FISIOLOGÍA DE LA REPRODUCCIÓN.

1.- SISTEMA REPRODUCTOR MASCULINO.

El sistema reproductor masculino se centra en la producción de espermatozoides y la hormona testosterona.
Los testículos son clave para la espermatogénesis y la síntesis hormonal. Órganos como epidídimos,
conductos deferentes y glándulas accesorias trabajan juntos para almacenar, transportar y liberar
espermatozoides. Este sistema no solo facilita la reproducción, sino también el desarrollo de características
sexuales y la regulación hormonal. Su coordinación es esencial para el funcionamiento adecuado del
sistema.
Eje hipotálamo- hipófisis- gónadas.
El eje comienza con el hipotálamo, que produce la hormona
liberadora de gonadotropina (GnRH). La GnRH estimula la hipófisis
para liberar dos hormonas gonadotropinas, la hormona luteinizante
(LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH). En el sistema
reproductor masculino, la LH actúa sobre las células de Leydig en
los testículos, estimulando la producción de testosterona. La FSH
afecta a las células de Sertoli, siendo esenciales para la
espermatogénesis.
• Hipotálamo: GnRH
o Producción en neuronas del hipotálamo.
o Sintetizada como prohormona de 69 aminoácidos. La
escisión de esta prohormona resulta en dos
fragmentos principales:
▪ GnRH (residuos 1 a 10)
▪ Péptido Asociado a la GnRH (GAP) (residuos
14 a 69). Transportado junto con la GnRH en
el axón para su posterior secreción, pero no se
sabe bien su función
▪ Unión entre GnRH y GAP. Tres aminoácidos
que conectan ambas partes de la prohormona.
o Transporte de GnRH y péptido asociado (GAP) por
axones hacia la eminencia media.
• Acción de la GnRH en la Hipófisis:
o Liberación pulsátil de GnRH. (8-14 ciclos /24h)
o GnRH se une a receptores de membrana en células
gonadotrópicas en la hipófisis anterior.
o Receptor de la GnRH (GnRHR) es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) unido a Gαq.
▪ Activación de la Fosfolipasa C
(PLC). Gαq activa PLC, que actúa
sobre fosfatidilinositol 4,5-
bifosfato (PIP2) para liberar IP3 y
DAG.
▪ IP3 estimula la liberación de Ca2+
desde depósitos internos.
▪ Aumento de Ca2+ desencadena la
exocitosis de LH y FSH.
▪ DAG activa PKC, que actúa sobre
el núcleo y aumenta
indirectamente la expresión génica de LH y FSH.
o Secreción de GnRH al sistema portal es pulsátil, lo que se refleja en episodios pulsátiles de
 LH y FSH.
• Internalización y Reciclaje del Receptor:
o Después de la unión de GnRH, los receptores se internalizan y se degradan parcialmente en
los lisosomas.
o Algunos receptores de GnRH son transportados de vuelta a la superficie celular, lo que
permite la síntesis de nuevos receptores.
o Este proceso se conoce como reciclaje del receptor.
• Desensibilización e Inhibición Terapéutica:
o Exposición continua o intermitente a altas dosis de análogos de GnRH puede inhibir la
liberación de gonadotropinas.
o Usado terapéuticamente en castración química para reducir la producción de testosterona en
cáncer de próstata.
o Este efecto ocurre porque la exposición continua (en lugar de pulsátil) a la GnRH provoca
una disminución en el número de receptores de GnRH en la superficie de la gonadotropa (es
decir, la interiorización del receptor supera al reabastecimiento).
LH y FSH. (solo leer, no muy importante)
• Estructura y Familia de Hormonas:
• LH y FSH pertenecen a la misma familia de hormonas que hCG y TSH.
• Estas hormonas son glucoproteicas y constan de subunidades α y β, siendo la subunidad α común
a todas.
• Las subunidades β, que confieren características funcionales específicas, son diferentes entre LH,
FSH, hCG y TSH.
• Actividades Biológicas y Similitud con hCG:
• Las subunidades β de LH y hCG son idénticas, siendo muy parecidas en actividades biológicas.
• En aplicaciones clínicas, como iniciar la espermatogénesis, a menudo se utiliza hCG en lugar de
LH por su disponibilidad.
• Regulación Diferencial de FSH y LH:
o La secreción de FSH y LH está influenciada por mediadores hormonales como esteroides
sexuales, inhibinas y activinas.
o La proporción relativa de FSH y LH liberadas depende del entorno hormonal, variando en
diferentes circunstancias fisiológicas.
• Cambios en la Secreción durante el Desarrollo:
o En el feto varón, las células gonadotropas funcionales aparecen al final del primer trimestre, con
un aumento rápido y un pico en la secreción durante la vida fetal.
o La secreción disminuye intraútero y aumenta nuevamente en el posnatal temprano.
o La liberación de LH en respuesta a la GnRH indica competencia funcional de la hipófisis anterior
en primates machos jóvenes.
• Patrones de Secreción en Pubertad y Prepubertad:
o Antes de la pubertad, la liberación de FSH es mayor que la de LH, inversión que ocurre después
de la pubertad.
o La GnRH desencadena principalmente la liberación de LH en varones, posiblemente debido a la
maduración testicular y la acción de inhibinas.
o La menor secreción de FSH puede deberse a la mayor sensibilidad de la hipófisis a los esteroides
gonadales.
Efectos LH.
La LH toma su nombre de los efectos observados en las mujeres, es decir, de la capacidad para estimular la
ovulación y la formación y el mantenimiento del cuerpo lúteo. La sustancia equiparable en los varones se
denominó originalmente hormona estimulante de las células intersticiales (ICSH). Posteriormente, los
investigadores pensaron que la LH y la ICSH eran la misma sustancia y dejaron como denominación común
la LH.
La función principal en varones consiste en estimular la síntesis de testosterona actuando sobre las células de
Leydig en los testículos, desencadenando la producción de testosterona, la principal hormona sexual
masculina.
• Receptores y Señalización Celular:
• Receptor de LH en células de Leydig: Las células de Leydig, ubicadas en los testículos, tienen
receptores de LH con afinidad.
• Señalización GPCR con Gαs: El receptor de LH es un receptor acoplado a proteína G (GPCR)
que activa la subunidad Gαs, iniciando cascadas de señalización intracelular.
• Activación de adenilato-ciclasa y PKA: La señalización incluye la activación de adenilato-
ciclasa, generando AMPc y activando la proteína-cinasa A (PKA), crucial en procesos de
transcripción génica y síntesis proteica.
Efectos FSH.
Actúa sobre las células de Sertoli. La FSH también regula la fisiología de las células de Leydig a través de
los efectos sobre las células de Sertoli. La unión de la FSH a un GPCR activa a la Gαs provocando la
estimulación de la adenilato-ciclasa, un aumento en la [AMPc]i, la estimulación de la PKA, la transcripción
de genes específicos y un incremento de la síntesis de proteínas. Dichas proteínas son importantes para la
síntesis y la acción de hormonas esteroideas, entre las que se encuentran las siguientes:
• Proteína Ligadora de Andrógenos (ABP):
• Función: Se secreta en el espacio luminal de los túbulos seminíferos.
• Objetivo: Cercano a las células espermáticas en desarrollo.
• Propósito: Mantener elevados los niveles locales de testosterona.
• P-450 Aromatasa (P-450arom): enzima esteroidogénica crucial que convierte la testosterona, la cual
difunde desde las células de Leydig a las células de Sertoli, en estradiol.
• Factores de Crecimiento y Productos de Apoyo:
• Estimulación de la espermatogénesis.
• Aumento de espermatogonias, espermatocitos y espermátides.
• Potenciación de la motilidad de los espermatozoides.
• Inhibinas:
• Tipo: Miembros de la familia del TGF-β.
• Estructura: Heterodímeros de glucoproteínas (subunidad α y β).
• Fuentes Principales: Células de la granulosa en el ovario y células de Sertoli en los testículos.
• Acciones:
▪ Secreción al líquido de los túbulos seminíferos y al líquido intersticial.
▪ Retroalimentación negativa sobre el eje hipotalámico-hipofisario-testicular, inhibiendo la
secreción de FSH.
▪ Efectos paracrinos como factores de crecimiento sobre las células de Leydig.
Inhibición del eje.
• Retroalimentación Negativa por Testosterona:
o Acción: Niveles normales inhiben GnRH en el hipotálamo.
o Consecuencia: Reducción en la frecuencia y amplitud de LH y FSH.
o Sitio de Acción: Gonadotropas hipofisarias.
• Retroalimentación Negativa por Inhibina (FSH):
o Estímulo de Producción: FSH induce células de Sertoli a producir inhibina.
o Efecto: Inhibición de la secreción de FSH.
o Acción más prominente en la hipófisis anterior que en el hipotálamo.
o Validación Clínica: Aumento de FSH proporcional a pérdida testicular.
Síntesis de Testosterona.
1. Adquisición de Colesterol:
a. Fuentes: De novo desde acetilcoenzima A o endocitosis de lipoproteínas de baja densidad.
b. Proteínas Implicadas: SCP-2 y StAR facilitan la translocación del colesterol a la membrana
mitocondrial interna.
2. Conversión de Colesterol a Pregnenolona:
a. Ubicación: Membrana mitocondrial interna.
b. Enzima Limitante: P-450SCC (20,22-desmolasa) elimina la cadena lateral, formando
pregnenolona.
c. Regulación: Estimulada por LH, aumentando la afinidad de la P-450SCC por el colesterol.
En segundo lugar, ejerce acciones a largo plazo aumentando las cifras de SCP-2, StAR y P-
450SCC a través de la transcripción génica estimulada por la PKA.
3. Conversión de Pregnenolona a 17α-hidroxipregnenolona:
a. Ubicación: Retículo endoplásmico liso (REL).
b. Enzima: 17α-hidroxilasa (P-450c17) añade un grupo hidroxilo en la posición 17, formando
17α-hidroxipregnenolona.
4. Conversión de 17α-hidroxipregnenolona a Dehidroepiandrosterona (DHEA):
a. Ubicación: REL.
b. Enzima: 17,20-desmolasa de P-450c17 elimina la cadena lateral de la posición 20, formando
DHEA.
5. Conversión de DHEA a Androstenediol:
a. Ubicación: REL.
b. Enzima: 17β-HSD convierte la cetona en la posición 17 a un grupo hidroxilo, formando
androstenediol.
6. Conversión de Androstenediol a Testosterona:
a. Ubicación: REL.
b. Enzima Clave: 3β-HSD oxida el grupo hidroxilo en la posición 3, formando testosterona.
La liberación de FSH es mayor que la de LH durante el periodo prepuberal, un patrón que se invierte tras la
pubertad. La GnRH desencadena fundamentalmente la liberación de LH en los varones. Esta liberación
preferencial de LH puede reflejar la maduración de los testículos, los cuales secretan inhibinas, un inhibidor
especifico de la secreción de FSH a nivel de la hipófisis anterior.
Síntesis extragonadal.
1. Producción Multitidisciplinaria:
La síntesis de testosterona, si bien es primordial en los testículos, es un proceso multifacético que involucra
varios tejidos como el tejido adiposo, la piel, la corteza suprarrenal, el cerebro y el músculo. Esta
colaboración destaca la complejidad y la distribución diversa de la producción hormonal.
2. Diversidad de Fuentes y Vías de Síntesis:
Estos tejidos no solo generan andrógenos de forma autónoma sino que también participan en la conversión
periférica de precursores esteroides. Esto añade capas adicionales de regulación y adaptabilidad al sistema
hormonal.
3. Conversión Periférica y Papel del Tejido Adiposo:
Un ejemplo clave es la conversión periférica de androstenediona a testosterona, que puede ocurrir en tejidos
como el tejido adiposo. Esta capacidad de conversión destaca la influencia de diferentes entornos tisulares
en la regulación hormonal.
4. Influencia de la 5α-Reductasa:
La enzima 5α-reductasa desencadena la conversión de la testosterona en dihidrotestosterona (DHT), una
forma más potente y específica. Esta conversión, especialmente en tejidos como los folículos pilosos y las
glándulas sebáceas, amplifica los efectos androgénicos.
5. Acciones Diferenciadas de Metabolitos:
La DHT, derivada de la testosterona, exhibe afinidades diferenciales por los receptores androgénicos y
estrogénicos. Este hecho implica que, además de sus acciones androgénicas directas, la DHT puede modular
respuestas específicas en distintos tejidos.
6. Contribución de la Corteza Suprarrenal:
Aunque la corteza suprarrenal contribuye a la síntesis de andrógenos como DHEA y androstenediona, la
testosterona circulante proviene predominantemente de los testículos. Este equilibrio resalta la importancia
de la interacción entre fuentes hormonales.
7. Impacto Relativo en Órganos Accesorios:
La conversión de testosterona a DHT, especialmente en tejidos como los folículos pilosos y las glándulas
sebáceas, tiene un papel crucial en la estimulación y crecimiento de órganos accesorios masculinos. La
DHT, con su afinidad específica, amplifica la respuesta androgénica.
Acción de la testosterona.
• Unión a Proteínas y Formas Circulantes:
o Mayor parte de la testosterona circulante está unida a proteínas específicas.
o Aproximadamente 45% se une a la Globulina Ligadora de Hormonas Sexuales (SHBG), y 55% a la
Albúmina y la Globulina Ligadora de Corticoides (CBG).
o Cerca del 2% de la testosterona circula libre en el plasma.
• Entrada en la Célula y Receptores Androgénicos:
o La testosterona libre penetra en la célula por difusión pasiva.
o Una vez que difunde dentro de la célula, la testosterona se une a un RA de alta afinidad en el núcleo
o sufre su conversión a DHT, la cual se une también a un RA
o El RA, un homodímero, es miembro de la familia de receptores nucleares.
• Respuesta Celular y Genómica:
o El complejo andrógeno-RA actúa como un factor de transcripción.
o Se une a elementos de respuesta hormonal en el ADN, aumentando la transcripción.
o Conduce a la síntesis de proteínas específicas. Como resultado de estos procesos de síntesis
sobrevienen funciones celulares específicas, como el crecimiento y el desarrollo
• Conversión a DHT y Actividad Biológica:
 o La enzima 5α-reductasa convierte la testosterona en DHT.
o La DHT tiene una actividad biológica 30 a 50 veces mayor que la testosterona.
• Metabolismo en Tejidos Específicos:
o Algunos tejidos, como el cerebro, aromatizan la testosterona a estradiol; la acción de estos
metabolitos ocurre a través del receptor estrogénico.
• Efectos No Genómicos:
o Algunos efectos de los andrógenos pueden ser no genómicos.
o Ejemplos incluyen la estimulación de la síntesis de proteínas hepáticas mediante mecanismos
independientes de la unión al RA.
Espermatogénesis.
1. Migración y Formación de Espermatogonias:
a. Células germinales migran hacia las gónadas durante la
embriogénesis.
b. En los varones, se convierten en espermatogonias, células
madre inmaduras que residen en la lámina basal interna de
los túbulos seminíferos.
2. División y Diferenciación:
a. Las espermatogonias se dividen mitóticamente a partir de la
pubertad y a lo largo de la vida.
b. Hay dos tipos de espermatogonias, A y B. Las tipo A se
dividen para renovar y formar tipo B, que pasa por varias
rondas de mitosis antes de iniciar la meiosis.
c. La meiosis da lugar a espermatocitos primarios, que
experimentan entrecruzamiento en la profase I.
d. Las divisiones meióticas producen espermatocitos
secundarios y luego espermátides con un número haploide de
cromosomas.
3. Espermiogénesis: Transformación en Espermatozoides:
a. Las espermátides se transforman en espermatozoides
mediante la espermiogénesis.
b. Este proceso implica una reducción citoplásmica y la
diferenciación del cuerpo y la cola del espermatozoide.
c. Cada espermatocito primario produce cuatro
espermatozoides, dos con cromosoma X y dos con
cromosoma Y.
4. Características Temporales y Producción de Espermatozoides:
a. Duración específica para cada etapa: 64 días desde la formación de espermatogonias tipo B
hasta la diferenciación en espermatozoides maduros.
b. La asincronía a lo largo de los túbulos seminíferos significa que diferentes áreas están en
estadios distintos de la espermatogénesis.
c. Un varón joven produce aproximadamente 1,000 espermatozoides por segundo.
5. Variación con la Edad y Comparación con la Ovogénesis:
a. Producción de espermatozoides disminuye con la edad, vinculada al aumento de apoptosis
durante la profase meiótica.
b. Contraste con la ovogénesis en mujeres en términos de la proliferación mitótica después de la
pubertad, la cantidad de citoplasma en los productos de la meiosis y la diferenciación
sustancial posterior a la meiosis en los espermatozoides.
Las células de Sertoli desempeñan un papel fundamental en el proceso de espermatogénesis, proporcionando
un entorno favorable y llevando a cabo diversas funciones esenciales:
• Soporte y Mantenimiento del Entorno. Mantienen un entorno propicio para la espermatogénesis en
 los túbulos seminíferos.
• Estimulación y Regulación Hormonal:
o Secretan sustancias en respuesta a FSH para estimular la proliferación de las espermatogonias
e iniciar la meiosis.
o Producen inhibina, que regula la producción de FSH en la hipófisis.
• Concentración de Andrógenos:
o Secretan proteínas ligadoras de andrógenos que concentran la testosterona cerca de los
gametos en desarrollo.
• Fagocitosis y Eliminación de Citoplasma Excedente:
o Fagocitan el exceso de citoplasma producido por los gametos durante la espermiogénesis.
• Producción de Hormona Antimülleriana. Producen hormona antimülleriana, que reprime la
formación de derivados del conducto de Müller.
• Barrera Hematotesticular. Forman una barrera hematotesticular que protege las células germinales,
similar a barreras presentes en otros sistemas biológicos.
• Interacción y Espermiación:
o Se conectan entre sí mediante uniones estrechas y facilitan la transferencia de material entre
las células de Sertoli y los espermatozoides en desarrollo.
o La espermiación, liberación de espermatozoides desde la célula de Sertoli, marca la
culminación del proceso.
Maduración de los espermatozoides.
Los túbulos seminíferos se abren en un entramado de túbulos llamado rete testis que sirve como reservorio
del esperma. La rete testis está conectada al epidídimo a través de los conductillos eferentes. Los
espermatozoides son esencialmente inmóviles al finalizar la espermiogénesis. De este modo, su transferencia
desde los túbulos seminíferos hasta la red testicular es pasiva. Después de abandonar los testículos el
esperma tarda 12 a 26 días en viajar a través del epidídimo y aparecer en el eyaculado. El tiempo de tránsito
epididimario para los varones de 20 a 80 años no difiere mucho. Los espermatozoides se almacenan en el
epidídimo, donde sufren un proceso de maduración antes de ser capaces de alcanzar una motilidad
progresiva y capacidad de fecundar. Los espermatozoides sufren cambios en su motilidad, metabolismo y
morfología durante su maduración en el epidídimo.
El epidídimo desemboca en los conductos deferentes, que son responsables del movimiento de los
espermatozoides a lo largo de dicho trayecto. Los conductos deferentes contienen capas musculares bien
desarrolladas que facilitan el movimiento de los espermatozoides. Los conductos deferentes pasan a través
del canal inguinal, atraviesan el uréter y continúan en dirección medial hasta la cara posterior e inferior de la
vejiga urinaria, donde se unen a un conducto que surge desde la vesícula seminal; en conjunto forman el
conducto eyaculador. El conducto eyaculador penetra en la porción prostática de la uretra después de pasar a
través de la próstata. Los espermatozoides se almacenan en el epidídimo y también en el extremo proximal
de los conductos deferentes. Todas estas estructuras accesorias dependen de los andrógenos secretados por
los testículos para su completo desarrollo funcional.
Estructura y Características de los Espermatozoides
Los espermatozoides, como células altamente especializadas para la función reproductiva, exhiben una
estructura distintiva que se compone de tres partes principales: la cabeza, la porción intermedia y la cola.
1. Cabeza del Espermatozoide:
• La cabeza contiene el núcleo del espermatozoide, que lleva el número haploide de cromosomas,
empaquetados en fibras de cromatina intensamente enrolladas.
• En la porción anterior de la cabeza se encuentra el acrosoma, una vesícula secretora que se origina en
el complejo de Golgi durante la espermatogénesis.
• El acrosoma contiene enzimas que facilitarán la penetración del óvulo durante la fecundación.
2. Porción Intermedia:
• La porción intermedia es la "maquinaria" del espermatozoide y contiene varias mitocondrias
dispuestas en espirales alrededor de un eje filamentoso.
• La energía necesaria para la motilidad del espermatozoide proviene del metabolismo de la fructosa
presente en el líquido seminal.
• El eje filamentoso en la porción intermedia establece la conexión con la cola.
3. Cola del Espermatozoide:
• La cola es un flagelo especializado que se impulsa mediante movimientos rápidos a modo de
latigazos, propulsando al espermatozoide hacia adelante.
• La cola es esencial para la motilidad y capacidad de desplazamiento del espermatozoide en su
trayectoria hacia el óvulo.

