DINAMICA CELULAR IV

DINAMICA NUCLEAR

La separación del material genético de una

célula y el citoplasma circundante puede ser la
distinción más importante entre células
eucariotas y procariotas, lo que confiere el
carácter de punto de referencia de la evolución
biológica a la aparición de la envoltura nuclear.

Las proteínas de la lámina nuclear son proteínas

de filamento intermedio de tipo V que exhiben
funciones nucleares importantes al contribuir a
la integridad estructural y regular las actividades
transcripcionales. Las láminas, el componente
principal de la lámina nuclear, son las proteínas
de filamento intermedio de tipo V y existen en todos los metazoos, aunque están ausentes en los
organismos y plantas unicelulares

El patrón de expresión del gen lamina

depende del tipo de célula y la etapa de
desarrollo. La lámina de las células madre
embrionarias y de los embriones
tempranos está compuesta por láminas
de tipo B. Las láminas A y C suelen
aparecer más adelante en el desarrollo,
cuando las células comienzan a
diferenciarse, y su expresión varía en
diferentes tipos de células. Esta variación
en la composición de la lámina puede
contribuir a diferentes patrones de expresión genética y estabilidad mecánica del núcleo. Las
láminas A/C promueven la rigidez nuclear, mientras que los núcleos que contienen sólo láminas de
tipo B son más elásticos.

La lámina nuclear se encuentra debajo

de la membrana nuclear interna y es
una estructura crítica de la envoltura
nuclear. Además de proporcionar
soporte estructural para la envoltura,
también interactúa con las proteínas
nucleares y la cromatina en los
dominios asociados a la lámina (LAD),
por lo que desempeña un papel
fundamental en la organización del
genoma y el mantenimiento
arquitectónico de la cromatina

Modificaciones postraduccionales de
laminas
Farnesilación y maduración de láminas.

Farnesilación de Laminas:

Después de ser sintetizadas en el retículo endoplásmico, las laminas son modificadas

postraduccionalmente mediante la adición de un grupo farnesilo en la terminal C de la proteína. La
farnesilación es catalizada por una enzima llamada farnesiltransferasa.

Maduración y Localización:

La farnesilación de las laminas es esencial para su adecuada localización y función. El grupo farnesilo
sirve como una señal de anclaje lipídico que ayuda a dirigir las laminas al sistema de membranas y,
finalmente, a la envoltura nuclear. La farnesilación contribuye a lax` estabilidad y la correcta
organización de las laminas en la lámina nuclear.

Proteínas de la membrana nuclear interna

Varios cientos de proteínas integrales de membrana están asociadas con la

membrana nuclear interna, a menudo en un manera específica del tejido.
De estos, el receptor de lámina B, LAP2 (proteína 2 asociada a la lámina),
emerina, MAN1, SUN1 y SUN2 se han caracterizado en detalle.

El dominio LEM, un motivo de 40 aminoácidos común a varias proteínas

nucleares, incluidas LAP2, emerina y MAN1, se une a una pequeña
proteína abundante llamada factor de barrera a la autointegración (BAF).
BAF se une directamente al ADN y a las histonas y funciona en la
organización de la cromatina a lo largo del ciclo celular.

Compartimentación funcional de la cromatina: heterocromatina

La heterocromatina constitutiva suele

asociarse con secuencias de ADN
repetitivas, como los ADN satélite, que
están empaquetados en cromatina
"cerrada" (verde) en cada tipo de célula.

Sorprendentemente, la mayoría de los HP1

tienen una gran movilidad en los núcleos y
se mueven en un intervalo de tiempo de
segundos. También se une y recluta
enzimas que trimetilan las histonas.

HP1 puede promover la propagación lateral de la heterocromatina a lo largo del cromosoma

mediante el reclutamiento de otras proteínas que modifican aún más las colas aminoterminales de
las histonas. HP1 y otras proteínas represivas también pueden reclutar ADN metiltransferasas que
modifican el ADN subyacente agregando un grupo metilo a la posición 5' de la citosina en el
dinucleótido CpG (citosina fosfato guanina). La metilación puede reclutar LECTORES que inactivan la
transcripción genética si ocurre cerca de los promotores 5′ de los genes (consulte el Capítulo 10) en
regiones con una concentración superior al promedio de CpG llamadas islas CpG. Entre las diversas
proteínas de unión que reconocen el ADN que contiene 5-metilcitosina, la proteína de unión a
metilcitosina (MeCP2) puede reprimir la expresión de genes cercanos mediante el reclutamiento de
un complejo de histona desacetilasa que elimina los grupos acetilo de las colas N-terminales de las
histonas centrales.

