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  • Antidepresivos Cap 32 Flórez

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    4. Antidepresivos Cap 32 Flórez

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    Capitulo | 32 | a Farmacos antidepresivos y antimaniacos E. Castro, J. del Rio y J. Flérez Citoecrees races 1. Definiciones y planteamiento general La depresin es una enfermedad mental cuya prevalencia se estima en un 3-5% y que, alo lago de la vida, puede afectar al 10-20% fe ia poblacion adults, con un neago dos o tes veces mayor en mujeres que en hiombres, En la depresin, predominan una serie de sicomas, como la pérdida del snimo, det humor o del interés porlas actividades usual, a faiga los senimientos de inutlidad, Ja falta de concentracin, los deseos de muerte, la pérdida de ape- dia w de peau enum, la giiaton w el vee picounatoy, acompanados de somatizacones més o menos pronuncladas, Toda ‘parte de esta sintomatologia depresva forma parte, de manera nis o menos intensa, de as fuctuaciones de humor propias de ‘ualguier individ; sin embargo, cuando varios de estos sintomas te mantienen presents de forma constant, la depresiGn debe ser teatada ‘tos rastommos depresvos son muy heterogéneosy su clasificacin noes fill Dehecho, muchos consideran ala depresion ms como tun sindrome que como una enfermedad concreta, Se contingan ‘tlzando lat divctonesdlcottenice dedepeesén reaction 3 end. ‘eva sein se puedan identiicar o no, respectivamente las casas ‘que han desencadenado la depresion. La division entre depresion ‘nunca o pctica hace referencia en el segundo caso, mas que 4 la aparicion de delirioso alucinaciones, al grado de gravedad ¢ incapacitacién que prosice un cuado depresivo concreta. La Sltematvaprimaraoxecundaria se refer ala existence casas so- ndtiasdesencadenantes ono. Sedstngue entre depresin unipolar © bya segun exist solo un smdrome depres 0 se alee ext on fses de exallacién (manta o hipomanfa). La manta representa el exremo opuesto de la depresiny se caractria por attudes fexultantes, entusiasmo no felacionado con las circunstancias y confianaa exesva en sf mismo, Paralaclasifcacin dels distin Sindromes depresivos ae aceptan en la ectuaided ln diectsices, del Manual diagnésticoy estadistico de los trastomos mentaes (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disnders[DSM-V)) de Ja Asociacin Psiguiarca Nonteamericana en el ques dstinguen tues subtipos de depresin astomo deprsivo mayor (unipolar o| bipolar), tastomos cotimieos 0 distimlcosy wastomos depresvos aulpico (unipolates obipolares. Con todo, contin existendo bastante confusidn terminologia y categoria diagnésticas como sdepresion neurotica» 0 wlepresion aipcay, ue son susceptibies de interpretarse deforma muy sina. ‘Alla hay ep simar Iaetrcha rlacin quepateer haber entae el sindrome depresivo y los estados de ansiedad, desdibujandose a veces el peril que separa a uno y a otros Varios cuadrosinluidos en el complejo vansiedad son tratados y responden mejor alos (©2014 sever spa, $1. Resevados todos ls derechos {armacos antidepresivos (v. cap. 27) ¥ se considera seriamente la ccxistencia de factores patogenéticos comunes, como puede ser Ja especial vulnerabilidad a elementos estresantes que, empezando por generar un estado de ansiedad, terminan por provocar el des- ‘moronamiento vital que caracteriza a la depresin 2, Mecanismos patogenicos 2.1. Factores genéticos en la depresién Aligual que ocurre en otras alteraciones mentales, el esfuerzo inves: tigador por aliviary mejorar los sindromes depresives va dirigido a sonover su base nina y yeti su alisativiiesanaaio y isiaves- ‘ucturales en ol cerebro, asf como las alteraciones neuroquimicas ‘que puedan ser causa o consecuencia dela patologfa de base. La depresion es en buena parte heredable, y se considera que 1 40-50% del riesgo de depresién es genético, si bien no se han ‘dentificado los genes espectficos