TRATAMENTOET AL.

FATORES ASSOCIADOS INTERRUPO DE TRATAMENTO ANTI-RETROVIRAL SARNI ROS DE CRIANAS Vista HOSPITALIZADAS Ponto de DESNUTRIDAS

BASES PSICONEUROFISIOLGICAS DO FENMENO PLACEBO-NOCEBO: EVIDNCIAS ALORIZAM CIENTFICAS QUE VALORIZAM A HUMANIZAO DA RELAO MDICO-PACIENTE
MARCUS ZULIAN TEIXEIRA1 Trabalho realizado na Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo, So Paulo, SP

*Correspondncia: Hospital das Clnicas da FMUSP - Servio de Clnica Mdica Geral. Instituto Central. Prdio dos Ambulatrios. Av. Dr. Enas de Carvalho Aguiar, 255, 4 andar, bloco 6. CEP 05403-000. So Paulo/ SP. marcus@homeozulian.med.br

RESUMO Aspecto valorizado nos sistemas mdicos de todas as pocas, a relao mdico-paciente assumiu importncia secundria no modelo biomdico vigente, privando o arsenal teraputico moderno de uma interveno psiconeurofisiolgica capaz de complementar a resoluo de muitos distrbios orgnicos. Com o intuito de resgatar este e outros benefcios, propostas pela humanizao da medicina tm surgido nos diversos setores da sade, restando ao pensamento cientfico aceitar que este incremento relacional subjetivo possa aumentar a efetividade dos tratamentos convencionais. Funcionando como elemento de sensibilizao, os recentes estudos experimentais sobre o fenmeno placebo-nocebo ilustram os possveis benefcios ou malefcios que uma relao mdico-paciente mais ou menos humanizada pode provocar na evoluo das doenas. Unindo as teorias do condicionamento operante inconsciente e da expectativa consciente, as pesquisas sugerem que a postura do mdico, permeada por manifestaes positivas ou negativas (comentrios, sugestes, atitudes etc.), pode exercer influncias semelhantes no psiquismo dos enfermos, desencadeando respostas neurofisiolgicas favorveis ou desfavorveis, atuando como instrumento teraputico ou iatrognico, respectivamente. UNITERMOS: Efeito placebo. Relaes mdico-paciente. Humanismo. Humanizao da assistncia.

INTRODUO
Desde os primrdios da humanidade, a prtica mdica se fundamentou na relao mdico-paciente, priorizando a arte de ouvir e examinar cuidadosamente o indivduo acima de qualquer interveno teraputica. Assim sendo, o mdico exercia importante influncia no psiquismo do enfermo e na evoluo das enfermidades, transmitindo atravs do relacionamento interpessoal a solidariedade, o amparo e a segurana muitas vezes necessrios ao despertar da reao vital do organismo. Nestes casos, curava pela simples presena, ou seja, atravs de efeitos teraputicos psicolgicos ou inespecficos segundo os parmetros da medicina cientfica. Com o desenvolvimento da biomedicina no sculo passado, a arte semiolgica e a presena do mdico cederam espao aos sofisticados mtodos auxiliares de diagnstico que, associados aos exageros da prescrio medicamentosa pluralista e heroica, desprezaram a relao mdico-paciente e os efeitos benficos deste procedimento teraputico humanstico, transformando o exerccio da Medicina numa prtica tecnicista e de alto custo. No intuito de reverter esta situao, a Comisso da Cmara de Educao Superior do Conselho Nacional de Educao, em 2001, priorizou nas Diretrizes Curriculares Nacionais do Curso de Graduao em Medicina1 os aspectos humansticos, ticos e da integralidade sade no perfil do mdico generalista recm-formado, estimulando a
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interdisciplinaridade em coerncia com o eixo de desenvolvimento curricular, buscando integrar as dimenses biolgicas, psicolgicas, sociais e ambientais. De forma anloga, procurando resgatar uma relao positiva entre profissionais da sade e usurios, com ntidos reflexos na qualidade e na eficincia dos servios prestados, a preocupao com a humanizao da sade passou a ser uma prioridade dos sistemas pblicos, com a implantao de propostas nos diversos nveis de ateno: Poltica Nacional de Humanizao (PNH), HumanizaSUS, Programa Nacional de Humanizao da Assistncia Hospitalar (PNHAH), etc. Apesar destes movimentos institucionais em defesa do resgate do humanismo na Medicina, o raciocnio mdico cientfico hesita em aceitar que um incremento na relao mdico-paciente, aspecto subjetivo e singular perante a diversidade dos poderosos recursos teraputicos modernos, possa trazer ganhos na eficcia e na eficincia dos tratamentos que o acompanham, desprezando os defensores de semelhante postura. Estudos experimentais sobre o fenmeno placebo-nocebo comeam a transformar este antigo sermo da Medicina2, em futura diretriz teraputica universal, demonstrando como a postura mdica, induzindo padres psicolgicos diversos nos pacientes, pode realizar transformaes profundas na fisiologia ntima do organismo, que se traduz em efeitos positivos ou negativos na evoluo das enfermidades humanas.

