4 Bases

1 de 33 Jorge Morato Cadenas | Bases moleculares y celulares de la herencia biológica
© EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA S.A. Todos los derechos reservados. Este libro o cualquiera de sus partes no podrán ser reproducidos ni archivados en sistemas recuperables, ni transmitidos en ninguna
forma o por ningún medio, ya sean mecánicos, electrónicos, fotocopiadoras, grabaciones o cualquier otro, sin el permiso previo de Editorial Médica Panamericana S.A.
4 Bases moleculares y celulares de la herencia

biológica
D. Bueno
u
. ed
«El genoma humano es un fantástico y hermoso poema, una magnífica obra de la química tras cuatro mil millones de años del arte de la
oc
Evolución»
@u
Gillian K. Fergurson (1965). Poeta escocesa ganadora de diversos premios, entre los que destaca el Creative Scotland Award, que le
fue concedido el año 2002
ad
Fragmento de un poema de The Human Genome: Poems on the Book of Life
oc
«Antes pensábamos que nuestro futuro estaba en las estrellas. Ahora sabemos que está en nuestros genes»
James D. Watson (1928)
at
Biólogo estadounidense. Participó en el descubrimiento de la estructura del ADN junto a Francis Crick, y con la ayuda de los datos ex-
or
perimentales aportados per Rosalind Franklin y Maurice Wilkins
jm
Por este descubrimiento, en 1962 se les concedió el premio Nobel de Medicina y Fisiología a Watson, Crick y Wilkins
/a
no
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
m
Los objetivos de este capítulo son:
alu
Conocer la estructura del material hereditario dentro de las células.
Entender el proceso básico de replicación del ADN y la importancia de los mecanismos de reparación.
Analizar el ciclo celular y la reproducción celular por mitosis. el
od
Analizar la reproducción sexual y la formación de gametos por meiosis.
ad
Entender el significado genético y biológico de la reproducción sexual.

Entender el significado genético y biológico de la meiosis y diferenciarlo de la mitosis.
riv
Comprender el concepto de gen y analizar la dificultad que entraña su definición.

op
Familiarizarse con la anatomía molecular del material genético.

us
Describir el flujo de información genética y los principales procesos implicados, la transcripción y la traducción.
Analizar los distintos mecanismos de regulación de la expresión génica.
de
Entender la importancia de la regulación génica para el funcionamiento celular, especialmente en el contexto del desarrollo y la función cerebral.
da
iva
RESUMEN CONCEPTUAL
pr
El genoma humano está formado por algo más de 20.000 genes, que contienen toda la información necesaria para guiar al cigoto desde la fe-
cundación hasta la formación de un individuo adulto con más de 200 tipos celulares diferentes, entre los cuales están los gametos, que podrán
pia
contribuir a formar un nuevo cigoto. Este proceso implica no solo la necesidad de que las células se reproduzcan, sino también de que sean ca-
co
paces de generar células especializadas en la reproducción sexual. Además, cada célula concreta expresa solo un conjunto específico de
genes, aquellos que necesita para realizar sus funciones vitales y desempeñar el papel que le corresponda en la globalidad del individuo.
la
En este capítulo se analizará cómo se encuentra el material genético dentro de las células y la anatomía molecular del genoma, es decir, de qué
a
tipos de secuencias de nucleótidos está formado y cuáles son sus funciones.

ce
También se describirá cómo se replica el ADN, y cómo se transmite a las células hijas durante la reproducción celular y la formación de los ga-
ne
metos. En este sentido, se discutirá la importancia de la reproducción sexual y de la generación de variabilidad genética durante la formación
rte
de los gametos y la fecundación que conduce a la formación del cigoto.

Asimismo se analizará el mecanismo de expresión génica, y de qué manera se regula esta expresión para que cada célula exprese solo
pe
aquellos genes que precisa.

xto
Al final del capítulo el lector será capaz de entender la importancia biológica de la información genética y de los mecanismos implicados en su
transmisión y expresión, y de contextualizarlo en el caso concreto de la función cerebral.
te
te
Es
ADN, cromatina y cromosomas rio. Al igual que nosotros, las células pueden crecer, reproducirse,
procesar información, responder a estímulos y llevar a cabo una
El cuerpo humano está formado por unos 30 billones de célu-
asombrosa variedad de reacciones químicas, soportado todo ello
las, cada una de las cuales contiene su propio material heredita-
por complejos procesos genéticos, que incluyen, a grandes ras-
gos, la replicación del ácido desoxirribonucleico (ADN) y la ex-
presión regulada de los genes que contiene. Estas son las capaci- destacar, dentro del citoesqueleto, a los denominados centriolos,
dades que definen la vida, que trazan una frontera entre lo vivo y unos orgánulos con estructura cilíndrica posicionados perpendi-
lo inerte. cularmente entre sí que se encuentran próximos a la envoltura
nuclear, en una zona del citoplasma denominada centrosoma. Los
centriolos juegan un papel muy importante en el proceso de mi-
Todos los seres vivos están formados por células, las cuales
tosis, concretamente en la repartición equitativa del material he-
constituyen la unidad fundamental de la vida
u
reditario durante la reproducción celular.
. ed
Dentro de la gran diversidad de la vida, todos los organismos
oc
vivos se ciñen a uno de los dos modelos básicos de organización
El microbioma humano
@u
celular, procarionte o, alternativamente, eucarionte. Todos los
organismos procariontes son unicelulares, y dentro del grupo de
ad
los eucariontes se encuentran unicelulares y pluricelulares. Los
La información genética está codificada en la secuencia de nu-
oc
organismos pluricelulares contienen miles, millones o miles de
cleótidos que conforman el ADN. Sin embargo, el ADN no se
at
millones de células organizadas en estructuras complejas. Cada
encuentra aislado dentro del núcleo celular, sino unido a di-
or
célula, además, contiene diversos tipos de orgánulos y otras es-
versas proteínas constituyendo lo que se denomina la fibra de
jm
tructuras con funciones especializadas. En el capítulo se hace una
cromatina y los cromosomas.
exposición muy detallada de la estructura celular y subcelular de
/a
las células eucariontes, especialmente contextualizada en el caso
no
de las células nerviosas, por lo que en este capítulo únicamente se Las células humanas contienen en su núcleo 23 pares de cro-
m
citaran aquellos orgánulos y estructuras que tienen una relación mosomas (46 cromosomas en total), estando cada par formado
directa con las bases moleculares y celulares de la herencia bioló-
alu
por dos cromosomas homólogos. Los dos cromosomas del par de
gica. homólogos contienen los mismos genes, aunque no necesaria-
el mente las mismas variantes génicas, o alelos en terminología ge-

od
nética (v. el apartado Anatomía molecular del material genético; para
una discusión sobre las implicaciones de la existencia de alelos
ad
¿Por qué las células procariontes no pueden generar

organismos pluricelulares? diferentes en los cromosomas homólogos, v. el capítulo ). La úni-
riv
ca excepción son los cromosomas sexuales en el sexo masculino,

op
que presentan diferencias evidentes tanto de tamaño como de

En las células humanas, como en las de todos los organismos contenido genético (se dice que son XY, por comparación a los
us
eucariontes, al material genético se encuentra principalmente al- que determinan el sexo femenino que son XX). Se dice que el con-
bergado en el núcleo celular en forma de cromatina o de cromo- tenido cromosómico de las células humanas es 2n=46, lo que in-
de
somas, en función de la fase concreta del ciclo celular, y también dica que son diploides (2n) y, por consiguiente, que contienen 23
da
hay una pequeña cantidad contenida en las mitocondrias. Las mi- pares de cromosomas homólogos (n=23). Cabe recordar que en
tocondrias son los orgánulos donde se realizan las fases oxidati- cada par de cromosomas homólogos, uno proviene del progenitor
iva
vas de la respiración celular, por lo que se suele decir que son las femenino y el otro del masculino, durante la unión de los game-
pr
«centrales de energía» de las células. Poseen en su interior un tos en la fecundación. Cada cromosoma, a su vez, está formado
pequeño cromosoma, denominado cromosoma mitocondrial, que
pia
por una única molécula lineal de ADN, que mantiene en toda su

contiene 37 genes que son imprescindibles para el correcto fun- extensión la estructura de doble hélice propuesta inicialmente
co
cionamiento de estos orgánulos. por Watson y Crick (v. el apartado Ácidos nucleicos del capítulo 'La
química de la vida'), sin interrupciones.
la
En las células eucariontes, este ADN se encuentra asociado a

a
múltiples proteínas, que contribuyen a su estabilidad y a la regula-

ce
Teoría endosimbióntica
ción de su funcionalidad. Son de dos tipos:
ne
Durante el proceso de descodificación de la información gené-

rte
Histonas: presentan carga positiva, lo que facilita su unión al

tica intervienen también los ribosomas, unas estructuras macro- ADN (puesto que éste, debido a la presencia de grupos fosfato
pe
moleculares formadas por diversos tipos de ácido ribonucleico en los nucleótidos, presenta carga intrínseca negativa), y de-
(ARN), denominados genéricamente ARN ribosómicos o ARNr, y
xto
sempeñan la función estructural más esencial, junto a una

proteínas específicas. Su función es actuar de «mesa de trabajo» función reguladora sobre la expresión de los genes cercanos a
te
para la síntesis de proteínas, es decir, para la unión secuencial ellas a través de las denominadas modificaciones epigenéticas
te
ordenada de los aminoácidos que las constituyen, siempre bajo la (v. el apartado Remodelación de la cromatina y modificaciones
Es
dirección del mensaje codificado en los genes y con la participa- epigenéticas).

ción de otras moléculas (v. el apartado El flujo de la expresión Proteínas no histonas: tienen una carga positiva menor, y en
génica). su mayoría están implicadas en procesos de control de la ex-
Además, el citoplasma celular contiene también un amplio sis- presión génica (como por ejemplo las enzimas polimerasas
tema de túbulos y filamentos que forman el denominado citoes- encargadas de la síntesis de moléculas de ARN y los denomi-
queleto, un armazón estructural de naturaleza proteínica que nados factores de transcripción; v. los apartados El flujo de ex-
mantiene la forma de la célula, facilita la movilidad celular y al presión génicay Regulación de la expresión génica) y también en
mismo tiempo ordena, sujeta y distribuye a los orgánulos. Cabe la síntesis y la reparación de nuevas cadenas de ADN (v. el
y p (
apartado La replicación del material genético). A
2 nm Doble hélice
de ADN
La unión de las moléculas lineales de ADN a las proteínas

acompañantes forma las denominadas fibras de cromatina. B
2 nm
H4 H3
u
La molécula de ADN, cuyo diámetro es de unos 2 nm, se enrolla Nucleosoma
. ed
11 nm
alrededor de unos complejos proteínicos y forma los denomina-
dos nucleosomas, que están constituidos por la unión de ocho his-
oc
H2A H2B
tonas en forma de dos tetrámeros de cuatro histonas cada uno
@u
junto con un par de vueltas de la molécula de ADN. Alrededor de
ad
cada nucleosoma se asocian unos 200 pares de nucleótidos del C
11 nm
ADN, lo que forma una fibra de 11 nm de diámetro. Estos nucleo-
oc
30 nm Solenoide
somas se van repitiendo a lo largo de la fibra de cromatina, pro- Fibra de 30 nm
at
porcionando un aspecto general de «collar de cuentas». Sin em- H1
or
bargo, en las células no se suelen encontrar fibras de 11 nm. Ge-
jm
neralmente la cromatina se empaqueta todavía más formando
una fibra de 30 nm de diámetro, conocida como solenoide, que
/a
D 30 nm
constituye la forma más habitual dentro de las células que no se
no
encuentran en proceso de división celular (Fig. 4-1). 300 nm
m
alu
Proceso de
Histonas condensación en
el mitosis
od
E
El siguiente nivel de empaquetamiento lo constituyen los cro-
ad
700 nm
mosomas, que se forman durante los procesos de división celular
riv
por mitosis o por meiosis (v. los apartados El ciclo celular y la repro-
op
ducción celular por mitosis y La reproducción sexual y la formación de

300 nm
gametos por meiosis respectivamente). Entonces la cromatina se
us
compacta todavía más: forma bucles de unos 300 nm, y posterior-

de
mente se empaqueta formando la estructura cromosómica de 700

F
nm (Fig. 4-1). 700 nm
Cromosoma
da
1400 nm completo
en metafase
iva
Los cromosomas están formados por fibras de cromatina es-

trechamente espiralizadas. De hecho, como estructuras celu-
pr
Fig. 4-1 | Niveles de organización del ADN en la fibra de cromatina y en un

lares los cromosomas solo son visibles durante la mitosis, el cromosoma. Se muestran las distintas histonas implicadas y se indican los
pia
proceso de reproducción celular, que es cuando las fibras de diámetros de las fibras de cromatina que se generan.
co
cromatina se encuentran más estrechamente espiralizadas, y

durante la meiosis, que precede la formación de los gametos.
a la
En un cromosoma típico se pueden distinguir cuatro regiones

ce
diferentes (Fig. 4-2). Un estrechamiento que se encuentra en una

ne
posición más o menos central, que se denomina centrómero y que

rte
desempeña un papel crucial durante la reproducción celular; dos

Telómeros
brazos que se encuentran a cada lado del centrómero, los cuales
pe
pueden tener una longitud similar o bien ser de diferente longi- Centrómeros
xto
tud, lo que hace que el centrómero no siempre tenga una posición

central (por convención, el brazo largo se denomina p y el corto
te
q); y los extremos de los cromosomas, que se denominan telóme-

te
ros y contribuyen a la estabilidad cromosómica. Algunos cromo-

Es
somas pueden presentar también estrechamientos terminales,

que forman lo que se denominan satélites.
Cromátidas
Una forma de visualizar e identificar los cromosomas es con
tinciones específicas que generan patrones de bandas caracterís- Fig. 4-2 | Aspecto de un cromosoma típico durante la metafase de la mitosis,
en el que se indican las distintas regiones que lo forman. Durante la metafase
ticos de cada par de cromosomas homólogos. La ordenación de
de la mitosis, la molécula de ADN que forma el cromosoma se ha duplicado,
los cromosomas de un individuo según su tamaño agrupando los de forma que el cromosoma está formado por dos cromátidas hermanas que
cromosomas homólogos constituye su cariotipo (Fig. 4-3), y per- permanecen temporalmente unidas por el centrómero, lo que da a estos cro-
mite visualizar determinadas alteraciones cromosómicas respon- mosomas su forma típica.
mite visualizar determinadas alteraciones cromosómicas respon

sables de diversos síndromes, muchos de los cuales con conse-
El mecanismo semiconservativo de replicación
cuencias para la formación y/o la función cerebral.
del ADN
La replicación del ADN es una función esencial del material

Las bandas G genético y debe ser ejecutada con precisión si, tras la división
u
celular, se ha de mantener la continuidad genética entre célu-
. ed
las. Es una tarea enorme y compleja. Si se considera por un
momento que en la doble cadena de ADN que forma los 23 pa-
oc
El cromosoma mitocondrial res de cromosomas homólogos del genoma humano hay del or-
@u
den de 3 x 109 pares de nucleótidos (unos tres mil millones),
duplicar fielmente todo este ADN requiere un mecanismo de
ad
La replicación del material genético extrema precisión; incluso si hubiese una tasa de error de tan
oc
solo 10-6 (es decir, un error por cada millón de nucleótidos du-
at
plicados) en cada ciclo de replicación del genoma, se crearían
Para el mantenimiento de las especies, tanto los organismos
or
3.000 errores nuevos, lo que por motivos obvios es un número
unicelulares como los pluricelulares precisan reproducirse. Los
excesivo. Aunque el sistema de replicación no está exento de
jm
organismos unicelulares y las células que constituyen el cuerpo
error –si no hubiese errores, que constituyen la base de las
–el soma– de los organismos pluricelulares (que genéricamen-
/a
mutaciones, no habría variabilidad y la evolución de la vida no
te se llaman cé lulas somáti cas) se reproducen mediante el proce-
no
habría sido posible–, es extraordinariamente preciso.
so de mitosis. La mitosis (v. el apartado El ci clo ce lular y la re pro-
En su influyente artículo de 1953 sobre la estructura del
m
ducción ce lular por mi tosis de este capítulo) asegura que las dos
ADN, James Watson y Francis Crick propusieron un mecanismo
alu
células hijas resultantes de cada ciclo de replicación celular he-
de replicación que deriva directamente de la estructura en do-
reden un conjunto completo e idéntico de cromosomas, y por
consiguiente que se mantenga la continuidad genética entre la el ble hélice de esta molécula, más concretamente del hecho de
od
que ambas cadenas se encuentren siempre con sus nucleótidos
célula progenitora y las células hijas. Los organismos pluricelu-
emparejados mediante enlaces de hidrógeno siguiendo una re-
lares, en cambio, para reproducirse como tales producen un ti-
ad
lación unívoca absolutamente estricta (para una discusión so-

po especializado de células, los game tos –o células germinales–
riv
bre la estructura y propiedades del ADN, v. el apartado Áci dos

mediante un proceso denominado meiosis. Durante la meiosis
nuclei cos del capítulo 'La química de la vida'). Según este mode-
op
el número de cromosomas se reduce exactamente a la mitad, de

lo, cada cadena de la doble hélice sirve de molde para la síntesis
forma que tras la fusión del gameto masculino y el femenino, el
us
de una cadena complementaria. La idea global es muy simple. Si

nuevo organismo mantiene el número de cromosomas propio
se separan las dos cadenas complementarias que forman el
de
de su especie, al mismo tiempo que se introduce variabilidad

ADN, en virtud de la estricta relación de emparejamiento entre
genética durante el proceso (se discutirá extensamente en al
da
nucleótidos complementarios (una A en una cadena siempre se

apartado La re producción se xual y la formación de game tos por me -
empareja a una T en la complementaria y viceversa, y una C a
iva
iosis de este capítulo). Sea como fuere, en ambos casos, antes de

una G y viceversa), cada cadena puede servir de molde para que
la reproducción celular por mitosis o de la formación de game-
pr
se sintetice la cadena complementaria, de modo que al final a

tos por meiosis, es necesario que el ADN de la célula se repli-
partir de un único ADN bicatenario se obtienen dos moléculas
pia
que; es decir, que se haga una copia fiel del mismo.

de ADN también bicatenarias exactamente iguales a la original.
co
En estas nuevas moléculas de ADN de doble cadena, una de las

cadenas proviene siempre de la molécula parental (es decir, se
la
conserva a partir de la original), y la otra se ha sintetizado de

a
novo (Fig. 4-4; Vídeo 4-1).

ce
1 2
ne
3 4 5
El mecanismo de replicación del ADN se denomina semicon‐
rte
servativo.
pe
6 7 8 9 10 11 12
xto
Modelos de replicación del ADN

te
13 14 15 16 17 18
te
Es
Si has comprendido el mecanismo básico conceptual de repli-

cación del ADN, serás capaz de establecer las cadenas de
19 20 21 22 X Y
nueva síntesis a partir de una doble hélice parental.
Fig. 4-3 | Cariotipo humano correspondiente a un individuo se sexo mascu-
lino, obtenido mediante la técnica de bandeo con Giemsa (bandas G). Obsér-
vese la presencia de los 23 pares de cromosomas homólogos, y la presencia
de cromosomas sexuales diferentes, X e Y, típicos del sexo masculino
5’ A Cadena patrón
3’ 5’ ADN parental C C T G A T G G T C A A
3’
Cadenas recién sintetizadas
5’
C C T G A T G G T C A A
5’ 3’ G G A C T A C C A G T T
u
3’ Dirección de replicación
. ed
Fig. 4-4 | En la replicación del ADN, en las nuevas moléculas de ADN bicate-
oc
narias, una de las cadenas proviene siempre de la molécula parental y la otra B
G G A C T A C C A G T T
se sintetiza de novo. Este sistema recibe el nombre de replicación semiconser-
@u
vativa, y se produce en todos los organismos. Cadena patrón Cadena patrón
ad
C C T G A T G G T C A A
oc
G G A C T A C C A G T T
Proceso molecular de la síntesis de ADN.
at
Cadena nueva
Síntesis continua y discontinua
or
Cadena nueva
jm
A pesar de la aparente simplicidad del mecanismo semicon- C C T G A T G G T C A A
/a
servativo de replicación del ADN, la complejidad enzimática y G G A C T A C C A G T T
no
estructural del proceso es enorme. Para empezar, para que el
Cadena patrón
ADN bicatenario funcione como molde durante la replicación,
m
Fig. 4-5 | Base molecular de la replicación del ADN. Primero es necesario que
las dos cadenas enrolladas entre sí deben ser desenrolladas,
alu
se separen las dos cadenas del ADN bicatenario (A), de manera que las bases
desplegadas y separadas, para que las bases nitrogenadas que nitrogenadas de la cadena molde quedan expuestas para que se puedan unir
a ellas las bases complementarias, mediante enlaces de hidrógeno (B).
forman parte de los nucleótidos estén disponibles a la unión de
el
od
los nucleótidos complementarios (Fig. 4-5). De ello se encar-
gan diversas enzimas, que genéricamente se denominan heli-
ad
casas. Las helicasas empiezan a separar y desenrollar las cade-

¿Por qué las cadenas de ADN siempre crecen en direc-
riv
nas complementarias en distintos puntos a lo largo del cromo-

ción 5' → 3'
soma, lo que acelera el proceso de copia. Estos puntos se deno-
op
minan orígenes de replicación, y suelen contener secuencias de

us
nucleótidos ricas en A y T. El motivo es que la unión entre estos En las células eucariotas existen diversos tipos de polimerasas,
nucleótidos en cadenas complementarias se mantiene mediante con funciones distintas aunque parcialmente solapadas. La pri-
de
dos enlaces de hidrógeno (v. el capítulo 'La química de la vi- mera polimerasa en actuar en el origen de replicación es siempre
da
da'), mientras que en el enlace entre C y G intervienen tres en- una polimerasa de ARN específica denominada primasa, que sin-
laces de hidrogeno, lo que significa que es necesario utilizar tetiza una cadena corta de ARN (formada por consiguiente de ri-
iva
más energía para iniciar su separación. Una vez que las helica- bonucleótidos, no por los desoxirribonucleótidos típicos del
pr
sas han desenrollado el ADN parental en un origen de replica- ADN), que es complementaria a los primeros nucleótidos de la ca-
ción, las dos cadenas ahora desemparejadas en ese sitio están dena molde. Este primer trecho de cadena copiada actúa de ceba-
pia
accesibles para actuar de molde para la síntesis de su comple- dor (denominado también primer), y a él se une inmediatamente
co
mentaria. Este proceso genera fuerzas tensionales, que son re- otra polimerasa, en este caso una polimerasa de ADN, que lo va
lajadas mediante la actuación de otras enzimas denominadas alargando añadiendo, ahora sí, desoxirribonucleótidos, lo que
la
girasas. También intervienen otras proteínas, denominadas genera una cadena de ADN. Al final del proceso de copia, la misma
a
SSB (o SSBP, del inglés single-stranded binding protein, o proteí- polimerasa de ADN elimina los ribonucleótidos del cebador y los
ce
na de unión a cadenas sencillas de ADN), que se unen a los seg- sustituye por los correspondientes desoxirribonucleótidos, de
ne
mentos de ADN monocatenarios para estabilizarlos, antes no forma que al final toda la cadena recién sintetizada está formada
empiecen a ser usados como molde (Fig. 4-6). por ellos, sin rastro de ribonucleótidos. La formación de este ce-
rte
bador transitorio de ARN es necesario porque la polimerasa de

pe
ADN no puede iniciar la síntesis de una cadena sin un extremo

En las células, la síntesis de ADN se realiza siempre de forma
xto
enzimática e intervienen diversas proteínas específicas.

