NTP 465: Sustancias carcinognicas:

criterios para su cIasificacin

Substances cancrognes: Critres pour leur classification Carcinogenic
substances : Criteria for its classification
Redactores:
Xavier Solans Lampurlans, Ldo. en Ciencias Biolgicas
Leandro Regidor Braojos, Ldo. en Ciencias Biolgicas
CENTRO NACONAL DE CONDCONES DE TRABAJO
En esta Nota Tcnica de Prevencin se presentan los criterios aplicados por
ocho organizaciones, seis gubernamentales (Unin Europea, Alemania, Suecia,
Noruega, Environmental Protection Agency (Agencia de Proteccin
Medioambiental EPA), y el National Toxicology Program (Programa Nacional
de Toxicologa NTP)) y dos independientes (American Conference of
Governmental Industrial Hygienist (Conferencia Americana de Higienistas
Industriales del Gobierno ACGIH) y la International Agency for Research on
Cancer (Agencia Internacional de Investigacin sobre el Cncer IARC)), para la
clasificacin de las sustancias qumicas respecto a su carcinogenicidad.
Introduccin
Los conocimientos cientficos relativos a la actividad carcinognica de las
sustancias qumicas han aumentado considerablemente en las dos ltimas
dcadas; esta informacin incluye estudios epidemiolgicos, estudios con
animales a largo plazo, ensayos de genotoxicidad y gran variedad de
resultados obtenidos a partir de ensayos diseados para conocer los
mecanismos de toxicidad.
Para el estudio e interpretacin de toda esta informacin a fin de evaluar la
carcinogenicidad de las sustancias qumicas, se han formado grupos de
expertos cientficos, que pueden ser especficamente creados para la
evaluacin de carcingenos o bien grupos cientficos que evalan los distintos
efectos txicos de las sustancia qumicas y, entre ellos, la carcinogenicidad.
Cada uno de dichos grupos ha adoptado un sistema de clasificacin y ha
definido unos criterios para realizar dicha clasificacin. Los criterios pueden
variar entre las distintas organizaciones; de ah la importancia de conocer en
base a qu informacin se han clasificado las sustancias en las distintas
categoras.
Finalmente, algunos de estos organismos han desarrollado documentos de
criterio, los cuales contienen la informacin referente a caractersticas fsicas y
qumicas de las sustancias, metabolismo, genotoxicidad, estudios
epidemiolgicos y con animales de experimentacin que han permitido realizar
la evaluacin del potencial carcinognico y la clasificacin final de la sustancia
qumica.
Todo el proceso est enfocado a la identificacin de carcingenos, y en ese
punto radica su importancia ya que la identificacin de un agente carcinognico
en el lugar de trabajo es el punto de partida para la adopcin de medidas
preventivas y correctoras.
En la prctica, en el momento de utilizar el listado de sustancias carcinognicas
de una determinada organizacin para conocer el potencial carcinognico de
una sustancia es importante no quedarse nicamente en una simple categora
o clasificacin; es necesario conocer las particulares caractersticas de esa
organizacin y los criterios con los que ha llegado a esa clasificacin final.
Adems, el conocimiento de los criterios empleados puede ayudar a entender
el por qu una misma sustancia qumica puede tener una clasificacin final
diferente por parte de distintas organizaciones.
Criterios para Ia cIasificacin
Los distintos criterios para la clasificacin de sustancias carcinognicas estn
basados en pruebas obtenidas a partir de estudios en humanos y animales de
experimentacin, as como tambin otros datos relevantes (mecanismos de
actuacin, proliferacin celular, metabolismo, genotoxicidad, farmacocintica,
etc.).
Entre los diferentes criterios se pueden distinguir dos maneras de enfocar el
problema:
1. Clasificar las sustancias carcinognicas en varios tipos segn el grado
de evidencia de los efectos carcinognicos sobre el hombre. As se
puede diferenciar entre carcinognicos en humanos, probablemente
carcinognicos en humanos y posiblemente carcinognicos en
humanos.