tesponsables. Se han aplicado las téenicas dea genética molecular al estudio de las posibles anoma- lias cromosomicas respansables de distintos trastornos neurolégicos y psiquidtricos El polimorfismo de los fragmentos de restriccién permite dis- poner de marcadores que son utilizables para atociar un lugat de la cadena de ADN a un trastorno determinado. Estos estudios, aplicados a la enfermedad maniacodepresiva (trstorno bipolar) ya la depresion, indican que existen distintos genes capaces de predisponer a la depresién. Independientemente de la dificul tad que presentan estos aniisis en tna enfermedad como la depre sin, que no puede diagnosticarse de forma objetiva, y del posible ot- _gen multifactorial de los trastomos depresivos, quizis estos anilisis de Tgaunieno geuédco siivan no solo para confumar la exstencia de factores genéticos en la depresidn, sino que ademas revelen las alteraciones biogumicas cruciales en todos o en algunos de lor subtipos de esta enfermedad, En numerosos estudios de farmacogendmica se intenta, por ot part, caracterizar cambiog en Ia expresin de genes que pucdan estar relacionados tanto con el origen de la depresién como con los cambios de sensibilidad o respuesta a los diversos farmacos antidepresivos. Se han dest polimodsmos en una ampli vaiedad de genes presun= ‘amente implcados en ls apart de tastomos depresvosy tambien en Ia accién de trmacos antdepresvos en sus verientes farmacodindmica "yfarmacecindtics. Su importnnes co evidente na slo para velumbror patogenis de la enfermedad sino pars individualzar el tratamiento con ‘arregi als caracersicas genéicas del paciente. La enumeracién y des- ips de esos pulimortns rebesan lus Iles uel val, baste ‘sefialar que abarcan numerosos genes relacionados con el metabolmo yyel mecanismo de accion de los firmacos (enzimas, receptors, tans- Portadores) 533 2.2, Factores neuroquimicos Desconocemos con precisién las Areas y regiones cerebrales que pueden estar afeciadas en la depresin, si bien podemos deducirlas a partir de los sintomas mas importantes, Pero esta aectacin puede no ser morfoldgicamente visible, sine que puede tener solo un ‘componente funcional Lesaeleloutaderrsinogsi bn scien antes ores le impeados en a depress que ayuda al procesamiento repeat de Issemocores you ssteras de tian recompenss Eh sv enjuno, apaan& que a tencin del ndiduoen depres se encience igs ‘major goo aoa esto emoconaienegtvos (amiga, ex venta cotesprefora media) yen ambi seencventa deteroads nao ls estiules postos que promueven el prem ya gateeacon (estado pretences pont donate) ig 32-1) Puede haber reducin de susan gris en regones cove de eos sstoras (io vig) y educa J volumes en coreas engl arena y cone retort La carencia de buenos modelos animales de depresién humana oblig6 a indagar la neuroquimica de la depresin através de las Sclonce que etcen lor femacos antidepresivon cuya ecais fue hallada por azar. Los primeros antidepresivos mostraron una cara capacidad de inrementar la actividad monoaminérgica cerebral, tanto noradtenérgca como serotonérgica, mientras que Frmacas deplecionadores de ambas aminas, como la resepina,podian de- Primirel extada de Anima. Ello dio origen a hips monnanndr sit de la depresin, todavia vigente aunque ha evolucionado con _mGiples variates ymatizaciones, 18 feconocida la acclon mantentda de factors estesantes Como elementos que contribuyen a facilitar la depresién; y elo apunta al ci hipotalamo-hipofisario marcado por la hieractividad dels tema CRE-ACTH y al sistema hipotalimico Melanin Concentrating Hormone (MCI (cap. 25, apatado WV, B, 6.2), como sistemas implicados en la patogenia, maxime si se ecuerda la frecuencia con que pacientes con depresién muestra una pobre regulacion gr stm uly ng We ots de la funcionalidad de dicho eje en respuesta a la dexametasona. Sin poder defini si se trata de causas 0 efectos, se ha de sehialar el aumento de actividad gluamavérgia y la reducci6n de la