ADN girasa
Origen
te
Las enzimas implicadas, denominadas genéricamente poli-

te
merasas, van añadiendo nucleótidos a la cadena en crecimiento

Es
en dirección 5’→3’, de forma que siempre la cadena 3’→5’ es la

Helicasa SSBP
que sirve de molde para la síntesis de la nueva cadena. Puesto
que ambas cadenas son antiparalelas, ambas sirven de molde
para la síntesis de su complementaria (v. el apartado Estructura
y función del ADN del capítulo 'La química de la vida' para una
discusión sobre el significado molecular de esta direccionalidad Fig. 4-6 | Apertura de la doble hélice de ADN en el inicio de replicación. Se
en la molécula de ADN). muestran las principales proteínas implicadas.
hidroxilo 3’ libre al cual añadir un nucleótido. En cambio, la poli- Fragmentos

de Okazaki
merasa de ARN sí puede hacerlo.
Una vez iniciada la replicación en un origen de replicación, la
5’ 3’
doble cadena de ADN se va abriendo consecutivamente hacia am- 3’ 5’
bas direcciones, lo que genera la denominada horquilla de replica-
ción. A medida que la replicación avanza, la horquilla de replica-
u
ción y las proteínas asociadas se trasladan alejándose del origen
. ed
Dirección del movimiento de la horquilla
de replicación (Fig. 4-6). El desenrollamiento progresivo de la
doble cadena de ADN produce una tensión torsional, que es ali-
oc
viada por una enzima girasa denominada topoisomerasa I, que
@u
elimina los superenrollamientos que se forman.
Enzimáticamente, la complicación principal en la horquilla de
ad
replicación surge del hecho de que las dos cadenas sean antipara- 5’ Cadenas de ADN 3’
oc
3’ recién sintetizadas 5’
lelas y de que las polimerasas de ADN solo pueden adicionar nu-
at
cleótidos a la cadena en crecimiento en dirección 5’→3’. La sínte-
or
sis de una de las cadenas hijas, denominada cadena conductora –o
líder–, puede continuar a partir de un único cebador de ARN ini-
jm
cial, en la dirección 5’→3’, que es la misma dirección en que va Fig. 4-7 | Esquema simplificado de la replicación del ADN. Se muestra una
horquilla de replicación. Obsérvese la síntesis continua de la cadena conduc-
/a
avanzando la horquilla de replicación. Es la denominada síntesis tora y la síntesis discontinua mediante fragmentos de Okazaki de la cadena
no
continua. retrasada.
El problema aparece en la otra cadena hija, que se denomina
m
tá e os de sto as, a ededo de os cua es se e o a de uevo
cadena retrasada –o rezagada–. Como el crecimiento de esta otra
alu
la molécula formando los nucleosomas. Los nuevos nucleosomas
cadena también debe proceder en dirección 5’→3’ por exigencias están formados también por histonas procedentes del cromoso-
enzimáticas, pero en cambio la horquilla avanza en dirección
el ma parental y por histonas de nueva síntesis.
od
opuesta, su síntesis no puede ser continua, sino que se debe ir
sintetizando por fragmentos (Fig. 4-7). Ello hace necesario que
ad
se vaya sintetizando un nuevo cebador de ARN cada pocos cente-

Replicones
riv
nares de nucleótidos, a partir del cual la polimerasa de ADN podrá

proseguir un trecho, hasta que encuentre el cebador sintetizado
op
con anterioridad. Dicho de otro modo, la cadena rezagada se va

us
sintetizando por fragmentos, que se denominan fragmentos de La replicación de los extremos de los
Okazaki en honor a su descubridor, Reiji Okazaki. Cuando la poli- cromosomas
de
merasa de ADN encuentra el cebador anterior, elimina los ribo-

da
nucleótidos y los sustituye por desoxirribonucleótidos, lo que Un caso especial lo constituye la replicación del ADN de los te-
permite completar la síntesis total de esta cadena hija (Fig. 4-8;
iva
lómeros, los extremos terminales de los cromosomas. Los teló-

Animación Vídeo 4-2 y Vídeo 4-3). Finalmente, los fragmentos meros están formados por largos trechos de secuencias cortas y
pr
así generados son unidos por otra enzima, denominada ligasa. repetidas de ADN, unidas a proteínas específicas denominadas
pia
genéricamente proteínas asociadas a los telómeros (TBP, del in-

Si has comprendido la necesidad de los cebadores para la re- glés telomere binding proteins). Estas estructuras son esenciales
co
plicación del ADN y por qué motivo las cadenas siempre para evitar que los cromosomas se fusionen entre ellos a través de
los nucleótidos terminales, puesto que un extremo 5’ resultaría
la
crecen en dirección 5’→3’, serás capaz de justificar la impor-

«pegajoso» para un extremo 3’. Cabe decir que hay enzimas es-
a
tancia de los fragmentos de Okazaki en la síntesis discontinua

pecializadas en detectar posibles roturas en los cromosomas, cuya
ce
de la cadena retrasada.
función es sellar dichas roturas para mantener la integridad de
ne
los cromosomas. En este sentido, aunque su función sea detectar

rte
roturas dentro del cromosoma, si los telómeros no estuviesen

protegidos los interpretarían como tales y unirían estos extremos
pe
Las polimerasas de ADN

xto
ADN pol I ADN pol I

Molde
La replicación del ADN suele ocurrir de manera bidireccional a

te
3’ 5’ 3’ 5’ 3’ 5’
partir de cada origen de replicación, de manera que una misma primer

te
5’ 5’ 3’ 5’ 3’ 5’ 3’
cadena se sintetiza de manera continua hacia un sentido de
Es
Polimerasa exo 5’ 3’
exo 5’ 3’
síntesis y de manera discontinua hacia el sentido opuesto. 5’ 3’
Cada una de estas zonas constituye una unidad de replicación, Fig. 4-8 | Eliminación del cebador de ARN por parte de la polimerasa de ADN.
o replicón. Esta polimerasa tiene también actividad exonucleasa, que le permite eliminar
estos nucleótidos. Al final, la cadena los distintos fragmentos de Okazaki de
la cadena retrasada quedan unidos. En la cadena conductora sucede exacta-
mente lo mismo cuando una polimerasa de ADN encuentra el trecho de ADN
A medida que va terminando la síntesis y se restablece el ADN sintetizado a partir del siguiente origen de replicación –cabe recordar que en
de doble cadena en toda su longitud, se vuelve a asociar a los oc- un mismo cromosoma se generan diversos orígenes de replicación, hasta
támeros de histonas, alrededor de los cuales se enrolla de nuevo 20.000 por genoma, lo que acelera el proceso de copia.
p oteg dos os te p eta a co o ta es y u a estos e t e os

libres. 5’ 3’
Sin embargo, el mecanismo de replicación del ADN conlleva
3’ 5’
que, de forma natural a cada ciclo celular, los telómeros se vayan
acortando. De hecho, esta es una de las causas –no la única– de
los procesos de envejecimiento celular –es lo que se viene en de-
nominar envejecimiento cromosómico–. El motivo es el que sigue.
5’ 3’
u
Si se considera la replicación semiconservativa, tal como se ha Este extremo no puede
. ed
ser copiado por
descrito en el apartado anterior, cerca del extremo de una molé- 3’ ADN polimerasa
oc
cula de ADN de doble cadena, mientras que la síntesis de la cade-
na conductora puede proseguir con normalidad hasta el mismo
@u
Extensión del
extremo del cromosoma, la de la cadena retrasada jamás puede extremo 3’
ad
llegar hasta su extremo, puesto que éste está ocupado por el ce-
bador de ARN. Cuando se eliminen los ribonucleótidos que for-
oc
3’
man dicho cebador, será imposible llenar el hueco con desoxirri-
5’ T T G G G
at
bonucleótidos, puesto que no habrá ninguna manera de situar
or
otro cebador de ARN más allá del límite físico del cromosoma. En 3’
jm
5’ Telomerasa
consecuencia, la secuencia de ADN del telómero se habrá acortado 3’
(Fig. 4-9). Los telómeros de un recién nacido, por ejemplo, tie-
/a
nen entre 6.000 y 15.000 nucleótidos en estas repeticiones telo- Incompleta ARN molde
no
méricas, que van «desapareciendo» a una tasa de unos 40 a 60
m
cada año.
alu
Esto sucede en todas las células somáticas, pero no en las ger-
minales. De otro modo, en cada nueva generación los individuos T T G G G G T T G G G G
nacerían ya directamente con los telómeros algo más cortos que el 3’

od
la generación paterna, como consecuencia de los ciclos de repli-
cación previos de las células germinales, lo que por motivos ob- Síntesis por
ad
la telomerasa
vios no puede suceder.
riv
op
3’
En la línea germinal, para evitar el acortamiento progresivo del
us
extremo de los cromosomas interviene una enzima denomi-

nada telomerasa, cuya función es añadir secuencias repetidas 3’ 5’
de
de seis nucleótidos a los extremos de los cromosomas. ADN polimerasa

da
Molde completo
iva
El mecanismo molecular preciso de replicación de los telóme-

Fig. 4-9 | Mecanismo de replicación de los telómeros de los cromosomas. La
ros mediante la enzima telomerasa implica la formación de una enzima telomerasa no se encuentra en todas las células, de modo que en la
pr
horquilla de ADN que une temporalmente ambas cadenas de la mayoría se va produciendo un envejecimiento cromosómico progresivo. Las
principales excepciones son las células de la línea germinal y en muchas oca-
pia
doble hélice, la cual es posteriormente cortada (Fig. 4-9). De este

siones también las cancerosas, lo que contribuye a justificar la inmortalidad
modo los telómeros de las células germinales no se acortan. Tam- de estas células.
co
bién se ha visto que en las células cancerosas se suele activar de

la
forma ectópica y extemporánea la enzima telomerasa, lo que evi- se decía al principio de este aparatado, esta tasa de error es clara
ta que sus telómeros se acorten y contribuye a su característica mente insostenible, por lo que evolutivamente se han desarrolla-
a
inmortalidad. do diversos mecanismos de corrección. El primero lo realizan las

ce
mismas polimerasas de ADN, muchas de las cuales son capaces de

ne
detectar el 90 % de los errores que cometen. Cuando detectan un

rte
error invierten temporalmente el sentido de la marcha, eliminan

Longitud de los telómeros
el nucleótido mal emparejado gracias a su actividad exonucleasa y
pe
lo sustituyen por el correcto (Fig. 4-10). Este proceso, que se de-

xto
nomina «corrección de pruebas», incrementa 100 veces la fide-

Errores durante la replicación y mecanismos lidad de la replicación, de forma que la tasa de error se rebaja a
te
de reparación 10-7.
te
Es
A pesar de la gran precisión del mecanismo de replicación del

Si has comprendido el mecanismo de acción de las polime-
ADN, como se ha mencionado al principio de este apartado, el
rasas de ADN, serás capaz de reconocer la importancia de la
sistema no está exento de error. De forma general, la polimerasa
actividad exonucleasa para la corrección de pruebas.
del ADN, la enzima encargada de sintetizar las nuevas cadenas
utilizando las parentales como molde, presenta una tasa de error
cercana a 10-5. Es decir, incorpora un nucleótido erróneo a la ca- Aun así no es suficiente, por lo que existen otros mecanismos
dena en crecimiento por cada 100.000 nucleótidos. También como de salvaguarda de la integridad del ADN que van resiguiendo la
se decía al principio de este aparatado, esta tasa de error es clara- doble cadena detectando emparejamientos erróneos entre nucle-
sustitución celular en todos aquellos tejidos donde sea necesaria

Incorporación de Retirada de Base correcta
base incorrecta base desapareada
para mantener su actividad. De forma resumida, permite la for-
mación de dos células hijas a partir de una célula progenitora, y
3’ 5’ 3’ 5’ 3’ 5’
A G C C C A G C C C A G C C asegura el reparto equitativo de los cromosomas entre las células
5’
T C G T
5’
T C G
5’
T C G G
3’ hijas, de modo que sean genéticamente idénticas entre ellas a
3’ 3’
T imagen de cómo era la progenitora. El proceso de mitosis incluye
Fig. 4-10 | Actividad de «corrección de pruebas» de la polimerasa de ADN. La
la división del núcleo de la célula progenitora (o cariocinesis) y la
u
misma enzima polimerasa que va transcribiendo la cadena molde invierte el división del citoplasma (o citocinesis), y se circunscribe en un pro-
. ed
sentido de la marcha, elimina el nucleótido mal emparejado gracias a su acti- ceso más amplio de ciclo celular, que incluye también la replica-
vidad exonucleasa, y reemprende el camino añadiendo el nucleótido correcto.
oc
ción del material hereditario.
@u
doble cadena detectando emparejamientos erróneos entre nucle
ad
ótidos, pequeñas roturas que afectan tanto a una sola de las cade- Generalidades del ciclo celular
nas como a ambas, la falta de segmentos en alguna de las cadenas
oc
o la repetición de algún trecho, etc., y los van reparando. No Muchas células presentan una alternancia entre división y no
at
siempre la reparación resulta efectiva, pero estos sistemas, todos división. Lo que sucede entre que empieza una división celular y
or
ellos de base enzimática, contribuyen a disminuir todavía más la comienza la siguiente constituye el ciclo celular (Fig. 4-11).
jm
tasa de errores. La reparación de cada uno de estos tipos de erro-
res se sustenta en un mecanismo enzimático específico, e inclu-
/a
El ciclo celular es un conjunto ordenado de sucesos que con-
yen enzimas cuya función es eliminar nucleótidos mal empareja-
no
ducen al crecimiento de la célula y la división en dos células
dos o los trechos repetidos (nucleasas y endonucleasas), sinteti-
hijas. Se distinguen dos fases generales: el intervalo entre que
m
zar segmentos ausentes de la cadena de ADN utilizando la otra
termina una división y empieza la siguiente, que se denomina
alu
hebra como molde (polimerasas), sellar roturas que afecten a una
interfase; y el proceso de división propiamente dicho, la mitosis,
o ambas cadenas: ligasas; etc. Sea como fuere, los pocos errores
que terminan formando parte del ADN constituyen la base de las el que incluye la cariocinesis, la citocinesis y el repartimiento equi-
od
tativo de los cromosomas para mantener la continuidad gené-
mutaciones.
La afectación que pueden tener estas mutaciones en el orga- tica.
ad
nismo depende del segmento de ADN que afecten –por ejemplo si

riv
incluye una región codificante (un gen) o su zona reguladora, o

op
bien una zona intergénica o un intrón sin función específica–, el Interfase

tipo celular y el tejido en el que se encuentre, y el momento con-
us
creto en que se produzcan. Así, por ejemplo, si se producen pron- En la interfase se distinguen cuatro períodos, denominados:
de
to durante el desarrollo, son heredadas por un número mayor de

células descendientes, lo que implica que su alcance anatómico, G1: del inglés gap o espacio I.
da
metabólico o fisiológico pueda ser mayor. Del mismo modo, si G2: gap o espacio II.
iva
afectan células progenitoras de estirpe neural, puede ser que un S: de síntesis de ADN.
número significativo de células nerviosas hereden el error en la G0: gap o espacio 0.
pr
secuencia de ADN, y que éste influya en la función neural. La con-

pia
secuencia de las mutaciones también es diferente si afectan célu- Citológicamente la interfase se caracteriza por la ausencia de
las somáticas o germinales. En el primer caso solo afectan al indi- cromosomas visibles. En su lugar, el núcleo celular se encuentra
co
viduo donde se han producido; en el segundo, pueden ser trans- lleno de fibras de cromatina, que se han formado a medida que
la
mitidas a la descendencia. Este es el origen molecular de los dis- los cromosomas se han desespiralizado y dispersado después de la
tintos alelos que puede presentar un gen, y la base de muchos
a
mitosis anterior Es un período de gran actividad metabólica en

procesos evolutivos.
ce
ne
Punto de control
del ensamblaje del huso
rte
Mutaciones, reparación del ADN y trastornos cere- Citocinesis

pe
Punto de
brales control G 2/M
sis G0
xto
G1
to Punto de
Mi
Fase M control G 1/S
te
División nuclear
y celular
El ciclo celular y la reproducción celular
te
Es
por mitosis
Interfase
G2 Crecimiento celular
La mitosis es un proceso celular básico para todos los organis-
mos eucariotas. Constituye el principal mecanismo de reproduc-
ción en los organismos unicelulares, y en los pluricelulares, como S
la especie humana, permite el incremento del número de células
durante el desarrollo y el crecimiento del organismo, y asegura la Fig. 4-11 | Fases del ciclo celular. Se indican los principales puntos de control
sustitución celular en todos aquellos tejidos donde sea necesaria del ciclo celular.
mitosis anterior. Es un período de gran actividad metabólica, en

el que la célula no solo duplica su ADN, sino que también aprove-
La mitosis y sus fases
cha para crecer. Su volumen justo antes de entrar en mitosis, al
final de G2, es prácticamente el doble que al inicio de la G1, de
forma que tras la mitosis las células hijas mantienen un tamaño La mitosis es el proceso mediante el cual las células en di-
adecuado a los orgánulos celulares que deben contener para su visión realizan un reparto equitativo de los cromosomas entre
correcto funcionamiento. También la interfase es el período du- las dos células hijas. Su significado biológico es mantener la
u
rante el cual los orgánulos celulares se autoduplican a partir de continuidad genética entre cada célula progenitora y sus dos
. ed
las estructuras membranosas existentes, o bien se sintetizan de células hijas, de modo que durante la reproducción celular nin-
oc
novo en cada célula. La única estructura celular que mantiene su guna de ellas pierda o gane material genético.
@u
tamaño estable es el núcleo.
Cuando una célula termina la mitosis, empieza la etapa G1 de
La mitosis es un proceso dinámico de actividad continua,
ad
la interfase. Es la etapa de duración más variable de todo el ci-
aunque para su mejor comprensión se subdivide en fases dis-
oc
clo celular, y tiene un gran interés en el estudio de la prolifera-
cretas a las que se asignan sucesos concretos. Estos estadios
ción celular y en su control. Al final de G1, todas las células de-
at
son, en orden secuencial, la profase, la me tafase, la anafase y la
ben decidir seguir uno de estos dos caminos, mutuamente ex-
or
te lofase (Fig. 4-12; Vídeo 4-4).
cluyentes: o continúan adelante con el ciclo celular y entran en
jm
la fase S, es decir, inician la replicación del ADN imprescindible
/a
antes de entrar en mitosis y completan el ciclo; o bien lo aban-
donan y entran en una fase de reposo llamada G0. Las células
Profase
no
que entran en la fase G0 permanecen perfectamente viables y
m
Durante la profase, la envoltura nuclear empieza a disgre-
activas metabólicamente, pero no se dividen. Aparentemente
alu
garse y a desaparecer gradualmente. Las fibras de cromatina,
las células cancerosas evitan entrar en G0 o pasan muy rápida-
que durante la interfase se presentan de manera difusa dentro
mente por ella. Otras células entran en G0 y nunca reinician el
ciclo celular. Y aún hay otras que permanecen en G0 un tiempo el del núcleo, empiezan a condensarse hasta que se hacen visibles
od
diferentes estructuras filamentosas, los cromosomas propia-
determinado pero pueden ser estimuladas para volver a G1, rei-
mente dichos. Cerca del final de la profase se puede observar
ad
niciando así el ciclo celular.