2. Priorizar las sustancias carcinognicas con un grado de evidencia
suficiente, ya sea en el hombre o en animales de experimentacin,
segn su potencia carcinognica (alta/media/baja).
En el primer caso se hallan la mayora de organizaciones que evalan la
carcinogenicidad de las sustancias qumicas; nicamente en el caso de Suecia
y Noruega se han priorizado las sustancias segn su potencia carcinognica.
La potencia carcinognica se expresa como la dosis tumoral (DT) que se define
como la dosis ms baja (expresada en mg/kg peso corporal/da) que induce un
incremento significativo en el nmero de tumores en experimentos con
animales a largo plazo, considerando relaciones dosisrespuesta e informacin
sobre sus mecanismos de actuacin incluyendo la genotoxicidad y la
toxicocintica.
Unin Europea
Primera categora. Sustancias que, se sabe, son carcinognicas para el
hombre. Se dispone de elementos suficientes para establecer la existencia de
una relacin causa/efecto entre la exposicin del hombre a tales sustancias y la
aparicin del cncer.
Las sustancias se clasifican dentro de la primera categora a partir de datos
epidemiolgicos; la clasificacin en la segunda y tercera categoras se basa en
experimentos en animales.
Segunda categora. Sustancias que pueden considerarse como
carcinognicas para el hombre. Se dispone de suficientes elementos para
suponer que la exposicin del hombre a tales sustancias puede producir
cncer. Dicha presuncin se fundamenta generalmente en estudios apropiados
a largo plazo en animales y/o en otro tipo de informacin pertinente.
Para que la sustancia se clasifique en esta categora, ser necesario obtener
resultados positivos en dos especies animales, o pruebas positivas
contundentes en una especie, junto con pruebas complementarias, tales como
datos de genotoxicidad, estudios metablicos o bioqumicos, induccin de
tumores benignos, relacin estructural con otras sustancias carcinognicas
conocidas, o datos de estudios epidemiolgicos que sugieran una relacin.
Para distinguir entre la segunda y tercera categoras, se aplicarn los criterios
enumerados a continuacin:
Efectos carcinognicos slo con niveles de dosis muy elevados que
excedan la dosis mxima tolerada. sta ltima se caracteriza por la
aparicin de efectos txicos que, si bien no reducen el perodo de vida,
van acompaados de cambios fsicos como, por ejemplo, un 10% de
retraso en el aumento de peso.
Aparicin de tumores en sistemas de ensayos muy sensibles, solamente
en el lugar donde se ha producido la aplicacin (por ejemplo, aplicacin
intraperitoneal o subcutnea de algunos compuestos localmente activos)
cuando la dosis de que se trate no afecte al hombre.
Ausencia de genotoxicidad en pruebas a corto plazo in vitro e in vivo.
Existencia de un mecanismo de actuacin secundario que, por encima
de un cierto nivel de dosis, implica un nuevo umbral prctico (por
ejemplo, efectos hormonales en rganos o en mecanismos de
regulacin fisiolgica, estimulacin crnica de la proliferacin celular).
Existencia de mecanismos especficos de especie para la formacin de
tumores (por ejemplo, a travs de vas metablicas especficas) que no
afectan al hombre.
Estos criterios, especialmente cuando estn combinados, en la mayora de los
casos daran como resultado la clasificacin en la tercera categora, an
cuando se hayan inducido tumores en animales.
Tercera categora. Sustancias cuyos posibles efectos carcinognicos en el
hombre son preocupantes, pero de las que no se dispone de informacin
suficiente para realizar una evaluacin satisfactoria. Hay algunas pruebas
procedentes de anlisis con animales, pero que resultan insuficientes para
incluirlas en la segunda categora.
La tercera categora comprende dos subcategoras:
a. Sustancias sobre las que se ha investigado pero de las que no hay
suficientes pruebas sobre la induccin de tumores para incluirlas en la
segunda categora, y no es probable que con ms experimentos se
pueda obtener la informacin necesaria para su clasificacin.
b. Sustancias sobre las que no se ha investigado bastante. Los datos
disponibles son inadecuados, pero preocupantes en relacin con el
hombre. La clasificacin es provisional y se requieren ms experimentos
antes de adoptar una decisin definitiva.