fanci6n. iabaergica que se observa en un buen nimero de pacientes con depresién, asf como el aumento en la producci6n de ciacinasproin- flamatorias. Destaca igualmente la posibilidad de que en la depresién exista vuna pérdida dels eqpacidad de plastcidad cindptica en reopacota al estréscomo consecuencia de un deterioro en laexpresién de factors neurotrfies (BDNF y otros). ello estaria en relacion con una me- nor capacidad para mantener el nivel de neurogéness que se aprecia fen el cerebro adulto, La importancia de los factoresestresantes a dager ocean ermercteta en fectevenfti linn {que conuibuyan a desarrollarla, como puede ser la activacién de la metilacion y acetilacion de histonas y de la metilacin de ADN, “observadas en modelos animales de depresion. 3. Clasificacién de los farmacos antidepresivos Enka década de 1950 se apres que la proniazda, disehada inal rents como nbercslondsen, inhibi la ensima monoamingondds $2 (MAO) y elevaba el estado de anim. Poco después se observ6 que la imipramina, un compuesto teicclico inspirad en la estruc {ura dela fenotiazinas y concebido como neuroleptic, mostaba una inesperadaaccin antidepresiva. La imipramina fue el primer representante de lox antidepres rico, que blaquean en mayor 6 menor grado la recaptacién de as aminasbidgenas noradrenalina ‘yserotonina, ylaiproniazida dio origen a grupo de los inhibidores {Hea MAD, (0, 52-2) Durante menos anos los trcclicos Meron los amtdepresivosdeelecin, peo porsu cpacidad de atuar sobre muy divers receptores(firmacos esucioo»).producen abundantes, reacclones adversas. Con Ia intencign de conseguiefarmacos de accion més restringida se desarcllaron ls inhibidores selective de ta recapeacén de seroonina (ISRS), que actualmente constituyen el primer lugar en la terapeutica antdepresiva (fg. 32-2). Con Figura 32-2 Estructura quimica de algunos férmacos antdepresivosrepresenatvos, See | ry | sisrea nervioso care 536 diversas variantes se han introducido nuevos farmacos que van ‘ocupando su propio espacio, cuya utilzacién se esta tratando de raclunalizas sobve la base de sus catacerisc FarmmacngennOnias Grortenitr irc Cape ecru 1. Clasifieacion Una clasficacin sencilla es lade antidepresivos de primera genera- in (antidepresivoscilicos) y de segunda generac (inhibidores selectivos de la recaptacién de serotonina y diversas variantes) Pero es conveniente clasiicarlos atendiendo a su prineipal perfil farmacolégico relacionado con su inteaceién con los sistemas de aminas (tabla 32:1). 9) Antidepretivoewiciice, Derivan del prototip teflico {mipramina y se caracterizan por inhibir en proporcién variable la recaptacién de noradrenalina y serotonina, y por bloquear receptores de diversas aminas biogenas, 10 «que contribuye a que muesiren abundantes reacciones adversas. Aunque su uso ha disminuido, siguen mostrando contrastada eficacia. En funcion de que el N de su cadena lateral sea terciario secundario se subclasifcan en tercarios (auluipalina, dompramina, doxepiva, llpranlas, ttimipramina, dosulepina) y secundarios (amoxapina, bupropién, desipramina, maprotilina y norteiptilina). Inhibidoesselectivos de la recaplacén de serotonin, Forman un grupo quimicamente heterogéneo, cuya accion fundamental tla de inhibir sclectivamente la recaptacin de serotonina (ISRS). Su afinidad por los receptores aminérgicos es muy baja y sus reacciones adversasdifieren marcadamente de las de los tricicicos: citalopram, escitalopram, fuoxetina, fluvoramina, paroxetina sertralina y vilazodona. 