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TEIXEIRA MZ citados e que ele no pode ser simples e sumariamente descartado como sem importncia ou irrelevante, apesar de ocorrer num grupo reduzido de condies clnicas. Os diversos fatores envolvidos na relao mdico-paciente, do acolhimento ao teor especfico das declaraes feitas pelo mdico, influenciando a expectativa do paciente por uma melhora ou piora do quadro clnico, podem desencadear efeitos significativos no desfecho clnico de qualquer tratamento farmacolgico, alterando a atividade de determinadas regies cerebrais e a liberao de neurotransmissores especficos.

Fenmeno placebo-nocebo baseado em evidncias Em qualquer tratamento farmacolgico, os efeitos teraputicos relacionam-se a dois tipos de fatores: especficos (dose, durao, via de administrao, farmacodinmica, farmacocintica, interaes medicamentosas, etc.) e no especficos (histria e evoluo natural da doena, regresso mdia, aspectos scioambientais, variabilidade inter e intraindividual, desejo de melhora, expectativas e crenas no tratamento, relao mdico-paciente, caractersticas nofarmacolgicas do medicamento, etc). O fenmeno placebo-nocebo faz parte destes ltimos. Etimologicamente, o termo placebo se origina do latim placeo, placere, que significa agradar, enquanto o termo nocebo se origina do latim nocere, que significa inflingir dano. De forma generalizada, entende-se efeito ou resposta placebo como a melhoria dos sintomas e/ou funes fisiolgicas do organismo em resposta a fatores supostamente inespecficos e aparentemente inertes (sugesto verbal ou visual, comprimidos inertes, injeo de soro fisiolgico, cirurgia fictcia, etc.), sendo atribuvel, comumente, ao simbolismo que o tratamento exerce na expectativa positiva do paciente. Efeito nocebo um fenmeno oposto ao placebo, em que a antecipao e a expectativa por um resultado negativo podem conduzir agravao de um sintoma ou doena. Exemplos naturais de efeito nocebo so observados no impacto de diagnsticos negativos e na desconfiana do paciente pela equipe mdica ou por um tipo de tratamento, tendo seus mecanismos neurofisiolgicos estudados de forma anloga ao efeito placebo3. Segundo de Craen et al.4, desde a realizao do primeiro ensaio clnico placebo-controlado em 1799, o efeito placebo j trazia importantes ensinamentos para a cincia mdica, demonstrando a maravilhosa e poderosa influncia das paixes da mente sobre o estado e os distrbios do corpo. Com a introduo sistemtica dos ensaios clnicos randomizados, duplos-cegos e placebos-controlados, considerados o padro-ouro para avaliar a eficcia dos tratamentos diversos, os relatos frequentes de mudanas clnicas significativas nos grupos placebo conduziram difuso de que a interveno placebo pode apresentar efeitos poderosos em diversas condies clnicas. Algumas metanlises analisaram a resposta placebo (% de melhora) em doenas isoladas, utilizando ensaios clnicos controlados (ECC) e constatando sua influncia em doena de Crohn (32 ECC; 19%)5, sndrome da fadiga crnica (29 ECC; 19,6%)6, sndrome do intestino irritvel (45 ECC; 40%)7, colite ulcerativa (38 ECC; 26,7%)8, depresso maior (75 ECC; 29,7%)9, mania (20 ECC; 31,2%)10, enxaqueca (32 ECC; 21%)11, etc. Em 2004, Hrobjartsson e Gotzche publicaram uma reviso sistemtica12 (156 ECC; 11.737 pacientes) comparando a resposta dos pacientes que receberam ou no interveno placebo em dez condies clnicas (dor, obesidade, asma, hipertenso, insnia, nusea, depresso, ansiedade, fobia e tabagismo), concluindo que o efeito placebo foi significativo apenas no tratamento da dor e da fobia. Numa re-anlise qualitativa destas revises, Wampold et al.13 mostraram que, quando as doenas so suscetveis ao placebo e o desenho dos estudos adequado para detectar seus efeitos, o efeito placebo foi robusto. Considerando as ambiguidades das anlises, Hunsley e Westmacott14 concluem pela existncia do fenmeno placebo nos estudos clnicos
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MECANISMOS