Para establecer la distincin entre la tercera categora y los criterios de no
clasificacin, se tendrn en cuenta aqullos que excluyan los posibles efectos
en el hombre:
La sustancia no se clasificar en ninguna de las categoras en caso de
que el mecanismo de formacin experimental de tumores est
claramente identificado y existan pruebas contundentes de que el
proceso no puede extrapolarse al hombre.
La sustancia podr no clasificarse en ninguna de las categoras en caso
de que los nicos datos disponibles sean tumores hepticos en ciertas
variedades de ratones, sin que haya otro tipo de evidencia
suplementaria.
Se prestar atencin a los casos en que los nicos datos disponibles
sean la aparicin de neoplasias en zonas o especies a las que se
conoce una gran incidencia de formaciones espontneas.
AIemania
Grupo A: Sustancias inequvocamente carcinognicas.
Grupo A1: Sustancias capaces de inducir tumores malignos segn han
demostrado datos de epidemiologa humana.
Grupo A2: Sustancias que, segn la opinin de la Comisin, han
demostrado ser indiscutiblemente carcinognicas en experimentacin
animal bajo condiciones comparables a las de posible exposicin laboral
humana o para las que se puede deducir dicha comparacin.
Grupo B: Sustancias con sospecha justificable de poten cial carcinognico. Se
trata de sustancias cuyo poder carcinognico parece desprenderse de estudios
en proceso y que necesitan urgentemente de una mayor investigacin.
Suecia
Categora A. Productos txicos. Efecto carcinognico demostrado en
estudios epidemiolgicos apropiados o en ensayos a largo plazo apropiados,
mostrando carcinogenicidad en dos o ms ensayos en mamferos o un ensayo
en mamfero donde el incremento de tumores es evidente con respecto a la
frecuencia, tipo, localizacin o momento de aparicin de los tumores. Los
resultados pueden ser apoyados por resultados positivos en ensayos a corto
plazo, correlacin dosis-respuesta o relacin qumica con otros carcingenos
conocidos.
Categora B. Productos nocivos. Criterios iguales que para la categora A,
pero con resultados menos concluyentes.
Noruega
1. Evidencia suficiente de carcinogenicidad. Efectos carcinognicos
demostrados en estudios epidemiolgicos relevantes, o en estudios
animales a largo plazo en, por lo menos, dos experimentos, o en un
experimento con mamferos si los resultados son apoyados por ensayos
a corto plazo en, por lo menos, dos sistemas diferentes, uno de los
cuales implique clulas de mamfero. Tambin se considera informacin
del tipo similitud estructural, toxicocintica y propiedades fsicas.
2. Evidencia Iimitada de carcinogenicidad. Posibles efectos
carcinognicos en experimentos como los mencionados para la
categora 1 de carcingenos, pero las pruebas cientficas no son
consideradas suficientes como para su clasificacin en esa categora, o
efectos carcinognicos nicamente en un estudio a largo plazo con
mamferos, o efectos en, por lo menos, dos estudios a corto plazo
evaluando dos end-points distintos (por ejemplo, lesin sobre el ADN,
mutacin gnica, aberraciones cromosmicas o transformacin celular),
donde uno de los estudios implique clulas de mamfero. Tambin se
considera informacin del tipo similitud estructural, toxicocintica y
propiedades fsicas.
EnvironmentaI Protection Agency (EPA)
A. Carcingenos en humanos. Pruebas suficientes, a partir de estudios
epidemiolgicos, demuestran una asociacin causal entre la exposicin
a estos agentes y cncer.