Glándulas accesorias.
Las glándulas sexuales accesorias agregan secreciones a los espermatozoides para formar semen.
• 70% vesículas seminales: Secreta liquido viscoso y alcalino, contiene fructosa y proteína de la
coagulación. Prostaglandinas
• 20 % Glándula prostática y glándulas bulbouretrales GP: Secreta solución lechosa y ligeramente
acida, secreta ácido cítrico, enzimas de la coagulación, proteolíticas, plasmina seminal y fosfatasa
acida GBU: Secretan liquido alcalino y moco
• 10% Espermatozoides
2.- SISTEMA REPRODUCTOR FEMENINO.
Las hormonas sexuales femeninas principales son los estrógenos (fundamentalmente estradiol) y
progesterona, que se producen en los ovarios de manera cíclica y regulan el crecimiento y la función de las
estructuras accesorias sexuales femeninas y el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios. La función
del sistema reproductor femenino está regulada a la larga por hormonas producidas por el eje hipotalámico-
hipofisario-gonadal bajo el control de centros cerebrales superiores. El sistema consta de interacciones de
retroalimentación neuroendócrinas sincronizadas con precisión entre hormonas producidas por el hipotálamo
y la hipófisis anterior y hormonas producidas por los ovarios. El resultado es la producción cíclica de
gametos y la preparación de los órganos accesorios sexuales para el establecimiento de la gestación.
Los órganos reproductores femeninos constan de los ovarios y de órganos sexuales accesorios.
Los ovarios están a ambos lados de la cavidad pélvica. Cada uno está recubierto por una capa de células
mesoteliales y consta de una médula interna y una corteza externa. La corteza del ovario en la mujer madura
contiene folículos en desarrollo y cuerpos lúteos en diferentes estadios del desarrollo. Estos elementos están
diseminados por todo el estroma, que incluye TC (tejido conectivo), células intersticiales y vasos
sanguíneos.
Los órganos accesorios sexuales femeninos son las trompas uterinas, el útero, la vagina y los genitales
externos.
• Las trompas uterinas proporcionan una ruta para el transporte de los huevos desde el ovario hasta el
útero. El extremo distal de dichas trompas se expande en forma de un infundíbulo que finaliza en
numerosas fimbrias. Las fimbrias y el resto de las trompas están revestidas de células epiteliales, la
mayor parte de las cuales tienen cilios que se mueven hacia el útero. La actividad de estos cilios y las
contracciones de la pared de la trompa uterinas, sobre todo en el período periovulación, facilitan el
transporte del ovocito. Entre las células ciliadas hay una serie de células secretoras que producen
líquido y nutrientes para el ovocito y los espermatozoides, y también para el cigoto que pueda
aparecer como consecuencia de la fecundación en las trompas uterinas.
• El útero es un órgano muscular complejo en forma de pera que está suspendido por una serie de
ligamentos de soporte. Está compuesto de un fondo, un cuerpo y una porción caudal estrecha
llamada cuello uterino o cérvix. La superficie externa del útero está recubierta de serosa, mientras
que el interior del útero, o endometrio, consta de tejido glandular complejo y estroma. La gran
mayoría de la pared uterina consta de un músculo liso especializado llamado miometrio que descansa
entre el endometrio y la serosa uterina. El útero se continúa con la vagina a través del canal cervical.
El cuello cervical consta de TC fibroso denso y células del músculo liso. Las glándulas que revisten
el canal cervical producen una secreción rica en azúcares cuya viscosidad depende de los estrógenos
y la progesterona.
• La vagina humana tiene unos 10 cm de largo y es un tubo único y expansible. Está revestida de
epitelio estratificado y rodeada de una fina capa muscular. Durante el desarrollo el extremo inferior
de la vagina está recubierto por el himen membranoso.
• Los genitales externos son el clítoris, los labios mayores y los labios menores, además de glándulas
accesorias secretoras (como las glándulas de Bartolino) que se abren en el vestíbulo.
o El clítoris es un órgano eréctil que equivale al pene.
o Las mamas pueden considerarse también como parte del sistema reproductor femenino. El
desarrollo de las mamas (telarquia) comienza en la pubertad en respuesta a hormonas
esteroideas ováricas. El epitelio ductal de la mama es sensible a los esteroides ováricos y
especialmente durante el embarazo se activa para producir leche (lactancia) que sustentará al
lactante recién nacido.

La función reproductora de la mujer es cíclica.

En la mayoría de las especies el sistema reproductor femenino funciona de manera cíclica. En particular, en
un subgrupo de especies, entre las cuales se encuentra el ser humano, la ovulación se produce en ciclos
mensuales conocidos como ciclos menstruales, que se asocian a episodios regulares de sangrados uterinos
conocidos como menstruación o regla
Ciclo ovárico y menstrual.
El ciclo menstrual humano implica cambios rítmicos en dos órganos: el ovario y el útero. La duración de
cada ciclo puede ser variable debido a alteraciones en la función neuroendócrina. Considerando el primer día
de la regla como día 0, el ciclo menstrual dura un promedio de 28 días. El ciclo ovárico consta de cuatro
acontecimientos cruciales:
A. Foliculogénesis,
B. Ovulación,
C. Formación del cuerpo lúteo,
D. Muerte (atresia) del cuerpo lúteo.
Además, el ciclo ovárico consta temporalmente de dos fases: fase folicular y fase lútea. La fase folicular
comienza poco tiempo después de que degenere el cuerpo lúteo, dura de 12 a 14 días y finaliza con la
ovulación. La fase lútea comienza en el momento de la ovulación, dura de 12 a 14 días y finaliza con la
degeneración del cuerpo lúteo. Las hormonas esteroideas producidas por los ovarios durante las fases
folicular y lútea inducen cambios en el revestimiento endometrial del útero que constituyen el ciclo
endometrial. El ciclo endometrial consta de tres acontecimientos clave:
• Menstruación
• Crecimiento y proliferación endometrial,
• Diferenciación del epitelio endometrial en un fenotipo secretor glandular.
El ciclo endometrial, entonces, se divide en menstruaciones, la fase proliferativa y la fase secretora.
• Fase folicular/proliferativa. La fase folicular/proliferativa comienza con el inicio de la menstruación
y dura de promedio unos 14 días. Durante este tiempo, la foliculotropina (FSH u hormona
foliculoestimulante) y la luteotropina (LH u hormona luteinizante) estimulan el crecimiento de una
cohorte de folículos, todos los cuales (incluso aquellos destinados para la atresia) producen estradiol.
En consecuencia, las concentraciones de estradiol circulantes aumentan gradualmente durante la fase
folicular. Como el estradiol estimula el crecimiento rápido del endometrio, este período es la fase
proliferativa del ciclo endometrial. Con el tiempo se desarrolla un solo folículo preovulatorio
dominante grande en uno de los ovarios que se convertirá en la fuente principal de estradiol a medida
que vaya progresando la fase folicular.
• Ovulación. Durante la mayor parte de la fase folicular el estradiol ejerce una retroalimentación
negativa sobre la secreción de gonadotropina a la altura del hipotálamo y la hipófisis. Sin embargo,
hacia el final de la fase folicular (día 12 a 13), cuando las concentraciones de estradiol son máximas,
el efecto del estradiol sobre el hipotálamo y la hipófisis cambia de una retroalimentación negativa a
otra positiva. El resultado es un pulso grande y transitorio de LH y un pequeño aumento de la
secreción de FSH por parte de las células gonadotrópicas. El pico de LH provoca que se rompa el
folículo dominante y libere su ovocito en el comienzo de la ovulación.
• Fase lútea/secretora. Tras la liberación del ovocito, los restos del folículo dominante se transforman
en un cuerpo lúteo, y por eso a la segunda mitad del ciclo ovárico se la denomina fase lútea. Las
células luteínicas producen progesterona y pequeñas cantidades de estradiol, las cuales estimulan
conjuntamente el desarrollo de glándulas secretoras, y de ahí el término fase secretora del ciclo
endometrial. El cuerpo lúteo comienza a degenerar si no se produce la implantación entre el día 20 a
22 del ciclo (es decir, hacia la mitad de la fase lútea) y su producción de progesterona y de estradiol
disminuyen rápidamente. Por el contrario, cuando se establece el embarazo, la gonadotropina
coriónica humana (hCG) producida por la placenta mantiene al cuerpo lúteo. Como resultado, el
cuerpo lúteo mantiene su apoyo al endometrio y no se produce la menstruación
 • Menstruaciones. En ausencia de gestación, la caída de la progesterona (y de estrógenos) debido a la
regresión del cuerpo lúteo conduce a la degeneración y la descamación de la capa superficial del
endometrio, conocida como capa funcional. La degeneración de la capa funcional se debe a una
necrosis secundaria a la constricción de los vasos sanguíneos que irrigan al endometrio. El tejido
necrótico se descama desde el útero, y conjuntamente con sangre procedente de los vasos sanguíneos
subyacentes y de otros líquidos uterinos se vierte al exterior en forma de exudado menstrual (es
decir, el período). El primer día de la regla (es decir, el primer día del ciclo menstrual) es también el
primer día del ciclo ovárico. La reconstrucción de la capa funcional se reanuda cuando las
concentraciones de estrógenos aumentan como consecuencia del crecimiento del folículo durante una
nueva fase folicular.