MODULADORES DO FENMENO PLACEBO-NOCEBO

Condicionamento clssico ou operante inconsciente Dentre os mecanismos moduladores do efeito placebo, o condicionamento clssico reivindica que a resposta placebo surge aps a exposio repetida do indivduo a associaes de sugestes sensrias neurais (forma e cor dos comprimidos, ambiente do consultrio mdico, etc.) com intervenes de tratamento efetivas (ex.: morfina no tratamento da dor). Segundo um paradigma estritamente behaviorista (pavloviano), as sugestes sensrias neurais poderiam extrair de forma automtica e isolada, aps a interveno placebo, uma resposta semelhante ao tratamento real. Deste modo, o condicionamento estaria relacionado ao fato de que os pacientes so capazes de monitorar rapidamente as flutuaes no estado dos rgos internos pelo feedback sensorial, atravs da percepo visceral ou somtica, e o grau de abrangncia desta percepo teria influncia proporcional na resposta placebo. De forma anloga, o efeito nocebo seria consequncia do condicionamento operante prvio por experincias teraputicas negativas15-16. Estudando o condicionamento operante no sistema imunolgico, Olness e Ader17 condicionaram crianas portadoras de lpus eritematoso com a administrao de ciclofosfamida associada a estmulos gustativos e olfativos, conseguindo imunossupresso placebo durante o curso de doze meses de administrao isolada dos estmulos gustativos e olfatrios. Goebel et al.18, aps a induo de imunossupresso condicionada por soluo de sacarina com ciclosporina A, observaram imunossupresso placebo (alteraes na IL-2 e INF-g) aps a administrao isolada de soluo de sacarina. Em relao ao sistema cardiovascular, Benedetti et al.19 mostraram que o condicionamento prvio pela repetio de doses analgsicas de buprenorfina, indutoras de hipoventilao moderada como efeito colateral, permitiu que a posterior analgesia placebo mimetizasse a mesma depresso respiratria. Esta resposta placebo respiratria colateral foi totalmente bloqueada pela naloxona (antagonista opioide), indicando ter sido mediada pelos mesmos opioides endgenos da resposta placebo analgsica principal. No sistema endcrino, aps o pr-condicionamento com sumatripan, um agonista serotoninrgico que estimula a secreo do hormnio do crescimento (GH) e inibe a secreo do cortisol, a administrao do placebo estimulou os mesmos efeitos da droga20. Expectativa consciente Um importante mecanismo psicolgico modulador do efeito placebo a expectativa consciente dos pacientes nas perspectivas de
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PSICONEUROFISIOLGICAS DO FENMENO PLACEBO-NOCEBO