que cada cromosoma es una estructura doble, escindida longi-
riv
tudinalmente excepto en una constricción puntual, el centró-

La mayor parte de células diferenciadas se encuentran en G0,
op
me ro. Cada una de las dos partes del cromosoma es una de las
de modo que el recambio celular necesario en muchos tejidos cromátidas hermanas, generada durante la fase S del ciclo ce-
us
se mantiene gracias a un compartimento celular específico, un lular mediante replicación semiconservativa del ADN a partir
nicho formado por las denominadas células madre de tejido (o de una única cromátida progenitora. Ambas cromátidas herma-
de
también células progenitoras de tejido), que se mantienen nas son idénticas, que en esta fase de la mitosis permanecen
da
dentro del ciclo celular. En este contexto, cabe destacar que unidas por el centrómero.
las células nerviosas diferenciadas se encuentran todas ellas Al mismo tiempo que sucede esto, cada uno de los centriolos
iva
en G0. En aquellas zonas del cerebro donde se ha detectado (que como se ha expuesto en el apartado ADN, cromati na y cro-
pr
un cierto recambio celular, como por ejemplo en el hipocampo mosomas son unos orgánulos celulares relacionados al citoes-
pia
y en la zona subventricular, las neuronas y las células gliales de queleto que se encuentran en una posición cercana a la envol-
nueva formación proceden de un compartimento específico de tura nuclear), empieza a migrar hacia un extremo opuesto de la
co
células progenitoras neurales capaces de entrar en mitosis y célula, lo que establece dos polos. Una vez han migrado, orga-
nizan unas fibras específicas del citoesqueleto que dan lugar al
la
diferenciarse luego en células adultas.

denominado huso mi tóti co (conocido también como huso acro-
a
mático), que cruzan la célula de polo a polo (de centriolo a cen-

ce
Al final de G1, las células que permanecen dentro del ciclo triolo). Las fibras del uso mitótico serán las responsables de se-
ne
celular inician la síntesis de ADN, es decir, replican el material parar de forma equitativa las cromátidas de los cromosomas de
genético (para una explicación de la replicación del ADN, v. el
rte
la célula progenitora entre las dos células hijas.

apartado La re pli cación del mate rial ge né ti co). Al final de la fase S,
pe
la célula ha replicado completamente sus cromosomas. Cada

cromátida ha sido cuidadosamente duplicada, pero las cromáti-
xto
das hermanas, que son aquéllas que proceden de una misma

te
cromátida parental por el mecanismo de síntesis semiconser-

vativa del ADN, se mantienen unidas por su centrómero, de
te
forma que durante la etapa G2 del ciclo celular, a pesar de que

Es
la célula contenga una cantidad doble de ADN con respecto a Profase Metafase Anafase Telofase
G1, el número total de cromosomas no ha variado (v. la Fig. 4-2 CARIOCINESIS CITOCINESIS
y el Vídeo 4-4).
La duración de las fases S y G2 de la interfase son bastante Fig. 4-12 | Fases de la mitosis. Se indica la cariocinesis y la citocinesis. Obsér-
similares en distintos tipos celulares, y sirven de preparación vese que al final del proceso ambas células hijas heredan un conjunto com-
pleto de cromosomas, idéntico entre ellas y al de la célula progenitora.
para la mitosis.
http://es.wikipedia.org/wiki/Mitosis#mediaviewer/File:Mitosis_cells_se‐
quence.svg
Metafase Mecanismos de control del ciclo celular
Durante la metafase, las fibras del huso mitótico se unen a A pesar de que los sucesos que acaecen durante la mitosis
una estructura proteínica asociada al centrómero de los cromo- son virtualmente idénticos en todas las células eucariotas,
somas, denominada cinetocoro, y los cromosomas se sitúan en otros aspectos del ciclo celular difieren mucho entre células.
u
un plano en el centro de la célula, denominado placa me tafási ca. Las células progenitoras intestinales, por ejemplo, se reprodu-
. ed
cen unas dos veces cada día y apenas pasan un breve intervalo
de tiempo en G1 antes de empezar a replicar de nuevo su ADN,
oc
Anafase mientras que la mayor parte de células del sistema nervioso,
@u
una vez diferenciadas a partir de células progenitoras neurales,
A continuación, en la anafase, que es la fase más breve de la no se reproducen jamás y permanecen en G0. La tasa de divi-
ad
mitosis, las fibras del huso mitótico tiran de las cromátidas sión celular no solo depende de cada tipo celular y del hecho de
oc
hermanas hacia los polos opuestos de la célula, establecidos co- formar parte del compartimento de células progenitoras o di-
at
mo se ha dicho por los centriolos. Es el paso esencial de la mi- ferenciadas, sino también de las condiciones externas. Las cé-
or
tosis, atendiendo a su función biológica de asegurar el reparto lulas del hígado, por ejemplo, se reproducen generalmente una
equitativo de material genético entre las células hijas. vez cada año, pero si una parte de este órgano resulta dañado,
jm
las células que permanecen en buenas condiciones se reprodu-
/a
cen una vez al día o cada dos días durante un tiempo, hasta que
En la anafase, las cromátidas hermanas de cada cromosoma,
no
el hígado se ha regenerado lo suficiente, recuperando la fun-
que hasta ese momento se han mantenido unidas por el cen-
cionalidad normal.
m
trómero, se separan y migran hacia los polos opuestos de la
alu
célula, donde se encuentran los centriolos, lo que asegura que
cada célula hija reciba una dotación completa e idéntica de cro- Cada célula debe tomar sus propias decisiones en lo que res-
mosomas. Dicho de otro modo, asegura la continuidad gené- el pecta a proliferar o alternativamente permanecer en fase G0,
od
tica entre la célula progenitora y sus células hijas. según el compartimento celular y tisular al cual pertenece y en
ad
función de las condiciones externas, incluidas las señales en-

docrinas y/o paracrinas que pueda recibir. Por ello el ciclo ce-
riv
Una vez se han separado las cromátidas hermanas, cada cro-

lular posee mecanismos de control que aseguran su correcto
op
mátida pasa a denominarse cromosoma hi jo, y cada una de ellas

desarrollo.
presenta su propio centrómero. Dicho de otra manera, cada
us
uno de los cromosomas hijos vuelve a estar formado por una

única cromátida. El movimiento de los cromosomas hijos hacia Los principales puntos de control del ciclo celular se en-
de
los polos opuestos de las células depende de la unión entre las cuentran entre la fase G2 y el inicio de la mitosis (G2/M), du-
da
fibras del huso y el centrómero, y para ello consumen energía rante el ensamblaje de las fibras del huso mitótico y también,
que obtienen de la hidrólisis de ATP. Las proteínas implicadas muy especialmente, entre las fases G1 y S (G1/S) de la interfase
iva
constituyen los motores moleculares de la célula. (v. la Fig. 4-11 y el Vídeo 4-4). Si en algunos de estos puntos las
pr
proteínas implicadas encuentran daños en el ADN, intentan re-

pia
pararlos, y si son demasiado extensos activan el programa ge-

Telofase nético de apoptosis –o muerte celular programada–, para evi-
co
tar la presencia de células con el material genético alterado y

Finalmente, en la telofase los cromosomas hijos terminan salvaguardar así el resto del organismo. Muchas de las proteí-
la
de situarse en los extremos opuestos de la célula. Se forma, en- nas implicadas en el control del ciclo celular pertenecen a la fa-
a
tonces, una nueva membrana nuclear a su alrededor, y se inicia milia de los denominados factores supre sores de tumores, puesto
ce
la partición del citoplasma, la citocinesis. Al final de la telofase que su función es evitar que las células prosigan con el ciclo ce-
ne
se separan las dos células hijas, y los cromosomas empiezan a lular si su material genético presenta daños, lo que podría con-
rte
desespiralizarse, quedando nuevamente como cromatina difu- ducir a la formación de un tumor. Entre ellas se incluyen, por
sa. También desaparecen las fibras del huso mitótico, y la célula ejemplo, las proteína p53 y Rb, las cuales se encuentran altera-
pe
entra nuevamente en interfase. das en muchos tumores, entre ellos algunos de afectación cere-
xto
bral, como astrocitomas, gliomas, ependimomas y oligoden-

drogliomas, entre otros. También intervienen diversas ci cli nas
Si has comprendido la dinámica de la mitosis y la estructura de
te
–proteínas implicadas en el control del ciclo celular–, y otras

los cromosomas, serás capaz de determinar cuántos cromo-
te
diversas proteínas cuya función es mantener las células en G0,

somas y cuántas cromátidas, y también cuántos centrómeros
Es
si este es el camino que deben tomar.

y telómeros, se encuentran en las distintas fases del ciclo ce-
lular y la mitosis.
Mecanismos de control del ciclo celular
par de homólogos –es decir, deben ser haploides–, de modo que

al fusionarse dos gametos se recupere el número diploide de cro-
La reproducción sexual y la formación mosomas propio de la especie.
de gametos por meiosis
El proceso mediante el cual los organismos diploides generan
La inmensa mayoría de organismos pluricelulares se reprodu-
gametos haploides se denomina meiosis. Durante la meiosis,
u
cen sexualmente, lo que no excluye la posibilidad de que algunos
además, se producen sucesos que incrementan la variabilidad
. ed
o muchos lo puedan hacer también de forma asexual, especial-
genética de estas células.
mente algunos animales invertebrados, muchas plantas y prácti-
oc
camente todos los hongos pluricelulares. A pesar de esto, la ma-
@u
yoría optan por la reproducción sexual. Incluso aquellos que usan
extensivamente la reproducción asexual, como los hongos pluri- Generalidades y significado biológico de la
ad
celulares, cuando el medio establece algún tipo de presión selec- meiosis
oc
tiva tienden a reproducirse de forma sexual.
at
Sin embargo, en principio la reproducción asexual parecería La meiosis es un proceso de división celular en el cual una cé-
or
más ventajosa: es más rápida (no precisa de una etapa de desa- lula diploide (2n) experimenta dos divisiones sucesivas, de modo
rrollo embrionario, durante la cual además los organismos están
jm
que al final genera cuatro células haploides (n). El objetivo bioló-
especialmente indefensos); es energéticamente más económica gico de este proceso es doble: la generación de células haploides a
/a
(no es necesario producir células especializadas, como los game- partir de progenitores diploides en las que se encuentre repre-
no
tos, ni encontrar pareja reproductora, ni establecer rituales de sentado exactamente uno de los dos miembros de cada pareja de
apareamiento que suelen conllevar situaciones transitorias de in-
m
cromosomas homólogos; y la generación de variabilidad genética.
defensión ante posibles depredadores –como es el caso de mu-
alu
chos animales–); y produce individuos genéticamente idénticos
A diferencia de la mitosis, la meiosis reduce a la mitad la can-
al progenitor, lo que implica que si éste está bien adaptado a su
el tidad de material genético y, además, lo recombina (Fig. 4-13)
od
medio, sus descendientes también lo estarán. Además, en la re-
producción asexual un individuo es suficiente para generar des-
ad
cendientes, lo que implica una mayor eficiencia reproductora en La meiosis da lugar a gametos cada uno de los cuales presenta
riv
términos globales de especie. Sin embargo, incluso los casos de una combinación única e inédita de cromosomas, los cuales pro-
hermafroditismo son realmente escasos, siendo más la excepción
op
vienen, a su vez, de la recombinación de los cromosomas del pro-

que no la regla. ¿Cuál es el secreto de la reproducción sexual? genitor masculino y del femenino que habían contribuido a la
us
formación de ese organismo. Esta recombinación de material ge-

nético se denomina entrecruzamiento, y da lugar a intercambio
de
La reproducción sexual genera variabilidad genética, la cual es

genético entre cromátidas de los dos miembros homólogos de ca-
imprescindible en situaciones ambientales cambiantes.
da
da pareja de cromosomas sin que ninguno de ellos tenga una ga-

nancia o una pérdida neta de ADN (Fig. 4-14; v. la Vídeo 4-5), lo
iva
Dicho de otro modo: si el ambiente fuese siempre exactamente que intensifica la potencial variación genética de los gametos y de
pr
idéntico, una vez una población de organismos se hubiese adap- los descendientes procedentes de ellos. Gracias a la tremenda va-
tado a él, le resultaría más útil reproducirse asexualmente, para
pia
riación genética de los gametos, en la fecundación es posible un

mantener esta adaptación. Pero todos los ambientes, en mayor o gran número de combinaciones cromosómicas.
co
menor grado, son fluctuantes, incluidas las relacionas ecológicas

con otras especies y con los otros individuos de la misma especie.
la
El entrecruzamiento produce cromosomas que son un mo-

Bajo estas circunstancias, es mucho más adaptativo generar des-
a
cendientes que no sean genéticamente idénticos; es decir, poten- saico de los homólogos de origen paterno y materno.
ce
ciar la variabilidad genética, de forma que siempre pueda haber

ne
algunos que se adapten mejor a las condiciones ambientales –a Antes de iniciarse la meiosis, el ADN se replica de la forma que
costa de que otros no estén tan bien adaptados, pero en términos
rte
se ha comentado en el apartado La replicación del material genético

poblacionales y evolutivos lo que prima es la supervivencia de la de este capítulo, de modo que antes de empezar este proceso to-
pe
especie o de la población en su conjunto–. dos los cromosomas pasan a estar formados por dos cromátidas
Durante la reproducción sexual, la fusión del gameto masculi-
xto
hermanas, que se mantienen unidas por su centrómero

no y del femenino proporciona, ya de entrada, variabilidad gené- (Fig. 4-15). Sin embargo, a diferencia de la mitosis, en la que cada
te
tica, puesto que pone en un mismo organismo material genético uno de los miembros de cada pareja de cromosomas homólogos
te
procedente de dos organismos distintos. Sin embargo, el origen se comporta de manera autónoma durante la división celular
Es
de esta variabilidad es mucho más extenso, y se inicia ya durante

la formación de los gametos. Además, en la formación de los ga- Meiosis
Organismo 2n Gameto n
metos se hace imprescindible resolver un problema «logístico». Fecundación
Organismo 2n
En los organismos diploides, como la especie humana –que en Organismo 2n
Meiosis
Gameto n
este caso contiene 23 pares de cromosomas homólogos–, un cro-
mosoma de cada par proviene del progenitor masculino y el otro Célula 2n (o célula n)
Mitosis
Célula 2n (o célula n, respectivamente)
del femenino. Ello implica que, a pesar de que el organismo sea
diploide, los gametos deben contener solo un cromosoma de cada Fig. 4-13 | Diferencia entre meiosis y mitosis
La primera división meiótica
En la primera división meiótica, o meiosis I, el número de cen-

trómeros de las células hijas se reduce a la mitad con respecto
a la progenitora, por lo que también recibe el nombre de división
u
reduccional. En esta primera división se pasa de células di-
. ed
Cromosomas ploides, cuyos cromosomas contienen dos cromátidas her-
homólogos en sinapsis
oc
manas, a células haploides, cuyos cromosomas siguen conte-
Fig. 4-14 | Recombinación durante la meiosis El entrecruzamiento se pro-
@u
niendo dos cromátidas hermanas que se mantienen unidas
duce entre cromátidas de cromosomas homólogos, y se puede dar en más de
un lugar. Los cromosomas homólogos se muestran de distinto color para que por el centrómero. Además, es en esta etapa cuando se pro-
ad
se puedan observar los fragmentos intercambiados. duce el entrecruzamiento entre las cromátidas no hermanas
p
oc
de los cromosomas homólogos, lo que genera una gran variabi-
(puesto que son las cromátidas hermanas las que se ven arrastra-
lidad genética.
at
das cada una hacia un polo opuesto de la célula por el huso mitó-
or
tico), al comienzo de la meiosis los cromosomas homólogos se
jm
reconocen a través de su centrómero y forman parejas. Se dice En la primera división meiótica se distinguen cuatro fases
que sufren sinapsis (Fig. 4-14). Cada estructura en sinapsis, de- principales, que se denominan exactamente igual que las corres-
/a
nominada bivalente (puesto que está formada por la unión de dos pondientes fases de la mitosis (con el calificativo I para distin-
no
cromosomas homólogos), consta de cuatro cromátidas (dos cro- guirlas de las de la segunda división meiótica): son la profase I, la
m
mátidas hermanas de cada cromosoma), lo que forma una unidad metafase I, la anafase I y la telofase I.
alu
denominada tétrada.
La presencia de cuatro cromátidas demuestra que ambos
cromosomas homólogos se han duplicado durante la interfase el Profase I
od
anterior a la meiosis, lo que por consiguiente implica que, para
que puedan alcanzar el estado haploide, son necesarias dos di- De todas ellas, la profase I es especialmente compleja, lo que
ad
visiones celulares sucesivas. Estas divisiones se producen de ha llevado a subdividirla en cinco subfases, denominadas leptote-
riv
manera encadenada en un proceso dinámico de actividad conti- no, cigoteno, paquiteno, diploteno y diacinesis. A continuación se
op
nua, aunque para su mejor comprensión el proceso se subdivide explicará brevemente qué sucede en cada una de ellas.
en etapas discretas a las que se asignan sucesos concretos. Se
us
habla, así, de la primera división meiótica y de la segunda divi- Leptoteno: la cromatina de la célula, que se ha replicado du-
de
sión meiótica, cada una de las cuales está a su vez subdivida en rante la fase S de la interfase anterior, empieza a condensarse
diversas fases. y los cromosomas se hacen visibles. Su condensación irá en
da
aumento durante toda la profase I, y no será total hasta el ini-

iva
ció de la metafase I. Los cromosomas homólogos empiezan a

buscarse, en virtud de la similitud de secuencia de sus centró-
pr
meros.
pia
Cigoteno: los cromosomas homólogos, cada uno formado por

dos cromátidas hermanas, ya se han encontrado, y se alinean.
co
Entre ellos se forma un complejo proteínico denominado

complejo sinaptinémico, que hace que las regiones equivalentes
la
Interfase G2
de cada cromosoma –es decir, que contienen la misma infor-
a
(4c, 2n)
Células madre
de gametos
Entrecruzamiento
mación genética– se mantengan cercanas (Fig. 4-16). Se for-
ce
man los bivalentes.

ne
Gametos
Interfase S
Paquiteno: se establece la sinapsis entre las cromátidas no
rte
(2c × 2 = 4c, 2n )
hermanas de los cromosomas homólogos. Los complejos si-
Interfase G1 Profase I
(2c, 2n) (4c, 2n)
naptinémicos contienen los denominados nódulos de recombi-

pe
Metafase I
(4c, 2n)
Citocinesis
(c, n)
(c, n)
nación (Fig. 4-16), que incluyen las enzimas necesarias para
xto
que las cromátidas no hermanas de los cromosomas homólo-

(c, n)
(c, n)
Anafase I
(2c, n + 2c, n )
gos intercambien partes de su información, siempre equiva-
te
lente, de modo que al final ninguna cromátida experimente

te
una ganancia o una pérdida neta de ADN. Es el primer proceso

Es
clave que permite generar diversidad genética, de modo que al

Telofase II Telofase I
(c, n + c, n ) (2c, n + 2c, n )
(c, n + c, n )
Anafase II
(c, n + c, n ) Metafase II
Profase II final de la meiosis cada gameto haploide contendrá una com-
(2c, n)
(c, n + c, n ) (2c, n)
binación única e inédita de genes procedentes de los cromo-
(2c, n)
(2c, n)
Fig. 4-15 | Proceso general de la meiosis. Obsérvese la recombinación entre somas homólogos.
cromátidas de cromosomas homólogos durante la profase I. Se indica el nú- Diploteno: los cromosomas homólogos se empiezan a separar,
mero de cromátidas (c) y de cromosomas (n) en cada estadio representado.
Para una descripción detallada del proceso, véase el texto. Autor de la
lo que hace que el entrecruzamiento entre cromátidas de los
imagen: Marek Kultys. http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Meiosis_dia‐ cromosomas homólogos se haga muy evidente. Los cromoso-
gram.jpg mas siguen unidos por las zonas de entrecruzamiento, lo que
Cromátidas Núcleo de Cromátidas pero algunos de ellos son de origen paterno y otros materno, de
hermanas de recombinación hermanas
uno de los dos del otro forma azarosa. Esta repartición aleatoria introduce un nuevo
cromosomas cromosoma nivel de variabilidad genética.
homólogos homólogo
Telofase I
u
. ed
Finalmente, durante la telofase se terminan de separar las dos
oc
células hijas. A continuación se produce una breve interfase, du-
rante la cual el ADN no se replica, sino que los cromosomas, tal
@u
como se encontraban al terminar la anafase I, se encuentran ya
ad
Complejo sinaptinémico listos para entrar en la segunda división meiótica.
oc
Fig. 4-16 | Estructura del complejo sinaptinémico en la zona de recombi-
nación entre cromátidas de cromosomas homólogos durante la profase I de
at
la meiosis. Autor de la imagen: Daniel G. Peterson, Mississippi Genome Explo- La segunda división meiótica y la formación de
or
ration Laboratory, Mississippi State University, Mississippi State, Mississippi,
United States (http://www.msstate.edu/research/mgel/index.htm). - Hey J:
los gametos
jm
What's So Hot about Recombination Hotspots? PLoS Biol 2/6/2004: e190.
doi:10.1371/journal.pbio.0020190. Disponible bajo la licencia CC BY 2.5 vía
/a
Wikimedia Commons - http://es.wikipedia.org/wiki/Complejo_sinap‐ En la segunda división meiótica, o meiosis II, el número de cen-
no
ton%C3%A9mico#mediaviewer/File:Synaptonemal_complex.png trómeros se mantiene, por lo que recibe el nombre de división
ecuacional. Durante este proceso se separan las dos cromá-
m
as s gue u dos po as o as de e t ec u a e to, o que
tidas hermanas, que hasta ese momento se mantenían unidas
alu
genera tensiones en los puntos de contacto. Estos puntos, vi-
sibles al microscopio óptico, reciben el nombre de quiasmas. por el centrómero, lo que al final genera células con un número
Diacinesis: los cromosomas se separan, pero las cromátidas el haploide de cromosomas, formados cada uno de ellos por una
od
entre las que se ha producido entrecruzamiento permanecen única cromátida.
íntimamente asociadas por los quiasmas. Progresivamente,
ad
los quiasmas se van desplazando hasta el extremo de los cro- En comparación a la primera división meiótica, la segunda es
riv
mosomas para liberarse. Desaparece la envoltura nuclear, y funcionalmente mucho más simple (Fig. 4-16). Tras una corta
op
los dos centrómeros de cada tétrada (que hay que recordar que profase II en la que los cromosomas se encuentran ya compactados
está formada por las cuatro cromátidas de los cromosomas (puesto que no se han desespiralizado entre la primera y la se-
us
homólogos unidas dos a dos por un mismo centrómero) se gunda división meióticas), los cromosomas se sitúan en la placa
de
unen a las fibras de huso meiótico. ecuatorial de la célula (metafase II). Seguidamente se inicia la ana-
fase II, durante la cual las fibras del uso meiótico se anclan en el
da
cinetocoro –que de la misma forma que sucedía durante la mito-