El eje hipotalámico-hipofisario-ovárico.
Las neuronas del hipotálamo sintetizan, almacenan y liberan
hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Los vasos
portales largos transportan la GnRH hasta la hipófisis anterior,
donde la hormona se une a receptores sobre la superficie de las
células gonadotrópicas. Los resultados son la síntesis y la
liberación de FSH y LH desde las gonadotropas. Estas
hormonas tróficas, LH y FSH, estimulan al ovario para que
sintetice y secrete esteroides sexuales (estrógenos y
progestágenos) y para que produzca gametos maduros. Los
ovarios también producen péptidos llamados inhibinas y
activinas. En conjunto, estos esteroides y péptidos ováricos
ejercen una retroalimentación negativa y positiva sobre el
hipotálamo y la hipófisis anterior. Como la secreción cíclica de
estrógenos y progestágenos controla fundamentalmente la
maduración endometrial, la menstruación refleja estos cambios
cíclicos en la secreción hormonal.
Neuronas en el hipotálamo liberan GnRH de forma pulsátil.
El ciclo menstrual está controlado por una retroalimentación
neuroendocrina ajustada con precisión entre hormonas
producidas por el cerebro y los ovarios. El proceso empieza en
el núcleo arcuato y el área preóptica del hipotálamo, donde
determinadas neuronas sintetizan GnRH y la transportan a sus
terminales nerviosos en la eminencia media para su almacenamiento y posterior liberación. Centros
superiores en el cerebro activan la liberación de GnRH cerca de los vasos portales, los cuales transportan la
GnRH hasta las células gonadotrópicas en la hipófisis anterior. Antes de la pubertad, las neuronas que
sintetizan GnRH están quiescentes y de este modo el sistema reproductor está inactivo. Tras la pubertad
aumenta la actividad de las neuronas, desencadenando la liberación de GnRH en pulsos rítmicos,
aproximadamente una vez por hora. Como la vida media de la GnRH en la sangre es solamente de 2 a 4
minutos, estos pulsos de GnRH cada hora causan oscilaciones claramente discernibles en las
concentraciones de GnRH en la sangre portal, dando lugar a incrementos pulsátiles en la liberación de las
gonadotropinas LH y FSH. Al principio de la fase folicular del ciclo, cuando las gonadotropas no son aún
muy sensibles a la GnRH, cada pulso de GnRH desencadena solamente una pequeña elevación en la LH.
Más tarde en la fase folicular, cuando las gonadotropas de la hipófisis anterior se vuelven mucho más
sensibles a la GnRH en la sangre portal, cada pulso de GnRH desencadena una liberación mucho mayor de
LH. Por su parte, la administración continua de GnRH (o de un análogo) provoca una regulación a la baja de
los receptores de GnRH que suprime la liberación de gonadotropina y la función gonadal. Un incremento
masivo en la secreción de GnRH por neuronas en el área preóptica en la mitad del ciclo es en parte
responsable del pico de LH, lo cual conduce a la ovulación.
La GnRH estimula la secreción de FSH y LH desde las gonadotropas de la hipófisis anterior.
La GnRH entra en la hipófisis anterior a través del sistema portal y se une a una serie de receptores sobre la
superficie de la célula gonadotrópica, iniciando de este modo una serie de acontecimientos celulares que
concluyen en la síntesis y la secreción de gonadotropinas. La activación del receptor de la GnRH (GnRHR)
acoplado a la proteína G conduce a la formación de IP3 y DAG. El primero provoca un aumento en la
[Ca2+]i que da lugar a exocitosis y liberación de gonadotropina. Por su parte, el DAG estimula a la PKC, la
cual conduce indirectamente a un aumento de la transcripción génica. El efecto neto es un incremento en la
síntesis de las gonadotropinas FSH y LH, las cuales están dentro de la misma familia que la hormona
estimulante de la tiroides (TSH o tirotropina) y la hCG.
Antes de la ovulación la LH y la FSH actúan sobre células de los folículos en desarrollo. Las células de la
teca del folículo tienen receptores para la LH, mientras que las células de la granulosa tienen receptores para
la LH y para la FSH. Tras la ovulación la LH actúa sobre células del cuerpo lúteo. Tanto los receptores para
la LH como para la FSH están acoplados a través de Gαs a la adenilato-ciclasa, la cual cataliza la conversión
del ATP en AMPc. El AMPc estimula a la PKA, que aumenta la expresión de genes cuyos productos
promueven la división celular o la producción de péptidos y hormonas esteroideas.
Los esteroides ováricos (estrógenos y progesterona) ejercen una retroalimentación sobre el eje
hipotalámico-hipofisario.
Los esteroides ováricos, fundamentalmente estradiol y progesterona, ejercen una retroalimentación negativa
y positiva sobre el eje hipotalámico-hipofisario. El que dicha retroalimentación sea negativa o positiva
dependerá de la concentración de esteroides gonadales y de la duración de la exposición a dichos esteroides
(es decir, el momento del ciclo menstrual). Además, péptidos ováricos (inhibinas y activinas) también
ejercen una retroalimentación sobre la hipófisis anterior.
• Retroalimentación negativa de los esteroides ováricos. Durante la mayor parte del ciclo menstrual, el
estradiol y la progesterona producidos por el ovario ejercen una retroalimentación negativa sobre el
hipotálamo y las gonadotropas de la hipófisis anterior. El efecto neto es una disminución de la
liberación de LH y FSH. El estradiol ejerce una retroalimentación negativa a concentraciones bajas y
altas, mientras que la progesterona solamente es eficaz a concentraciones altas. Aunque el estradiol
inhibe a neuronas de GnRH en el núcleo arcuato y el área preóptica del hipotálamo esta inhibición no
es directa, sino que el estradiol estimula a interneuronas que inhiben a neuronas de GnRH. En el
núcleo arqueado estas neuronas inhibitorias ejercen su acción a través de opiáceos. Sin embargo, en
el área preóptica ejercen su acción inhibidora a través del GABA, que es un NT inhibidor clásico.
• Retroalimentación positiva por los esteroides ováricos. Aunque los esteroides ováricos ejercen una
retroalimentación negativa sobre el eje hipotalámico-hipofisario durante la mayor parte del ciclo
menstrual, al final de la fase folicular ejercen el efecto contrario. Las concentraciones de estradiol
aumentan gradualmente durante la primera mitad de la fase folicular del ciclo ovárico y a
continuación lo hacen de forma brusca durante la segunda mitad. Una vez que las concentraciones de
estradiol alcanzan un cierto umbral durante un mínimo de 2 días, y quizás por el ritmo acelerado de
secreción de estradiol, el eje hipotalámico-hipofisario invierte su sensibilidad a los estrógenos. Es
decir, el estradiol ejerce ahora una retroalimentación positiva sobre el eje. Una manifestación de esta
retroalimentación positiva es que el estradiol aumenta la sensibilidad de las gonadotropas en la
 hipófisis anterior a la GnRH. Este cambio a una retroalimentación positiva promueve una oleada de
LH. Una vez que las concentraciones elevadas de estradiol han condicionado adecuadamente a las
gonadotropas, las concentraciones crecientes de progesterona durante la fase folicular producen
también una respuesta de retroalimentación positiva y de este modo facilitan el pico de LH.

Los ovarios producen hormonas peptídicas, inhibinas, activinas y folistatinas que modulan la
secreción de FSH
Las inhibinas, las activinas y las folistatinas son hormonas peptídicas gonadales que afectan
selectivamente a la producción y la secreción de FSH, pero no a la LH. Las inhibinas inhiben la
producción de FSH desde las gonadotropas, las activinas activan la producción de FSH y las folistatinas
inhiben la producción de FSH al unirse a las activinas, inhibiéndolas.
• Retroalimentación negativa de las inhibinas. La FSH estimula específicamente a las células de la
granulosa para producir inhibinas. El estradiol también estimula la producción de inhibinas a
través de un mecanismo intraovárico. Inmediatamente antes de la ovulación, una vez que las
células de la granulosa adquieren receptores para la LH, esta hormona estimula la producción de
inhibina desde las células de la granulosa. La acción biológica de estas inhibinas está confinada
al sistema reproductor. Las inhibinas inhiben la secreción de FSH desde las gonadotropas de la
hipófisis anterior, siguiendo una retroalimentación negativa. Aparte de sus acciones sobre la
hipófisis anterior, las inhibinas también ejercen un efecto intraovárico disminuyendo la
producción de andrógenos, que pueden tener efectos secundarios sobre la producción de
estrógenos intrafoliculares.
• Retroalimentación positiva por las activinas. Los mismos tejidos que producen las inhibinas
también fabrican activinas. Las activinas aumentan la producción de GnRH y la liberación desde
las neuronas hipotalámicas. Sin embargo, el papel fisiológico de las activinas en el sistema
reproductor femenino es más complejo que el de las inhibinas, ya que numerosos tejidos
extragonadales producen activina (y folistatina), la cual puede afectar al eje hipotalámico-
hipofisario-gonadal a muchos niveles. En el interior del ovario las activinas modulan la
foliculogénesis y la producción de hormonas esteroideas por parte del cuerpo lúteo. Cada uno de
estos efectos es inhibido por la inhibina y la folistatina. Las activinas se unen a dos tipos de
receptores de la superficie celular (tipos I y II) que son serina/treonina-cinasas.
La modulación de la secreción de gonadotropina mediante una retroalimentación ovárica positiva y
negativa produce el ritmo menstrual normal.
La liberación pulsátil de GnRH desde el hipotálamo en las mujeres premenopáusicas ocurre por lo general
cada 60 a 90 minutos y desencadena la liberación pulsátil correspondiente de LH y FSH desde las
gonadotropas de la hipófisis anterior. Las gonadotropinas inducen la producción y liberación de esteroides
ováricos, los cuales ejercen a su vez una retroalimentación sobre el eje hipotalámicohipofisario. Entonces,
hay una retroalimentación negativa sobre el eje hipotálamo-hipofisario a lo largo de la mayor parte del ciclo
menstrual, pero una retroalimentación positiva inmediatamente antes de la ovulación.
En la imagen: Cambios hormonales
durante el ciclo menstrual. El ciclo
menstrual es un ciclo del eje
hipotalámico-hipofisario-ovárico
así como un ciclo de la diana de las
hormonas ováricas: el endometrio
del útero. Por tanto, el ciclo
menstrual consta del ciclo ovárico,
que incluye la fase folicular, la
ovulación y la fase lútea, y el ciclo
endometrial, que consta de las fases
menstrual, proliferativa y secretora.

Los registros de las concentraciones de LH y de FSH promediados en el tiempo enmascaran su pulsatilidad