melhoras clnicas, que pode ser incrementada pelas sugestes verbais que acompanham o tratamento placebo. Um modelo experimental peculiar tem avaliado o impacto clnico das expectativas positiva e negativa isoladamente, revelando ou ocultando ao paciente a administrao ou a suspenso do tratamento mais bem indicado (open-hidden paradigm). Diversos estudos tm mostrado que um mesmo tratamento mostra-se mais efetivo quando revelado (open) do que quando ocultado (hidden) ao paciente, indicando que a expectativa positiva (efeito psicolgico) desempenha um papel crucial no desfecho do tratamento. Considerando que o desfecho clnico secundrio a um tratamento no revelado (hidden) representa o efeito especfico do tratamento em si, livre de qualquer contaminao psicolgica, o resultado de um tratamento revelado (open) representa a somatria dos efeitos especfico e psicolgico. A diferena entre os efeitos dos tratamentos revelado e ocultado tem sido considerada como a representao do componente placebo, embora nenhum placebo tenha sido administrado21-22. De forma anloga, a expectativa negativa foi avaliada com a revelao ou a ocultao da suspenso do tratamento indicado23, mostrando que o grupo que sabia da interrupo apresentou piora dos sintomas de forma mais intensa e antecipada ao outro grupo. A diferena entre os efeitos da suspenso do tratamento nos dois grupos representaria o efeito nocebo. Expectativa consciente + condicionamento operante Apesar dos defensores incondicionais de um ou outro mecanismo, expectativa consciente e condicionamento operante inconsciente so complementares. Estudos indicam que tanto a expectativa consciente quanto o condicionamento operante inconsciente so mecanismos coadjuvantes na modulao da analgesia placebo, um amplificando a resposta do outro. Amanzio e Benedetti23 estudaram a interao entre estes mecanismos em indivduos no ps-operatrio de cirurgia odontolgica, segundo quatro tipos de intervenes: expectativa (infuso salina com sugesto verbal de que era um poderoso analgsico), condicionamento (dois dias de condicionamento em que morfina foi associada com infuso salina, dizendo aos sujeitos que era um antibitico para limpar o sangue), expectativa + condicionamento e nenhum tratamento (controle). Comparados ao grupo controle, os grupos expectativa e condicionamento mostraram cada qual um pequeno, mas significativo aumento na tolerncia dor, enquanto o grupo que recebeu expectativa + condicionamento apresentou tolerncia dor duas vezes maior que os grupos das intervenes isoladas. Na proposta de um modelo que adiciona o desejo expectativa consciente (modelo desejo-expectativa)24, estudos sugerem que a resposta placebo seria co-determinada por metas, desejos, expectativas e os sentimentos emocionais que as acompanham. Acrescentando o condicionamento operante a este modelo, experimentos mostram que a percepo somtica das mudanas internas facilita a retroalimentao destes fatores ao longo do tempo, selecionando sentimentos emocionais mais positivos (ou menos negativos) na perspectiva de evitar experincias aversivas ou obter experincias desejveis15. De forma anloga, uma dinmica mental negativista atuaria em sentido oposto, estimulando a resposta nocebo.
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MECANISMOS NEUROFISIOLGICOS PLACEBO -NOCEBO