Metafase I
iva
sis está constituido por los centrómeros y diversas proteínas

acompañantes– y empiezan a arrastrar a cada una de las cromáti-
pr
Terminada la profase I empieza la metafase I, cuyos sucesos das hermanas hacia polos opuestos de las células. Los centróme-
pia
son, en comparación, mucho más sencillos. Básicamente, los cro- ros se dividen, y las cromátidas hermanas quedan liberadas de
mosomas terminan de condensarse y se sitúan en el plano ecua- esta unión. Cada cromátida pasa a constituir, entonces, un cro-
co
torial de la célula. mosoma. Finalmente, durante la telofase II se produce la citocine-

la
sis, la separación del citoplasma en dos células hijas, y se recupera

a
la envoltura nuclear.
Anafase I
ce
Aunque lo que ocurre durante las divisiones meióticas es simi-

lar en todas las células que participan en la gametogénesis (pro-
ne
Después, durante la anafase I, las fibras del huso meiótico ti- ceso de formación de los gametos), en la mayoría de especies ani-
rte
ran de cada uno de los cromosomas homólogos hacia polos males, incluida la humana, hay ciertas diferencias entre la pro-
opuestos de la célula, sin separar las cromátidas hermanas que los
pe
ducción de gametos masculinos (espermatogénesis) y femeninos

forman. Este hecho representa una clara diferencia con respecto (oogénesis).
xto
a la anafase de la mitosis, e implica que al final de la primera divi-

sión meiótica cada célula hija contenga una única estructura cro- Durante la espermatogénesis se producen, por cada célula ini-
te
mosómica formada por dos cromátidas hermanas unidas por un cial que entra en meiosis, denominada espermatogonio, cuatro
te
mismo centrómero (Fig. 4-16). De ahí, como se ha dicho al prin- espermátidas haploides con la misma cantidad de material
Es
cipio de este apartado, que a esta primera división meiótica se la genético y de citoplasma, las cuales experimentan un proceso
denomine también división reduccional. posterior de diferenciación que las convierte en espermato-
zoides móviles.
Durante la anafase I la repartición de cromosomas homólogos Durante la oogénesis las células hijas que se forman reciben
de origen paterno y materno entre las células hijas es aleatorio. también la misma cantidad de material genético, pero sin em-
Cada célula recibe un conjunto completo de cromosomas, bargo, no reciben igual cantidad de citoplasma. Esto hace que
pero algunos de ellos son de origen paterno y otros materno, de al final se genere únicamente una oogonia, mientras que las
otras tres células haploides que se generan denominadas cor
otras tres células haploides que se generan, denominadas cor- tor. Un alelo es cada una de las formas alternativas –o variantes
púsculos polares, son desechadas. Tras un proceso de diferen- genéticas– que puede presentar un gen, los cuales se diferencian
ciación, la oogonia se convertirá en el óvulo. en aspectos concretos de su secuencia y que se pueden manifestar
en modificaciones específicas de la función de ese gen.
Finalmente, durante la fecundación, el espermatozoide aporta
únicamente su núcleo, con toda su carga genética, mientras que el
óvulo aporta, a parte de su núcleo con toda la carga genética co-
u
rrespondiente, todo el resto de componentes citoplasmáticos, in- Síndrome de Williams y síndrome de la duplicación
. ed
cluidas las mitocondrias. Este hecho conlleva diversas consecuen- de la región de Williams
oc
cias. En primer lugar, como ya se ha comentado, la presencia en
@u
el nuevo organismo de material genético de origen materno y pa- Posteriormente durante la meiosis, se puede producir también
terno genera un último nivel de variabilidad genética. En segun- una falta de segregación de los cromosomas homólogos durante
ad
do lugar, implica que las mitocondrias, con su pequeño pero im- la anafase I, e incluso de las cromátidas hermanas durante la ana-
prescindible cromosoma, se hereden únicamente por vía materna
oc
fase II, lo que genera anomalías que afectan al número de cromo-
(lo que constituye un tipo de herencia biológica que se denomina somas, como por ejemplo trisomías (presencia de tres cromoso-
at
herencia materna), de modo que los síndromes asociados a defec- mas homólogos) y monosomías (presencia de un solo cromosoma
or
tos en el ADN mitocondrial, de los cuales se ha hablado breve- en lugar de un par de homólogos). En el capítulo se tratarán con
jm
mente en el apartado ADN, cromatina y cromosomas de este capítu- mucho más detalle los tipos y las consecuencias de las anomalías
lo, se hereden únicamente por vía materna.
/a
cromosómicas debidas a errores en la meiosis.
no
Si has comprendido la dinámica de la meiosis, serás capaz de
m
alu
explicar por qué es un proceso esencial para generar variabi- ¿Es cierto que los varones afectados por una duplica-
lidad genética y de qué tres maneras se logra ésta. ción del cromosoma Y son más violentos que la media
el de la población?
od
Errores durante la meiosis y sus

ad
consecuencias biomédicas
riv
Anatomía molecular del material

op
Durante el proceso de meiosis se pueden producir distintos

genético
us
tipos de errores que afectan la topología de los cromosomas

y/o su repartición entre las células hijas, lo que puede tener dis- El término genoma se acuñó en 1920 para definir el conjunto
de
tintas consecuencias biomédicas con implicaciones sobre el de genes que lleva un organismo. En el caso del genoma humano,
da
está formado por unos 20.000 genes, los cuales se distribuyen

comportamiento de las personas afectadas de interés en Psi-
entre los 23 cromosomas que forman su genoma haploide. La
cología
iva
mayor parte del ADN, sin embargo, está desprovista de genes. De

pr
hecho, solo el 2,9 % de las secuencias de ADN contienen infor-

Es posible que durante la síntesis de ADN previa a la meiosis se mación para la síntesis de proteínas, lo que plantea la cuestión de
pia
produzca algún error de copia, lo que introduciría una mutación la función del resto del material genético. Durante un tiempo se
que afectaría a las células germinales implicadas, de modo que
co
usó la expresión «ADN basura» (junk DNA en inglés) para refe-

podría ser transmitida a los descendientes. Esto jamás ocurre con rirse a este ADN sin función conocida, pero actualmente se sabe
la
las mutaciones que se producen durante la mitosis en la línea so- que la inmensa mayoría de las secuencias sí tienen función, por lo
a
mática, que solo afectan al individuo en el que se han producido. que esta expresión debe ser rechazada.
ce
En el caso del genoma humano, la información con la que se

ne
cuenta proviene principalmente de dos grandes proyectos inter-

Mutación es cualquier cambio en la secuencia génica de un or-
nacionales, el Proyecto Genoma Humano, que se completó en
rte
ganismo, pudiendo ser dicho cambio desde la simple alteración

abril de 2003 tras una década de trabajo, y el Proyecto ENCODE
de un par de bases en el ADN, a una transformación genética
pe
(acrónimo de enciclopedia de los elementos del ADN, en inglés

que llegue a afectar a uno o varios cromosomas.
ENCyclopaedia Of DNA Elements), que se inició en setiembre de
xto
2003.
te
También existe la posibilidad de errores durante el entrecru-

zamiento de las cromátidas de los cromosomas homólogos, lo que Proyecto Genoma Humano: su objetivo fue secuenciar com-
te
podría producir cromosomas con algún segmento de ADN repeti- pletamente el ADN de una persona, para identificar los genes
Es
do, un tipo de mutación denominado duplicación, y al mismo que contiene.

tiempo, en el cromosoma homólogo, la falta de algún segmento, Proyecto ENCODE: pretende terminar de perfilar la identifi-
otro tipo de mutación denominado deleción (en el capítulo se cación de estos genes e identificar además todos los otros ele-
tratan estas alteraciones cromosómicas con mucha más profun- mentos contenidos en la secuencia del ADN que sirven para
didad). En ambos casos, las consecuencias para el individuo que se regular la función de los genes y del material genético en su
generase a partir de estos gametos dependerían del gen implica- conjunto.
do y del alelo concreto aportado por el gameto del otro progeni-
Además, existen otros proyectos en marcha cuyo objetivo es vés). Así pues, inicialmente, cuando todavía se desconocía la na-
ahondar en los detalles moleculares del genoma humano y de la turaleza exacta del material hereditario y todos los análisis gené-
regulación de su función, como por ejemplo: ticos se realizaban a través de la manifestación de los genes sobre
las características de los organismos, los genes se definían como
Proyecto de los 1000 Genomas (1000 Genomes Project), se ini- los factores que controlaban la herencia de los caracteres heredi-
ció en enero de 2008 y su objetivo es determinar la variación tarios, y se asumía que cada gen controlaba una característica
u
existente entre el genoma de distintas personas. concreta.
. ed
Proyecto Epigenoma Humano (Human Epigenome Project): En 1944 Oswald Avery, Colin MacLeod y Maclyn McCarty pu-
también se inició en 2008 y su objetivo es catalogar todas las blicaron un artículo donde se describía, utilizando bacterias de la
oc
modificaciones epigenéticas de los diversos tejidos humanos. especie Diplococcus pneumoniae como modelo experimental, que el
@u
ADN es el soporte molecular de la información genética, y no las
Todo ello permite tener un conocimiento profundo de la ana- proteínas que lleva asociadas. Este descubrimiento transformó el
ad
tomía del genoma humano y de la regulación de la expresión concepto de gen, que pasó a definirse como una región del ADN
oc
génica. que contribuye a la determinación de una característica biológica.
at
Posteriormente, en la década de 1940, George W. Beadle y Edward
or
L. Tatum descubrieron, trabajando con mutantes del hongo Neu-
El concepto de gen
jm
rospora crassa, la existencia de una relación directa entre la infor-
mación contenida en los genes y la actividad específica de las en-
/a
No resulta fácil definir el concepto de gen, a pesar de ser uno zimas, por lo que un gen pasó a ser considerado como una unidad
no
de los más utilizados en Genética, Biología molecular, Biomedici- de función, y se estableció una correspondencia entre un gen –
na y Evolución. De hecho, hay quien dice que cada genetista tiene
m
una enzima. Posteriormente, esta definición se amplió para in-
su propia definición. Probablemente sea exagerado, pero lo cierto
alu
cluir cualquier proteína, no únicamente las enzimas, bajo el con-
es que el concepto de gen ha ido cambiando en el marco de los cepto un gen – una proteína (o una cadena polipeptídica, puesto
nuevos descubrimientos, y no resulta fácil establecer una formu-
el que como se discutió en el capítulo 'La química de la vida', algu-
od
lación que incluya todos los diversos tipos de genes y sus diferen- nas proteínas están formadas por más de una cadena polipeptídi-
tes peculiaridades. ca, en virtud de la estructura cuaternaria que presentan algunas
ad
de estas biomoléculas).
riv
En 1958 se descubrió el flujo de información genética, el proceso

Los genes son las unidades básicas de la herencia biológica; o,
que permite que la información contenida y codificada en el ADN
op
dicho de otro modo, los elementos que codifican y transmiten

«circule» hasta las proteínas, pasando por una molécula inter-
la información para determinar las características biológicas
us
mediaria, el ARN (v. el apartado El flujo de la expresión génica de es-

de los organismos.
te capítulo para una descripción detallada de este flujo de infor-
de
mación génica), lo que llevó a Francis Crick a postular el denomi-

da
Estas definiciones resultan útiles y razonablemente sencillas, nado dogma central de la Biología molecular, el cual se ha de-
pero necesariamente incompletas. Tal vez la mejor manera de mostrado que no es del todo correcto puesto que excluye deter-
iva
empezar a comprender qué es un gen sea viendo la evolución his- minados tipos de genes, como se verá más adelante.
pr
tórica de este concepto. Cabe decir, sin embargo, que la visión

completa de qué es un gen no se obtendrá hasta el final de este
pia
Según el dogma central de la Biología molecular propuesto por

capítulo, una vez se haya examinado la anatomía molecular de les
Francis Crick, la información genética sigue un flujo que va
co
genes y del genoma humano (apartado Elementos del gen eucariota:

desde el ADN al ARN y de estas moléculas a las proteínas (o a
el genoma humano), el mecanismo de expresión génica (apartado
la
las cadenas polipeptídicas), de manera que la secuencia de nu-

El flujo de la expresión génica) y los sistemas de regulación de esta
a
cleótidos de estos ácidos nucleicos determina la secuencia de

expresión (apartado Regulación de la expresión génica).
ce
aminoácidos de cada cadena polipeptídica concreta.

Hasta la década de 1940, muchos genetistas apostaban por las
ne
proteínas como soporte de la información genética, dada la enor-

me variación que puede proporcionar la combinación de 20 ami-
rte
noácidos diferentes unidos en cadenas de secuencia y longitud

pe
¿Por qué Francis Crick denominó «dogma» a su

variables, en lugar de considerar el ADN, una «simple» fibra
postulado?
formada por la unión lineal de únicamente cuatro tipos de nucle-
xto
ótidos diferentes, lo que genera una complejidad estructural mu-

te
cho menor (v. capítulo 'La química de la vida'). De forma general, En 1961, François Jacob y Jacques Monod descubrieron la exis-
te
se asumía que la información genética viajaba dentro de los cro- tencia de elementos reguladores que controlaban la expresión de
Es
mosomas, como se deduce de la repartición de estas estructuras los genes, lo que hizo que estos también se incluyeran de algún
durante la mitosis y muy especialmente la meiosis (v. los aparta- modo en la definición de gen (para una discusión sobre la locali-
dos El ciclo celular y la reproducción celular por mitosis y La reproduc- zación de estos elementos reguladores v. el apartado Elementos del
ción sexual y la formación de gametos por meiosis de este capítulo), gen eucariota: el genoma humano; para una exposición sobre su
unas observaciones que dieron lugar a la denominada Teoría cro- función en el contexto de la expresión génica, v. el apartado Re-
mosómica de la herencia, pero se consideraba que el ADN que los gulación de la expresión génica). Finalmente, durante las décadas de
formaba era únicamente el armazón y que la información residía 1980 y 1990 se vio que la mayor parte de genes eucariotas se en-
en las proteínas asociadas (actualmente se sabe que es justo al re-
980 y 990 se v o que a ayo pa te de ge es euca otas se e transportarán la información genética desde el ADN hasta los ri-
cuentran partidos por secuencias intercaladas que no contienen bosomas, donde dirigirán la síntesis de proteínas.
información para la síntesis de ningún fragmento proteínico (v. En lo que respecta a las secuencias no codificantes, pueden te-
el apartado Elementos del gen eucariota: el genoma humano); que ner función estructural y de regulación, aunque algunas de ellas
además no todas las secuencias codificantes terminan formando son todavía de función desconocida. Estas secuencias no codifi-
parte de todos los ARN mensajeros –o dicho de otro modo, que cantes se encuentran localizadas entre los genes del genoma, y
un mismo gen puede codificar distintas proteínas– (v. el apartado también las hay en el interior de los genes, intercaladas entre las
u
El flujo de la expresión génica); que un mismo gen puede tener efec- secuencias codificantes.
. ed
tos sobre diversas características biológicas y que una misma ca-
oc
racterística puede venir determinada o condicionada por diversos
genes; y que el producto de algunos genes consiste en moléculas La mayor parte de los genes eucariotas, y esto incluye los hu-
@u
de ARN pero no en proteínas (v. los apartados El flujo de la expre- manos, son genes partidos, lo que significa que entre las se-
cuencias codificantes, denominadas exones, se encuentran in-
ad
sión génica y Regulación de la expresión génica de este capítulo), lo
que hizo evidente la parcialidad del denominado dogma central de tercaladas secuencias no codificantes, denominadas intrones.
oc
la Biología molecular y la imposibilidad de usar una única defini-
at
ción sencilla para definir el concepto de gen.
La Fig. 4-17 explicita los principales elementos de un gen eu-
or
cariota. Antes del inicio de las secuencias codificantes, entre las
jm
Actualmente, una de les definiciones de trabajo más utilizadas cuales, como se ha visto, se suelen encontrar también secuencias
/a
de gen afirma que es una región formada por una secuencia intercaladas no codificantes, intrones, todo gen presenta siempre
una secuencia de nucleótidos no codificante denominada promo-
no
genómica discreta y localizable que corresponde con una
unidad hereditaria, que se transcribe al menos en parte a una tor. El promotor está formado por distintas secuencias nucleotí-
m
molécula de ARN, y que incluye además regiones reguladoras, dicas con funciones específicas, las cuales se encuentran muy
alu
regiones transcritas a ARN pero no traducidas a proteína y conservadas en los distintos genes. Se dice que se encuentra en
otras secuencias funcionales. cis, lo que significa que se sitúa siempre sobre la misma hebra de
el ADN que la secuencia codificante (se denomina cis por oposición a
od
las secuencias que se puedan encontrar en otras hebras de ADN,
ad
Si has comprendido la evolución del concepto de gen, serás que se dice entonces que están en trans).
riv
capaz de entender la importancia de los avances técnicos y no

solo conceptuales en la consecución de los avances cientí-
op
La función del promotor es posicionar la maquinaria molecular

ficos, por ejemplo en el contexto de la Genética. que va a transcribir la información del gen a una cadena de
us
ARN.
de
Elementos del gen eucariota: el genoma humano

da
La caja TATA
iva
El genoma humano está constituido por 3.000 millones de nu-

cleótidos (3 x 109 nucleótidos), y posee una estructura compleja.
pr
Las secuencias de ADN del genoma humano se pueden clasificar

pia
en dos grandes grupos: codificantes y no codificantes. Al final de la secuencia codificante, existen otros elementos
conocidos como terminadores, que indican a la maquinaria mo-
co
lecular que transcribe el gen dónde detenerse y dejar de sinte-

Las secuencias codificantes son aquéllas que cuando se ex- tizar la correspondiente molécula de ARN.
la
presan, la información que contienen termina formando parte

a
de una molécula de ARN.

ce
Más allá del promotor, en lo que se denomina «corriente arri-

ne
ba» (upstream) del inicio de transcripción del gen, se encuentran

Esta definición es independiente del tipo de molécula de ARN otras secuencias nucleotídicas denominadas intensificadores
rte
que se sintetice y también de que más adelante esta información (enhancers) y silenciadores (silencers), las cuales se sitúan a dis-
pe
dirija la síntesis de proteínas o alternativamente no lo haga. En tancias muy variables del inicio de transcripción.
este sentido cabe recordar que existen diversos tipos de moléculas
xto
de ARN, atendiendo a su estructura y función (v. el apartado Es-

tructura y función del ARN del capítulo 'La química de la vida'; a ni- La función de los intensificadores y los silenciadores es con-
te
vel funcional se discutirán más extensamente en los siguientes trolar la expresión de las secuencias codificantes a las que van
te
apartados de este capítulo): asociadas, indicándoles en qué tejidos, momento del ciclo bio-
Es
lógico, circunstancia, intensidad, etc., se deben expresar. Estas

ARN mensajero (ARNm). secuencias son las que permiten ajustar el funcionamiento del
ARN ribosómico (ARNr).
ARN de transferencia (ARNt). Intensificador Silenciador Intensificador Promotor Exón 1 Intrón 1 Exón 2 Intrón 2 Exón 3
Terminador Secuencia
aislante Intensificador Promotor Exón
ADN
MicroARN (ARNmi) BRE TATA Inr BRE TATA Inr
Fig. 4-17 | Principales elementos de un gen eucariota. Para una explicación,

véase el texto.
De todos ellos, los ARN mensajeros son los únicos que a su vez
transportarán la información genética desde el ADN hasta los ri
secuencias son las que permiten ajustar el funcionamiento del

Los SINE tienen menos de 500 pares de bases de longitud y
genoma a las condiciones externas, para responder a ellas, y lo
pueden encontrarse hasta 500.000 copias por genoma. Los LINE,
hacen en virtud de su unión a unas proteínas denominadas ge-
en cambio, tienen unos 6.400 pares de bases de longitud, y se es-
néricamente factores de transcripción específicos. En este
tima que hay hasta 100.000 copias en el genoma. Tal vez, uno de
contexto, los intensificadores son aquellas secuencias que,
los aspectos más interesantes de los SINE y los LINE es que mu-
cuando se une a ellas un factor de transcripción específico, ac-
chos de ellos forman parte de los denominados elementos gené-
tivan la expresión de la secuencia codificante a la que van aso-
u
ticos transponibles. Los elementos genéticos transponibles, de-
ciados; los silenciadores, en cambio, tiene la función contraria,
. ed
nominados también transposones (anteriormente fueron cono-
impedir su expresión.
cidos como «genes saltarines»), son secuencias de ADN que tie-
oc
nen la capacidad de moverse a otras localizaciones dentro del ge-
@u
A diferencia de los promotores, la secuencia, el número y la noma. Para ello utilizan unas determinadas secuencias repetidas
posición de los intensificadores y los silenciadores es extrema- que se localizan en sus extremos y enzimas que permiten su copia
ad
damente variable entre un gen y otro, lo que a menudo dificul- y movilización a otras zonas del genoma, las cuales son similares
oc
ta su identificación. También se han encontrado algunas se- a algunas secuencias y enzimas que se encuentran en virus cuyo
at
cuencias intensificadoras o silenciadoras dentro de intrones, es ciclo biológico incluye la capacidad de integrarse dentro del ge-
or
decir, «corriente abajo» (downstre am) del inicio de transcrip- noma de la célula huésped. A pesar de que la frecuencia de trans-
posición es relativamente baja, de 1/100.000 a 1/10.000.000 por
jm
ción de la secuencia codificante. En todos los casos, los intensi-
ficadores y los silenciadores se encuentran en cis respecto al generación, se sabe que son responsables de algunas mutaciones,
/a
gen cuya expresión regulan. En el apartado Re gulación de la expuesto que al movilizarse y transponerse a otras localizaciones
no
pre sión gé ni ca se discutirá extensamente su mecanismo de cromosómicas pueden interferir con las secuencias codificantes
de genes de esa zona o con sus regiones reguladoras.
m
actuación.
alu
Asimismo, en el genoma también se pueden encontrar las
denominadas secuencias aislantes (insulators), cuya función es
Se ha relacionado la transposición de algunos elementos gené-
impedir que los elementos reguladores de una secuencia codifi-
el ticos transponibles con determinadas condiciones psiquiá-
od
cante (es decir, sus intensificadores y promotores) actúen sobre
tricas, como esquizofrenia, autismo y trastorno bipolar, entre
otras secuencias codificantes cercanas distintas a la suya; dicho
ad
otras.
de otra manera, su función es aislar los distintos bloques de
riv
expresión génica para evitar «cortocircuitos» entre ellos.