2) Inhibiders de la recaptacin de serotonina y noradrenaina ‘Comparten esta accin fundamental con los del grupo anterior, pero se distinguen de ellos en que afectan de manera _muy diferente a otros receptoresy, por elo, sus efectos secundarios son muy distintos: venlafaxina y duloxeting Inhibidores selections de la racaptacn de noradrenalina. Se trata de la reboxetina; tiene muy escasaafinidad por los receptores aminicos, por lo que produce escasos efectos secundatios. ‘Ours antidepres. incutmos aqut a frmacos con propiedades muy dispares. La mianserina posee una potente actividad antagonists a, ya, La mirtazapina, relacionada, ‘estructuralmente con la mianserina, bloquea receptores S-HT,,y ayadrenérgicos presindpticos y,consiguientemente, ssumenta la Hberacién central de serotonina y noradrenaline; bloquea intensamente receptores H,. El bupropign inhi la recaptacién de dopamina y noradrenalina pero no la de serotonina. La trazodona bloquea la recaptacion de serotonina y antagoniza receptores 5-1IT,. » a 2 2. Acciones farmacolégicas 1a murupticidad de ainiaades de los anudeprestos po ios ans- portadores de noradrenalinay serotonina, ai como por los diversos ‘tipos y subtinos de receptores noradrenérgicos (a, a_), serotonér- agicos (5-HT,), histaminicos (H,) ycolinérgcos (muscarincos), dotan al grupo deun heterogenco espeetto de aciones complejas (tabla 32-1). Conviene diferent sn embargo, las acciones que ‘an a favoreer a transmisgn serotonérgcay noradrenézgca como consecuencia de la inhibicién de la recaptacion del transmisor y de la facilitacién de su liberacién (p.¢), por antagonismo en auto yy heverorreceptores), de aquellas ouras que van a contributr a la presencia de reacciones adversas. 2.1. Accién antidepresiva Los farmacos antidepresivos no modifican el estado de dnimo en individuos sanos, no son euforizantes y, por consiguiente, no son farmacos que puedan crear adiccion Su efecto consist en suprimirlas, eas lossentmenton depresivos. No obetanie el tatamiento puede conclucir a una fase de excitacin maniaca en algunos pacientes. En pacientes depresvos debentranscurtis salvo en contadasexcepciones, al menos 10-15 dias de watamiento para quese empiecea manifetar el efecto antidepresivo, dato que obliga a distingurel efecto bioguimico AHS1B9UIEdOG —_sorIBL9UOLOIS —_FONBAQUEIpeION ——_—UODINI>V ‘Seumydeves oagot PEPIN ‘seule epugP — s@eULIES seyceras eigos 0 suareyaud ugpoy (ue) sonssudeprue sooeug) so} opse2\Gs9uweoeoUl soxop>e Se} op SeIysod \-ZE CIAL stuados en locaizactn presindpica. Este bloqueo origin un aumento de liveracn de NA y5-HT lo que parece determinante de una mayor rpidez con a ietouscin del efecto anideprecive {a inhbicn dela recaptaciin de norackenatna incrementa su presencia cen clexpaie snipe en eonzeeuen, stats len adrenaceptre (80 "recepires) y elo produce inicalmente ahibicin del iberacén del wans- ‘mist, pero a large se produce desensbizacén de los adrenacepxes a, {Ytestouracin de le iberactn de NA (y de SHT, en evyas newonss ection ‘om heteroneceptores.De forma anal hay una devensbizain dees Becienocepirs dels respuesta adel casa, hecho que también ocuretas [ncrnniseecon de un waren no famecalogeo, co ese eewoshoo En defnitva, los antidepresivos uatan de normalizar por mecs- nismos a corto ylago plaza la disfuncién de los sistemas monoa- rminérgicos cerebrales. Cada antidepresivoejerce una accn tltima dewerminada, que depende des capacidad relatva para actar sobre clsistemascrotonégico ynoradrenéjco, tal como se apreiaen a a bis 32:1, Sepodsfareumirdicendo que poscen predominiode accién noradrenergca la protnpulin, la ortpaina a desipramina a reboxtinayla maprotlina; predominio deaccin serotonrgia todos JosISRS.yacvidad mixta la imipramina laamitiilna, la domira- sina, la duexeina yen menor gado, la venlaaxna. Pao allo han de sumarse ottos posibles mecanisms que pueden esta implicados en Ta patogenia de los sindromes depesvos as como la capaidad para interactua con ots receptore, como se indica en a tabla 32-1 Diversos estudios han mostrado que en el estés exdnico y en Ja depresion se instauran mecanismos que favorecen la apoptosis neuronal reducen la neurogenesis en el hipocampo y disminuyen CREB, y de la cascada MAP-cinasa activada por el Tactor neurotofico BUNF que participa en tos procesos de plas- ticidad y supervivencia celular. Latipétesis neurctiica de a depresion