MEDIADORES DO FENMENO

Fenmenos dolorosos A resposta placebo analgsica tem como mediadores os peptdeos opioides endgenos cerebrais (endorfinas), que atuam nos mesmos stios dos receptores dos analgsicos opioides exgenos (morfina) distribudos em regies cerebrais especficas (tronco enceflico, tlamo e medula espinhal), atingindo grandes concentraes no lquido espinhal. Esta hiptese foi confirmada por uma srie de experimentos que evidenciaram o bloqueio da resposta placebo analgsica pela infuso de naloxona, antagonista dos receptores opioides25. Dentre os mecanismos moduladores da analgesia placebo, postulase que a expectativa pela diminuio da dor deve estimular os opioides endgenos, enquanto o condicionamento operante deve ativar subsistemas especficos insensveis naloxona. O efeito placebo analgsico ainda pode ser mediado pela estimulao dos circuitos dopaminrgicos, e pela inibio dos circuitos prostaglandina-dependentes e colecistoquinase-dependentes. Utilizando um modelo experimental de dor induzida pelo calor, os efeitos neurofisiolgicos das analgesias opioide e placebo foram analisados em nove voluntrios sadios atravs de tomografia por emisso de positrons (PET), comparando-se as reas cerebrais ativadas. Tanto o placebo quanto o agonista opioide (remifentanil) ativaram reas cerebrais especficas, sugerindo uma relao direta entre ambos tipos de analgesia: crtex pr-frontal medial (crtex cingular anterior ou cngulo anterior), crtex pr-frontal orbitofrontal (crtex somato-sensorial) e sistema opiide do tronco enceflico (substncia cinzenta periaquedutal ou SCP ou PAG). No grupo da analgesia placebo, o aumento da atividade no cngulo anterior ocorreu somente nos pacientes classificados independentemente como placebo-respondedores26. Em dois experimentos com ressonncia nuclear magntica funcional (RNMf), Wager et al.27 observaram diminuio da dor com a aplicao de um creme placebo nos braos de pacientes submetidos a choques eltricos, que coincidiu com o aumento da atividade cerebral no crtex pr-frontal orbitofrontal, crtex pr-frontal dorsolateral, crtex pr-frontal medial e SCP (regies relacionadas modulao emocional da expectativa e da antecipao do fenmeno doloroso), e diminuio da atividade cerebral no tlamo, crtex insular anterior e crtex cingular anterior (regies relacionadas dor). De forma anloga, Price et al.28 mapearam a atividade cerebral (RNMf) logo aps a administrao de analgesia placebo em pacientes com sndrome do intestino irritvel, observando o efeito da sugesto verbal (expectativa positiva) na diminuio da atividade neural das reas cerebrais relacionadas dor (tlamo, crtex insular anterior e crtex cingular anterior), acompanhada pelo aumento da atividade cerebral nas reas responsveis pela modulao emocional da dor (crtex cingular anterior, amgdala lateral e SCP). Aprofundando o entendimento do circuito neural da analgesia placebo, Fricchione e Stefano29 salientam que caberia ao crtex prfrontal dorsolateral a propriedade de manter e refinar representaes internas das expectativas, ativando posteriormente as demais regies cerebrais. Expectativas positivas em relao analgesia estimulariam
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TEIXEIRA MZ ento o crtex pr-frontal dorsolateral que ativaria simultaneamente o crtex pr-frontal medial, o crtex pr-frontal orbitofrontal (antecipao da dor) e o sistema opioide do tronco enceflico (SCP), reas responsveis pela modulao da dor emocional, desencadeando a analgesia. Em relao ao efeito nocebo hiperlgico, outros estudos experimentais tm mostrado que a percepo da intensidade do estmulo doloroso amplificada aps uma expectativa (sugesto verbal) negativa de aumento da dor, e que diversas regies cerebrais (crtex pr-frontal orbitofrontal, crtex cingulado anterior e crtex insular anterior) apresentam atividade aumentada durante a antecipao da dor. Estas alteraes cerebrais mostraram-se opostas s encontradas durante a induo de uma expectativa positiva de diminuio da dor30. Keltner et al.31 encontraram que o nvel de intensidade da expectativa dolorosa trmica (efeito nocebo hiperlgico) altera a intensidade da dor percebida, juntamente ativao de regies do crebro visualizadas na RNMf: expectativa negativa secundria a um estmulo visual nocivo de alta intensidade ativou distintas regies do crebro (tlamo, crtex insular anterior, crtex cingular anterior, crtex somato-sensorial, amgdala, estriado ventral e os ncleos cuneiformes no tronco enceflico) em intensidade superior a um estmulo visual nocivo de baixa intensidade. Doena de Parkinson Em 2002, Pollo et al.32 estudaram a influncia das expectativas positiva e negativa na melhora motora em pacientes portadores de doena de Parkinson que tinham implantado eletrodos no ncleo subtalmico (NST) para estimulao cerebral profunda, tratamento paliativo para os sintomas motores da doena (tremor, rigidez muscular e lentificao dos movimentos). Empregando um analisador de movimentos, avaliaram o efeito da estimulao subtalmica sobre a velocidade do movimento da mo direita, observando maior rapidez dos movimentos quando a estimulao foi acompanhada de expectativa positiva de melhora (efeito placebo) e lentificao com expectativa negativa (efeito nocebo). Vale ressaltar que estes efeitos opostos ocorreram em minutos, indicando que a expectativa induz mudanas neurais rapidamente. Confirmando estes resultados, outros estudos indicaram que, dentre os sintomas motores, a bradicinesia mais sensvel sugesto verbal do que o tremor e a rigidez, desconhecendo-se seu mecanismo neurofisiolgico3,20. Utilizando PET com (11C)raclopride, um antagonista dos receptores dopaminrgicos, de la Fuente-Fernandez et al.33 estudaram o efeito da interveno placebo em seis pacientes portadores de doena de Parkinson. Em resposta s injees subcutneas de soluo salina, foram liberadas quantidades significativas de DA endgena, presumivelmente de sinapses dos ncleos caudado e putamen (estriado dorsal), desalojando o raclopride marcado dos receptores dopaminrgicos da regio. Esta liberao de DA foi maior em pacientes que perceberam melhoras com o placebo (placebos-respondedores) do que naqueles que no perceberam. O aumento da DA endgena liberada no estriado dorsal sugere que o efeito placebo em doena de Parkinson mediado pela ativao dos depsitos de DA nigrostriatal com subsequentes efeitos sinpticos, embora este sistema esteja danificado no Parkinson. O placebo induziu uma mudana na concentrao do antagonista
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raclopride comparvel ao de doses teraputicas de levodopa. Os autores acreditam que a expectativa relacionada antecipao do benefcio teraputico e acompanhada pela liberao de DA endgena pode ser um fenmeno comum ao efeito placebo, em qualquer distrbio clnico placebo-responsivo. Depresso A magnitude da resposta placebo no tratamento da depresso maior foi avaliada em reviso sistemtica de 75 estudos placeboscontrolados9, mostrando que o grupo placebo apresentou um efeito teraputico mdio de 29,7% e o grupo ativo de 50,1%. Chegando a valores semelhantes, Sysko e Walsh10 avaliaram o efeito placebo no tratamento da mania bipolar (ltio e risperidona), encontrando uma resposta teraputica mdia de 31,2% no grupo placebo e de 55,9% no grupo ativo. Em recente metanlise que avaliou a eficcia clnica dos antidepressivos inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRS) no tratamento da depresso maior, Kirsch et al.34 concluram no haver diferena significativa frente ao placebo nos pacientes com depresso moderada e apenas uma pequena e insignificante diferena nos pacientes com depresso muito severa, os quais apresentam diminuio da resposta placebo. Com o intuito de distinguir as mudanas na atividade cerebral que o tratamento placebo produziria em pacientes depressivos, Leuchter et al.35 conduziram um ensaio clnico com 51 indivduos portadores de depresso maior que receberam antidepressivos ou placebo durante nove semanas, sendo ento classificados como respondedores ao medicamento, respondedores ao placebo, no-respondedores ao medicamento e no-respondedores ao placebo. Utilizando a eletroencefalografia quantitativa (EEGQ) como marcador da atividade cerebral pr e ps-tratamentos, observaram que enquanto o grupo pr-tratamento no apresentou diferenas eletroencefalogrficas quantitativas, os respondedores ao placebo mostraram um aumento significativo da cordance no crtex pr-frontal, que uma medida da atividade eletroencefalogrfica que apresenta forte correlao com a perfuso cerebral quantificada pela PET. Esta alterao foi observada precocemente no curso do tratamento e no foi vista no grupo dos no-respondedores nem no grupo dos respondedores ao medicamento, que mostrou diminuio da cordance pr-frontal. Mayberg et al.36, empregando PET no estudo da resposta placebo no metabolismo regional da glicose cerebral em 17 pacientes masculinos com depresso maior, conduziram um ensaio clnico duplo-cego e placebo-controlado em que os efeitos tomogrficos da fluoxetina foram comparados com os do placebo. A remisso dos sintomas foi observada em oito (Quatro de cada grupo) dos 15 indivduos que completaram o estudo. Observou-se que a resposta placebo estava associada ao aumento do metabolismo da glicose no crtex pr-frontal, cngulo anterior, crtex parietal, insula posterior e cngulo posterior, alm da diminuio do metabolismo no cngulo subgenual, parahipocampo e tlamo. Os que responderam fluoxetina mostraram um padro metablico similar, sugerindo um possvel envolvimento da serotonina nos efeitos antidepressivos da induo placebo. Petrovic et al.26, em estudo anteriormente citado, observaram mudanas semelhantes no metabolismo da glicose cerebral.
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PSICONEUROFISIOLGICAS DO FENMENO PLACEBO-NOCEBO