B. Probable carcingeno en humanos. Se divide en dos subgrupos:
B1. Pruebas limitadas de carcinogenicidad a partir de estudios
epidemiolgicos, que indican que una interpretacin causal es
probable, pero explicaciones alternativas, como azar, sesgo o
confusin no pueden ser del todo excluidas, y pruebas suficientes
de carcinogenicidad a partir de estudios animales, los cuales
indican que existe un incremento en la incidencia de tumores
malignos, o combinacin de tumores malignos y benignos
distintos en distintas especies o cepas, en distintos experimentos
o en un grado poco habitual en un nico experimento pero con
una elevada incidencia, en un lugar o un tipo de tumor inusuales o
de inicio precoz.
La informacin sobre efectos dosis-respuesta, as como a partir
de ensayos a corto plazo o estructura qumica pueden aportar
pruebas adicionales.
B2. Pruebas suficientes a partir de estudios en animales y falta
de informacin o pruebas inadecuadas a partir de estudios
epidemiolgicos.
C. Posibles carcingenos humanos. Pruebas limitadas de carcinogenicidad
en animales y ausencia de informacin en humanos. ncluye una amplia
variedad de evidencias: un tumor maligno en un nico experimento bien
dirigido pero que no rene las condiciones necesarias para ser
considerado como prueba suficiente; respuestas tumorales de muy baja
significacin estadstica, a partir de estudios que tienen un diseo o
informacin inadecuados; tumores benignos, pero no malignos, con un
agente que no muestra respuesta en distintos ensayos de
mutagenicidad a corto plazo; y respuestas de muy baja significacin
estadstica en un tejido que, se conoce, tiene una elevada o variable
tasa basal.
D. No clasificable como carcingeno humano. Pruebas inadecuadas de
carcinogenicidad en humanos y animales, o para el que no hay
informacin disponible.
E. Pruebas de no carcinogenicidad para humanos. No hay pruebas de
carcinogenicidad en, al menos, dos ensayos animales adecuados en
distintas especies o en estudios epidemiolgicos y estudios animales
adecuados.
NationaI ToxicoIogy Program (NTP)
Evidencia cIara de actividad carcinognica: a partir de estudios que
demuestran:
un incremento de neoplasias malignas
el incremento de una combinacin de neoplasias malignas y benignas
un notable incremento de neoplasias benignas, si existe una indicacin,
a partir de este u otros estudios, de la capacidad de estos tumores de
progresar a malignos.
Evidencia Iimitada de actividad carcinognica: a partir de estudios que
demuestran un incremento en la incidencia de neoplasias (benignas, malignas
o una combinacin de ambas) relacionadas con la sustancia qumica y en los
cuales la intensidad de la respuesta es menor que la requerida para su
clasificacin como evidencia clara.
Evidencia equvoca de actividad carcinognica: a partir de estudios que
demuestran un leve incremento de neoplasias que pueden ser relacionadas
con la sustancia qumica.
Estudios inadecuados de actividad carcinognica: a partir de estudios que,
ya sea por limitaciones cualitativas o cuantitativas, no pueden ser interpretados
como vlidos para indicar la presencia o ausencia de actividad carcinognica.
Ausencia de evidencia de actividad carcinognica: a partir de estudios que
demuestran que no se producen incrementos de neoplasias malignas o
benignas relacionadas con la sustancia qumica.
American Conference of GovernmentaI IndustriaI Hygienists
(ACGIH)
A1. Carcingenos confirmados en eI humano. El agente es carcinognico
en los humanos de acuerdo con el peso de la evidencia de los estudios
epidemiolgicos, o en la evidencia clnica convincente, en los humanos
expuestos.
A2. Carcingenos con sospecha de serIo en eI humano. El agente es
carcinognico en los animales de experimentacin a niveles de dosis, ruta(s)
de administracin, puntos de tipo histolgico o por mecanismos que se
consideran importantes en la exposicin de los trabajadores. Los estudios
epidemiolgicos disponibles son conflictivos o insuficientes para confirmar un
aumento del riesgo en los humanos expuestos.