horaria. La fase folicular se caracteriza por una frecuencia relativamente alta de pulsos de GnRH y por tanto
de LH. Al principio de la fase folicular, cuando las concentraciones de estradiol son bajas pero crecientes, la
frecuencia de los pulsos de LH permanece invariable pero su amplitud aumenta gradualmente con el paso
del tiempo. Más adelante en la fase folicular, las concentraciones de estradiol más elevadas condicionan un
aumento gradual de la frecuencia y la amplitud de los pulsos de LH. Durante este tiempo de concentraciones
de estradiol altas, los esteroides ováricos comienzan a ejercer una retroalimentación positiva sobre el eje
hipotalámico-hipofisario. Más tarde, en la fase folicular, el efecto neto de este aumento de la frecuencia y la
amplitud de los pulsos de LH y FSH es una elevación en las concentraciones circulantes promediadas en el
tiempo.
El pulso de LH es un aumento brusco y espectacular de la concentración de LH que ocurre entre los días 13
y 14 de la fase folicular en una mujer normal. El pico de LH alcanza su máximo unas 12 horas después de su
inicio y dura unas 48 horas. La concentración máxima de LH durante esta oleada es unas 3 veces mayor que
la concentración antes de dicha explosión. El pico de LH se superpone sobre el pico de FSH más pequeña.
Los estrógenos, la progesterona y las activinas en el eje hipotalámico-hipofisario ejercen una
retroalimentación positiva sobre la inducción del pulso de LH. El desencadenante fundamental de los picos
de las gonadotropinas es un aumento en la concentración de estradiol hasta valores umbrales sumamente
elevados inmediatamente antes del pulso de LH. El incremento en los valores de estrógenos provoca dos
efectos:
• En primer lugar, el ritmo de incremento acelerado en las concentraciones de estradiol en la fase
preovulatoria sensibiliza a las gonadotropas de la hipófisis anterior a los pulsos de GnRH.
• En segundo lugar, las concentraciones crecientes de estrógenos también modulan la actividad
neuronal hipotalámica e inducen una oleada de GnRH, presumiblemente a través de neuronas de
GnRH en el área preóptica del hipotálamo.
Así pues, la acción retroalimentadora positiva poderosa del estradiol induce un pico de LH en la mitad del
ciclo, y en menor medida de FSH. Las concentraciones gradualmente crecientes de activinas secretadas por
las células de la granulosa también actúan mediante una retroalimentación positiva para contribuir al pico de
FSH. Además, las concentraciones gradualmente crecientes de LH activan al folículo preovulatorio para
aumentar su secreción de progesterona. Estas concentraciones crecientes, pero aún bajas de progesterona,
también ejercen una retroalimentación positiva sobre el eje hipotalámico-hipofisario que actúa
sinérgicamente con el efecto retroalimentador positivo de los estrógenos. De este modo, aunque la
progesterona no es el desencadenante primario del pulso de LH, aumenta los efectos del estradiol. El pulso
de gonadotropina provoca la ovulación y la luteinización. El folículo ovárico se rompe y expulsa al ovocito
y junto a él a células del cúmulo y la corona que lo rodean (proceso conocido como ovulación).
Por su parte, la a luteinización, un cambio fisiológico en las células de la granulosa del folículo, provoca que
estas células secreten progesterona en lugar de estradiol. Las células de la granulosa y las células de la teca
sufren cambios estructurales que las transforman en células luteínicas en un proceso conocido como
luteinización. El ritmo pulsátil de la liberación de GnRH y de la secreción de gonadotropinas se mantiene a
lo largo de todo el pico de gonadotropinas. Cuando comienza la fase lútea del ciclo menstrual disminuyen
rápidamente las concentraciones circulantes de LH y FSH. Este descenso de las concentraciones de
gonadotropinas refleja la retroalimentación negativa por parte de tres hormonas ováricas: estradiol,
progesterona e inhibina. Aparte, a medida que disminuyen las concentraciones de gonadotropinas también lo
hacen las de esteroides ováricos. De este modo, inmediatamente después de la ovulación observamos
descensos más o menos simultáneos en las concentraciones de gonadotropinas y de hormonas ováricas. Más
tarde, durante la fase lútea, las células luteínicas del cuerpo lúteo aumentan gradualmente su síntesis de
estradiol, progesterona e inhibina. Esta elevación en la concentración de estas hormonas es la responsable
del descenso continuado de las concentraciones de gonadotropinas a través de una retroalimentación
negativa hacia la mitad de la fase lútea. Uno de los mecanismos de esta retroalimentación negativa es el
efecto de la progesterona sobre el eje hipotalámico-hipofisario. La concentración de progesterona aumenta y
estos valores elevados estimulan a interneuronas opioidérgicas inhibidoras en el hipotálamo que inhiben a
neuronas de GnRH. Dicha inhibición disminuye la frecuencia de los pulsos de LH, aunque la amplitud se
mantiene bastante alta. Unas 48 horas antes de la regla, el ritmo pulsátil de la secreción de LH ha disminuido
a un pulso cada 3 a 4 horas. Como resultado las concentraciones circulantes de LH disminuyen lentamente
durante la fase lútea. Al final de dicha fase la desaparición gradual del cuerpo lúteo da lugar a una
disminución de las concentraciones de progesterona, estradiol e inhibina. Después de iniciada la
menstruación el eje hipotalámico-hipofisario regresa al patrón de la fase folicular de secreción de LH (es
decir, un incremento gradual en la frecuencia de los pulsos de GnRH).
Formación estradiol y progesterona.
Partiendo del colesterol el ovario sintetiza estradiol, el estrógeno más importante, y progesterona, el
progestágeno más importante.
Los estrógenos en las mujeres proceden del ovario y de la glándula suprarrenal y también de la conversión
de andrógenos en el tejido adiposo. En una mujer no embarazada el estradiol, que es el estrógeno circulante
más importante, es secretado principalmente por el ovario. El colesterol es el precursor para la biosíntesis de
los esteroides ováricos, así como del resto de hormonas esteroideas producidas en cualquier lugar del
cuerpo. El colesterol es un esterol de 27 carbonos que se ingiere en la dieta y se sintetiza en el hígado a
partir de acetato. Las células ováricas pueden sintetizar de novo su propio colesterol. Por otra parte, el
colesterol puede entrar en las células en forma de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y unirse a receptores
de LDL.
Una enzima P-450, conocida como enzima de escisión de la cadena lateral (o 20,22-desmolasa) cataliza la
conversión del colesterol a pregnenolona. Esta reacción es el paso limitante en la producción de estrógenos.
Las células ováricas convierten a continuación la pregnenolona en progesterona y estrógenos. Los pasos
iniciales de la biosíntesis de los estrógenos son los mismos que para la síntesis de los dos andrógenos
suprarrenales: la dehidroepiandrosterona (DHEA) y la androstenediona. Las células de Leydig en los
testículos pueden usar cualquiera de estas vías para convertir estos andrógenos débiles en testosterona. Por
su parte, las células en los ovarios tienen una p-450 aromatasa que convierte la androstenediona en estrona y
la testosterona en estradiol. Una vez formada, la estrona puede convertirse en un estrógeno potente, el
estradiol, y viceversa. Finalmente, el hígado puede convertir tanto el estradiol como la estrona en un
estrógeno débil, el estriol. Los dos progestágenos principales, progesterona y 17α-hidroxiprogesterona, se
forman incluso antes en la vía biosintética que los andrógenos suprarrenales.
Peculiaridades en la formación.
Un aspecto peculiar de la síntesis de estradiol en el ovario es que se precisa la contribución de dos tipos
celulares diferentes: células de la teca y células de la granulosa en el interior del folículo, y células
tecaluteínicas y granulosaluteínicas dentro del cuerpo lúteo.
Las células de la teca superficiales y las células tecaluteínicas pueden captar colesterol y producir DHEA y
androstenediona, pero no pueden producir estrógenos. En cambio, las células de la granulosa más profundas
y las células granulosaluteínicas poseen aromatasa, pero carecen de las enzimas necesarias para fabricar
DHEA y androstenediona. En el folículo las células de la teca superficiales están cerca de los vasos
sanguíneos que aportan el LDL-colesterol. Por el contrario, las células de la granulosa están alejadas de los
vasos sanguíneos y en su lugar están rodeadas de líquido folicular deficiente en LDL. De este modo, en el
estadio folicular, las células de la granulosa obtienen la mayor parte de su colesterol mediante una síntesis de
novo. Sin embargo, tras la formación del cuerpo lúteo, la vascularización acompañante permite que las
células granulosaluteínicas capten LDLcolesterol de la sangre y sinteticen de este modo grandes cantidades
de progesterona. Una diferencia final entre estos dos tipos de células es que las células de la teca tienen
receptores para la LH, mientras que las células de la granulosa tienen receptores para la LH y para la FSH.
Debido a sus propiedades fisiológicas peculiares, ni las células de la teca/tecaluteínicas ni las células de la
granulosa/granulosaluteínicas pueden fabricar estrógenos por sí solas. Según la hipótesis de dos células, dos
gonadotropinas, la síntesis de estrógenos ocurre según los pasos siguientes:
1. La LH estimula a la célula de la teca a través de la vía de la adenilato-ciclasa para incrementar su
síntesis de receptores de LDL y la enzima de escisión de la cadena lateral.
2. Una vez estimulada, la célula de la teca aumenta su síntesis de androstenediona.
3. La androstenediona sintetizada en las células de la teca difunde libremente a las células de la
granulosa.
4. La FSH, actuando también a través de la vía de la adenilato-ciclasa, estimula a la célula de la
granulosa para producir aromatasa.
5. La aromatasa convierte la androstenediona en estrona. A continuación, la 17β-HSD convierte la
estrona en estradiol. Por otra parte, la 17β-HSD puede convertir en primer lugar la misma
androstenediona en testosterona, y después la aromatasa convierte este producto en estradiol. A
través de estas vías los andrógenos derivados de la teca son convertidos a estrógenos en la célula de
la granulosa.
6. El estradiol difunde a los vasos sanguíneos.
A concentraciones bajas, los andrógenos débiles producidos por las células de la teca son sustratos para la
síntesis de estrógenos por parte de las células de la granulosa, además de potenciar la actividad aromatasa de
estas últimas. Sin embargo, a concentraciones altas, la conversión de los andrógenos disminuye y en su lugar
los andrógenos débiles se convierten en andrógenos más potentes, como la dihidrotestosterona. El efecto
neto del entorno rico en andrógenos del folículo es una disminución en la producción de estrógenos. Estos
andrógenos también inhiben la formación del receptor para la LH en las células foliculares.
En la fase lútea del ciclo la luteinización del folículo modifica sustancialmente la bioquímica de las células
de la teca y de la granulosa. Los vasos sanguíneos, como parte de la formación del cuerpo lúteo, invaden en
profundidad hacia las células granulosaluteínicas. En el folículo las células de la granulosa están rodeadas de
líquido folicular pobre en LDL-colesterol. El aumento de la vascularización facilita el aporte de LDL-
colesterol a las células granulosaluteínicas. Además, la LH estimula a las células granulosaluteínicas para
captar y procesar el colesterol, al igual que las células de la teca. El efecto neto es un incremento de la
biosíntesis de progesterona que caracteriza a la fase lútea intermedia. De hecho, los principales productos
del cuerpo lúteo son la progesterona y la 17αhidroxiprogesterona, aunque el cuerpo lúteo también produce
estradiol. Las células granulosaluteínicas no pueden sintetizar directamente 17α-hidroxiprogesterona ni
estradiol porque carecen de la proteína que posee actividad dual para la 17α-hidroxilasa y la 17,20-
desmolasa => la síntesis de 17αhidroxiprogesterona obliga a que en primer lugar se mueva la progesterona a
las células tecaluteínicas, las cuales convierten la progesterona en 17α-hidroxiprogesterona, así como
androstenediona. Además, para la síntesis de estradiol se necesita que la androstenediona se desplace desde
las células tecaluteínicas a las células granulosaluteínicas para la aromatización y formación del estradiol.

Acciones de los estrógenos.

La mayor parte de los estrógenos en el plasma sanguíneo están unidos a proteínas transportadoras, como le
ocurre a la testosterona y otras hormonas esteroideas. En el caso del estradiol, el 60% está unido a la
albumina y el 38% a la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG), o TeBG. Esta proteína se une al
estradiol y, además, sus concentraciones son el doble en las mujeres que en los varones. El motivo de esto es
que los estrógenos estimulan la síntesis de SHBG. Solamente el 2% del estradiol en el plasma total circula
como hormona libre, la cual cruza fácilmente las membranas celulares.
Los receptores de estrógenos ERα y ERβ nucleares funcionan como dímeros. Cuando se une al estrógeno, el
dímero ER interacciona con elementos de respuesta a esteroides en la cromatina e induce la transcripción de
genes específicos. En las siguientes horas aumenta la síntesis de ADN y se evidencia la acción mitógena de
los estrógenos. Los estrógenos afectan casi exclusivamente a órganos sexuales diana concretos, como el
útero y las mamas, que tienen ER. La acción mitogénica se refiere a la capacidad de una sustancia o factor
para estimular o inducir la proliferación celular, específicamente la división celular o mitosis. En el contexto
de los estrógenos, se dice que tienen una acción mitogénica porque estimulan la división y el crecimiento
celular en tejidos específicos que expresan receptores de estrógenos, como el endometrio (revestimiento del
útero) y las mamas.
Aparte de actuar a través de receptores nucleares, los estrógenos también pueden ejercer acciones no
genómicas mediante su unión al receptor GPR30, acoplado a proteína G.
Los progestágenos, y en particular la progesterona, estimulan la secreción glandular en el tejido reproductor
y promueven la maduración de ciertos tejidos estimulados por estrógenos. Una de las acciones más notorias
de la progesterona, la cual se une al receptor de progesterona (PR) dimérico, es la inducción de cambios
secretores en el endometrio. Al igual que sucede durante la fase lútea, los estrógenos deben acondicionar el
endometrio para que la progesterona actúe eficazmente, en parte porque los estrógenos inducen la
expresión de los PR. Durante la segunda mitad del ciclo menstrual la progesterona induce la maduración
final del endometrio uterino para la recepción y la implantación del huevo fecundado.