Integrao dos mecanismos psiconeurofisiolgicos do fenmeno placebo-nocebo Segundo Benedetti et al.3, existem evidncias suficientes para afirmar que a expectativa positiva ativaria os opioides endgenos e as interconexes moduladoras da dor, diminuindo a transmisso nos trajetos dolorosos, induzindo a liberao de dopamina no estriado e afetando a atividade de neurnios nicos no NST. Na depresso, existe alguma evidncia experimental que diferentes regies cerebrais relacionadas serotonina estariam envolvidas na resposta placebo. Por outro lado, evidncias experimentais recentes indicam que sugestes verbais negativas induzem ansiedade antecipatria sobre o provvel aumento da dor, ativando o sistema colecistoquinrgico facilitador da transmisso dolorosa e diminuindo a atividade dos opioides endgenos, promovendo hiperalgesia nocebo. O efeito nocebo tambm mostrou afetar experimentalmente outras condies clnicas, como a doena de Parkinson. Baseados no fato de que a expectativa pode estar relacionada a uma ativao tnica dos neurnios dopaminrgicos, que se projetam para o estriado dorsal, estriado ventral e crtex pr-frontal, de la Fuente-Fernandez et al.16 propuseram o seguinte mecanismo psiconeurofisiolgico para explicar o efeito placebo: quando qualquer tipo de interveno placebo cria uma expectativa positiva de recompensa, neurnios do crtex pr-frontal so ativados pela probabilidade de ocorrncia da mesma; por sua vez, estas clulas enviam impulsos glutamatrgicos excitatrios diretos e impulsos gabargicos inibitrios indiretos aos neurnios dopaminrgicos distribudos ao longo do corpo, estando na combinao destes sinais o requisito para sua ativao tnica. Alm disso, neurnios do crtex pr-frontal, estriado dorsal e estriado ventral podem exibir ativaes tnicas durante a expectativa de recompensa. Existe tambm a ativao dopaminrgica fsica, que acontece aps a recompensa efetiva, sendo muito forte quando esta surge inesperadamente. Unindo ambos mecanismos, Fricchione e Stefano29 prope que a convico em uma expectativa positiva pode afetar uma mudana na atividade do crtex pr-frontal, cuja retroalimentao estimula o fluxo de dopamina do fascculo medial para o tegumento ventral. Receptores no estriado dorsal (ncleos caudado e putamen), no estriado ventral (ncleos da base) e no crtex pr-frontal medial, orbitofrontal e dorsolateral registraro esta mudana tnica de dopamina. Ao mesmo tempo, a ativao do crtex pr-frontal por expectativa positiva pode estimular tambm o sistema opioide do tronco cerebral (SCP). Acrescentando a reao ao estresse e o xido ntrico (NO) ao mecanismo de resposta placebo, os autores explicam-na atravs do seguinte modelo psiconeurofisiolgico: iniciando pela convico de melhora gerada no crtex pr-frontal pelo estmulo sensrio talmico, a mensagem de expectativa positiva transmitida por tratos corticolmbico-estriatais para os ncleos da base, por onde vrios mediadores podem trabalhar via NO para liberar o fluxo de dopamina para o movimento, a recompensa e os circuitos de motivao. Desta forma, o poder da convico e da expectativa consciente positiva ao qual o efeito placebo est relacionado alteraria o padro neuroqumico em reas chaves do crebro responsveis pelo movimento (corpo estriado), prazer (ncleos da base) e dor fsica ou psicolgica (cngulo anterior), desencadeando uma resposta placebo evidente em doena
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de Parkinson, transtornos depressivos e distrbios dolorosos, respectivamente. Entretanto, o sistema dopaminrgico mesolmbicomesocortical tambm sofre controle superior dos eixos de resposta ao estresse (hipotlamo-pituitria-adrenal e amgdala lateral-locus coeruleus), sugerindo que a convico e a expectativa positiva podem modificar a resposta ao estresse e conduzir o efeito placebo para muitos distrbios psicossomticos como hipertenso, angina, doena intestinal inflamatria e asma, dentre outras29.