Dos tipos de proteínas integrales de

membrana anclan una red
bidimensional de proteínas fibrosas a
la membrana. El componente principal
de esta red es una proteína
tetramérica de unión a actina, larga y
flexible, llamada espectrina. Una
proteína conectora llamada anquirina
se une firmemente tanto a la Banda 3
como a la espectrina.
Aproximadamente 35.000 nodos que
consisten en un filamento de actina
corto y proteínas asociadas
interconectan la red de espectrina elástica. Este esqueleto de membrana refuerza la bicapa, lo que
permite que una célula recupere su forma elásticamente después de que se distorsiona al pasar a
través de la estrecha luz de los capilares sanguíneos.

Ubicación y Estructura:

Las nesprinas son proteínas de membrana nuclear externa y están asociadas con la membrana
nuclear externa del núcleo celular. Tienen una región KASH (Klarsicht/ANC-1/Syne homology) que
interactúa con las proteínas SUN (Sad1/UNC-84) en la membrana nuclear interna, formando así un
puente a través de la envoltura nuclear.

Interacción con el Citoesqueleto:

La porción citoplasmática de las nesprinas interactúa con diversos componentes del citoesqueleto,
como actina y microtúbulos. Esta interacción conecta el núcleo con las estructuras del citoesqueleto
y permite la transmisión de fuerzas y señales entre el núcleo y el citoplasma.

Las proteínas de unión a espectrina nuclear incluyen

una isoforma de la proteína 4.1 que se requiere para
ensamblar los núcleos después de la mitosis. La
proteína 4.1 estabiliza las redes citoplasmáticas de
espectrina-actina. Curiosamente, la proteína 4.1 se
une directamente a la actina y requiere esta
interacción para localizarse en el núcleo. La presencia
combinada de espectrinas, actina y proteína 4.1 en el
núcleo implica la existencia de una red
nucleoesquelética espectrina-
proteína 4.1-actina que podría
interconectar lámina A. Se
supone que esta red
contribuye a las propiedades
elásticas del nucleoesqueleto

Las proteínas de la membrana

nuclear interna (INM) se
fosforilan progresivamente para inducir su disociación de las láminas (rosa) y la cromatina (azul
oscuro). Se inicia el desmontaje de la lámina nuclear y de los complejos de poros nucleares (NPC),
acompañado de cambios en la permeabilidad de la envoltura nuclear (NE) en la profase tardía. Los
componentes nucleares y citoplasmáticos se mezclan y las proteínas de la membrana NE se
dispersan en el retículo endoplásmico (RE) interconectado. La ruptura del NE (NEBD) marca la
transición a la prometafase. Los cinetocoros son capturados por microtúbulos (verdes) y se mueven
a la zona media del huso mitótico en formación. Una vez que todos los cromosomas se han
organizado en la placa metafásica y se han unido adecuadamente a los microtúbulos, se
desencadena la separación de las cromátidas hermanas y se inicia la anafase. La reforma de NE
comienza con la nueva unión de las membranas a la cromatina en la anafase tardía, cuando la
cromatina es más compacta. El ensamblaje nuclear continúa durante la descondensación de la
cromatina en la telofase. Al final de la telofase, se ha formado un NE cerrado que contiene NPC. La
citocinesis completa la división celular e implica una función del complejo de clasificación
endosómica necesario para el transporte III (ESCRT-III) en la abscisión. segundo | Fosforilación
(indicada por P) de nucleoporinas (NUP), láminas, proteínas INM y factores asociados a la cromatina
por proteínas quinasas (quinasa 1 dependiente de ciclina (CDK1), Aurora quinasa B (AURKB), quinasa
1 relacionada con vaccinia (VRK1), Las quinasas relacionadas con NIMA (NEK) y la proteína quinasa C
(PKC; activada por diacilglicerol (DAG)) desmontan el límite del compartimento nuclear y permiten
que la cromatina se libere del INM.