Finalmente, cabe destacar también la presencia en el genoma
op
de familias génicas, que son grupos de genes que provienen de un

Si has comprendido la función de los promotores y de los in-
us
gen ancestral mediante mecanismos de duplicación génica y evo-

tensificadores/silenciadores, serás capaz de entender la gran
lución (para una exposición amplia sobre los mecanismos evolu-
de
importancia de la regulación de la expresión génica para el fun-

tivos, v. capítulo ), lo que hace que sus secuencias nucleotídicas
cionamiento de las células y los organismos.
da
sean parecidas; y los denominados seudogenes, que son segmen-

tos de ADN cuya secuencia nucleotídica es similares a la de genes
iva
Además de las secuencias codificantes y de las secuencias no conocidos, pero que a diferencia de estos han perdido la capaci-
pr
codificantes asociadas a la expresión génica, el genoma huma- dad de expresarse, generalmente debido a extensas mutaciones
que afectan a su zona promotora y/o intensificadora. Los seudo-
pia
no contiene otros elementos implicados en el funcionamiento

global del genoma, entre los que cabe destacar las denomina- genes son considerados reliquias evolutivas de sucesos de dupli-
co
das se cuencias centromé ri cas, implicadas en la función del cen- cación génica, en el que uno de los genes perdió la capacidad de
trómero de los cromosomas durante la mitosis y la meiosis, y expresarse.
la
las se cuencias te lomé ri cas, implicadas en el mantenimiento de la En resumen, según los resultados publicados en 2014 por el
a
integridad de los cromosomas, como se ha discutido en el apar- proyecto ENCODE, al 80 % del genoma humano se le puede asig-
ce
tado La re pli cación de los extre mos de los cromosomas de este capí- nar una función, y solo el 20% no tendría una función aparente o
ne
tulo. Además, también se encuentran regiones genómicas am- ésta sería aún desconocida. Dentro de este 80 %, el 2,9 % corres-
pondería a exones; el 20 % a intrones; otro 20 % a promotores e
rte
plias formadas por el denominado ADN re pe ti ti vo. El ADN repe-

titivo consta de secuencias particulares de nucleótidos que se intensificadores; y el resto a regiones implicadas en la topología
pe
repiten un número elevado de veces dentro de un cromosoma. del DNA (como el centrómero y las regiones teloméricas), a se-
cuencias codificantes de microARN, y a zonas específicas para
xto
Dentro de esta categoría cabe destacar:

modificaciones epigenéticas (tanto de las modificaciones epige-
te
Las secuencias que codifican los ARN ribosómicos (ARNr), néticas como de los microARN, implicados todos ellos en la regu-
te
que se encuentran repetidas en tándem en diversas locali- lación de la expresión génica, se hablará en el apartado Regula-
Es
zaciones cromosómicas, lo que permite una alta tasa de sín- ción de la expresión génica).
tesis de los ARNr, imprescindibles para la formación de los
ribosomas.
Los denominados elementos dispersos cortos (o SINE, short El flujo de la expresión génica
interspersed elements).
Los elementos dispersos largos (o LINE, long interspersed Como se vio en el capítulo 'La química de la vida', la estructura
elements). del ADN consiste en una secuencia lineal de nucleótidos. En últi-
ma instancia, esta secuencia dicta la correspondiente en los di-
versos tipos de ARN, y en el caso de los ARN mensajeros también A

(5’) C G C T A T A G C G T T T (3’) Secuencia que corresponde al gen
dicta la secuencia de aminoácidos de la proteína que se termina (3’) G C G A T A T C G C A A A (5’) Banda de ADN molde
sintetizando, siendo las proteínas el producto final de la expre-
(5’) C G C U A U A G C G U U U (3’) Transcrito de ARN
sión de la mayoría de genes –pero no de todos, como se ha discu-
tido en apartados precedentes– (Fig. 4-18).
B 3’ 5’
u
Gen a
5’ 3’
La transferencia de información desde la secuencia de nucleó-
. ed
3’ 5’
tidos del ADN a la correspondiente del ARN y, si es el caso, a la Gen b Gen c
oc
5’ 3’ 5’ 3’
de aminoácidos de las proteínas, recibe el nombre de flujo de la
@u
expresión génica –o flujo de información–. Consiste en dos Fig. 4-19 | El ARN se transcribe a partir de la cadena molde. (A) El transcrito
procesos: la transcripción, que es el paso de información del de ARN es complementario a la cadena molde, y discurre en dirección antipa-
ad
ralela. (B) Cualquiera de las dos cadenas del ADN bicatenario pude servir de
ADN al ARN durante la síntesis de estas moléculas; y la tra-
molde para la transcripción. Es más, en una misma hebra puede haber genes
oc
ducción, que es el paso de información del ARN mensajero a cuya información se encuentre en una cadena y otros en la otra. En todos los
las proteínas durante su síntesis. casos la dirección de la síntesis del transcrito de ARN será 5’→3’, lo que im-
at
plica que la cadena molde se irá transcribiendo de 3’→5’.
or
desoxirribonucleótidos del ADN. En este caso, la complementa
jm
riedad es C-G y A-U (puesto que en el ARN la U sustituye a la T del
Transcripción: del ADN al ARN ADN). Además, del mismo modo que las dos cadenas del ADN son
/a
antiparalelas, también deben serlo la cadena molde de ADN y la
no
cadena de ARN que se sintetiza. Es decir, que si el ARN se sintetiza
La transcripción es el proceso molecular en el que se sinte-
m
en sentido 5’→3’, la cadena molde del ADN debe discurrir en sen-
tizan moléculas de ARN sobre un molde de ADN. En las células
alu
tido 3’→5’ (Fig. 4-19 v. el apartado Ácidos nucleicos del capítulo 'La
eucariotas se realiza siempre dentro del núcleo.
química de la vida' para una exposición sobre la direccionalidad
el de las cadenas de ácidos nucleicos y la implicación de esta direc-
od
La transcripción da por resultado la síntesis de una molécula cionalidad durante su síntesis).
de ARN de cadena sencilla que es siempre complementaria a una La principal proteína implicada en la síntesis de ARN es la de-
ad
región concreta de una de las dos cadenas del ADN. La cadena de nominada polimerasa de ARN, una enzima que cataliza la unión
riv
ADN que se transcribe, es decir, la que sirve de molde, se denomi- secuencial de ribonucleótidos a la cadena de ARN en crecimiento
op
na precisamente así, cadena molde, y su complementaria, cadena en dirección 5’→3’ utilizando la cadena molde del ADN. No es, sin
acompañante. Así pues, la secuencia de nucleótidos de la molécula embargo, la única proteína implicada. La transcripción requiere
us
de ARN que se forma durante la transcripción es siempre comple- de un complejo multiproteínico. De forma resumida, una serie de
de
mentaria a la secuencia de nucleótidos de la cadena molde del proteínas reconocen las secuencias promotoras del gen y posicio-
ADN, y por consiguiente su secuencia es la misma que la de la ca- nan a la ARN polimerasa en el denominado sitio de inicio de la
da
dena acompañante (Fig. 4-19; v. Vídeo 4-6 y Vídeo 4-7). transcripción (Fig. 4-20).
iva
pr
Nucleótidos del ADN Factores de transcripción generales

pia
co
Del mismo modo que los nucleótidos de las dos cadenas del Cuando el complejo de transcripción se une al promotor, para
la
ADN se emparejan entre sí, también existe complementariedad que se pueda iniciar la síntesis de la cadena de ARN primero se
entre las bases nitrogenadas de los ribonucleótidos del ARN y los deben separar localmente las dos cadenas que constituyen el ADN
a
desoxirribonucleótidos del ADN En este caso, la complementa- bicatenario, de forma que la cadena molde quede libre de las
ce
uniones con la cadena acompañante y pueda así dirigir la incor-

ne
poración secuencial de ribonucleótidos específicos a la cadena de

ADN
rte
ARN en crecimiento. Además, también se deben resolver proble-

mas topológicos, como por ejemplo la existencia de superenrolla-
pe
Transcripción mientos en la doble hélice del ADN y la unión de la hebra de ADN a

xto
las proteínas acompañantes en la cromatina (las histonas). Una

vez que el complejo de transcripción ha reconocido el promotor y
te
ARNm ARNmi ARNs ARNr ARNt

la polimerasa de ARN se ha unido a él, cataliza la inserción del
te
Maduración
Regulación primer ribonucleótido trifosfato 5’ (para una descripción bioquí-
Es
mica de estas moléculas, v. el apartado Ácidos nucleicos del capítulo

Ribosoma
'La química de la vida'), que es simplemente el primer nucleótido
en el lugar de inicio de la transcripción de la cadena de ADN mol-
Traducción
de. Este primer suceso de síntesis de la cadena de ARN se denomi-
na iniciación. Al proseguir la polimerización del ARN, los ribonu-
Proteína cleótidos complementarios posteriores se insertan y se unen en-
Fig. 4-18 | Esquema simplificado del flujo de información genética. Se indican tre sí por enlaces fosfodiéster. Este proceso prosigue siempre en
los distintos tipos de ARN que se generan durante la trascripción. dirección 5’→3’, lo que implica que la cadena molde de ADN se va-
A TFIID cripción recibe el nombre de transcrito primario, y antes de ser

TFIIA TFIIB
funcional debe experimentar modificaciones específicas.
TFIIF Otros factores

Cola
TFIIE Maduración de los ARN y proceso de corte y
ARN polimerasa II empalme alternativo
TFIIH
u
. ed
Una vez ha terminado el proceso de transcripción, el ARN que
oc
se forma, denominado transcrito primario, debe experimentar una
serie de modificaciones antes de ser funcional. Estas modificacio-
@u
nes dependen de cada tipo de ARN.
ad
NTP ARN ribosómicos: existen cuatro tipos de ARN ribosómicos,
oc
B que constituirán los ribosomas (junto con algunas proteínas
at
ribosómicas). Estos distintos ARN ribosómicos se nombran
or
por su coeficiente de sedimentación en técnicas de ultracen-
jm
Elongación trifugación: 5S, 5,8S, 18S y 28S (S proviene de coeficiente de
Svedberg, que es la unidad de sedimentación utilizada). Los
/a
ARN ARN ribosómicos 5,8S, 18S y 28S están codificados por un
no
Fig. 4-20 | Esquema general de la iniciación (A) y elongación (B) de la trans- único gen, que los contienen a todos, de manera que el trans-
m
cripción en eucariotas. Se muestran los principales factores de transcripción crito primario que se forma presenta estos tres ARN unidos,
alu
generales implicados. de forma encadenada. Para ser funcionales, un complejo mul-
dirección 5 →3 , lo que implica que la cadena molde de ADN se va tiproteínico que incluye enzimas nucleolíticas (cuya actividad
ya leyendo en la dirección opuesta, 3’→5’, formándose un dúplice el es cortar ácidos nucleicos) los reconoce y escinde los tres ARN
od
temporal ADN/ARN en el que los desoxirribonucleótidos del ADN ribosómicos correspondientes. En este proceso intervienen
permanecen temporalmente unidos mediante enlaces de hidró-
ad
también otro tipo de moléculas de ARN denominadas genéri-

geno a los ribonucleótidos correspondientes del ARN. La longitud camente ARN pequeños (o ARNs, del inglés small RNA). Estas
riv
de este dúplice es de ocho pares de bases, de modo que a medida moléculas están codificadas en otras partes del genoma, y se
op
que la síntesis de la cadena de ARN va progresando y la molécula conocen 71 diferentes. El ARN 5S está codificado por un gen
de ARN se va elongando, el dúplice se va separando por el otro individual, de forma que se transcribe de forma independien-
us
extremo, lo que permite que las dos cadenas de ADN, la molde y la te.
de
acompañante, se vuelvan a reasociar. ARN de transferencia: típicamente, los ARNt tienen entre 75 y
95 nucleótidos de longitud, y existen entre 41 y 55 ARNt dife-
da
rentes. En el genoma, vienen codificados en forma de precur-

En el proceso de transcripción se pueden identificar tres fases
iva
sores más largos, que incluyen diversos ARNt unidos entre sí

diferentes, en función de los sucesos específicos que se pro-
de forma encadenada. Por consiguiente, como en el caso de
pr
ducen y de las proteínas concretas que intervienen: la ini-

los ARNr, antes de ser funcionales sus transcritos primarios
ciación, la elongación y la terminación.
pia
deben ser procesados por un complejo multiproteínico que

también incluye una enzima nucleasa, que reconoce los límites
co
Con el tiempo, la po li merasa de ARN reco rre to do el gen, entre ellos y los escinde. Además, una vez escindidos, otra en-
la
co pian do tan to las secuen cias co di fi can tes (exo nes) co mo zima específica reconoce el extremo 3’ de la molécula de
también las no co di fi can tes (in tro nes), si las hay, hasta que ARNt, elimina los últimos nucleótidos y añade, siempre, el
a
en cuen tra una secuen cia nucleo tí di ca especí fi ca que actúa de

ce
trinucleótido terminal CCA. Finalmente, otras enzimas reco-

señal de ter mi nación. Estas secuen cias de ter mi nación, de nocen secuencias internas de la molécula y modifican de for-
ne
unos 40 pares de bases de lon gi tud, presen tan zo nas de com- ma dirigida algunos nucleótidos, lo que incrementa la especi-
rte
plemen tariedad in ter na, lo que hace que la par te ter mi nal de ficidad de estas moléculas imprescindibles para el proceso de
la cadena de ARN se pliegue so bre sí misma, co mo una hor - traducción. Se han identificado más de 50 modificaciones es-
pe
quilla. Este plegamien to faci li ta la unión de una pro teí na es- pecíficas diferentes.
xto
pecí fi ca, deno mi nada genéri camen te factor de termi nación, ARN mensajeros: los ARNm son los que experimentan más
que in duce que el complejo en zi máti co de la transcripción se modificaciones a partir del transcrito primario antes de ser
te
desen samble y, en con secuen cia, que ter mi ne el pro ceso de funcionales y poder dirigir la síntesis de la proteína corres-
te
transcripción. pondiente. Como ya se ha comentado, todos los ARN, inclui-

Es
dos los ARNm, se sintetizan en el núcleo celular, y no salen de

éste hasta que han madurado y son plenamente funcionales.
El proceso de maduración de los transcritos primarios para
ARN po limerasas de eucario tas
formar moléculas de ARNm funcionales incluye diversos pasos
secuenciales (Fig. 4-21):
En primer lugar, una enzima específica reconoce el extremo
La molécula de ARN que se genera tras el proceso de trans-
5’ del transcrito primario y le añade de forma inespecífica
cripción recibe el nombre de transcrito primario y antes de ser
(es decir a todos ellos sin distinción) un nucleótido guanina
de una proteína específica. Este complejo multiproteínico se

Exón Intrón Exón Intrón Exón
1 1 2 2 3 denomina complejo de corte y empalme (o espliceosoma,
ADN por el nombre en inglés spliceosome), y el proceso de elimi-
nación de los intrones y unión de los exones resultantes,
Transcripción proceso de corte y empalme (splicing en inglés). Los intrones
Exón Intrón Exón Intrón Exón son reconocidos a través de determinadas secuencias nucle-
Adición del cap 1 1 2 2 3 Transcrito
en 5’ durante la 5’ cap 3’ primario otídicas que se encuentran en sus extremos. En una primera
u
polimerización fase, el complejo de corte y empalme reconoce el extremo 5’
. ed
de los intrones y los corta, y con el extremo libre forma un
Procesamiento
oc
Intrón Intrón bucle cercano al extremo 3’ de los mismos. Posteriormente,
1 2
corta el extremo 3’ de los intrones y une los exones resul-
@u
Exón Exón Exón
Corte en 3’ y 1 2 3 Precursor tantes (Fig. 4-22).
poliadenilación 5’ cap An de ARNm
ad
Intrón 1 Este proceso se produce de forma extremadamente estricta, de
oc
Eliminación de
intrones (splicing) Intrón 2 manera que en la unión final de los exones no falta ni sobra ni un
at
Exón Exón Exón
solo nucleótido de la secuencia. En caso contrario, la traducción
or
Transporte al 1 2 3 ARNm posterior durante la síntesis de proteínas sería incorrecta, y se
5’ cap An maduro
jm
citoplasma
generaría una proteína defectuosa. Lo que sí sucede en numero-
sas ocasiones es que a partir de un transcrito primario se generan
/a
diversos ARNm, en función de qué secuencias son eliminadas co-
no
Traducción H 2N COOH Proteína
mo intrones y cuáles permanecen como exones. Dicho de otra
m
manera, en algunas ocasiones algunos exones son eliminados co-
alu
Fig. 4-21 | Procesamiento del trascrito primario hasta la generación de un mo si fuesen intrones, lo que hace que, a partir de un mismo gen,
ARNm funcional. Se muestra también que hasta que no ha madurado com- se pueden sintetizar diversas cadenas de ARNm y, en consecuen-
pletamente, el transcrito no sale del núcleo celular y alcanza el citoplasma,
el
cia, diferentes proteínas, las cuales a su vez tendrán funciones
od
donde podrá dirigir la síntesis de la proteína correspondiente.
distintas (Fig. 4-23).
ad
(es decir, a todos ellos sin distinción) un nucleótido guanina

(G) modificado en una unión no convencional. Concreta-
riv
El proceso mediante el cual a partir de un mismo transcrito pri-

mente, se trata de una 7-metil-guanosina-trifosfato, y la
mario se pueden generar diferentes ARNm, en función de las
op
unión se produce entre el extremo 5’ de este nucleótido y el

secuencias que son eliminadas durante el proceso de corte y
extremo 5’ de la molécula de ARN (5’-5’). Este nucleótido,
us
empalme, se denomina corte y empalme alternativo, y justifica

que de forma general se denomina caperuza (o cap), confie-
que un mismo gen pueda dirigir la síntesis de diferentes prote-
de
re estabilidad a la molécula de ARN y contribuye posterior-

ínas.
mente a posicionar los ribosomas donde se realizará la
da
traducción.
iva
A continuación, otra enzima reconoce el extremo 3’ del El proceso de corte y empalme alternativo está controlado ge-
transcrito y elimina los últimos nucleótidos que lo forman. néticamente, de forma que en cada tipo celular y en cada situa-
pr
Inmediatamente después, otra enzima añade a este extremo ción concreta, el transcrito primario es procesado de la forma co-
pia
3’ libre un polinucleótido formado exclusivamente por ade- rrecta para que se terminen sintetizando las proteínas adecuadas.
ninas (A), que se viene en denominar cola de poli-A. Esta Además, en una misma célula se pueden generar distintos ARNm
co
cola de poli-A confiere estabilidad a los ARNm, y evita que a partir de un mismo transcrito primario, en la proporción ade-
la
sean degradados por las enzimas nucleolíticas presentes en cuada según las necesidades de esa célula mediante el proceso de
el citoplasma celular. De hecho, se ha visto que hay una re-
a
corte y empalme alternativo. Esta regulación depende tanto del

ce
lación directa entre la longitud de la cola de poli-A y el complejo de corte y empalme como también de las secuencias que
tiempo de permanencia de este tipo concreto de ARNm en el se encuentran en los extremos de los intrones, que pueden ser
ne
citoplasma, de modo que cuanto más larga es la cola de poli- reconocidas con mayor o menor facilidad. Esta capacidad de ge-
rte
A, más tiempo permanece ese ARNm activo en el citoplasma. nerar distintos ARNm a partir de la información contenida en un
Este hecho tiene dos consecuencias importantes. En primer
pe
lugar, una mayor permanencia implica una mayor capacidad A