CONCLUSO
Em vista do crescente nmero de pesquisas que atestam a existncia e a dinmica do fenmeno placebo-nocebo, a classe mdica comea a ter acesso a evidncias cientficas que justificam a incorporao de atitudes humanizadas na relao com seus pacientes, a fim de incrementar a eficcia dos tratamentos convencionais com esta teraputica psiconeurofisiolgica. Dedicando uma parte do tempo da consulta tcnica e objetiva escuta solidria da subjetividade psicosocioambiental que permeia a individualidade humana, o mdico saber como estimular as expectativas conscientes positivas dos pacientes no sentido curativo dos distrbios que os acompanham (efeito placebo), podendo acrescentar aos modernos protocolos teraputicos um incremento de melhora excludo das estatsticas vigentes. Por outro lado, dispensar maior vigilncia s palavras, gestos e atitudes permeados por sentimentos destitudos dos valores tico-humanistas que, ao induzirem expectativas negativas nos pacientes (efeito nocebo), podero despertar efeitos iatrognicos contrrios ao ideal de cura dos tratamentos propostos. No entanto, pelos resultados apresentados, no temos como inferir uma suposta especificidade e magnitude do fenmeno placebo-nocebo de forma generalizada. Dependendo do tipo de sintoma ou doena, da informao transmitida ao paciente, da expectativa (associada ou no sugesto verbal), das experincias prvias do paciente com as diversas situaes e tratamentos (condicionamento operante), da sensibilidade individual etc., os efeitos da interveno placebo-nocebo podem diferir na magnitude e na especificidade, envolvendo diferentes mecanismos psicolgicos e suas respectivas reas cerebrais.