A3. Carcingenos en Ios animaIes. El agente es carcinognico en los
animales de experimentacin a dosis relativamente elevadas, ruta(s) de
administracin, puntos de tipo histolgico o por mecanismos que no se
consideran importantes en la exposicin de los trabajadores. Los estudios
epidemiolgicos disponibles no confirman un incremento del riesgo del cncer
en los humanos expuestos. La evidencia existente sugiere que no es probable
que el agente cause cncer en los humanos excepto por rutas o niveles de
exposicin no frecuentes o poco probables.
A4. No cIasificados como carcingenos en humanos. No hay datos
adecuados para clasificar el agente en relacin con su carcinogenicidad en los
humanos y/o animales.
A5. No sospechoso como carcingeno en humanos. El agente no es
sospechoso de ser carcinognico en humanos basndose en los estudios
epidemiolgicos realizados adecuadamente en stos. De estos estudios se
disponen de suficientes historias fiables de seguimiento de la exposicin
durante largo tiempo, dosis suficientemente elevadas y de la potencia
estadstica adecuada para concluir que la exposicin al agente no conlleva un
riesgo significativo de cncer para el humano. La evidencia sugiriendo una
ausencia de carcinogenicidad en los animales de experimentacin se
considerar si est apoyada por otros datos relevantes.
InternationaI Agency for Research on Cancer (IARC)
Grupo 1. EI agente (o mezcIa) es carcinognico para eI hombre. Las
condiciones de Ia exposicin conIIevan ex posiciones carcinognicas
para eI hombre. Esta categora se aplica cuando existen pruebas suficientes
de carcinogenicidad en humanos. Excepcionalmente, un agente (o mezcla),
puede ser incluido en esta categora si las pruebas en humanos no son
suficientes, pero s lo son en animales de experimentacin, y existen pruebas
contundentes en humanos expuestos que el agente (o mezcla) acta mediante
mecanismos relevantes para la carcinogenicidad.
Grupo 2A. EI agente (o mezcIa) es probabIemente carcinognico para eI
hombre. Las condiciones de la exposicin conllevan exposiciones
probablemente carcinognicas para el hombre. Esta categora se usa cuando
existen pruebas limitadas de la carcinogenicidad en humanos y pruebas
suficientes de la carcinogenicidad en experimentacin animal. En algunos
casos, un agente (o mezcla) puede ser incluido en esta categora si existen
pruebas inadecuadas de carcinogenicidad en humanos y pruebas suficientes
de carcinogenicidad en animales de experimentacin, existiendo una fuerte
evidencia de que en la carcinogenia estn implicados mecanismos que tambin
operan en el hombre. Excepcionalmente, un agente, mezcla o condicin de
exposicin puede ser clasificado en esta categora nicamente en base a
pruebas limitadas de carcinogenicidad en humanos.
Grupo 2B: EI agente (o mezcIa) es posibIemente carcinognico para eI
hombre. Las condiciones de la exposicin conllevan exposiciones
posiblemente carcinognicas para el hombre. Esta categora incluye agentes,
mezclas o condiciones de exposicin para los que existen pruebas limitadas de
carcinogenicidad en humanos y pruebas insuficientes de carcinogenicidad en
experimentacin animal. Tambin puede ser utilizada cuando existan pruebas
inadecuadas de carcinogenicidad en humanos pero suficientes de
carcinogenicidad en experimentacin animal.
Ocasionalmente, un agente, mezcla o condicin de exposicin para los que
existan pruebas inadecuadas de carcinogenicidad en humanos pero limitadas
de carcinogenicidad en animales de experimentacin junto con otros datos
significativos de apoyo, puede ser incluido en este grupo.
Grupo 3. EI agente (mezcIa o condicin de exposicin) no puede ser
cIasificado respecto a su carcinogenicidad para eI hombre. Esta categora
es usada ampliamente para aquellos agentes, mezclas o condiciones de
exposicin para las que existen pruebas inadecuadas de carcinogenicidad en
humanos e inadecuadas o limitadas en animales de experimentacin.
Excepcionalmente, aquellos agentes (o mezclas) para los cuales las pruebas
de carcinogenicidad son inadecuadas en humanos pero suficientes en
animales de experimentacin, pueden ser incluidos en esta categora cuando
existan fuertes evidencias de que el mecanismo de carcinogenicidad en
animales de experimentacin no opera en humanos.
