulacin de leucocitos, e influyen sus mecanismos efectores inmunitarios. Modulan la actividad de mediadores de inflamacin, y tambin modifican el metabolismo de lpidos, protenas y carbohidratos. Efectos de los corticosteroides en el sistema inmune Neutrfilos o o o o Neutrofilia Disminucin del a quimiotaxis Marginacin deprimida Decremento de la fagocitosis

o Descenso de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos o o o o o o Linfocitos o o o o o o o Proliferacin deprimida Depresin de las reacciones de linfocitos T Trastornos en la citotoxicidad mediada por linfocitos T Descenso de la produccin de IL-2 Decremento en la produccin de citoquinas Disminucin mnima No hay efecto Depresin de la actividad bactericida Disminucin de la quimiotaxis Depresin de la fagocitosis Descenso de la actividad bactericida Decremento de la produccin de IL-1 Menor procesamiento de antgenos Macrfagos

Inmunoglobulinas Complemento

Inmunosupresin selectiva

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La inmunosupresin selectiva es necesaria fundamentalmente en el desarrollo de aloinjertos. La ciclosporina es un polipptido derivado de dos especies de hongos: Tolypocladium infantum y Cylindrocarpon lucidum. Hay varias clases de ciclosporinas (A, B, C, D y H). La ciclosporina A inhibe de manera eficaz la transduccin de seales y la produccin de IL-2 e IFN- en los linfocitos T. Como inhibe la produccin de IFN- en los linfocitos T activados, bloquea la induccin de MHC-I y los efectos citotxicos de la activacin de linfocitos CD8.