SUMMARY
PSICONEUROPHYSIOLOGIC
BASES OF THE PLACEBO - NOCEBO PHENOMENON: SCIENTIFIC EVIDENCES THAT VALUE THE HUMANIZATION

Aspect quite valued in the medical systems of all of the times, the doctor-patient relationship assumed secondary importance in the current biomedical model, depriving the modern therapeutic arsenal of a psyconeurophisiological intervention capable to complement the resolution of many organic disturbances. With the intention of rescuing this and other benefits, countless proposed by the humanization of the medicine have been appearing in the several sections of the health, remaining to scientific thought accept that this subjective relational increment can increase the effectiveness of the conventional treatments. Working as sensitization element, the recent experimental studies illustrate the possible benefits or harms that a doctor-patient relationship more or less humanized can provoke in the evolution of the
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OF THE DOCTOR-PATIENT RELATIONSHIP

TEIXEIRA MZ diseases. Uniting the theories of classical conditioning and conscious expectation, the researches suggest that the doctors posture, permeated by positive or negative manifestations (comments, suggestions, attitudes etc.), it can exercise similar influences in the patients psyche, unchaining favorable or unfavorable neurophysiologic answers, acting as therapeutic or iatrogenic instrument, respectively. [Rev Assoc Med Bras 2009; 55(1): 13-8] KEY WORDS: Placebo effect. Physician-patient relationship. Humanism. Humanization of assistance.
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Artigo recebido: 22/08/08 Aceito para publicao: 13/10/08

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