5’ ’ ’ ’ ’ ’ ’ 3’
xto
para dirigir la síntesis de más cadenas polipeptídicas, lo que AGGURAGU YURAC YYYYYYYY N C A G G Pre-ARNm
implica un mayor grado de expresión de ese gen. En segun- Exón 1 Intrón

te
Exón 2
Intrón
do lugar, implica que la adición de la cola de poli-A es espe-
te
5’ 3’
cífica de cada ARNm, puesto que cada tipo concreto debe te- AG G Porción de ARNm
Es
Exón 1 Exón 2
ner una vida media determinada para poder realizar su
B
función. Secuencia intrón Lazo
Finalmente, un complejo multiproteínico que incluye diver- A

3’ secuencia 3’
5’ secuencia
sas enzimas reconoce los intrones, los corta y los elimina, y exón 2’ HO A exón
OH A +
OH
5’ 3’ 5’ 3’ 5’ 3’
une los exones resultantes en una única cadena de ARN, que
se habrá convertido así en un ARNm funcional capaz de di- Fig. 4-22 | Proceso de corte y empalme, mediante el que se eliminan los in-
rigir, una vez translocado al citoplasma celular, la síntesis trones y se unen los exones en una única cadena de ARNm. N indica cualquier
nucleótido, Y cualquier pirimidina, y R cualquier purina.
de una proteína específica Este complejo multiproteínico se
Exón 1 Exón 2 Exón 3 Exón 4 Exón 5 Bajo este supuesto teórico, diferentes investigadores empeza-
ADN
ron a sintetizar cadenas de ARN sintéticas para ver qué aminoáci-
Exón 1 Exón 2 Exón 3 Exón 4 Exón 5 dos se incorporaban a las cadenas polipeptídicas en crecimiento,
ARN
en sistemas experimentales in vitro que contenían extractos celu-
Splicing alternativo
lares con todos los elementos necesarios para permitir la síntesis
1 2 3 4 5 1 2 4 5 1 2 3 5
de proteínas. Así, poco a poco se fue descifrando todo el código
ARNm
u
genético (Fig. 4-24).
. ed
Traducción Traducción Traducción
oc
El «diccionario» que permite la descodificación de la infor-
mación genética contenida en el ARNm en la síntesis de una
@u
proteína se denomina código genético.
ad
Proteína A Proteína B Proteína C
oc
Fig. 4-23 | Esquema general de un proceso de corte y empalme alternativo. El código genético reúne una serie de características:
at
Obsérvese que a partir de una misma secuencia de ADN se pueden generar
tres ARNm diferentes, lo que implica también tres proteínas diferentes.
or
1. Está escrito de manera lineal utilizando como «letras» las
jm
bases ribonucleotídicas que componen la molécula de ARNm
nerar distintos ARNm a partir de la información contenida en un (que a su vez provienen de la secuencia de desoxirribonucleó-
/a
mismo gen justifica que con tan solo los 20.000 genes del genoma tidos del ADN).
no
humano, el proteoma humano (es decir, las distintas proteínas 2. Cada «palabra» del ARNm contiene tres letras ribonucleotí-
que sintetiza el cuerpo humano) esté formado por más de 100.000
m
dicas. Cada grupo de tres letras consecutivas se denomina co-
proteínas diferentes.
alu
dón, y especifica un aminoácido concreto.
3. El código no contiene ambigüedades, en el sentido de que ca-
el da triplete especifica un solo aminoácido.

od
4. El código es degenerado, lo que significa que un determinado
Deficiencias en los mecanismos de corte y empalme
aminoácido puede ser especificado por más de un codón dife-
alternativo
ad
rente, de forma que no hay ninguna posible combinación de

riv
tres nucleótidos que sea «inútil».

5. El código contiene señales de «inicio» y «fin», unos codo-
op
Código genético y traducción: del ARN nes determinados que son necesarios para iniciar y terminar
us
mensajero a las proteínas la traducción.

6. El código no utiliza ninguna puntuación interna. Una vez em-
de
Una cuestión central del proceso de flujo de información ge- pieza la traducción del ARNm, los codones se leen por orden y
da
nética es cómo se puede descodificar una información transcri- sin ninguna interrupción.
ta al ARNm, es decir, que se encuentra en forma de ácido nu- 7. El código no es solapado. Una vez empieza la traducción, cada
iva
cleico, en una proteína formada por la unión lineal de aminoá- ribonucleótido, en una posición específica del ARNm, forma
pr
cidos, puesto que los nucleótidos y los aminoácidos no presen- parte exclusiva de un único codón. Tampoco hay nucleótidos
tan ninguna clase de complementariedad química entre ellos. extra entre codones consecutivos.
pia
Además, tanto el ADN como el ARN están formados por cuatro 8. El código es universal, es decir, es el mismo para todos los or-
co
nucleótidos diferentes, pero sin embargo en las proteínas se ganismos, lo que constituye una prueba del origen único de
encuentran 20 aminoácidos (de hecho 21 si se considera la se- los seres vivos en la Tierra (un organismo ancestral del cual
la
lenocisteína; v. el apartado Los ami noáci dos del capítulo 'La quí-
a
mica de la vida' para una discusión sobre este tema). Esto llevó
ce
a los primeros investigadores que trabajaron el tema de la tra-

ne
ducción genética, que como se ha dicho en un apartado prece-

dente es el paso de información del ARNm a las proteínas du-
rte
rante la síntesis de estas moléculas, a suponer que existía algún

pe
tipo de código. Dedujeron que este código debería estar forma-

do por tres nucleótidos (un tri ple te), de forma que cada tres nu-
xto
cleótidos consecutivos del ARNm codificasen para un aminoáci-

te
do concreto. Esta deducción, realizada por Sydney Brenner a

principios de la década de 1960, ha probado ser cierta. El moti-
te
vo es el siguiente. El ARNm está formado por cadenas que con-

Es
tienen solo cuatro nucleótidos diferentes: si se toman de dos en

dos se generarán 16 combinaciones posibles (42), lo que resulta
insuficiente para codificar los 20 aminoácidos. En cambio, si se
toman de tres en tres (43=61), el número de combinaciones po-
sibles excede las 20 necesarias, y sin duda sería mucho más
simple que un código de cuatro nucleótidos (que generaría Fig. 4-24 | Tabla del código genético. Se indican las posiciones que ocupan
44=256 combinaciones diferentes). las bases de cada triplete (un codón) y el aminoácido correspondiente.
todos los seres vivos actuales provienen por descendencia y A

Aminoácidos
evolución). Se conocen, sin embargo, algunas pequeñas ex-
H 2N aa1 aa2 aa3
cepciones, detectadas en determinados protozoos parásitos y Ribosoma
en las mitocondrias, que se deben a adaptaciones puntuales

Anticodón
para favorecer el parasitismo o, en el caso de la mitocondrias y
3 Codón
en virtud de su origen endosimbióntico, para mantener su
5’ 1 2 3 4 5 3’ ARNm
u
propio cromosoma independiente de los cromosomas nuclea-
. ed
res.
oc
B
@u
H 2N aa1 aa2 aa3 aa4
¿Por qué se habla del «código genético humano» o
ad
Aminoacil-ARNt
del de cualquier otro ser vivo, si es universal y común Peptidil-ARNt
a todos los seres vivos?
oc
3 4
at
5’ 1 2 3 4 5 3’
or
La traducción es un proceso complejo que se realiza en diversos
jm
pasos (Fig. 4-25 y Vídeo 4-8). Se realiza en los ribosomas, unos
orgánulos celulares constituidos por los ARN ribosómicos y un C
/a
Cadena creciente de aminoácidos
conjunto de proteínas ribosómicas. Están estructurados en dos
no
H 2N aa1 aa2 aa3 aa4
subunidades, denominadas subunidad pequeña y subunidad
Subunidad 60S
m
grande del ribosoma, que se pueden ensamblar y desensamblar ARNt libre
3
alu
entre ellas. 4
5’ 1 2 3 4 5 3’
Los ribosomas actúan de mesa de trabajo inespecífica, en el el

od
sentido de que no intervienen en el proceso de desciframiento D
ad
del código genético. 3’

Proteína 5
4
riv
3
2
1
5’
op
Los ribosomas únicamente proporcionan un ambiente propicio

H2 N
aa1
para que se produzca la traducción, incluyendo sitios de hidrólisis aa2 aa3 aa4
us
aan CO OH
de moléculas energéticas como el GTP (que es parecida al ATP)
para que proporcionen la energía necesaria para el proceso.
de
Subunidad 40S
da
Fig. 4-25 | Elongación y terminación de la síntesis de proteínas durante el

Las moléculas encargadas de descifrar el código, es decir, de proceso de traducción. A) El peptidil-ARNt está ocupando el sitio P. B) Un
iva
asignar un aminoácido concreto a cada codón específico, son ARNt cargado con un aminoácido entra en el sitio A libre. C) Se establece el
enlace peptídico y el ARNt descargado sale del ribosoma a través del sitio E.
los ARN de transferencia.
pr
D) Cuando termina la traducción, se libera la cadena polipeptídica recién sin-

tetizada y se desensamblan las dos subunidades del ribosoma.
pia
,
co
ARNt ducción. Por delante de este codón, es decir, más a 5’ de la molé-

cula de ARNm, existen otras secuencias, cuya función es posicio-
la
Los ARNt contienen, como parte central de su estructura, tres

a
nucleótidos que son complementarios a los del codón a descifrar,

ce
de modo que se pueden unir a él en virtud del emparejamiento aa

ne
entre bases complementarias (Fig. 4-26). Además, en el extremo

rte
3’ de su cadena, llevan unido el aminoácido específico correspon- 5’

ARNt
diente a ese codón. La unión del aminoácido a cada ARNt concreto
pe
lo realiza una familia de enzimas denominadas genéricamente

xto
aminoacil-ARNt-sintetasas, que reconocen segmentos concretos

de la secuencia del ARNt y le añaden el aminoácido correspon-
te
diente. De hecho, se considera que las auténticas protagonistas

te
del proceso de descodificación del mensaje genético (las máqui-

Es
nas «Enigma» de la célula, por así decir), son estas enzimas.

Anticodón
Vistas las características de todos los protagonistas de la tra- 3 2 1
ducción, a continuación se verá cómo se lleva a cabo. El primer U A C
ARNm 5’ A U G 3’
suceso, denominado iniciación, consiste en la unión de la cadena 1 2 3
de ARNm a traducir a la subunidad pequeña del ribosoma, junto Codón
con diversas proteínas denominadas factores de iniciación. Una vez Fig. 4-26 | La molécula de ARNt actúa como un adaptador entre los codones
unida, otras proteínas dirigen al primer ARNt hacia el primer co- del ARNm y los aminoácidos a incorporar a la cadena polipeptídica en creci-
dón codificante del ARNm, el denominado codón de inicio de la tra- miento.
, , y p 3 p ;
nar correctamente el ribosoma (son las denominadas secuencias Fig. 4-28).
de unión al ribosoma), como por ejemplo la caperuza que se añade
durante la maduración del transcrito primario. El primer amino-
La forma en la que se produce el enlace peptídico, entre el ex-
ácido que se añade es siempre una metionina, que corresponde al
tremo carboxilo del último aminoácido incorporado a la proteína
codón de inicio de la traducción. En ocasiones, una vez sintetiza-
y el extremo amino del siguiente, hace que el extremo amino de
da la proteína, este primer aminoácido es eliminado.
la proteína siempre corresponda con el extremo 5’ del ARNm, y
u
A continuación se ensambla la subunidad grande del riboso-
. ed
el extremo carboxilo de la proteína con el extremo 3’ del ARNm.
ma, y se empiezan a añadir los sucesivos aminoácidos a la cade-
na polipeptídica (v. la Fig. 4-25 y el Vídeo 4-8). Es la fase deno-
oc
minada elongación. Durante la elongación, el ribosoma se va
@u
desplazando progresivamente por la cadena de ARNm, lo que Terminación de la traducción
ad
hace que los distintos codones vayan pasando por su interior. La
lectura de estos codones por parte de los ARNt se realiza siempre Finalmente, cuando termina el mensaje codificado en el
oc
dentro del ribosoma. En este sentido, interiormente el ribosoma ARNm, se produce la terminación de la traducción. En la termi-
at
presenta tres oquedades, denominadas «sitios» (Fig. 4-27): nación intervienen unos codones específicos que, a diferencia
or
de todos los demás, no dirigen la incorporación de ningún
jm
Sitio E (de escape): está ocupado por el ARNt que ya ha des- aminoácido, sino que constituyen la señal de «fin de traduc-
cargado el aminoácido que transportaba; ción». Estos codones se denominan de «stop», de «parada»
/a
Sitio P (de péptido): está ocupado por el ARNt que está des- o de «terminación» (v. la tabla del código genético en la
no
cargando su aminoácido en ese momento, el cual es simultá- Fig. 4-24). En la terminación intervienen también proteínas
m
neamente unido a la cadena polipeptídica en crecimiento. De específicas, denominadas genéricamente factores de termi na-
alu
este sitio va emergiendo, progresivamente, la proteína, a ción, las cuales hacen que las dos subunidades del ribosoma se
medida que va siendo sintetizada. desensamblen, dejándolas listas para iniciar otro proceso de
Sitio A (de aminoacil): está ocupado por el ARNt que está re- el traducción.
od
conociendo el codón, preparándose para descargar su ami- Recién sintetizadas, algunas proteínas son ya plenamente
noácido en cuanto pase a ocupar el sitio P. funcionales. Otras, sin embargo, deben pasar por distintos
ad
procesos de maduración, entre los que se incluyen algunas mo-

riv
A medida que el ribosoma se va desplazando por el ARNm, los dificaciones postraduccionales, como la adición de grupos fos-
op
codones van pasando del sitio A al P, y después van saliendo ya fato o glucídicos, o bien deben ser ayudadas a adquirir la con-
de la estructura del ribosoma. En lo que respecta a los ARNt, van formación tridimensional (estructura terciaria y/o cuaternaria)
us
pasando del sito A al P, y de ahí al E, donde son liberados para adecuada mediante la acción de tutores moleculares (v. el apar-
de
que puedan volver a ser cargados con al aminoácido específico tado La función de las prote í nas del capítulo 'La química de la vi-
por las aminoacil-ARNt-sintetasas. En todo este proceso de da' para una discusión sobre este punto).
da
elongación intervienen distintas proteínas, que incluyen los de-

iva
nominados factores de elongación y la enzima que cataliza la for-

mación del enlace peptídico entre cada nuevo aminoácido y la
pr
cadena polipeptídica en crecimiento, denominada peptidil-

pia
transferasa. Cabe recordar que la unión siempre se produce en-

tre el extremo carboxilo del último aminoácido incorporado a la
co
proteína y el extremo amino del siguiente, lo que implica que la

secuencia de aminoácidos en el extremo aminoterminal de la
la
proteína coincida siempre con la secuencia nucleotídica del ex-

a
tremo 5’ del ARNm (el cual, a su vez era complementario al ex-

ce
tremo 3’ de la cadena de ADN molde durante la transcripción;

ne
rte
pe
xto
te
te
Es
Fig. 4-27 | Representación esquemática de la estructura interna del ribo-

Fig. 4-28 | Orientación relativa de las cadenas polipeptídicas, de ARNm y de
soma. Se muestran los tres sitios: E, para la salida del ARNt; P, de unión del
peptidil-ARNt; y A, donde entra el ARNt con el aminoácido correspondiente ADN molde en el proceso de flujo de información genética.
cargado.
Empaquetamiento del ADN

Si has comprendido los procesos de transcripción y traducción
Modificación de la
y el uso del código genético, serás capaz de deducir cualquier estructura del gen
secuencia aminoacídica a partir de la secuencia correspon- ADN relajado
Regulación de la
diente del ADN, y podrás justificar por qué a partir de la se- transcripción
cuencia aminoacídica no es posible conocer con certeza la se- Pre ARNm
cuencia de ADN original. Maduración del ARN
u
. ed
ARN maduro
oc
Nivel Estabilidad de
Regulación de la expresión génica de traducción los ARN
@u
Proteína (inactiva) ARN degradado
En los organismos eucariotas pluricelulares, la expresión
ad
Modificaciones
postraduccionales
génica diferencial constituye el núcleo central del desarrollo
oc
embrionario y del mantenimiento del estado adulto. Proteína modificada (activa)
at
Fig. 4-29 | Los distintos niveles de regulación de la expresión génica.
or
La expresión génica diferencial consiste en la expresión regu-
jm
lada de únicamente el subconjunto de genes de todo el ge-
La regulación de la expresión génica se realiza mediante meca-
/a
noma que una célula necesita para realizar sus funciones vi-
nismos de control positivos –activación de la expresión– y ne-
tales y desempeñar sus tareas dentro del contexto del orga-
no
gativos –represión de la expresión–, y puede producirse a
nismo del cual forma parte. A esta expresión génica diferencial
m
muchos niveles, que incluyen (1) la modificación de la estruc-
contribuyen distintos mecanismos.
alu
tura del ADN, (2) la regulación de la transcripción, (3) la madu-
ración de los transcritos primarios, incluido el mecanismo de
Las células del páncreas, por ejemplo, no producen seroto- el corte y empalme, (4) la estabilidad de los ARNm, (5) el control
od
nina para comunicarse entre ellas, del mismo modo que las de la traducción y (6) las modificaciones postraduccionales de
neuronas del cerebro no producen insulina para regular el me-
ad
los productos proteínicos.

tabolismo de los glúcidos. Lo que no es óbice para que, por
riv
ejemplo, durante el embarazo, parte de la serotonina que pro-

op
duce la madre vaya destinada a incrementar la proliferación de

sus propias células beta del páncreas productoras de insulina Desarrollo y funcionamiento del cerebro humano
us
para afrontar mejor los cambios metabólicos impuestos por el

de
feto; ni que las células progenitoras neurales del bulbo olfato-

rio y del hipocampo de los individuos adultos, dos de las regio-
Promotores, intensificadores y factores de
da
nes cerebrales donde se produce recambio neuronal, produzcan

transcripción
iva
durante el proceso de diferenciación en neuronas adultas cierta

cantidad de insulina, aunque de momento se desconozca su
pr
significado biológico, pero siempre de manera regulada y con- En la regulación de la expresión génica intervienen, atendien-
do a su posición relativa respecto al gen que regulan, dos tipos de
pia
trolada.
Sea como fuere, la pregunta es: si todas las células del orga- elementos: los denominados elementos reguladores en cis, que se
co
nismo contienen un genoma completo en sus cromosomas, encuentran sobre la misma hebra de ADN que el gen que regulan,
¿cómo se regula la expresión génica de modo que en cada tipo como los promotores y los intensificadores/silenciadores; y los
la
celular, en cada período del desarrollo, en cada momento del elementos reguladores en trans, que actúan desde otras localiza-
a
ciclo celular y ante cada contingencia externa se exprese un ciones genómicas, como los factores de transcripción. Justo antes
ce
conjunto de genes u otro? Utilizando el ejemplo anterior, ¿có- del inicio de la zona codificante del gen (lo que como se ha dicho
ne
mo «saben» las células beta del páncreas que deben producir en apartados precedentes se viene en denominar «corriente
arriba») se localiza el promotor, que consiste en un conjunto de
rte
insulina y no serotonina, pero que además deben responder a

la serotonina durante el embarazo; y, cómo «saben» las célu- secuencias muy conservadas entre los distintos genes cuya fun-
pe
las diferenciadas del hipocampo que deben producir serotoni- ción es facilitar y permitir la unión de la polimerasa de ARN (la
enzima que transcribirá la información contenida en el gen a una
xto
na, la cual estimula el crecimiento de las neuritas, pero no de-

ben producir insulina, excepto cuando se encuentran en proce- molécula de ARN). En el apartado Elementos del gen eucariota: el
te
so de diferenciación de progenitores neurales a células hipo- genoma humano se ha discutido la estructura y la función de los
promotores, cuya actuación es imprescindible para la expresión
te
campales adultas? A nivel celular, esta regulación no se realiza

génica.
Es
eliminando la información genética que no se utiliza; por el

contrario, todas las células conservan siempre toda la informa- Sin embargo, a pesar de la función crucial de los promotores,
ción genética, pero existen mecanismos que activan la expre- el complejo multiproteínico encargado de la síntesis de la cadena
sión de genes específicos y reprimen la de otros. Existen, ade- de ARN durante la transcripción presenta una afinidad limitada
más, distintos niveles en los que se puede producir esta regula- por el promotor, y por sí mismas, las secuencias del promotor y la
ción de la expresión génica (Fig. 4-29). polimerasa de ARN son incapaces de iniciar la transcripción de un
gen. Sin ningún otro elemento que active la transcripción, los ge-
nes eucariotas permanecen silenciados, sin expresarse –lo que de
g , p p g
hecho constituye un mecanismo de salvaguarda para evitar la ex- forma de la hebra de ADN que les aproxima a la región promotora
presión anómala de genes–. En este contexto, la función de los del gen, lo que les permite «sujetar» la maquinaria transcrip-
intensificadores y de los factores de transcripción es estimular la cional en el sitio de inicio de la transcripción, favoreciendo así la
expresión del gen que regulan, contribuyendo a sujetar la maqui- expresión de dicho gen (Fig. 4-30).
naria transcripcional en el origen de transcripción para que se Puesto que diversos genes pueden utilizar unos mismos ti-
pueda iniciar este proceso. pos de intensificadores, y los factores de transcripción que se
u
unen a ellos son proteínas que a su vez vienen codificadas en
. ed
Los intensificadores son secuencias nucleotídicas situadas en otros genes para cuya expresión son necesarios también facto-
res de transcripción, en la expresión génica se establecen re des
oc
cis que se encuentran a una distancia variable del inicio de
transcripción del gen. Su función es regular cuándo, en qué cé- de acti vaciones e inhi bi ciones que constituyen un sistema coope-
@u
rativo dinámico muy robusto, lo que permite la expresión co-
lulas y con qué intensidad debe expresarse dicho gen.
ad
ordinada de múltiples genes que contribuyen a la formación y a
la función de los distintos tipos celulares, y también a la coor-
oc
Generalmente los intensificadores se encuentran «corriente dinación de distintas células en una tarea común.
at
arriba» del inicio de transcripción del gen, pero también los hay
or
«corriente abajo», localizados después de la señal de fin de
jm
transcripción del gen e incluso dentro de él, formando parte de
La alteración de las redes génicas en la función
alguno de sus intrones. Típicamente interaccionan con múltiples
/a
neural
proteínas reguladoras, denominadas factores de transcripción espe-
no
cíficos.
m
Remodelación de la cromatina y
alu
Los factores de transcripción son proteínas reguladoras que
actúan en trans. Están codificados por otros genes del ge-
modificaciones epigenéticas
noma, que pueden estar localizados en cualquier cromosoma, el
od
Además de la implicación de los intensificadores y los facto-
y presentan una serie de dominios estructurales que les per-
res de transcripción en la regulación de la expresión génica,
ad
miten unirse al ADN y a otras proteínas.