El ciclo ovárico.
La duración de la vida fértil femenina está determinada por el número de folículos primordiales establecidos
durante la vida fetal A diferencia del varón, que produce una cifra importante de gametos maduros
(espermatozoides) de forma continua desde la pubertad hasta el final de sus días, la mujer tiene un número
limitado de gametos determinado por el número de ovocitos formados durante la vida fetal. La maduración
del ovocito, o producción de gametos femeninos haploides capaces de ser fecundados por un
espermatozoide, comienza en el ovario fetal. Empezando alrededor de la cuarta semana de gestación, las
células germinales primordiales migran desde el endodermo del saco vitelino hasta la cresta gonadal donde
se desarrollan en ovogonias, o células germinales inmaduras que proliferan mediante mitosis. Los gametos
femeninos se almacenan en los folículos ováricos, que son las unidades funcionales primarias del ovario. En
el transcurso de la vida de la mujer, entre el 90 y el 95% de todos los folículos primordiales nunca progresa
hacia la foliculogénesis. Los folículos primordiales se mantienen latentes la mayor parte de su vida. En un
momento concreto, una pequeña proporción de folículos primordiales empieza una serie de cambios en el
tamaño, la morfología y la función que se conocen como foliculogénesis, la cual representa el
acontecimiento central del sistema reproductor femenino humano. La foliculogénesis, controlada por
factores intrínsecos dentro del ovario y por gonadotropinas (FSH y LH), ocurre mediante tres procesos: 1)
aumento de tamaño y maduración del ovocito; 2) diferenciación y proliferación de células de la granulosa y
la teca, y 3) formación y acumulación de líquido
Desarrollo de Ovocitos: De Folículos Primordiales a Folículos de Graaf (Preovulatorios):
1. Folículos Primordiales y Coordinación Hormonal:
• Durante la gestación, los ovarios albergan alrededor de 5-6
millones de folículos primordiales que contienen ovocitos en
dictioteno.
• La progresión y transformación de estos folículos están
influenciadas por procesos hormonales y factores de crecimiento.
2. Foliculogénesis y Selección Mensual:
• Después de la pubertad, mensualmente se selecciona una cohorte
de folículos primordiales para la foliculogénesis.
• Algunos folículos inician cambios hacia folículos primarios bajo la
estimulación de gonadotropinas como FSH y LH.
3. Transformación Progresiva:
• Los folículos primarios experimentan proliferación celular, donde
las células de la granulosa se multiplican y se diferencian.
• El ovocito aumenta de tamaño y adquiere una cubierta protectora
llamada zona pelúcida.
4. Desarrollo de Folículos Secundarios:
• Continúa la proliferación de células de la granulosa y se desarrolla
la capa de células de la teca alrededor del folículo.
• El folículo aumenta de tamaño y el ovocito se encuentra rodeado
 por varias capas de células de la granulosa.
5. Formación de Folículos Terciarios (Antrales):
• Se produce una mayor proliferación de células de la granulosa, y se forma un espacio lleno de
líquido, el antro.
• Estos folículos terciarios representan el primer estadio antral y son fundamentales para el
desarrollo ovárico.
6. Transición a Folículos de Graaf:
• La acumulación continua de líquido antral es esencial.
• Cerca de 5-6 días antes de la ovulación, el folículo dominante experimenta una expansión
acelerada y se convierte en un abultamiento quístico en la superficie del ovario.
• Este estadio avanzado se denomina folículo de Graaf o preovulatorio.
7. Formación del Óvulo Ovalado:
• En la etapa final, el folículo de Graaf, ahora un quiste maduro, está preparado para la
ovulación.
• Un pequeño montículo o cúmulo de células, junto con el ovocito, forma una estructura
ovalada llamada óvulo ovalado.
• Este óvulo ovalado está rodeado por la membrana del cúmulo y se encuentra en el punto de
ser liberado durante la ovulación.
El ovocito crece y madura durante la foliculogénesis
El papel principal de la foliculogénesis es producir un ovocito maduro que sea capaz de fertilización y de
formación de un embrión. El ovocito aporta la mayor parte de factores citoplásmicos y nucleares para el
desarrollo del embrión y dichos factores no se establecen del todo hasta después del estadio del folículo
secundario. Además, el crecimiento y la maduración del ovocito se benefician de las uniones en hendidura
que conectan las células de la granulosa con el ovocito, permitiendo un intercambio bidireccional de
nutrientes, factores de crecimiento y otras moléculas. El crecimiento y la maduración del ovocito incluyen la
formación de la zona pelúcida, la formación de un número creciente de mitocondrias y la adquisición de
competencia para completar la meiosis I. El ovocito restablece las improntas genómicas durante la
maduración. La impronta genómica es el proceso mediante el cual ciertos genes, aproximadamente el 1%
del genoma, se silencian; hay algunos genes concretos que solamente se silencian en los gametos femeninos
mientras que otros se silencian solo en los masculinos. La FSH y la LH estimulan el crecimiento de una
cohorte de folículos El desarrollo de los folículos primordiales a folículos secundarios ocurre continuamente
desde la vida fetal hasta la menopausia. Sin embargo, casi todos los folículos sufren atresia (muerte del
óvulo, seguida del colapso del folículo y cicatrización) en algún estadio de su desarrollo. En la pubertad, el
aumento de las concentraciones de FSH y LH estimula a una cohorte de folículos secundarios para que
progresen hasta los estadios terciario y preovulatorio. Durante el transcurso de dicho desarrollo la mayoría
de los folículos sufre atresia excepto uno que se mantiene como folículo de Graaf dominante en el momento
de la ovulación. La FSH y la LH inducen el reclutamiento de una cohorte de folículos durante el final de un
ciclo, y uno de estos folículos se desarrolla hacia el folículo de Graaf dominante en el ciclo siguiente. La
FSH es necesaria para el desarrollo continuado de los folículos más allá del estadio secundario, y solo una
parte de la cohorte de folículos sigue desarrollándose en respuesta a la FSH y la LH, mientras que el resto
sufre atresia.
Un folículo adquiere dominancia cada mes
La selección del folículo dominante se debe a acontecimientos inducidos por estrógenos en el interior de los
folículos. La hipófisis disminuye gradualmente su secreción de FSH a medida que van aumentando las
concentraciones de estrógenos durante la fase folicular del ciclo. El incremento de inhibina también ejerce
una retroalimentación sobre la hipófisis anterior para reducir la secreción de FSH. Los picos en las
concentraciones de inhibina guardan relación con el número de folículos presente y aumentan en paralelo
con las concentraciones circulantes de estradiol. La disminución de las concentraciones de FSH provoca un
declive en la actividad aromatasa dependiente de la FSH en las células de la granulosa, lo que da lugar a una
disminución de la producción de estradiol en los folíuclos menos maduros.
Por el contrario, los estrógenos incrementan la eficacia de la FSH en los folículos más maduros al aumentar
el número de receptores para la FSH. Por tanto, el folículo dominante posee más receptores para la FSH, un
ritmo más alto de proliferación de células de la granulosa, una mayor actividad aromatasa dependiente de la
FSH y una mayor producción de estrógenos que los folículos menos dominantes. Como los folículos menos
dominantes tienen menos actividad aromatasa convierten menos androstenediona a estradiol. Así pues, la
androstenediona, un andrógeno débil, se acumula o se convierte en otros andrógenos. Como resultado, los
folículos menos dominantes tienen una proporción de estrógenos/ andrógenos menor que el folículo
dominante y sufren atresia bajo la influencia de andrógenos en su entorno local.
Por el contrario, la producción de estradiol y de inhibinas permite que el folículo dominante se convierta en
prominente y que alcance un margen aún mayor sobre sus competidores. La vascularización de la teca del
folículo dominante también aumenta rápidamente, lo que puede permitir un aporte mayor de FSH al folículo
dominante y ayudar de este modo a mantener la dominancia del folículo seleccionado para la ovulación.
La secreción de estradiol por parte del folículo dominante desencadena un pulso de LH y, por tanto, la
ovulación.
La ovulación se produce en el punto intermedio de cada ciclo menstrual normal desencadenada por un pulso
de LH, la cual es estimulada a su vez por las concentraciones rápidamente crecientes de estradiol.
La secreción de estradiol por parte del folículo dominante aumenta rápidamente cerca del final de la fase
folicular tardía. Este incremento del estradiol circulante modifica la respuesta retroalimentadora negativa del
estradiol sobre el hipotálamo y la hipófisis anterior por una respuesta retroalimentadora positiva, y también
sensibiliza la hipófisis anterior a la GnRH. El resultado es un pulso de LH que por lo general comienza 24 a
36 horas después del pico de secreción de estradiol. La ovulación suele ocurrir unas 36 horas después del
inicio del pulso de LH y unas 12 horas después de que alcance su máximo. Así pues, parece que el folículo
en desarrollo señala al sistema hipotalámicohipofisario a través de su aumento en la secreción de estradiol de
que la maduración folicular está completa y de que el eje hipotalámico-hipofisario puede liberar ahora una
embolada de gonadotropinas para inducir la ovulación. La oleada de LH parece finalizar en parte como
consecuencia de la elevación de las concentraciones de progesterona a través de una retroalimentación
negativa y, en parte, como resultado de la pérdida de retroalimentación positiva derivada del estradiol. El
agotamiento de los depósitos de gonadotropinas en la hipófisis anterior también puede contribuir a la
finalización del pulso de LH. En el momento del pulso de LH, el ovocito primario que estaba detenido en la
profase de su primera división meiótica desde la vida fetal reanuda ahora la meiosis y completa su primera
división meiótica varias horas antes de la ovulación. El resultado de esta primera división meiótica es el
primer corpúsculo polar pequeño, que posteriormente degenera o se divide para formar células no
funcionales y un ovocito secundario más grande. Tanto el primer corpúsculo polar como el ovocito
secundario, al igual que los espermatocitos secundarios tienen un número haploide de cromosomas
duplicados. Este ovocito secundario inicia su segunda división meiótica, pero se detiene en la metafase hasta
el momento de la fecundación. El ovocito secundario está rodeado por la zona pelúcida y por una o más
capas de células foliculares, la corona radiada. Antes de la ovulación el cúmulo oóforo se expande bajo la
influencia de la LH y finalmente el ovocito y sus células circundantes se separan de la capa de células
foliculares internas, y junto a su tallo flotan en el interior del antro rodeadas de líquido folicular. La rotura
del complejo ovocito-cúmulo probablemente esté facilitada por un aumento en la síntesis de hialuronidasa
estimulada por la FSH. La ovulación, o liberación del ovocito desde el folículo, se produce tras el
adelgazamiento y el debilitamiento de la pared folicular, probablemente bajo la influencia de la LH, la
progesterona y prostaglandinas. Estas sustancias potencian la actividad de enzimas proteolíticas (por
ejemplo, colagenasa) en el interior del folículo, lo que conduce a la digestión del TC en la pared folicular.
Finalmente, se forma un estigma o mancha sobre la superficie del folículo dominante en una zona
desprovista de vasos sanguíneos. Este estigma se hincha bajo la influencia del incremento de la presión
folicular y forma una vesícula que se rompe y expulsa al ovocito. El ovocito expulsado con su dotación de
células foliculares es guiado hacia la trompa uterina por las fimbrias que recubren la superficie del ovario. A
continuación el ovocito es transportado a través del infundíbulo hacia la ampolla gracias al movimiento
ciliar del epitelio de la trompa y por las contracciones musculares de esta. La fecundación, en caso de que se
produzca, tiene lugar en la porción ampular de la trompa uterina. El cigoto resultante se aloja en la ampolla
unas 72 horas y a continuación es transportado a través del istmo hasta la cavidad uterina, donde flota
durante otros 2 a 3 días antes de que se adhiera al endometrio.
Las células de la teca y de la granulosa del folículo se diferencian a células tecaluteínicas y
granulosaluteínicas del cuerpo lúteo tras la ovulación.
Después de la expulsión del ovocito las células restantes de la teca y de la granulosa foliculares se pliegan
ocupando la cavidad folicular, y bajo la influencia de la LH sufren una transformación fenotípica para
formar el cuerpo lúteo, un órgano endócrino transitorio cuyo producto principal es la progesterona. El
cuerpo lúteo maduro está compuesto de dos tipos de células: células granulosaluteínicas (conocidas también
como células luteínicas grandes) derivadas de células de la granulosa, y células tecaluteínicas (conocidas
también como células luteínicas pequeñas) derivadas de células de la teca. El cuerpo lúteo posee una gran
vascularización, lo que concuerda con su función principal como órgano endocrino. Durante la fase lútea
inicial la progesterona y el estradiol producidos por el cuerpo lúteo ejercen una retroalimentación negativa
sobre el eje hipotalámico-hipofisario para suprimir la secreción de gonadotropinas e inhibir de este modo la
foliculogénesis. Si no se produce gestación, el cuerpo lúteo regresa unos 11 días después de la ovulación. Un
mecanismo posible de esta regresión, o luteólisis, es la supresión del soporte trófico que provoca la muerte
del cuerpo lúteo. Una segunda posibilidad es que determinados factores locales, como la prostaglandina F2α
producida por el endometrio, inhiban la función lútea y finalicen la vida del cuerpo lúteo.
El crecimiento y la involución del cuerpo lúteo dan lugar a un ascenso y un descenso del estradiol y la
progesterona durante la fase lútea
Aunque el cuerpo lúteo produce tanto estradiol como progesterona, la fase lútea está dominada
fundamentalmente por la secreción de progesterona. La producción de progesterona en el cuerpo lúteo es
fundamentalmente una función de las células granulosaluteínicas, que también producen estradiol. La
producción de progesterona aumenta de forma modesta antes de la rotura folicular, pero aumenta
bruscamente tras la ovulación, alcanzando un máximo al cabo de unos 7 días. La progesterona actúa
localmente para inhibir el crecimiento folicular durante la fase lútea. Además, puede actuar centralmente
inhibiendo la secreción de gonadotropinas. También es un antiestrógeno, ya que inhibe la expresión de los
ER reduciendo de este modo la respuesta a los estrógenos. El efecto neto es que la producción creciente de
progesterona suprime la foliculogénesis. Las concentraciones de estradiol también aumentan durante la fase
lútea, lo cual refleja la producción por parte del cuerpo lúteo. Como los estrógenos inducen la expresión de
PR en células diana, el estradiol producido durante la fase lútea es imprescindible para los cambios en el
endometrio inducidos por la progesterona. La producción del estradiol por parte del cuerpo lúteo es una
función de las células tecaluteínicas, que también producen andrógenos.
La producción lútea de progesterona cesa hacia el final del ciclo menstrual, a no ser que sea rescatada por la
hCG producida por los sincitiotrofoblastos del blastocisto. La hCG producida por el embrión en desarrollo
mantiene la función esteroidogénica del cuerpo lúteo hasta aproximadamente la novena semana de
gestación, en cuyo momento se establece la función placentaria. En caso de no ser rescatadas por el
embarazo, las células productoras de hormonas del cuerpo lúteo degeneran y dejan tras de sí un cuerpo
blanco.

El ciclo endometrial.
En el feto femenino humano la mucosa uterina es capaz de responder a las hormonas esteroideas hacia la
semana 20 de gestación. El desarrollo endometrial intrauterino ocurre aparentemente en respuesta a
estrógenos derivados de la placenta materna. Hacia la semana 32 de la gestación hay depósitos de glucógeno
y edema estromal en el endometrio.
Los esteroides ováricos, sobre todo estradiol y progesterona, controlan el crecimiento y la degradación
mensual cíclica del endometrio. El ciclo endometrial tiene tres fases: menstrual, proliferativa y secretora.
• Fase menstrual. Si el ovocito no se fecunda y no se produce el embarazo en el ciclo previo, una
disminución brusca en la secreción de estradiol y progesterona señalará la muerte del cuerpo lúteo.
Al cesar el soporte hormonal del endometrio degenera el componente vascular y glandular del
endometrio, el tejido se degrada y aparece el sangrado menstrual; este momento se define como el
inicio del día 1 del ciclo menstrual. Tras la menstruación, todo lo que queda en la superficie interna
de la mayor parte del útero es una capa fina de células del estroma no epiteliales y algunos restos
glandulares. Sin embargo, células epiteliales permanecen en los segmentos uterinos inferiores así
como en regiones próximas a las trompas uterinas.
• Fase proliferativa. El endometrio se restaura aproximadamente al quinto día del ciclo después de la
menstruación gracias a la proliferación de células del estroma basal en la superficie desnudada del
útero (la zona basal) así como a la proliferación de células epiteliales desde otras partes del útero. El
aumento de la actividad mitótica del epitelio estromal y glandular se mantiene a lo largo de toda la
fase folicular del ciclo y más allá, prolongándose hasta unos 3 días después de la ovulación. La
hiperplasia celular y el aumento de la matriz extracelular dan lugar a un engrosamiento del
endometrio durante la fase proliferativa tardía. El grosor del endometrio aumenta desde unos 0,5 mm
hasta 5 mm durante la fase proliferativa. La proliferación y la diferenciación del endometrio son
estimuladas por estrógenos secretados por los folículos en desarrollo. Las concentraciones de
estrógenos aumentan precozmente en la fase folicular y alcanzan su máximo justo antes de la
ovulación. Los niveles de ER en el endometrio también aumentan durante la fase folicular del ciclo
menstrual. Estos niveles de ER endometriales son máximos durante la fase proliferativa y declinan
tras la ovulación en respuesta a los niveles cambiantes de progesterona. Parece que el estradiol actúa
sobre el endometrio, en parte a través de su efecto sobre la expresión de protooncogenes. Además,
también estimula la síntesis de factores del crecimiento como factores de crecimiento similares a la
insulina (IGF), transformante (TGF) y epidérmico (EGF) por parte de células endometriales que
actúan de forma autócrina y parácrina para inducir la maduración y el crecimiento del endometrio. El
estradiol también induce la síntesis de PR en el tejido endometrial. Las cifras de PR alcanzan su
máximo en la ovulación, cuando las concentraciones de estradiol son máximas, para preparar a las
células frente a las elevadas concentraciones de progesterona de la fase lútea del ciclo. Por el
contrario, la progesterona se opone a la acción del estradiol sobre las células epiteliales del
endometrio al inhibir la expresión del ER y estimular la expresión de la 17β-HSD y de la
sulfotransferasa. La 17β-HSD convierte el estradiol en estrona, que es un estrógeno más débil. La
sulfotransferasa conjuga los estrógenos para formar sulfatos, volviéndolos biológicamente inactivos.
• Fase secretora. Al principio de la fase lútea del ciclo ovárico la progesterona estimula aún más la
17β-HSD y las reacciones de sulfatación y disminuye los niveles de ER en las células endometriales.
Estos tres efectos antiestrogénicos detienen la fase proliferativa del ciclo endometrial. La
progesterona también estimula los componentes glandulares del endometrio y de este modo induce
cambios secretores en el endometrio. Las células epiteliales muestran un incremento notable de la
actividad secretora, tal y como lo indican las cantidades crecientes de RE y de mitocondrias. Estos
incrementos en la actividad sintética ocurren antes de la llegada y la implantación del blastocito. La
capacidad secretora de las glándulas endometriales aumenta entre la fase secretora intermedia y
tardía. La vascularización del endometrio aumenta, al igual que el contenido de glucógeno y el
grosor del endometrio. Las glándulas endometriales se llenan de secreciones. Dejan de ser rectas y se
convierten en tortuosas, alcanzando su actividad secretora máxima aproximadamente el día 20 o 21
del ciclo menstrual. Los cambios en el endometrio no se limitan a las glándulas; también ocurren en
células del estroma intercaladas entre las glándulas.
TEMA 3.3: FECUNDACIÓN, EMBARAZO, PARTO Y LACTANCIA

TRANSPORTE DE GAMETOS Y FECUNDACIÓN

CAPACITACIÓN ESPERMÁTICA
La maduración del espermatozoide continúa durante su almacenamiento en el epidídimo. En la mayoría de las especies ni los espermatozoides
recién eyaculados ni los espermatozoides obtenidos del epidídimo son capaces de fecundar al huevo hasta que no sufren una maduración
adicional, o capacitación, en el aparato reproductor femenino o en el laboratorio. La capacitación es un proceso fisiológico mediante el cual
los espermatozoides adquieren la capacidad de atravesar
la zona pelúcida del óvulo. La eliminación o la
modificación de una cubierta proteica protectora de la
membrana del espermatozoide parece ser uno de los
hechos más importantes en el proceso de capacitación.
Los espermatozoides no necesitan pasar a través del
cuello uterino y el útero para alcanzar su capacitación. Es
posible lograr un embarazo mediante la transferencia
intrafalopiana de los gametos (TIFG) y también mediante
la inseminación intraluminal directa guiada por
ecografía, en la cual los espermatozoides se depositan en
la cavidad peritoneal cerca de las fimbrias. La
capacitación es posible aunque el espermatozoide no
establezca contacto con el aparato reproductor femenino.

