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Neurofisiologa 2011

SEMINARIO 10

Bases celulares de los cambios clnicos que ocurren durante el ACV

1) Qu pasar con el flujo de iones y agua a travs de la membrana de las neuronas en la zona privada de sustratos energticos?

Habr un aumento de flujo de sodio a travs de la membrana hacia el medio intracelular impulsado por su potencial electroqumico. Este sodio arrastrar agua ya que habr un aumento de la osmolaridad dentro de las neuronas. Adems, este flujo de sodio va a generar una positivizacin del potencial de membrana, acercndose al Nerst del sodio, despolarizando as la membrana (pudiendo general un potencial de accin y generar la apertura de canales de calcio voltaje dependiente, teniendo como consecuencia tambin un aumento del flujo de calcio hacia el medio intracelular). En cambio, el potasio por su gradiente de concentracin va a tender a fluir a travs de la membrana hacia el medio extracelular. Si no se revierte la privacin de sustratos energticos los iones seguirn fluyendo a travs de la membrana hasta llegar al equilibrio a ambos lados de la membrana, pudindose disparar antes un potencial de accin. Qu pasar con el potencial de membrana?

El potencial de membrana comenzar a despolarizarse por el flujo de sodio hacia el medio intracelular, por lo que se tornar cada vez ms positivo. Qu mecanismos supone que estn involucrados, en trminos fisiolgicos, en la generacin de estos cambios?

Al perder los suministros de glucosa y oxgeno necesario para oxidar a la glucosa por completo, las reservas energticas de las neuronas se vaciarn y sern incapaces de sintetizar ATP. El ATP es fundamental para muchos procesos metablicos que mantienen viva a las neuronas y todas las clulas en general. Su falta genera un cese del funcionamiento de protenas de membrana que transportan de forma activa, con gasto de ATP, iones particulares para mantener y generar gradientes de concentracin. Una de ellas es la bomba ATPasa de sodio/potasio que moviliza sodio hacia el medio extracelular en relacin de 3 a 2 potasios que moviliza hacia el medio intracelular. Esta bomba mantiene los gradientes de concentracin de estos iones y por tanto, frente a un cese de funcionamiento estos gradientes se disipan, teniendo como consecuencia los flujos de iones antes mencionados hasta que se llegue a un equilibrio.

De qu manera afectar esto conduccin de seales bioelctricas?

la

generacin

Con un aumento suficiente de sodio intracelular ocurrir una despolarizacin y un potencial de accin, que abrir los canales de calcio voltaje dependiente. El aumento de calcio generar la liberacin de neurotransmisores excitatorios que actuarn sobre las clulas vecinas afectando sus conductancias y generando potenciales excitatorios en ellas tambin. Si bien lo descripto anteriormente ocurre en cualquier sinapsis excitatoria, en este caso por la falta de ATP, la recaptacin de iones va a estar afectada, principalmente porque la bomba ATPasa sodio/potasio y la bomba transportadora de calcio que elimina calcio de las clulas no van funcionar correctamente. Entonces los gradientes se van a disipar afectando gravemente la conduccin elctrica ya que cuando las concentraciones inicas de estos iones se equilibren a cada lado de la membrana no se van a poder generar los cambios de conductancia clsicos que generan un potencial de accin. 2) Cmo explica la alteracin de pH intracelular que sigue a la privacin de oxgeno? La isquemia agota las reservas energticas de las neuronas. Como no hay energa ni tampoco oxgeno para que se produzca la cadena respiratoria, la nica manera de obtener energa es a travs de la reduccin de la glucosa de forma anaerbica. Este proceso aumenta el cido lctico intracelular que conlleva a una disminucin de la concentracin de hidrgeno intracelular, elevando el pH. Qu supone que ocurrir con la concentracin extracelular de potasio en una zona privada de oxgeno? Por qu?

En la zona privada de oxgeno aumentar la concentracin de potasio extracelular ya que ste de desplazar por su gradiente de concentracin. Sin embargo, en situaciones normales esto no ocurre ya que la bomba ATPasa sodio/potasio se encarga de mantener alta la concentracin de potasio intracelular. El funcionamiento de esta bomba se ve afectado por la falta de oxgeno ya que como se mencion antes no se puede reducir la glucosa en su totalidad entonces la produccin de ATP es bastante ms pequea.

Qu efecto tienen los cambios de concentracin de potasio sobre el potencial de membrana en reposo de las neuronas?