Se incluyen en esta categora aquellos agentes, mezclas y condiciones de
exposicin que no puedan ser catalogados en otros grupos.
Grupo 4. EI agente (o mezcIa) es probabIemente no carcinognico para eI
hombre. En esta categora se incluyen los agentes o mezclas para los que
existen pruebas que sugieren la ausencia de carcinogenicidad en humanos y
en animales de experimentacin. En algunos casos, se pueden incluir en este
grupo los agentes o mezclas para los que las pruebas de carcinogenicidad en
humanos son inadecuadas, pero con pruebas que sugieren ausencia de
carcinogenicidad en experimentacin animal, confirmadas congruentemente
por un amplio espectro de otros datos significativos.
Comparacin de criterios de cIasificacin
La mayora de organizaciones identifican los carcingenos mediante la
evaluacin de la incidencia de cnceres en humanos y en animales de
experimentacin, aunque el tipo de datos experimentales considerados puede
variar. As, en la primera categora incluyen aquellas sustancias con un
reconocido potencial carcinognico en humanos; en la segunda categora, la
mayora emplean el trmino probablemente carcinognico en humanos; sin
embargo, en este caso se observa como los criterios empleados para incluir las
sustancias en esta categora pueden variar, principalmente en cuanto a la
extrapolacin de los datos experimentales a los humanos.
Comentario aparte merecen los criterios empleados por los pases nrdicos
(Suecia y Noruega) que no diferencian entre carcingenos en humanos y en
animales. El argumento empleado es que no hay razones objetivas para asumir
que los carcingenos experimentales, en general, sean menos peligrosos que
aquellos que han demostrado causar cncer en humanos, y que un etiquetado
reflejando esta diferencia puede dar la impresin que los carcingenos
experimentales son menos peligrosos que los carcingenos humanos.
Sin embargo, otras organizaciones, como en el caso de la ARC, aunque
diferencia ambas categoras, matiza que, en ausencia de informacin
adecuada en humanos, es biolgicamente posible y prudente contemplar a los
agentes para los que existen pruebas suficientes en animales como si
presentaran un peligro carcinognico para los humanos; en cuanto a la Unin
Europea, hay que sealar que a efectos prcticos de etiquetado de las
sustancias qumicas, tampoco diferencia entre carcingenos humanos
(categora 1) y carcingenos animales (categora 2), etiquetando ambos como
R 45 (puede causar cncer) o R 49 (puede causar cncer por inhalacin),
quedando as las sustancias de ambas categoras contempladas por la
Directiva 90/394/CE sobre proteccin de los trabajadores contra los riesgos
relacionados con la exposicin a agentes cancergenos durante el trabajo y su
trasposicin a la normativa espaola por el ReaI Decreto 665/1997 de 12 de
mayo. Hay que tener en cuenta que desde el punto de vista legal, la lista de la
Unin Europea es la nica que tiene un carcter ejecutivo y marca, por lo tanto,
las disposiciones preventivas obligatorias para las sustancias incluidas en ella.
Adems de las diferencias en los criterios adoptados, hay que considerar otros
factores que intervienen en el momento de la clasificacin de las sustancias,
por ejemplo, cundo se hizo la evaluacin de la sustancia o su puesta al da,
as como valorar la informacin cientfica disponible en ese momento; algunos
organismos, como la ARC, nicamente consideran la informacin cientfica
publicada; otros, aparte de esta misma informacin, pueden tener acceso a
estudios adicionales no publicados, lo que puede hacer variar la clasificacin
de una determinada sustancia.
Finalmente, hay que sealar que las listas de sustancias carcinognicas nunca
se pueden considerar definitivas, puesto que los avances en los conocimientos
sobre los efectos de las distintos agentes evolucionan constantemente, lo que
obliga a una revisin peridica de las clasificaciones, ya sea aadiendo nuevas
sustancias o variando la clasificacin de otras ya incluidas.
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