FERTILIZACIÓN
Cuando ocurre la fecundación el espermatozoide normalmente entra en contacto con el ovocito en la porción ampular de la trompa,
habitualmente en las horas siguientes a la ovulación. La fecundación provoca el despertar del huevo (activación) e inicia una serie de
acontecimientos que producen la división y diferenciación celular. La fecundación ocurre en 8 pasos:

1- La cabeza del espermatozoide se une a la zona pelúcida, compuesta de tres glucoproteínas; la ZP1 establece entrecruzamientos con
las ZP2 y ZP3 filamentosas formando una especie de enrejado. Los receptores de la membrana plasmática del espermatozoide se
unen a la ZP3 iniciando de este modo una cascada de transducción de señales.
2- Por la interacción, el espermatozoide sufre una reacción acrosomal. El acrosoma contiene enzimas hidrolíticas que le permiten al
espermatozoide atravesar la zona pelúcida. En la reacción, el incremento en la concentración intracelular de Ca2+ libre ([Ca2+]i)
provoca la fusión de la membrana acrosomal externa con la membrana plasmática del espermatozoide, dando lugar a la exocitosis
de la mayor parte del contenido acrosomal.
3- El espermatozoide atraviesa la zona pelúcida por las enzimas acrosomales. No obstante, también puede atravesarla mediante acción
mecánica: su cabeza oscila con rapidez, por lo que puede atravesar la zona pelúcida en un ángulo concreto.
4- Las membranas del espermatozoide y del ovocito se fusionan. Las microvellosidades en la superficie del ovocito envuelven al
espermatozoide, el cual se unirá a la membrana del ovocito mediante proteínas específicas en las superficies de ambas células. La
membrana posterior del acrosoma, que sigue siendo parte del espermatozoide después de la reacción acrosomal, es la primera
porción del espermatozoide en fusionarse. El espermatozoide propiamente dicho no penetra en el ovocito, sino que entran las
porciones citoplasmáticas de la cabeza y la cola, dejando atrás la membrana plasmática (como si fuese la muda de piel de una
serpiente).
5- El ovocito sufre la reacción cortical. Al penetrar el espermatozoide la membrana plasmática del ovocito se inicia la formación de
inositol 1,4,5-trifosfato (IP3); el IP3 provoca la liberación de Ca2+ desde los depósitos internos, lo que da lugar a un aumento de la
[Ca2+]i y a ondas de [Ca2+]i. La elevación de la [Ca2+]i desencadena a su vez la segunda división meiótica del ovocito y la reacción
cortical. En la reacción cortical, gránulos electrodensos de pequeño tamaño dispuestos inmediatamente por debajo de la membrana
plasmática se fusionan con la membrana plasmática del ovocito. La exocitosis de dichos gránulos libera enzimas que actúan sobre
glucoproteínas de la zona pelúcida endureciéndola. Este endurecimiento implica la liberación de polisacáridos que impiden la
progresión de los otros contendientes (es decir, espermatozoides anclados aún en la zona pelúcida). La reacción cortical también da
lugar a la destrucción de receptores ZP, lo que impide la unión de más espermatozoides a la zona pelúcida. Esta reacción impide la
poliespermia.
6- El ovocito completa su segunda división meiótica. El núcleo de este óvulo maduro se convierte en el pronúcleo femenino a medida
que se descondensan los cromosomas.
7- El núcleo del espermatozoide se descondensa y se transforma en el pronúcleo masculino. La porción citoplasmática de la cola
degenera.

82
8- Los pronúcleos masculino y femenino se fusionan formando el cigoto.

83
IMPLANTACIÓN

El huevo se fecunda en la ampolla de la trompa de Falopio horas después de la ovulación y el producto de dicha fecundación permanece en la
trompa unas 72 horas, tiempo en el que se desarrolla hacia el estadio de mórula (12 o más células), que recibe nutrientes por las secreciones
de las trompas de Falopio. Durante estos 3 días las contracciones del músculo liso del istmo impiden el avance, el endometrio se prepara para
la implantación.

Una vez que la mórula avanza rápidamente a través del istmo hasta
la cavidad uterina flota libremente en la luz del útero y se transforma
en un blastocisto, estructura en forma de balón con una cavidad
interna llena de líquido. Esta cavidad está rodeada de una capa fina
de células de trofoectodermo que forman el trofoblasto, el cual
evoluciona hacia una amplia gama de estructuras de soporte, como
el amnios, el saco vitelino y la porción fetal de la placenta. A un lado
de la cavidad, unida al trofoblasto, se sitúa una masa celular interna
que más tarde evolucionará hacia el embrión propiamente dicho. El
huevo flota libremente en la cavidad uterina alrededor de 72 horas
antes de unirse al endometrio. Así pues, la implantación del
blastocisto humano ocurre normalmente entre 6 y 7 días después
de la ovulación.

DECIDUALIZACIÓN
El endometrio aumenta su vascularización y su grosor entre la mitad y el final de la fase
secretora del ciclo endometrial normal y las glándulas endometriales se llenan de
secreciones. Estos cambios, impulsados por la progesterona del cuerpo lúteo, alcanzan su
máximo a los 7 días de la ovulación. Asimismo, a los 9 o 10 días después de la ovulación
empieza el proceso conocido como predecidualización cerca de las arterias espirales. Las
células del estroma se transforman en células deciduales redondas que van extendiéndose
a través de la capa superficial del endometrio para hacerlo más compacto y separarlo de la
capa más esponjosa y profunda. Los cambios predeciduales en el endometrio se mantienen
y se amplían en caso de que se produzca un embarazo, con lo cual se completa el proceso
de decidualización. La decidua es el endometrio especializado del embarazo. Se separa del
resto del útero tras el parto del feto, de manera similar a lo observado durante la
menstruación. Diferentes regiones de la decidua se denominan sobre la base de su posición
respecto del sitio de implantación del embrión:

• Decidua basal: entre el embrión y el estrato basal del endometrio, aporta

glucógeno y lípidos, se convierte en la parte materna de la placenta.
• Decidua capsular localizado entre el embrión y cavidad uterina. Tras 27 semanas
se fusiona con la parietal y desaparece.
• Decidua parietal: parte del estrato funcional que revista las zonas no involucradas del resto del útero.

Antes de que el embrión se implante en el endometrio, este debe recibir su nutrición a partir de secreciones uterinas. Tras la concepción el
endometrio está controlado principalmente por la progesterona
que procede inicialmente del cuerpo lúteo

Los pinópodos son proyecciones citoplasmáticas de las células

epiteliales endometriales que ayudan al blastocisto a entrar en
contacto. Aparecen.entre el día 19 (alrededor del día que debería
llegar el embrión al útero) y el día 21 (alrededor del día de la
implantación) del ciclo menstrual; persisten solamente unos 2 a 3
días. Parece que la formación de los pinópodos depende de la
progesterona y se inhibe por los estrógenos.

84
FASES DE LA IMPLANTACIÓN
Para la implantación pueden necesitarse señales embrionarias de corto y largo alcance,
aunque la naturaleza de algunas de estas señales sigue siendo enigmática. Una señal de
corto alcance desde el blastocisto puede estimular la aparición de cambios locales en el
endometrio en el momento de su aposición al endometrio. Una señal de largo alcance
que es secretada por el trofoblasto del blastocisto inicial es la gonadotropina coriónica
humana (hCG), que mantiene el cuerpo lúteo en la fase de descenso de las
concentraciones de LH materna. Además de rescatar el cuerpo lúteo, actúa como factor
de crecimiento autocrino y promueve el crecimiento del trofoblasto y el desarrollo
placentario. La hCG puede desempeñar algún cometido en la adhesión del trofoblasto al
endometrio y también posee actividad proteasa. La hCG también podría intervenir en el
desarrollo de la inmunotolerancia materna y, por tanto, impedir el rechazo inmunológico
del embrión por parte de la madre durante el primer periodo de la gestación.

La zona pelúcida que rodea al blastocisto degenera antes

de iniciarse la implantación. Este proceso, conocido como
eclosión del embrión, ocurre 6 a 7 días después de la
ovulación. La implantación se produce unos 7 días después
de la fertilización. El blastocisto secreta encimas que
permiten la invasión del endometrio. Las células del
endometrio rodean al blastocisto, que queda
completamente sumergido en el útero. El blastocisto
continúa su división y se convierte en el embrión. Las células que constituirán la placenta forman las vellosidades coriónicas digitiformes que
penetran en el endometrio vascularizado. Las enzimas de las vellosidades rompen las paredes de los vasos sanguíneos maternos y las
vellosidades quedan rodeadas por lagunas de sangre materno. La sangre del embrión no se mezcla con la sangre de la madre, pero se produce
un intercambio de nutrientes, gases y desechos a través de las membranas de las vellosidades. La placenta recibe el 10% del gasto cardíaco
materno. Es por esto que la separación brusca, anormal, de la placenta de la pared uterina es una emergencia médica. Esta implantación ocurre
en 3 pasos:

1- Aposición. Es el primer contacto entre la pared del blastocito, el trofoectodermo y el epitelio endometrial. Suele ocurrir en una cripta
del endometrio y, desde el punto de vista del blastocito, en un punto donde la zona pelúcida está rota o lisiada y donde es posible
que las membranas del trofoblasto establezcan contacto directo con las membranas del endometrio.
2- Adhesión. El trofoblasto se une al epitelio uterino a través de microvellosidades del trofoblasto. Los receptores para estas
interacciones son con frecuencia miembros de la familia integrina que pueden estar en el blastocito o en el endometrio.
3- Invasión.
- Las células trofoblásticas proliferan rápidamente a medida que el blastocisto se une al epitelio endometrial y el trofoblasto se
diferencia en dos capas: una capa citotrofoblástica interna y una sincitiotrofoblástica externa. El sincitiotrofoblasto se origina
de la fusión de células del citotrofoblasto para formar una célula gigante multinucleada que constituye el componente principal
de la interfase maternofetal. Durante la implantación, protrusiones largas procedentes del sincitiotrofoblasto se extienden entre
las células epiteliales uterinas.
- El trofoblasto secreta varios factores autocrinos que parecen estimular la invasión del epitelio endometrial, así como proteasas.
Las metaloproteasas y las serina-proteasas pueden controlar tanto la proliferación como la invasión del trofoblasto en el
endometrio mediante la degradación de la matriz extracelular. Las células del estroma uterino adoptan una forma poliédrica
alrededor del punto de penetración del sincitiotrofoblasto y se cargan de lípidos y glucógeno. Estas son las células deciduales
comentadas anteriormente. La degeneración de las células deciduales cerca del sincitiotrofoblasto invasor proporciona de este
modo nutrientes para el embrión en desarrollo.
- El blastocisto es diferente del tejido materno desde el punto de vista genético. Así pues, la implantación representa una brecha
de las defensas inmunitarias maternas que podría conducir a una crisis inmunitaria y a la destrucción del embrión. Para evitarlo,
los citotrofoblastos, que descansan en la interfase maternofetal, producen una molécula inmunogénica llamada HLA-G sobre su
superficie celular, que puede prevenir el reconocimiento por células NK. Además, las células del trofoblasto expresan el ligando
de Fas, que induce apoptosis en células inmunitarias portadoras del receptor para el Fas, por lo que induce apoptosis en los
linfocitos maternos que puedan montar un ataque.

85
PLACENTACIÓN

A los 8-9 días desde la fecundación se forman en el interior del sincitio del sincitiotrofoblasto
invasor una serie de orificios llenos de líquido llamados lagunas. Entre 12 y 15 días después de
la fecundación, las proyecciones digitiformes del sincitiotrofoblasto finalmente atraviesan la
capa endotelial de venas pequeñas del endometrio. Más tarde, estas proyecciones también
atraviesan las arterias espirales pequeñas. El resultado es una comunicación libre entre las
lagunas del sincitiotrofoblasto y la luz de los vasos sanguíneos maternos. En los 12 a 15 días
posteriores a la fecundación proliferan algunos citotrofoblastos e invaden el sincitiotrofoblasto
para formar proyecciones digitiformes que constituirán las vellosidades coriónicas primarias.
Siguiendo su desarrollo, las células mesenquimales procedentes del mesodermo
extraembrionario invaden a las vellosidades coriónicas primarias, conocidas ahora como
vellosidades coriónicas secundarias. A la larga, estas células mesenquimales formarán vasos
sanguíneos fetales nuevos, momento en el cual las vellosidades pasan a denominarse
vellosidades coriónicas terciarias. La diferenciación y amplificación continuada del área de
superficie del tejido fetal que está protruyendo hacia la sangre materna crea las vellosidades
coriónicas maduras. La superficie externa de cada vellosidad está revestida de una capa muy
fina de sincitiotrofoblasto que presenta microvellosidades notorias (borde en cepillo) orientadas
hacia la sangre materna. Por debajo del sincitiotrofoblasto descansan citotrofoblastos,
mesénquima y vasos sanguíneos fetales. Las lagunas, llenas de sangre materna, se unen entre
sí para crear un espacio intervelloso masivo intercomunicado. Las vellosidades fetales que se
proyectan hacia dicho espacio imitan un bosque de árboles que tienen su origen en la placa
coriónica, que sería el equivalente al suelo desde el cual brotan los árboles. Así pues, la sangre
fetal solamente está separada de la sangre materna en la placenta madura por el endotelio
capilar fetal, algo de mesénquima y citotrofoblastos, y por el sincitiotrofoblasto.

86
 • Flujo sanguíneo materno. Procede de unas 12º arterias espirales que presentan numerosas aperturas, aunque no todas encesitan
estar abiertas al tiempo. La sangre entra en oleadas pulsátiles a través de la pared del útero y se desplaza en corrientes discretas
hacia el espacio intervelloso en dirección hacia la placa coriónica. Lagunas pequeñas de sangre cerca de la placa cariónica disipan la
fuerza de la oleada arterial y reducen la velocidad de la sangre. Tras bañar las vellosidades coriónicas, la sangre materna drena a
través de orificios venosos en la placa basal, penetra en las
venas placentarias maternas y finalmente fluye hacia venas
uterinas y pélvicas. No existen capilares entre las arteriolas
y las vénulas maternas; el espacio intervelloso es el capilar
funcional.
• Flujo sanguíneo fetal. La sangre fetal se origina en las dos
arterias umbilicales. A diferencia de las arterias sistémicas
tras el parto, las arterias umbilicales transportan sangre
desoxigenada. A medida que las arterias umbilicales se
aproximan a la placenta, van ramificándose repetidamente
por debajo del amnios, atraviesan la placa coriónica y
posteriormente se ramifican de nuevo dentro de las
vellosidades coriónicas formando un entramado de
capilares. La sangre que ha obtenido un contenido de O2 y
de nutrientes notablemente mayores regresa al feto desde
la placenta a través de una sola vena umbilical. El líquido
amniótico sirve como amortiguador mecánico y como
mecanismo para que el feto expulse los desechos.