La disipacin del gradiente del K no hiperpolarizara la clula sino que la despolarizara. Esto se ve facilmente en la ecuacin de Nerst del K: E=R*T/(z*F)*ln([K]e/[K]i) Donde puesto que R*T/(z*F) es una constante que d un nmero positivo, el Potencial de membrana del K ( E ) depender de las concentraciones extra e intracelulares del K. Como normalmente la concentracin intracelular del K es mayor a la extracelular, esto d un nmero negativo. Sin embargo, al disiparse el gradiente, aumenta la relacin [K]e/[K]i por lo que el resultado del logaritmo es ms parecido a cero, o sea, se despolariza. El efecto sera que el potencial se acerca al umbral y hay hiperexcitabilidad. De qu manera afectar esto a conduccin de seales bioelctricas? la generacin y

La hiperpolarizacin de la membrana afectar la formacin de potenciales de accin, que son los que permiten la conduccin de seales bioelctricas. Para que se generen un potencial de accin excitatorio el potencial de membrana debe llegar a cierto nivel umbral, y para alcanzar este nivel umbral la membrana se debe despolarizar. Con la creciente prdida de potasio en el medio intracelular van a ser necesarios potenciales excitatorios mayores para alcanzar este nivel umbral ya que las neuronas se encuentran hiperpolarizadas. Cmo puede alteraciones? contribuir la gla a atenuar estas

Las clulas de la gla en condiciones fisiolgicas pueden recaptar potasio del medio extracelular por medio de transporte pasivo y tambin por medio de transporte activo con accin de la bomba ATPasa sodio/potasio hasta que se llegue a atenuar el aumento de potasio en el medio extracelular. Sin embargo, frente a situaciones de hipoxia la bomba ATPasa no va a funcionar, reducindo considerablemente la recaptacin de este in por parte de estas clulas. 3) Qu es? Canal de sodio voltaje dependiente Funcin normal Transporte sodio Alteracin funcional Se encuentra en estado refractario Consecuencia funcional No hay influjo de sodio en ninguno de los

Bomba ATPasa sodio/potasio

Glutamato (neurotransmis or) Canal de calcio voltaje dependiente Recaptador de glutamato

Elimina sodio e incorpora potasio en la clula en proporcin de 3:2 Neurotransmi sor excitatorio Incorpora calcio Regula la concentracin de glutamato en la hendidura sinptica Permite la entrada de sodio o calcio a la neurona para generar un PEPS

Sin funcionamie nto por falta de ATP Se libera en mayor cantidad Activacin constante La recaptacin se disminuye

dos sentidos. Despolarizaci n sostenida en la neurona presintica No se van a poder reestablecer los gradientes de estos iones Aumenta la excitabilidad de la neuronas adyacentes Estimula mayor liberacin de glutamato No hay recaptacin de glutamato, y este se torna txico La neurona va a estar hper excitada sin posibilidad de volver a su estado de reposo

Receptor de glutamato ionotrpico (NMDA)

Actividad aumentada

Discuta en general los elementos que constituyen una sinapsis glutamatrgica. Cmo se ver afectada la liberacin de glutamato y la recaptacin de pre-sinptica de glutamato en la situacin de hipoxia que sufre el tejido del paciente? En el paciente afectado por hipoxia la liberacin de glutamato se va a estar aumentada. Las neuronas pre-sinpticas van a estar despolarizadas de forma sostenida, aumentando as la concentracin de calcio intracelular, que es uno de los factores ms importantes para que ocurra la libracin de glutamato. La repactacin de glutamato pre-sinptica depende de ATP, por lo tanto un paciente es estado de hipoxia va a tener una produccin de ATP muy reducida, por lo que la recaptacin va a estar reducida tambin. Qu tipo de receptores para glutamato conoce? Qu efectos tienen en la clula post-sinptica?

En la sinapsis glutamatrgica la neurona pre-sinptica libera glutamato y este es captado por los receptores de la neurona postsinptica para el glutamato ionotrpicos que permiten el pasaje de sodio, potasio y en algunos casos permiten la entrada en menor medida de calcio. Segn el antagonista que los activan pueden ser AMPA- kainato y NMDA. Los receptores NMDA permiten la entrada de calcio (principalmente) y este acta como segundo mensajero para activar la cascada de sealizacin intracelular en la neurona postsinptica. Estos receptores fijan magnesio extracelular, en situaciones de hiperpolarizacin el in bloquea el poro del canal del receptor, y la despolarizacin de la neurona post-sinptica resulta en la remocin del magnesio del poro del canal permitiendo el flujo de otros cationes. Adems, para la apertura del canal, el receptor NMDA necesita la presencia de un coagonista, el aminocido glicina. Los receptores AMPA/kainato se asocian a canales que permiten la entrada de iones sodio y potasio principalmente, que actan despolarizando la clula post-sinptica. Cmo contribuira la activacin excesiva de estos receptores en el dao celular que ocurre en la zona de hipoxia?

Una acumulacin anormalmente elevada de glutamato genera una activacin excesiva de estos receptores neuronales que conllevan a la muerte neuronal. Este efecto negativo del glutamato se llama excitotoxicidad y es uno de los mecanismos por los cuales se generan lesiones agudas que involucran a un accidente

cerebrovascular, la hipoglucemia, lesin traumtica y convulsiones intensas repetidas, entre otros.