también intervienen procesos de remodelación de la fibra de
riv
cromatina. Como ya se ha comentado, la cromatina eucariótica

op
está formada por las hebras de ADN unidas a diversas proteí-

nas, histónicas y no histónicas. En general, las regiones cro-
«Dedos de cinc» y «Hélice-vuelta-hélice»
us
mosómicas que están fuertemente condensadas, que forman la

de
denominada he te rocromati na, son transcripcionalmente iner-

tes, mientras que los genes que se encuentran en las regiones
da
Las regiones intensificadoras son modulares, en el sentido de que cromosómicas menos empaquetadas, que constituyen la deno-
iva
cada gen puede presentar diversas secuencias intensificadoras minada eucromati na, son mucho más accesibles a la maquinaria
que regulan algún aspecto concreto de su expresión. Del mismo transcripcional y a los factores de transcripción.
pr
modo, diversos genes pueden presentar unas mismas secuencias

pia
intensificadoras, si sus patrones de expresión coinciden en algún

tejido o en algún momento. Por ejemplo, muchos de los genes
co
que se expresan en las neuronas comparten unos determinados

intensificadores, que promueven su expresión en este tipo celu-
la
Sitio de
lar, pero presentan también otros intensificadores diferenciales, inicio de
a
transcripción
que posibilitan su expresión en determinados tipos de neuronas,
ce
como por ejemplo las dopaminérgicas, pero no en otras, como las Intensificadores Promotor
ne
serotoninérgicas; o en alguna región específica del cerebro, como

rte
el hipocampo, pero no en otras, como la amígdala, por citar solo

Polimerasa
algunos de los muchos ejemplos posibles. De este modo, cada gen Factrores de de ARN
pe
transcripción
posee su propia combinación de intensificadores, que aseguran
xto
que se exprese solo en aquellas células y en los períodos en que es

necesario que lo haga. Solamente cuando se unen todos los facto-
te
res de transcripción necesarios a estas secuencias intensificado-

te
ras, se puede expresar el gen en cuestión, lo que garantiza una

Es
regulación muy precisa de la expresión génica.
Intensificador otpb
Fig. 4-30 | Mecanismo de control de la expresión génica mediante la unión de
factores de transcripción específicos. Sin la presencia de estos factores, la
Una vez los factores de transcripción se han unido a los inten- polimerasa de ARN no se pude unir al promotor e iniciar la transcripción del
sificadores de un gen, promueven un cambio topológico en la gen.
p ( g p ),
Los cambios en la organización de la cromatina, denominados (adición de un grupo fosfato), metilaciones (adición de un grupo
remodelación de la cromatina, son esenciales para muchos metilo), ubiquitilaciones (adición de un grupo ubiquitilo), sumoi-
procesos de expresión génica, incluyendo la unión de la polime- laciones (adición de un grupo sumoilo). En función del tipo de
modificación epigenética y del aminoácido concreto de cada his-
rasa de ARN y la iniciación de la transcripción.
tona específica donde se realiza, generalmente pero no única-
mente en la histona H3, pueden provocar una remodelación de la
u
La remodelación de la cromatina implica un cambio en la inte- cromatina que active los genes cercanos a ella o alternativamente
. ed
racción entre el ADN y las histonas en los nucleosomas. Cuando que los reprima. Todas estas modificaciones están controladas
se termina la remodelación, las secuencias promotoras de los ge- enzimáticamente. En el caso de las histonas, las más habituales
oc
nes que deben expresarse quedan accesibles al complejo de trans- son las acetilaciones, que activan la expresión de los genes cerca-
@u
cripción. Esta remodelación es realizada por un grupo de proteí- nos a ellas. Durante la replicación del material genético los octá-
nas, entre las que destacan el denominado complejo SWI/SNF. En
ad
meros de histonas se recontruyen a partir de histonas antiguas
este contexto, una de las maneras más habituales de domiciliar el que conservan las modificaciones epigenèticas e histonas de nue-
oc
complejo de remodelación a la zona precisa donde debe remode- va síntesis. Como en el caso de las metilaciones que se producen
at
lar la cromatina es a través de modificaciones epigenéticas. en el ADN, unas enzimas específicas detectan las histonas con
or
modificaciones epigenéticas e introducen las mismas modifica-
jm
ciones en las histonas de nueva síntesis, por lo que se conserva la
Las modificaciones epigenéticas consisten en la adición con-
regulación de la expresión génica específica de ese tipo celular.
/a
trolada enzimáticamente de determinadas moléculas en las
histonas que forman los nucleosomas o directamente sobre la
no
hebra de ADN, sin modificar la composición de bases nucleotí- Durante el desarrollo del cerebro se producen importantes re-
m
dicas. Estas modificaciones contribuyen a la remodelación de configuraciones epigenómicas, especialmente entre la etapa
alu
la cromatina y a la accesibilidad del complejo de transcripción a prenatal fetal y la juvenil, que se relacionan con el estableci-
los promotores, lo que contribuye a la regulación de la ex- miento de los distintos grupos de neuronas en las diferentes
presión génica. Su función es adaptar el metabolismo y la fisio- el regiones cerebrales y con los procesos de aprendizaje.
od
logía de las células a su entorno concreto, a través del control
ad
de la expresión génica.
En general, durante la formación de los gametos se eliminan
riv
las modificaciones epigenéticas preexistentes, por lo que éstas no

op
son heredables. Sin embargo, existen algunas excepciones, en lo

Modificaciones epigenéticas que se producen que se viene en llamar impronta genómica.
us
sobre la fibra de ADN

de
La impronta genómica es un fenómeno genético por el que

Estas modificaciones consisten siempre en la adición de gru-
da
ciertos genes son expresados de un modo específico que de-

pos metilo (-CH3) sobre nucleótidos citosina que se encuentran
pende del sexo del progenitor. Esta diferencia, en lo que res-
iva
en unas regiones específicas denominadas islas CpG, cuya secuen-

pecta a su expresión, depende de modificaciones epigenéticas
cia presenta únicamente estos dos nucleótidos. Estas islas CpG
pr
específicas que se introducen de manera controlada en

suelen encontrarse en las regiones promotoras de los genes.
función del sexo durante la formación de los gametos.
pia
Cuando están metiladas, el gen que se encuentra a su lado per-

manece silenciado, sin posibilidad de transcribirse y expresarse.
co
También hay islas CpG metiladas dentro de algunos genes, las

cuales sirven para evitar que la transcripción se inicie en sitios
la
Impronta genómica
incorrectos, lo que generaría moléculas de ARN aberrantes. Ade-
a
más, durante la replicación del material genético, que como se ha

ce
discutido en el apartado La replicación del material genético sigue un Además de todo lo dicho, algunas modificaciones epigenéticas
ne
modelo semiconservativo, una enzima específica va recorriendo se establecen por interacción entre el ambiente y la función géni-
rte
las nuevas hebras de ADN metilando todos aquellos genes que es- ca, lo que permite ajustar la expresión génica al ambiente concre-
taban también metilados en la doble cadena original. Esto es po- to en el que se desarrolla un individuo. La idea es muy simple. Si,
pe
sible porque en las nuevas dobles cadenas de ADN, una siempre por ejemplo, un individuo vive en un ambiente donde la alimen-
xto
proviene de la hebra parental y, por lo tanto, está metilada donde tación es muy rica en grasas, los genes implicados en el metabo-
procede, y la otra es de nueva síntesis –lo que hace necesario que lismo de los lípidos estarán mucho más activos en virtud de la in-
te
también sea metilada para que se conserve la regulación de la ex- teracción entre los factores de transcripción y los intensificadores
te
presión génica específica de ese tipo celular. de esos genes. Esta actividad génica recluta las enzimas implica-
Es
das en las modificaciones epigenéticas, lo que induce que, en to-

das las células donde sea necesaria la función de estos genes, se
Modificaciones epigenéticas que se producen produzcan modificaciones epigenéticas que garanticen esa mayor
sobre las histonas expresión, lo que a la larga favorecerá la adaptación y supervi-
vencia del individuo en cuestión. Es, por lo tanto, un sistema que
Estas modificaciones epigenéticas pueden ser de diversos ti- permite incorporar los condicionantes ambientales a la expresión géni-
pos: acetilaciones (adición de un grupo acetilo), fosforilaciones ca sin necesidad de alterar el mensaje contenido en los genes.
En este contexto, bajo el epígrafe «ambiente» también es

ADN
necesario incluir los condicionantes ambientales implicados en el (secuencia
aprendizaje y en el comportamiento. Por ejemplo, se ha visto que codificante
de un ARNmi)
en la consolidación de la memoria no solo intervienen mecanis-
Transcripción
mos de plasticidad neural (v. capítulo ), sino también modifica-
ciones epigenéticas específicas sobre los genes implicados en esa
u
plasticidad. Así, la formación de la memoria es un proceso en va-
. ed
rias fases que requiere la consolidación celular en el hipocampo Pre-ARNmi
(memoria reciente), tras la cual las «memorias» son descargadas
oc
en la corteza cerebral mediante un proceso denominado consoli-
Procesamiento
@u
DICER
dación del sistema (memoria remota). Pues bien, se ha visto que
tanto la consolidación en el hipocampo como la consolidación del
ad
sistema requieren de modificaciones epigenéticas específicas en
oc
una histona concreta, la denominada H2A. ARNmi
at
or
jm
Modificaciones epigenéticas
/a
no
RISCmi
m
¿Hasta qué punto las modificaciones epigenéticas son
alu
hereditarias?
el
od
MicroARN: interferencia mediada por ARN
ad
ARNm
riv
Finalmente, otro sistema de regulación de la expresión génica

consiste en la función de los denominados microARN (ARNmi),
op
los cuales provienen de secuencias génicas codificadas en el

us
genoma.
Degradación Bloqueo
de
del ARNm del ARNm

Los ARNmi son unas pequeñas moléculas de ARN, de 21 a 25
da
nucleótidos de longitud, cuya función es interferir con molé-

Fig. 4-31 | Proceso simplificado de síntesis y actuación de los microARN.
iva
culas específicas de ARNm, para evitar que se traduzcan, en

un proceso denominado interferencia mediada por ARN.
pr
pia
La interferencia mediada por ARN es un proceso de silencia-

Los ARNmi vienen codificados en el genoma en forma de mo-
miento génico postranscripcional.
co
léculas más largas, denominadas pre-ARNmi, las cuales presen-

tan secuencias internas que son complementarias e invertidas
la
(Fig. 4-31). Esto hace que, cuando se transcriben a una cadena de En el genoma humano se han descrito más de 3.400 ARNmi
a
ARN monocatenario, los nucleótidos de estas secuencias comple- codificados diferentes, muchos de los cuales contribuyen a regu-
ce
mentarias invertidas se emparejen, generándose segmentos de lar el desarrollo y la función del sistema nervioso. Los ARNmi de
ne
doble cadena en una estructura en forma de horquilla (Fig. 4-31). actuación neural están implicados en diversos estadios del desa-
Entonces, una enzima denominada Dicer las reconoce y las corta rrollo sináptico, incluyendo la dendritogénesis y la formación y la
rte
de forma específica, generando un ARNmi específico. Este ARNmi maduración de las sinapsis.
pe
es complementario a un segmento del ARNm cuya función debe

regular. Entonces, el ARNmi es incorporado a un complejo multi-
xto
proteínico con actividad nucleasa, denominado RISC, que busca el

Alteraciones de la expresión de los ARNmi
te
correspondiente ARNm a través de la complementariedad que

te
tienen con el ARNmi y, cuando lo encuentra, lo degrada o, alter-

Es
nativamente, lo bloquea y lo inactiva, en función del grado de si-

militud de la secuencia. Si la similitud es del 100%, lo degrada,
mientras que similitudes parciales impiden su traducción. El re-
La influencia de los genes en el
sultado final de este proceso de interferencia mediada por ARN es comportamiento humano: determinismo
que el ARNm no se traduce, y por consiguiente se silencia la ex- genético frente a determinismo ambiental
presión del gen a partir del cual había sido transcrito.
A lo largo de este capítulo se han citado en numerosas ocasio-
nes genes cuya función se refleja, de un modo u otro, en compor-
tamientos tanto normales como patológicos. Podría parecer, a

ojos de algunos, que ello implica que existen genes que determi-
nan, de forma inevitable, aspectos concretos del comportamien-
to, lo que entrañaría la dificultad, por no decir imposibilidad, de
actuar sobre ellos –a excepción de utilizando fármacos que ac-
tuasen sobre la regulación de la expresión génica o que supliesen
u
productos génicos defectuosos–. En este caso se estaría hablando
. ed
de un determinismo biológico absoluto también en lo referente al
comportamiento humano.
oc
En el extremo opuesto se podría pensar que los genes no in-
@u
tervienen de ningún modo en el comportamiento, y que éste se
adquiere únicamente por aprendizaje e imitación. Lo que tam-
ad
poco tendría mucho sentido, atendiendo, como mínimo, a la
oc
implicación del genoma en el desarrollo y la función neural. En
at
este sentido, todos los datos de que se dispone indican que, en
or
el comportamiento humano, genes y ambiente (o biología y
aprendizaje) se interrelacionan (Tabla 4-1). Es lo que se ha ve-
jm
nido en llamar la dicotomía entre naturaleza y crianza (o nature
/a
y nurture, en inglés). En el capítulo se tratará este tema con to-
no
da la extensión y profundidad que requiere.
m
alu
Si has comprendido la importancia y diversidad de la regu-
lación génica y la implicación de las secuencias codificantes
en la función biológica, incluido el desarrollo y la funcionalidad el
od
del sistema nervioso, serás capaz de justificar la importancia
ad
de los estudios genéticos para la mejor comprensión de las pa-

tologías psicológicas y psiquiátricas.
riv
op
us
de
da
iva
pr
pia
co
a la
ce
ne
rte
pe
xto
te
te
Es
Tabla 4-1. Valores de heredabilidad para algunos caracteres complejos del comportamiento de interés en Psicología. La heredabilidad es la proporción de la
variación de los caracteres biológicos que se debe a factores genéticos.
Carácter Efecto genético Efecto ambiental compartido Efecto ambiental no compartido
Agresividad 45 % 6% 49 %
u
. ed
Religiosidad (niños y adolescentes) 12 % 56 % 32 %
oc
Religiosidad (adultos) 44 % 18 % 38 %
@u
Comportamiento prosocial (chicos) 57 % 12 % 31 %
ad
Comportamiento prosocial (chicas) 55 % 4% 41 %
oc
at
Estrés psicosocial (hombres) 57 % 12 % 31 %
or
jm
Infidelidad (mujeres) 50 % 0% 50 %
/a
Capacidad de respuesta social (chicos) 50 % 25 % 25 %
no
Capacidad de respuesta social (chicas) 39 % 42 % 19 %
m
alu
Empatía 47 % 0% 53 %
Actitudes políticas 42 % el 23 % 35 %
od
ad
Liderazgo 40 % 0% 60 %
riv
Calidez parental 38 % 0% 62 %
op
Atracción por el riesgo 37 % 0% 63 %

us
Afección hacia la seguridad 37 % 0% 63 %

de
da
Comportamiento dictatorial 30 % 0% 70 %
iva
pr
Puntos clave
pia
Todos los seres vivos es tán formados por células, las cuales cons tituyen la unidad fundamental de la vida.
co
La información genética es tá codificada en la secuencia de nucleótidos que conforman el ADN. Sin embargo, el ADN no se encuen-
la
tra ais lado dentro del núcleo celular, sino unido a diversas proteínas cons tituyendo lo que se viene en llamar la fibra de cromatina y
los cromosomas.
a
La unión de las cadenas lineales de ADN a las proteínas acompañantes forma las denominadas fibras de cromatina.
ce
Los cromosomas es tán formados por fibras de cromatina es trechamente es piralizadas. De hecho, como es truc turas celulares los
ne
cromosomas solo son visibles durante la mitosis, el proceso de reproduc ción celular, que es cuando las fibras de cromatina se en-
rte
cuentran más es trechamente es piralizadas, y durante la meiosis, que precede la formación de los gametos.
El mecanis mo de replicación del ADN se denomina semiconservativo.
pe
En las células, la síntesis de ADN se realiza siempre de forma enzimática e intervienen diversas proteínas es pecíficas.
xto
La replicación del ADN suele ocurrir de manera bidirec cional a partir de cada origen de replicación, de manera que una mis ma cade-
na se sintetiza de manera continua hacia un sentido de síntesis y de manera dis continua hacia el sentido opues to. Cada una de es -
te
tas zonas cons tituye una unidad de replicación, o replicón.

te
En la línea germinal, para evitar el acortamiento progresivo del extremo de los cromosomas interviene una enzima denominada telo-
Es
merasa, cuya función es añadir secuencias repetidas de seis nucleótidos a los extremos de los cromosomas.
El ciclo celular es un conjunto ordenado de sucesos que conducen al crecimiento de la célula y la división en dos células hijas. Se
dis tinguen dos fases generales: el intervalo entre el cual termina una división y empieza la siguiente, que se denomina interfase; y el
proceso de división propiamente dicho, la mitosis, que incluye la cariocinesis, la citocinesis y el repartimiento equitativo de los cro-
mosomas para mantener la continuidad genética.
La mayor parte de células diferenciadas se encuentran en G0, de modo que el recambio celular necesario en muchos tejidos se
mantiene gracias a un compartimento celular es pecífico, un nicho formado por las denominadas células madre de tejido, que se
mantienen dentro del ciclo celular. En es te contexto, cabe des tacar que las células nerviosas diferenciadas se encuentran todas el-
las en G0. En aquellas zonas del cerebro donde se ha detec tado un cierto recambio celular, como por ejemplo en el hipocampo y en
la zona subventricular, las neuronas y las células gliales de nueva formación proceden de un compartimento es pecífico de células
progenitoras neurales capaces de entrar en mitosis y diferenciarse luego en células adultas.
u
La mitosis es el proceso mediante el cual las células en división realizan un reparto equitativo de los cromosomas entre las dos cé-
. ed
lulas hijas. Su significado biológico es mantener la continuidad genética entre cada célula progenitora y sus dos células hijas, de mo-
oc
do que durante la reproduc ción celular ninguna de ellas pierda o gane material genético.
En la anafase, las cromátidas hermanas de cada cromosoma, que has ta ese momento se han mantenido unidas por el centrómero,
@u
se separan y migran hacia los polos opues tos de la célula, donde se encuentran los centriolos, lo que asegura que cada célula hija
ad
reciba una dotación completa e idéntica de cromosomas. Dicho de otro modo, asegura la continuidad genética entre la célula proge-
nitora y sus células hijas.
oc
Cada célula debe tomar sus propias decisiones en lo que res pec ta a proliferar o alternativamente permanecer en fase G0, según el
at
compartimento celular y tisular al cual pertenece y en función de las condiciones externas, incluidas las señales endocrinas y/o pa-
or
racrinas que pueda recibir. Por ello el ciclo celular posee mecanis mos de control que aseguran su correc to desarrollo.
jm
La reproduc ción sexual genera variabilidad genética, la cual es impres cindible en situaciones ambientales cambiantes.
El proceso mediante el cual los organis mos diploides generan gametos haploides se denomina meiosis. Durante la meiosis, ade-
/a
más, se producen sucesos que incrementan la variabilidad genética de es tas células.
no
A diferencia de la mitosis, la meiosis reduce a la mitad la cantidad de material genético y, además, lo recombina.
m
El entrecruzamiento produce cromosomas que son un mosaico de los homólogos de origen paterno y materno.
alu
En la primera división meiótica, o meiosis I, el número de centrómeros de las células hijas se reduce a la mitad con res pec to a la
progenitora, por lo que también recibe el nombre de división reduc cional. En es ta primera división se pasa de células diploides cuyos
el
cromosomas contienen dos cromátidas hermanas a células haploides cuyos cromosomas siguen conteniendo dos cromátidas her-
od
manas, que se mantienen unidas por el centrómero. Además, es en es ta etapa cuando se produce el entrecruzamiento entre las
ad
cromátidas no hermanas de los cromosomas homólogos, lo que genera una gran variabilidad genética.
Durante la anafase I la repartición de cromosomas homólogos de origen paterno y materno entre las células hijas es aleatorio. Cada
riv
célula recibe un conjunto completo de cromosomas, pero algunos de ellos son de origen paterno y otros de origen materno, de for-
op
ma azarosa. Es ta repartición aleatoria introduce un nuevo nivel de variabilidad genética.