y de a aciin de los antidepresios se basa en estudios que han demstrado que el estes agudo y crénico ‘reduce ls eroresién de BONF en el hipocamon.v cue formas dvessas de ta- tamiento aniidepresvo producer el efecto contra. El propio BDNF aplcado enhipocampo posee ecién enidenresia,y duersos antidepres fecitan In eapresdn de RONE Fe cuann altar CREF, i aeniniacit ebnica de antdepresiuos provoca una regulacon al ala dela expreson de CREB, lo. ‘queha motvade ensayar al increment de ANfPc por avos mesios confines antdepresivos, por eernplo mediate la inhibicén del fosfodisteraca WV. 2.3. Accién ansiolitica y sedante La distinei6n entre trastornos de ansiedad y depresién no siempre ‘es muy neta y existe un grupo importante de pacientes en los que se superponen ambos sindromes hasta el punto de que algunos ‘manuales de clasficacion psiquiatrica adoptan una categoria de cestados mistos de ansiedad-depresin. De hecho, los tastornos de ‘nico (ansiedad intensa con sintomas vegetativos) se consideran ‘rastomos afectivos que responden a menudo a los antidepresivos 1as neurosis de ansiedad, de la agorafobia y otras fobias, de la bulimia y de los tastomos obsesivo-compulsivos también res- pponden con relativo éxito a varios antidepresivos. En general, los SRS parecen ser mas efcaces que los tricflicos en el tratamiento de os componentes de ansiedad de la depresi. [aaccién sedante sea asociado tadicionalmenteal bloqueo de Jos receptores a -adrenérgicos e histamtnicos (H,) centrales Algunos ésmacosatdepresivosyaninaninos Capitulo, 32 antidepresivos como amitriptilina, amoxapina y tazodona, mues- tran esia propiedad en mayor grado (v, tabla 32-1). 2.4, Accién analgésica Fs frecuente que coesistan dolor y depresin. y de hecho algunos de Toesistemas de neurotransmisién que modulan ambos cuadros som los ‘mismos, pero la efcaca antiga de los antidepresivos es indepen- dente de su efecto antidepresivo. En efecto, estos férmacos alivian el {dolor dosis inferioresa las que habitualmente se emplean para ratar la depresion,y su efecto antilgico se constata en pacientes con dolory sin depresion, Su utilizacion es mas fecuente en el dolor cranico deca- ter neuroptico (neuralgia postherpetica, neuropatia dabetia etc) La acc antisigic dels aidepresivos parece deberse a incremento de le acdad endgena de los sistemas descendents inhbideres del dole, que son de caracetnoradrenérgco y serotonergic, como consecuencia de su eccin nhbidora sobre los respectvos sistemas rnsportadores que romueven le recaptacion de NA y ST en las terminaciones nenosas fermerder cca poor de ees pfcion een eben, {ue los atlgces mas efcaces son las anidepreivos que inhiben ambos sistemas monceminégins, no uno solo. De ahi que ls ms utiizados sean Ibammpatna a dormipraing la venlaaxina ya dlaxena, ienas que les SRS son mucho menos efcaces Ena acciénantieice pueden pericpar ‘tres accones, com la. acin bloqueaciora de rceptores adrenégicos a, Colnergics muscrnios,H, y NMDA; pero a duoretina cafece de est accén bloqueadora de receptores yin embarg, presenta buena accién analgésica. Por timo, se ha demosvado que vais antidepresivos, en especial os tcilios, oseen una acciin anestésica local por bloques de canes de Nar sensbles a voz depenciente dl uso; esta significa que 1 acivded bloqueadore es tanto mayor cuanto mayor sea la probabiidad ce apertura del canal en respuesta a os cambios de potencia 2.5. Otras acciones farmacolégicas ?Pueden ser muy vaiadas y estan determinadas porla afinidad de los antidepresivos por distintos receptores, tan marcada en el caso de los ticctcos. Como puede verse en la tabla 32-1, la actividad blo- ‘queadora de receptores a, -adrenérgicos cerebraes es pronunciada (gre ave dc gmitiptlion danipeemion, dowrgica yeiaronion. sta accin, asi como la antihistaminica H,, se correlaciona mas 0 ‘menos con la actividad sedante. A nivel perférco, el bloqueo a,

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