UNIDAD MATERNO-PLACENTARIA-FETAL

CAMBIOS HORMONALES DURANTE LA GESTACIÓN

Tras la ovulación durante un ciclo normal o sin concepción, las células del folículo ovárico se transforman funcionalmente en células luteínicas
que producen fundamentalmente progesterona, pero también estrógenos. Sin embargo, el cuerpo lúteo vive solamente unos 12 días antes de
empezar a degenerar en paralelo a una reducción de las concentraciones de LH. Como
consecuencia de la muerte lútea, las concentraciones de progesterona y de estrógenos
disminuyen. Por el contrario, las concentraciones maternas de progesterona y de
estrógenos (estradiol, estrona, estriol) aumentan durante la gestación llegando a valores
sustancialmente mayores que los alcanzados durante un ciclo menstrual normal. Estos
valores elevados son necesarios para que se mantenga el embarazo. Por ejemplo, la
progesterona, la hormona progestacional, disminuye la motilidad uterina e inhibe la
propagación de las contracciones. ¿Cómo se logran estos valores elevados de esteroides
femeninos? Muy pronto, durante el primer trimestre de la gestación, la hCGsintetizada
por el sincitiotrofoblasto rescata al cuerpo lúteo que supone la principal fuente de
progesterona y de estrógenos. Esta función del cuerpo lúteo en el ovario continúa en las
primeras fases del embarazo. Sin embargo, el cuerpo lúteo no es suficiente por sí solo
para generar la gran cantidad de esteroides característica del final de la gestación. La
placenta en desarrollo aumenta su producción de progesterona y estrógenos, de modo
que a las 8 semanas de gestación se convierte en la fuente más importante de dichos
esteroides, en lo que se denomina conmutación luteoplacentaria. La placenta continúa
produciendo grandes cantidades de estrógenos, progestágenos y otras hormonas a lo
largo de toda la gestación.

87
Aunque constituye la fuente más importante de progesterona y estrógenos, la placenta humana es incapaz de sintetizar estas hormonas por
sí misma; necesita la ayuda de la madre y el feto. Este trabajo conjunto en la biosíntesis de esteroides ha dado lugar al concepto de unidad
materno-placentaria-fetal. La placenta es un órgano endocrino imperfecto.

• No puede fabricar el colesterol adecuado.

• Carece de dos enzimas cruciales imprescindibles para la síntesis de estrona y estradiol: 17α-hidroxilasa y 17α-hidroxilasa.
• Carece de una tercera enzima que es necesaria para sintetizar estriol: 16α-hidroxilasa.

La unidad materno-placentaria-fetal supera estos obstáculos placentarios de dos formas. En primer lugar, la madre suministra la mayor parte
del colesterol en forma de partículas de LDL. Gracias a este suministro de colesterol materno la placenta puede generar grandes cantidades de
progesterona y exportarla a la madre, lo que soluciona el problema que supone mantener las concentraciones maternas de progesterona una
vez que el cuerpo lúteo pierde la capacidad de hacerlo. En segundo lugar, la glándula suprarrenal y el hígado fetal aportan tres enzimas de las
que carece la placenta. Las glándulas suprarrenales fetales cumplen esta tarea metabólica; a término, estas glándulas son tan grandes como
las del adulto.

El feto no sintetiza estrógenos sin ayuda por dos motivos.

• No puede porque carece de las enzimas necesarias que catalizan los dos últimos pasos en la producción de estrona, el precursor del
estradiol: 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa Aromatasa (P-450arom). Estas dos enzimas también son necesarias para sintetizar
estriol.
• El feto no debería sintetizar estrógenos sin
ayuda. Si el feto realizase la biosíntesis clásica
completa de la progesterona y los estrógenos
se expondría a concentraciones
peligrosamente altas de hormonas que no son
necesarias para él pero sí para la madre. El
feto y su placenta utilizan tres estrategias para
abordar este problema. En primer lugar, como
el feto carece de las dos enzimas que
acabamos de señalar, nunca sintetiza más allá
de la dehidroepiandrosterona (DHEA) y la
16α-hidroxi-DHEA.. Más concretamente, el
feto no puede fabricar progesterona o
cualquiera de los tres estrógenos clave. En
segundo lugar, la placenta actúa como un
sumidero masivo para los andrógenos débiles
que sintetiza el feto, lo cual impide la
masculinización de los fetos femeninos. En
tercer lugar, el feto conjuga los intermediarios
esteroideos necesarios a sulfato, lo cual
reduce enormemente su actividad biológica.
Así pues, la pregnenolona se sulfata a medida
que se desplaza desde la placenta al feto. Los
productos del metabolismo de la
pregnenolona fetal también están sulfatados
(DHEAS y 16α-hidroxi-DHEAS) siempre y
cuando residan en el interior del feto. Solo
cuando la DHEAS y la 16α-hidroxi-DHEAS se
muevan finalmente a la placenta, una
sulfatasa eliminará los grupos sulfato y de este
modo la placenta podrá completar el proceso
de esteroidogénesis y exportar las hormonas
a la madre.

88
ROL DE LOS ESTRÓGENOS Y LA PROGESTERONA DURANTE EL EMBARAZO
Los estrógenos y la progesterona se producen continuamente durante el embarazo, primero en el CL, bajo la influencia de la hCG y luego en la
placenta. Con altos niveles circulantes de estar hormonas esteroideas, la supresión de las hormonas hipofisarias por retroalimentación
continúa durante todo el embarazo, impidiendo que se desarrollen otros folículos. Durante el embarazo, el estrógeno contribuye al desarrollo
de los conductos secretores de la leche en las mamas. La progesterona es esencial para el mantenimiento del endometrio y también ayuda a
suprimir las contracciones uterinas.

CAMBIOS FISIOLÓGICOS DURANTE EL EMBARAZO

VOLUMEN SANGUÍNEO Y FLUJO SANGUÍNEO

El volumen sanguíneo materno empieza a aumentar durante el primer trimestre, se expande rápidamente durante el segundo trimestre,
aumenta a menor ritmo durante el tercer trimestre y finalmente alcanza un valor de meseta durante las últimas semanas del embarazo. El
volumen sanguíneo materno puede aumentar hasta un 45% casi a término en embarazos únicos y hasta un 75-100% en embarazos de gemelos
o trillizos. El incremento en el volumen sanguíneo se debe a una elevación en el volumen de plasma y de eritrocitos. Uno de los mecanismos
que se han propuesto para el incremento en el volumen plasmático es que la elevación de la progesterona y de los estrógenos provoca una
vasodilatación que reduce la resistencia vascular periférica y por tanto la perfusión renal. El aumento del volumen sanguíneo es imprescindible
para satisfacer las necesidades del útero gestante aumentado de tamaño con su sistema vascular notablemente hipertrofiado. También
protege a la madre y al feto contra los efectos nocivos de un retorno venoso deteriorado en las posiciones de decúbito y de bipedestación, y
es una salvaguarda para la madre frente a los efectos adversos de las pérdidas sanguíneas que acompañan al alumbramiento.

El flujo sanguíneo renal aumenta un 40%. El flujo sanguíneo uterino aumenta desde el 1 al 15% del gasto cardíaco. También aumentan el flujo
sanguíneo al corazón (para apoyar el incremento del gasto cardíaco), a la piel (para aumentar la radiación térmica) y las mamas (para apoyar
el desarrollo mamario). Sin embargo, no se producen cambios en el flujo sanguíneo cerebral, intestinal o hacia el esqueleto.

A pesar del gran incremento en el volumen plasmático, la presión arterial media (PAM) suele disminuir hacia la mitad de la gestación y a
continuación sube durante el tercer trimestre, si bien se mantiene a un nivel normal o algo inferior. El motivo de este descenso inicial de la
PAM es una disminución de la resistencia vascular periférica, que posiblemente refleja, al menos en parte, los efectos vasodilatadores de la
progesterona y el estradiol.

DEMANDA DE PROTEÍNAS , HIERRO Y FOLATO

Durante el embarazo se necesitarán unos 30 g adicionales de proteínas cada día para satisfacer las demandas del feto, la placenta, el útero y
las mamas en desarrollo, así como del aumento del volumen sanguíneo materno. Casi cualquier dieta que incluya sal yodada y una ingesta
calórica adecuada para apoyar el embarazo constará también de una cantidad suficiente de minerales, salvo hierro.

Durante el embarazo se necesita una ganancia neta de unos 800 mg de hierro circulante para sustentar a la masa creciente de Hb materna, a
la placenta y al feto. La mayor parte de este hierro se usa durante la segunda mitad del embarazo. Una mujer no gestante en edad fértil necesita
absorber aproximadamente 1,5 mg/día de hierro en una dieta que contenga 15 a 20 mg/día. Por el contrario, el promedio de hierro necesario
durante el embarazo se eleva hasta unos 7 mg/día. Muy pocas mujeres disponen de depósitos adecuados para aportar esta cantidad de hierro
y las dietas normales rara vez contienen la suficiente cantidad de este mineral. De este modo, se recomienda complementar la dieta con unos
60 mg/día de hierro elemental en forma de una sal ferrosa simple.

Las necesidades maternas de folato aumentan de forma notoria durante el embarazo, reflejando en parte la creciente demanda para producir
células sanguíneas. Esta demanda creciente puede condicionar una disminución de las concentraciones plasmáticas de folato, o en los casos
extremos, el desarrollo de una anemia megaloblástica materna. El déficit de folato puede provocar defectos del tubo neural en el feto en
desarrollo. Ya que la suplementación oral con 400 a 800 µg/día de ácido fólico produce una respuesta hematológica intensa en las mujeres
gestantes con anemia megaloblástica grave, esta dosis debería aportar ciertamente una profilaxis eficaz.

89
PARTO

ETAPAS DEL PARTO

0- Quiescencia. Durante la mayor parte del embarazo el útero está relajado, quiescente y relativamente insensible a las uterotoninas,
u hormonas que estimulan las contracciones, como las prostaglandinas (PG) y la oxitocina (OT), y el cuello uterino se mantiene
cerrado y rígido. El útero quiescente crece y se distiende para acomodar al producto de la concepción en desarrollo (feto, placenta
y líquido amniótico) y las células miometriales sufren una hipertrofia significativa. Hacia el final del embarazo van apareciendo una
serie de contracciones débiles e irregulares, conocidas como contracciones de Braxton Hicks, que pueden ir aumentando de
intensidad y frecuencia a medida que se va acercando el momento del parto. Dichas contracciones no son lo suficientemente
potentes como para inducir el trabajo de parto, si bien parece que preparan al útero para el parto.
1- Transformación/activación. El miometrio se transforma hacia un estado más contráctil antes del trabajo de parto. Este despertar de
las células miometriales supone un aumento de la expresión de genes que codifican una serie de factores que en conjunto reciben
el nombre de proteínas asociadas a la contracción (CAP). Algunas CAP importantes son receptores para hormonas uterotónicas (p. ej.,
el receptor de la prostaglandina F2 [PGF2α] y el receptor de la OT), enzimas implicadas en la síntesis de PG (p. ej., ciclooxigenasa 2)
y componentes de los complejos de uniones en hendidura (p. ej., conexina-43). Las uniones en hendidura son especialmente
importantes, ya que forman conexiones electroquímicas entre las células miometriales para sincronizar las contracciones por todo
el útero. El cuello uterino también empieza a expresar genes que codifican enzimas que degradan la matriz de colágeno con la
finalidad de facilitar el borramiento y la dilatación.
2- Trabajo de parto activo. Tres factores inducen las contracciones enérgicas y rítmicas que junto con el borramiento y la dilatación del
cuello uterino constituyen la definición obstétrica del trabajo de parto:
a. Aumento de las concentraciones de PG (en especial de la PGF2α) producidas por el miometrio y las membranas fetales
b. Aumento de la interconectividad de la célula miometrial.
c. Aumento de la respuesta miometrial a las PG y la OT.

Cada contracción fuerza a la cabeza fetal contra el cuello uterino, el cual va dilatándose progresivamente a medida que se va
remodelando su matriz extracelular. A la larga el cuello se dilata lo suficiente como para permitir que las contracciones del
trabajo de parto empujen al feto y a la placenta a través del canal del parto. El trabajo de parto puede durar varias horas, un día
o incluso más, y finaliza con la expulsión del feto, la placenta y las membranas a través del canal vaginal.

3- Involución. Inmediatamente después de la expulsión del contenido uterino la OT es la principal responsable de la contracción
miometrial enérgica y mantenida que ayuda a constreñir las arteriolas espirales y facilitar de este modo la hemostasia uterina
posparto. Esta contracción resulta crucial para evitar una hemorragia posparto potencialmente mortal a través de las lagunas
vasculares que ocupaban las vellosidades placentarias. Los estrógenos producidos por la placenta durante el embarazo son
uterotróficos, es decir, estimulan el crecimiento del útero, principalmente mediante una hipertrofia del miometrio. Los estrógenos
también aumentan la vascularización del útero. El descenso de las concentraciones de estrógenos tras el parto provoca que el
miometrio se atrofie. La vasculatura uterina va regresando a medida que el órgano va recobrando su tamaño previo a la gestación
durante las 3 a 6 semanas posteriores al parto, de modo que se restringe el flujo sanguíneo para potenciar la involución. Al mismo
tiempo, el cuello uterino se remodela y vuelve a cerrarse y a recobrar su estado rígido. Al cabo de 3 a 5 meses el endometrio recobra
su actividad cíclica y se reanudan las menstruaciones.

ROL DE LAS HORMONAS EN EL PARTO

Una vez iniciado el trabajo de parto, este se mantiene mediante una serie de mecanismos de retroalimentación positiva con inflamación en el
interior de los tejidos gestacionales, como miometrio, cuello uterino, decidua, placenta, corion no placentario y amnios, hasta que se expulsa
el contenido uterino. Las hormonas principales que afectan al parto son la progesterona y los estrógenos (una mezcla de estradiol, estrona y
estriol). La progesterona favorece el embarazo, sobre todo a través de la inducción de la relajación miometrial y el bloqueo de las contracciones
del trabajo del parto. El tratamiento de las mujeres con antagonistas del receptor nuclear de la progesterona, como mifepristona (RU486),
aumenta la contractilidad y la excitabilidad miometrial y en la mayoría de los casos induce el trabajo de parto en cualquier etapa de la gestación.