En la segunda división meiótica, o meiosis II, el número de centrómeros se mantiene, por lo que recibe el nombre de división ecua-
us
cional. Durante es te proceso se separan las dos cromátidas hermanas, que has ta ese momento se mantenían unidas por el centró-
de
mero, lo que al final genera células con un número haploide de cromosomas formados cada uno de ellos por una única cromátida.
Durante el proceso de meiosis se pueden producir dis tintos tipos de errores que afec tan la topología de los cromosomas y/o su re-
da
partición entre las células hijas, lo que puede tener dis tintas consecuencias biomédicas con implicaciones sobre el comportamiento
iva
de las personas afec tadas de interés en Psicología.

Mutación es cualquier cambio en la secuencia génica de un organis mo, pudiendo ser dicho cambio des de la simple alteración de un
pr
par de bases en el ADN, a una trans formación genética que llegue a afec tar a uno o varios cromosomas.
pia
Los genes son las unidades básicas de la herencia biológica; o, dicho de otro modo, los elementos que codifican y trans miten la in-
formación para determinar las carac terís ticas biológicas de los organis mos.
co
Según el dogma central de la Biología mole cular propues to por Francis Crick, la información genética sigue un flujo que va des de el
la
ADN al ARN y de es tas moléculas a las proteínas (o a las cadenas polipeptídicas), de manera que la secuencia de nucleótidos de
es tos ácidos nucleicos determinan la secuencia de aminoácidos de cada cadena polipeptídica concreta.
a
Ac tualmente, una de las definiciones de trabajo más utilizadas de gen afirma que es una región formada por una secuencia genómi-
ce
ca dis creta y localizable que corres ponde con una unidad hereditaria, que se trans cribe al menos en parte a una molécula de ARN, y
ne
que incluye además regiones reguladoras, regiones trans critas a ARN pero no traducidas a proteína y otras secuencias funcionales.
rte
Las secuencias codificantes son aquéllas que cuando se expresan, la información que contienen termina formando parte de una
molécula de ARN.
pe
La mayor parte de los genes eucariotas, y es to incluye los humanos, son genes partidos, lo que significa que entre las secuencias
xto
codificantes, denominadas exones, se encuentran intercaladas secuencias no codificantes, denominadas intrones.

La función del promotor es posicionar la maquinaria molecular que va a trans cribir la información del gen a una cadena de ARN.
te
Al final de la secuencia codificante, exis ten otros elementos conocidos como terminadores, que indican a la maquinaria molecular
te
que trans cribe el gen dónde detenerse y dejar de sintetizar la corres pondiente molécula de ARN.
Es
La función de los intensificadores y los silenciadores es controlar la expresión de las secuencias codificantes a las que van asocia-
das, indicándoles en qué tejidos, momento del ciclo biológico, circuns tancia, intensidad, etc., se deben expresar. Es tas secuencias
son las que permiten ajus tar el funcionamiento del genoma a las condiciones externas, para res ponder a ellas, y lo hacen en virtud
de su unión a unas proteínas denominadas genéricamente fac tores de trans cripción es pecíficos. En es te contexto, los intensifica-
dores son aquellas secuencias que, cuando se une a ellas un fac tor de trans cripción es pecífico, ac tivan la expresión de la secuen-
cia codificante a la que van asociados; los silenciadores, en cambio, tienen la función contraria, impedir su expresión.
La trans ferencia de información des de la secuencia de nucleótidos del ADN a la corres pondiente del ARN y, si es el caso, a la de
aminoácidos de las proteínas, recibe el nombre de flujo de la expresión génica –o flujo de información–. Consis te en dos procesos:
la trans cripción, que es el paso de información del ADN al ARN durante la síntesis de es tas moléculas; y la traduc ción, que es el pa-
so de información del ARN mensajero a las proteínas durante su síntesis.
La trans cripción es el proceso molecular en el que se sintetizan moléculas de ARN sobre un molde de ADN. En las células eucario-
tas se realiza siempre dentro del núcleo.
u
En el proceso de trans cripción se pueden identificar tres fases diferentes, en función de los sucesos es pecíficos que se producen y
. ed
de las proteínas concretas que intervienen: la iniciación, la elongación y la terminación.
oc
La molécula de ARN que se genera tras el proceso de trans cripción recibe el nombre de trans crito primario, y antes de ser funcional
debe experimentar modificaciones es pecíficas.
@u
El proceso mediante el cual a partir de un mis mo trans crito primario se pueden generar diferentes ARNm, en función de las secuen-
ad
cias que son eliminadas durante el proceso de corte y empalme, se denomina corte y empalme alternativo, y jus tifica que un mis mo
gen pueda dirigir la síntesis de diferentes proteínas.
oc
El «dic cionario» que permite la des codificación de la información genética contenida en el ARNm en la síntesis de una proteína se
at
denomina código genético.
or
Los ribosomas ac túan de mesa de trabajo ines pecífica, en el sentido de que no intervienen en el proceso de des ciframiento del
jm
código.
Las moléculas encargadas de des cifrar el código, es decir, de asignar un aminoácido concreto a cada codón es pecífico, son los
/a
ARN de trans ferencia.
no
La forma en la que se produce el enlace peptídico, entre el extremo carboxilo del último aminoácido incorporado a la proteína y el ex-
m
tremo amino del siguiente, hace que el extremo amino de la proteína siempre corres ponda con el extremo 5’ del ARNm, y el extremo
alu
carboxilo de la proteína con el extremo 3’ del ARNm.
La expresión génica diferencial consis te en la expresión regulada de solo el subconjunto de genes de todo el genoma que una célula
el
necesita para realizar sus funciones vitales y desempeñar sus tareas dentro del contexto del organis mo del cual forma parte. A es -
od
ta expresión génica diferencial contribuyen dis tintos mecanis mos.
ad
La regulación de la expresión génica se realiza mediante mecanis mos de control positivo –ac tivación de la expresión– y negativos –
represión de la expresión–, y puede producirse a muchos niveles, que incluyen (1) la modificación de la es truc tura del ADN, (2) la re-
riv
gulación de la trans cripción, (3) la maduración de los tras critos primarios, incluido el mecanis mo de corte y empalme, (4) la es tabili-
op
dad de los ARNm, (5) el control de la traduc ción y (6) las modificaciones pos traduc cionales de los produc tos proteínicos.
Los intensificadores son secuencias nucleotídicas situadas en cis que se encuentran a una dis tancia variable del inicio de trans crip-
us
ción del gen. Su función es regular cuándo, en qué células y con qué intensidad debe expresarse dicho gen.
de
Los fac tores de trans cripción son proteínas reguladoras que ac túan en trans. Es tán codificados por otros genes del genoma, que
pueden es tar localizados en cualquier cromosoma, y presentan una serie de dominios es truc turales que les permiten unirse al ADN
da
y a otras proteínas.
iva
Los cambios en la organización de la cromatina, denominados remodelación de la cromatina, son esenciales para muchos procesos
de expresión génica, incluyendo la unión de la polimerasa de ARN y la iniciación de la transcripción.
pr
Las modificaciones epigenéticas consis ten en la adición controlada enzimáticamente de determinadas moléculas en las his tonas
pia
que forman los nucleosomas o direc tamente sobre la hebra de ADN, sin modificar la composición de bases nucleotídicas. Es tas
modificaciones contribuyen a la remodelación de la cromatina y a la ac cesibilidad del complejo de trans cripción a los promotores, lo
co
que contribuye a la regulación de la expresión génica. Su función es adaptar el metabolis mo y la fisiología de las células a su entor-
la
no concreto, a través del control de la expresión génica.

Durante el desarrollo del cerebro se producen importantes reconfiguraciones epigenómicas, es pecialmente entre la etapa prenatal
a
fetal y la juvenil, que se relacionan con el es tablecimiento de los dis tintos grupos de neuronas en las diferentes regiones cerebrales
ce
y con los procesos de aprendizaje.

ne
La impronta genómica es un fenómeno genético por el que ciertos genes son expresados de un modo es pecífico que depende del
rte
sexo del progenitor. Es ta diferencia en lo que res pec ta a su expresión depende de modificaciones epigenéticas es pecíficas que se
introducen de manera controlada en función del sexo durante la formación de los gametos.
pe
Los ARN mi son unas pequeñas moléculas de ARN, de 21 a 25 nucleótidos de longitud, cuya función es interferir con moléculas es -
xto
pecíficas de ARNm, para evitar que se traduzcan, en un proceso denominado interferencia mediada por ARN.
La interferencia mediada por ARN es un proceso de silenciamiento génico pos trans cripcional.
te
te
Es
Beveridge NJ, Gardiner E, Carroll AP, Tooney PA, Cairns MJ. Schizop-
hrenia is associated with an increase in cortical microRNA biogene-
Bibliografía
sis. Mol Psychiatry. 2010; 15(12): 1176-89.
Ar tí culos Danchin É, Charmantier A, Champagne FA, Mesoudi A, Pujol B, Blanchet
S. Beyond DNA: integrating inclusive inheritance into an extended
Badcock C. The imprinted brain: how genes set the balance between au- theory of evolution. Nat Rev Genet. 2011; 12(7): 475-86.
tism and psychosis. Epigenomics. 2011; 3(3): 345-59.
Deneris ES, Wyler SC. Serotonergic transcriptional networks and potential Singh SM, Castellani CA, O'Reilly RL. Copy number variation showers in
importance to mental health. Nat Neurosci. 2012; 15(4): 519-27. schizophrenia: an emerging hypothesis. Mol Psychiatry. 2009; 14(4):
Elliott E, Ezra-Nevo G, Regev L, Neufeld-Cohen A, Chen A. Resilience to 356-8.
social stress coincides with functional DNA methylation of the Crf gene Skinner MK. Metabolic disorders: Fathers' nutritional legacy. Nature.
in adult mice. Nat Neurosci. 2010; 13(11): 1351-3. 2010; 467(7318): 922-3.
Fujimoto E, Stevenson TJ, Chien CB, Bonkowsky JL. Identification of a do- Talkowski ME, McCann KL, Chen M, et al. Fine-mapping reveals novel
u
paminergic enhancer indicates complexity in vertebrate dopamine alternative splicing of the dopamine transporter. Am J Med Genet B
. ed
neuron phenotype specification. Dev Biol. 2011; 352(2): 393-404. Neuropsychiatr Genet. 2010; 153B(8): 1434-47.
Gotlib IH, LeMoult J, Colich NL, et al. Telomere length and cortisol reacti- Veenema AH, Bredewold R, Neumann ID. Opposite effects of maternal
oc
vity in children of depressed mothers. Molecular Psychiatry. 2015; separation on intermale and maternal aggression in C57BL/ 6 mice:
@u
20(5): 615-20. link to hypothalamic vasopressin and oxytocin immunoreactivity.
Hommers LG, Domschke K, Deckert J. Heterogeneity and Individuality: Psychoneuroendocrinology. 2007; 32(5):437-50.
ad
microRNAs in mental disorders. J Neural Transm. 2015; 122(1): 79-97. Zhang X, Nicholls PJ, Laje G, et al. A functional alternative splicing mu-
oc
Kang HJ, Kawasawa YI, Cheng F, et al. Spatio-temporal transcriptome of tation in human tryptophan hydroxylase-2. Mol Psychiatry.
at
the human brain. Nature. 2011; 478(7370): 483-9. 2011;16(12): 1169-76.
or
Kar A, Kuo D, He R, Zhou J, Wu JY. Tau alternative splicing and frontotem- Zovkic IB, Paulukaitis BS, Day JJ, Etikala DM, Sweatt JD. Histone H2A.Z
jm
poral dementia. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2005; 19 (Suppl 1): S29- subunit exchange controls consolidation of recent and remote me-
36. mory. Nature. 2014; 515(7528): 582-6.
/a
Kim H, Toyofuku Y, Lynn FC, et al. Serotonin regulates pancreatic beta cell
no
mass during pregnancy. Nat Med. 2010; 16(7): 804-8. Revi sio nes
m
Kuwabara T, Kagalwala MN, Onuma Y, et al. Insulin biosynthesis in neuro-
alu
nal progenitors derived from adult hippocampus and the olfactory Biagi E, Candela M, Centanni M, et al. Gut microbiome in Down syndro-
bulb. EMBO Mol Med. 2011; 3(12): 742-54. me. PLoS One. 2014; 9(11): e112023.
Levkovitz Y, Segal M. Serotonin 5-HT1A receptors modulate hippocampal
el Bueno D. Aggressivity, violence, sociability and conflict resolution: What
od
reactivity to afferent stimulation. J Neurosci. 1997; 17(14): 5591-8. genes can tell us. Journal of Conflictology. 2010; 1(2): 1-9.
Rolyan H, Scheffold A, Heinrich A, et al. Telomere shortening reduces Alz- Bueno D, Parvas M, Hermelo I, García-Fernández J. Embryonic blood-
ad
heimer’s disease amyloid pathology in mice. Brain. 2011; 134(Pt 7): cerebrospinal fluid barrier formation and function. Front Neurosci.
riv
2044-56. 2014; 8(343): 1-12.

op
Lewohl JM, Nunez YO, Dodd PR, Tiwari GR, Harris RA, Mayfield RD. Up- Grenham S, Clarke G, Cryan JF, Dinan TG. Brain-gut-microbe commu-
regulation of microRNAs in brain of human alcoholics. Alcohol Clin nication in health and disease. Front Physiol. 2011; 2(94): 1-15.
us
Exp Res. 2011; 35(11): 1928-37. Gruber D. Preliminary studies find DNA erosion in mental disorders. Na-
Lister R, Mukamel EA, Nery JR, et al. Global epigenomic reconfiguration ture Medicine. 2008; 14: 1295.
de
during mammalian brain development. Science. 2013; 341(6146): Guffanti G, Gaudi S, Fallon JH, et al. Transposable elements and psy-
da
1237905. chiatric disorders. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2014;

Londin E, Loher P, Telonis AG, et al. Analysis of 13 cell types reveals evi- 165B(3): 201-16.
iva
dence for the expression of numerous novel primate- and tissue-spe- Mulle JG, Sharp WG, Cubells JG. The gut microbiome: a new frontier in
pr
cific microRNAs. Proc Natl Acad Sci USA. 2015; 112(10): E1106-15. autism research. Curr Psychiatry Rep. 2013; 15(2): 337.
pia
MacKenzie A, Quinn J. A serotonin transporter gene intron 2 polymorphic Schratt G. MicroRNAs at the synapse. Nat Rev Neurosci. 2009; 10(12):
region, correlated with affective disorders, has allele-dependent diffe- 842-9.
co
rential enhancer-like properties in the mouse embryo. Proc Natl Acad

Sci USA. 1999; 96(26): 15251-5. Libros
la
Maes OC, Chertkow HM, Wang E, Schipper HM. MicroRNA: Implications

a
for Alzheimer Disease and other Human CNS Disorders. Curr Genomics Alberts B, Bray D, Hopkin K, et al. Introducción a la Biología Celular (3ª
ce
2009; 10(3): 154-68. ed.) Madrid: Editorial Médica Panamericana; 2011.

ne
McGowan PO, Sasaki A, D'Alessio AC, et al. Epigenetic regulation of the Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. Molecular Biology of the Cell (6ª
rte
glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abu- ed.). New York: Garland Science; 2014.
se. Nat Neurosci. 2009; 12(3): 342-8. Allis, CD, Caparros, ML, Jenuwein, T, Reinberg, D (eds.). Epigenetics (2ª
pe
Mehta D, Klengel T, Conneely KN, et al. Childhood maltreatment is asso- ed.). New York: Cold Spring Harbour Laboratory Press; 2015.
xto
ciated with distinct genomic and epigenetic profiles in posttraumatic Appasani K (ed.). MicroRNAs: From Basic Science to Disease Biology.
stress disorder. Proc Natl Acad Sci USA. 2013; 110(20): 8302-7. Cambridge: Cambridge University Press: 2008.
te
Parada C, Parvas M, Bueno D. Cerebrospinal fluid proteomes: from neural Brown T. Genomas (3ª ed.) Madrid: Editorial Médica Panamericana;
te
development to neurodegenerative diseases. Current Proteomics. 2007; 2008.

Es
4: 89-106. Crick F. Qué loco propósito. Barcelona: Tusquets Editores; 1989.

Klug SK, Cummings MR, Spencer CA. Conceptos de Genética. Madrid:
Prentice Hall; 2006.
Krebs JE, Goldstein ES, Kilpatrick ST. Lewin. Genes (2ª ed.). Madrid:
Editorial Médica Panamericana; 2012.

4 Bases

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

4 Bases

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

1 de 33 Jorge Morato Cadenas | Bases moleculares y celulares de la herencia biológica

4 Bases moleculares y celulares de la herencia

Entender el significado genético y biológico de la reproducción sexual.

Comprender el concepto de gen y analizar la dificultad que entraña su definición.

Familiarizarse con la anatomía molecular del material genético.

tipos de secuencias de nucleótidos está formado y cuáles son sus funciones.

de los gametos y la fecundación que conduce a la formación del cigoto.

aquellos genes que precisa.

el mente las mismas variantes génicas, o alelos en terminología ge-

¿Por qué las células procariontes no pueden generar

ca excepción son los cromosomas sexuales en el sexo masculino,

que presentan diferencias evidentes tanto de tamaño como de

por una única molécula lineal de ADN, que mantiene en toda su

En las células eucariontes, este ADN se encuentra asociado a

múltiples proteínas, que contribuyen a su estabilidad y a la regula-

Durante el proceso de descodificación de la información gené-

Histonas: presentan carga positiva, lo que facilita su unión al

sempeñan la función estructural más esencial, junto a una

dirección del mensaje codificado en los genes y con la participa- epigenéticas).

La unión de las moléculas lineales de ADN a las proteínas

ducción celular por mitosis y La reproducción sexual y la formación de

compacta todavía más: forma bucles de unos 300 nm, y posterior-

mente se empaqueta formando la estructura cromosómica de 700

Los cromosomas están formados por fibras de cromatina es-

Fig. 4-1 | Niveles de organización del ADN en la fibra de cromatina y en un

cromatina se encuentran más estrechamente espiralizadas, y

En un cromosoma típico se pueden distinguir cuatro regiones

diferentes (Fig. 4-2). Un estrechamiento que se encuentra en una

posición más o menos central, que se denomina centrómero y que

desempeña un papel crucial durante la reproducción celular; dos

tud, lo que hace que el centrómero no siempre tenga una posición

q); y los extremos de los cromosomas, que se denominan telóme-

ros y contribuyen a la estabilidad cromosómica. Algunos cromo-

somas pueden presentar también estrechamientos terminales,

mite visualizar determinadas alteraciones cromosómicas respon

La replicación del ADN es una función esencial del material

lación unívoca absolutamente estricta (para una discusión so-

bre la estructura y propiedades del ADN, v. el apartado Áci dos

el número de cromosomas se reduce exactamente a la mitad, de

de una cadena complementaria. La idea global es muy simple. Si

de su especie, al mismo tiempo que se introduce variabilidad

nucleótidos complementarios (una A en una cadena siempre se

iosis de este capítulo). Sea como fuere, en ambos casos, antes de

se sintetice la cadena complementaria, de modo que al final a

que; es decir, que se haga una copia fiel del mismo.

En estas nuevas moléculas de ADN de doble cadena, una de las

conserva a partir de la original), y la otra se ha sintetizado de

novo (Fig. 4-4; Vídeo 4-1).

Modelos de replicación del ADN

Si has comprendido el mecanismo básico conceptual de repli-

casas. Las helicasas empiezan a separar y desenrollar las cade-

nas complementarias en distintos puntos a lo largo del cromo-

minan orígenes de replicación, y suelen contener secuencias de

bador transitorio de ARN es necesario porque la polimerasa de

ADN no puede iniciar la síntesis de una cadena sin un extremo

enzimática e intervienen diversas proteínas específicas.

Las enzimas implicadas, denominadas genéricamente poli-

merasas, van añadiendo nucleótidos a la cadena en crecimiento

en dirección 5’→3’, de forma que siempre la cadena 3’→5’ es la

hidroxilo 3’ libre al cual añadir un nucleótido. En cambio, la poli- Fragmentos

se vaya sintetizando un nuevo cebador de ARN cada pocos cente-

nares de nucleótidos, a partir del cual la polimerasa de ADN podrá

con anterioridad. Dicho de otro modo, la cadena rezagada se va