Los estrógenos aumentan la contractilidad miometrial y de este modo la dilatación cervical. Parece que se oponen a las acciones de la
progesterona al incrementar la respuesta de las células miometriales a la OT y las PG y al estimular la formación de uniones en hendidura entre
las células miometriales. Los estrógenos también aumentan la producción y la liberación de PG desde las membranas fetales, y en el cuello
uterino estimulan la expresión de enzimas proteolíticas (p. ej., colagenasa) que degradan la matriz extracelular con el fin de facilitar el
borramiento y la dilatación. El inicio del trabajo de parto viene desencadenado en la mayoría de las especies vivíparas por un descenso
coordinado en las concentraciones de progesterona circulantes (caída de la progesterona) y por un aumento en las concentraciones circulantes
de estrógenos (activación estrogénica). Sin embargo, en las mujeres las células uterinas están expuestas a concentraciones elevadas de
progesterona y estrógenos durante la mayor parte del embarazo, y las de progesterona se mantienen elevadas durante el trabajo de parto y
el expulsivo, disminuyendo únicamente cuando se expulsa la placenta. De este modo, el parto humano no se asocia a una caída sistémica de
90
la progesterona, sino que el trabajo de parto en la mujer parece iniciarse por la desensibilización de las células uterinas a las acciones
progestacionales de la progesterona (es decir, caída funcional de progesterona). Como la progesterona inhibe la expresión del receptor de los
estrógenos, la desensibilización funcional a la progesterona da lugar a una mayor expresión de los receptores de estrógenos. El resultado es
una mayor sensibilidad a los estrógenos circulantes, lo que induce a genes que codifican CAP para que aumenten la contractilidad del
miometrio y lo transformen desde un fenotipo quiescente a otro de trabajo de parto. Este cambio de dominancia desde la progesterona a los
estrógenos parece ser el desencadenante clave para el parto humano y está mediado por cambios recíprocos en las concentraciones de los
receptores de progesterona y de estrógenos en las células miometriales y cervicales.

TRABAJO DE PARTO
• Prostaglandinas. El útero, la placenta y las membranas fetales sintetizan y liberan PG. El ácido araquidónico, precursor en la
producción de las PG, está presente a concentraciones muy altas en las membranas fetales casi a término. La PGF2α y la PGE2
procedentes de las células deciduales uterinas actúan a través de un mecanismo paracrino sobre las células miometriales
adyacentes. La OT estimula a las células deciduales con el fin de incrementar la síntesis de PGF2α. De este modo, las PG y la OT
actúan sinérgicamente para aumentar la contractilidad uterina. Las PG ejercen tres efectos importantes. En primer lugar,
estimulan firmemente la contracción miometrial. En segundo lugar, la PGF2α potencia las contracciones inducidas por la OT al
promover la formación de uniones en hendidura entre las células del músculo liso uterino. En tercer lugar, las PG también dan
lugar al borramiento del cuello uterino, el cual ocurre pronto durante el trabajo de parto.
• Oxitocina (OT). Se sintetiza en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo del feto y la madre. Se une a receptores
de OT (OTR) acoplados a Gαq en la membrana plasmática de las células miometriales desencadenando la cascada de la
fosfolipasa C. Así, en las células deciduales estimula la producción de PGF2α. Los estrógenos aumentan el número de OTR en el
miometrio y la decidua durante el embarazo. Las concentraciones plasmáticas maternas de OT aumentan gradualmente durante
las 40 semanas de gestación y luego se incrementan algo más con el trabajo de parto activo (etapa 2), de modo que la OT
materna se libera en forma de pulsos cuya frecuencia aumenta a medida que progresa el trabajo de parto. El estímulo primario
para la liberación de OT materna parece ser la distensión del cuello uterino; este efecto se conoce como reflejo de Ferguson. La
OT es un estimulador importante de la contracción miometrial tardía en el trabajo de parto. La liberación de OT durante la
segunda etapa del trabajo de parto puede desempeñar un papel sinérgico en la expulsión del feto en virtud de su capacidad
para estimular la liberación de PG. Las contracciones uterinas inducidas por la OT durante la tercera etapa del trabajo de parto
también son importantes para contraer los vasos sanguíneos uterinos en el lugar donde había estado la placenta, ya que esto
promueve la hemostasia (es decir, coagulación sanguínea).
• Relaxina. Puede desempeñar un papel manteniendo al útero en un estado de tranquilidad durante el embarazo. Reblandece el
cuello uterino y ayuda a dilatarlo.
• Factores mecánicos. El estiramiento mecánico al que se ve expuesto el músculo uterino puede conducir a que aparezcan las
contracciones rítmicas del trabajo de parto.
• Retroalimentación positiva. Varios bucles de retroalimentación positiva en los que se implican PG y OT ayudan a mantener el
trabajo de parto una vez iniciado. En primer lugar, las contracciones uterinas estimulan la liberación de PG, que incrementan
por sí mismas la intensidad de las propias contracciones uterinas. En segundo lugar, la actividad uterina estira el cuello uterino,
con lo cual se estimula la vía del reflejo de Ferguson. Como la OT estimula aún más a las contracciones uterinas, dichas
contracciones se autoperpetúan.

91
DESARROLLO MAMARIO Y PRODUCCIÓN DE LECHE

ANATOMÍA DE LA GLÁNDULA MAMARIA

La unidad secretora fundamental de la mama es el alvéolo, el cual está rodeado de células mioepiteliales contráctiles y células adiposas. Estos
alvéolos están organizados en lóbulos secretores, cada uno de los cuales drena en un conductillo. Un grupo de 15 a 20 conductillos drena en un
conducto galactóforo que se ensancha en la ampolla, que es
un reservorio pequeño. Los conductos galactóforos transportan
las secreciones al exterior.

El desarrollo de las mamas en la pubertad depende de varias

hormonas, pero fundamentalmente de los estrógenos y la
progesterona. Durante el embarazo se producen incrementos
graduales en las concentraciones de PRL y hCS, y junto con las
concentraciones muy altas de estrógenos y progesterona dan
lugar al desarrollo completo de las mamas.

SECRECIÓN MAMARIA
La leche es una emulsión de grasas en una solución acuosa que
contiene azúcar (lactosa), proteínas (lactoalbúmina y caseína) y
varios cationes (K+ , Ca2+ y Na+ ) y aniones (Cl− y fósforo). La
composición de la leche humana difiere de la del calostro humano
(una sustancia seudolechosa fina y amarillenta secretada en los primeros días tras el parto) y de la leche de vaca. La diferencia de composición
entre la leche humana y la leche de vaca es importante, ya que el recién nacido, con su delicado aparato gastrointestinal, puede que no tolere
la leche de vaca más concentrada. Las células epiteliales en los alvéolos de la glándula mamaria secretan una mezcla compleja de elementos
que constituyen la leche a través de cinco rutas principales.

1- Vía secretora. Las proteínas de la leche, lactoalbúmina y casena, se sintetizan en el retículo endoplásmico y pasan al aparato de
Golgi. Aquí las células alveolares añaden Ca2+ y fosfato a la luz. La lactosa sintetasa en la luz del aparato de Golgi cataliza la síntesis
de la lactosa. La lactosa sintetasa tiene dos componentes, una galactosiltransferasa y la lactoalbúmina, ambas sintetizadas en el
retículo endoplásmico. El agua penetra en la vesícula secretora mediante osmosis. Finalmente, mediante exocitosis se descarga el
contenido de la vesícula a la luz de los alvéolos.
2- Endocitosis y exocitosis transcelular. La membrana basolateral capta inmunoglobulinas maternas mediante una endocitosis
mediada por receptores. Después del transporte transcelular de estas vesículas a la membrana apical, la célula secreta estas
inmunoglobulinas (fundamentalmente inmunoglobulina A) mediante exocitosis. El aparato gastrointestinal del lactante capta estas
inmunoglobulinas, que son importantes para conferir inmunidad antes de que madure el sistema inmunitario del lactante.
3- Vía lipídica. Las células epiteliales sintetizan ácidos grasos de cadena corta. Sin embargo, los ácidos grasos de cadena larga (>16
carbonos) que predominan en la leche proceden principalmente de la dieta o de los depósitos de grasas. Los ácidos grasos se agrupan
en gotículas lipídicas que se desplazan hasta la membrana apical. Los lípidos lácteos son secretados hacia la luz en un saco rodeado
de membrana.
4- Transporte transcelular de sal y
agua. Varios procesos de transporte
en las membranas apical y
basolateral desplazan a los
electrolitos pequeños desde el
líquido intersticial a la luz del alvéolo.
El agua sigue un gradiente osmótico
generado fundamentalmente por la
lactosa (presente en una
concentración final de 200 mM) y en
menor medida por los electrolitos.
5- Vía paracelular. La sal y el agua
también pueden desplazarse hacia la
luz del alvéolo a través de uniones
herméticas. Asimismo, determinadas
células, sobre todo leucocitos,
también se escurren entre las células
y entran en la leche.
92
COMPOSICIÓN DE LA LECHE

HORMONAS QUE INFLUYEN EN LA PRODUCCIÓN DE LECHE

• Mamogénicas: promotoras de la proliferación celular.
o Crecimiento lóbulo alveolar: estrógenos, GH (IGF-1), cortisol y prolactina.
• Lactogénicas: promotoras del inicio de la producción de leche desde las células alveolares.
o Prolactina, hCS (o hPL), cortisol, insulina y hormonas tiroideas.
• Galactocinéticas: promotoras de la contracción de las células mioepiteliales y por tanto de la expulsión de la leche.
o Oxitocina
• Galactopoyéticas: mantienen la producción de leche una vez establecida dicha producción.
o Prolactina (primaria):
o Cortisol y otras hormonas metabólicas (permisiva).

REFLEJO DE SUCCIÓN

PROLACTINA
La PRL se sintetiza y se libera en la hipófisis anterior por las células lactotropas. Esta síntesis es inhibida por dopamina. Entre las acciones de la
PRL sobre las glándulas mamarias están la promoción del crecimiento mamario (efecto mamogénico), el inicio de la secreción láctea (efecto
lactogénico) y el mantenimiento de la producción de leche una vez que se establece este (efecto galactopoyético). Aunque para el inicio de la
lactancia se necesita la acción coordinada de varias hormonas, la PRL es la hormona lactogénica clásica. El inicio de la producción de leche
necesita además del descenso brusco de las concentraciones de estrógenos y de progesterona que acompaña al parto. La PRL también es una
hormona fundamental para el mantenimiento de la producción de leche una vez que se ha iniciado esta.

La PRL se une a un receptor asociado a tirosina-cinasa, presente en tejidos como las mamas, los ovarios y el hígado. Así estimula la transcripción
de genes que codifican a varias proteínas lácteas, como la lactoalbúmina y la caseína. La succión por parte del lactante es el estímulo fisiológico
más potente para estimular la liberación de PRL. La estimulación del pezón activa la secreción de PRL a través de una vía nerviosa aferente a
través de la médula espinal, inhibiendo de este modo la secreción de dopamina en la eminencia media del hipotálamo. Como la DA inhibe
normalmente la liberación de PRL de las células lactotropas recibe el nombre de factor inhibidor de PRL (PIF). Así pues, como la succión
disminuye el aporte de DA a través de los vasos portales, impide la inhibición de las lactotropas en la hipófisis anterior y estimula los pulsos de
secreción de PRL. El tratamiento con agonistas del receptor DA a las mujeres inhibe rápidamente la secreción de PRL y la producción de leche.

Varios factores actúan como factores liberadores de PRL (PRF): la tiroliberina u hormona liberadora de tirotropina (TRH), la angiotensina II, la
sustancia P, la β endorfina y la AVP. El estradiol modula la liberación de PRL de dos formas. En primer lugar, aumenta la sensibilidad de la célula
lactotropa a la estimulación por la TRH. En segundo lugar, el estradiol disminuye la sensibilidad de la lactotropa a la inhibición por la DA. Las
concentraciones de PRL materna se mantienen tónicamente elevadas durante las 3 primeras semanas del período neonatal. A continuación,
sus valores descienden hasta una cifra basal constante que es mayor que la observada en las mujeres que no están embarazadas. Si la madre
no amamanta a su hijo, las cifras de PRL normalmente descienden hasta los valores no gestacionales al cabo de 1 a 2 semanas. La succión
provoca incrementos episódicos de la secreción de PRL con cada toma, generando de este modo picos de PRL superpuestos a las cifras basales
elevadas de PRL. Cuando el lactante termina de mamar los valores de PRL regresan a sus valores basales elevados y se mantienen así hasta
que hace la siguiente toma.

93
OXITOCINA
La OT, que puede promover la contracción uterina, también favorece la expulsión de la leche al estimular la contracción de un entramado de
células mioepiteliales que rodean a los alvéolos y los conductos de la mama (efecto galactocinético). El amamantamiento puede ocasionar a
veces calambres uterinos. La succión estimula a una serie de terminaciones nerviosas en el pezón durante el amamantamiento y provoca una
serie de pulsos rápidos de liberación de OT. Este
reflejo neurogénico se transmite a través de la
médula espinal, el mesencéfalo y el hipotálamo,
donde estimula a neuronas en los núcleos
paraventricular y supraóptico que liberan OT desde
sus terminaciones nerviosas en la neurohipófisis.
Desde allí la OT accede a la circulación sistémica y al
final alcanza a las células mioepiteliales que están
dispuestas longitudinalmente en los conductos
galactóforos y alrededor de los alvéolos en la mama.
La activación de OTR provoca que dichas células se
contraigan por mecanismos similares a los de la
contracción del músculo liso uterino. El resultado es
promover la liberación de la leche existente al cabo de
40 a 60 segundos en un proceso conocido como
reflejo de bajada de la leche. Aparte del estímulo de
la succión, numerosos estímulos psíquicos diferentes
que emanan del lactante, además de determinados
factores neuroendocrinos, promueven la liberación
de OT. El emplazamiento o el sonido de un lactante
puede desencadenar la bajada de la leche, un
fenómeno que se observa en numerosos mamíferos.
Así pues, la neurohipófisis libera OT episódicamente,
incluso antes de la succión.

LA SUCCIÓN INHIBE EL CICLO OVÁRICO

Normalmente la lactancia inhibe la función ovulatoria cíclica. La succión probablemente reduce la liberación de GnRH desde neuronas en el
núcleo arcuato y el área preóptica del hipotálamo, lo reduce la secreción de la foliculotropina (u hormona foliculoestimulante, FSH) y de LH y
ejerce un efecto negativo sobre la función ovárica. Como resultado la lactancia retrasa la ovulación y los ciclos menstruales normales. Sin
embargo, si la madre continúa criando al lactante durante un tiempo prolongado, a la larga se reanudarán los ciclos ovulatorios. La
intensidad y la frecuencia de la succión, que disminuyen con la introducción de alimentos suplementarios en el lactante, determinan la
duración de la anovulación y de la amenorrea en mujeres bien nutridas. Si la madre no amamanta a su hijo tras el parto, los ciclos ovulatorios
se reanudan tras una media de 8 a 10 semanas tras el parto, con un rango de hasta 18 semanas.

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