Parecen corresponder a sitios de

daño del ADN durante la mitosis
que surgen como resultado de
una replicación incompleta del
ADN durante la fase S.

Los cuerpos de Cajal

(anteriormente conocidos como
cuerpos enrollados) son
estructuras compactas de
aproximadamente 0,3 a 1,0 μm
de diámetro. Estas estructuras
están ausentes en la mayoría de
las células no transformadas
(normales). La proteína SMN participa en la importación de pequeñas ribonucleoproteínas nucleares
inmaduras (snRNP) al núcleo después de su ensamblaje en el citoplasma. La bobina p80 recluta el
complejo SMN en los cuerpos de Cajal, donde los snRNP se procesan aún más para hacerlos
funcionales en las reacciones de empalme de ARN. Los cuerpos de Cajal también desempeñan un
papel en la maduración de la enzima telomerasa RNP, así como en otras funciones.

Anaphase
Las proteínas SMC son componentes de
complejos multiproteicos, como la condensina y
la cohesina, que son esenciales para la
arquitectura de los cromosomas mitóticos, la
regulación del emparejamiento de las cromátidas hermanas, la reparación y replicación del ADN y la
regulación de la expresión genética.

Tres factores regulan la separación de las cromátidas hermanas: un complejo proteico conocido
como cohesina, una proteasa conocida como separasa y un inhibidor de la separasa conocido como
securina.

La cohesina es un complejo de cuatro proteínas que se parece al complejo de condensina (v. fig.
8.18). Al igual que la condensina, la cohesina tiene dos grandes subunidades de la familia SMC
ATPasa. Estas proteínas, SMC1 y SMC3, y Scc3.

Los dos complejos de condensina están compuestos por dos proteínas SMC (SMC2 y SMC4), más dos
conjuntos de tres subunidades auxiliares. La condensina tiene un papel complejo en el
establecimiento de la arquitectura de los cromosomas mitóticos.
Reticulo Endoplasmatico

El ER realiza muchas funciones celulares esenciales, incluyendo síntesis y procesamiento de

proteínas, síntesis de lípidos, compartimentación del núcleo, almacenamiento y liberación de calcio
(Ca2+), desintoxicación de compuestos y transferencia y señalización de lípidos a otros orgánulos.

LISO

La abundancia de una región particular del RE

varía en las células especializadas. Las células
dedicadas a la producción, almacenamiento y
secreción regulada de proteínas (como las
células exocrinas y las células B activadas) son
ricas en RE rugoso. Por el contrario, el RE liso
abunda en las células endocrinas que
sintetizan hormonas esteroides y en las células
musculares debido a su necesidad de
almacenar y liberar Ca2+ para controlar la
contracción.

(ATPasa cálcica del retículo

sarcoplásmico-endoplásmico) en el
RE liso de las células del músculo
estriado (llamado especialmente
retículo sarcoplásmico) les da la
capacidad de manejar los
transitorios de Ca2+ de milisegundos
que controlan la contracción. ER
almacena Ca2+ para señalización
RUGOSO

Los acompañantes más extendidos son miembros de la familia de la proteína de choque térmico 70
(Hsp70).

La familia incluye Hsp70 en las mitocondrias y

BiP en el retículo endoplásmico.

Dentro de la lumen del RE, la unión y liberación

de chaperonas, como la unión de la proteína
inmunoglobulina (BiP), pueden ayudar a
translocar el polipéptido a través de la
membrana, aunque esto no se ha establecido
firmemente.

VÍA COTRANSLACIONAL DESDE EL RIBOSOMA

HASTA LA LUZ DEL RETÍCULO
ENDOPLASMÁTICO. A, La partícula de reconocimiento de señales (SRP) y el receptor SRP utilizan un
ciclo de reclutamiento e hidrólisis de GTP para controlar la entrega de un ribosoma con un ARN
mensajero (ARNm) y una cadena naciente con una secuencia señal al translocón Sec61 en la
membrana del RE. SRP se une a una secuencia señal que emerge de un ribosoma y ralentiza la
traducción del polipéptido. SRP también dirige el ribosoma al receptor SRP en la membrana del RE,
donde el ribosoma se acopla al translocón y continúa la traducción.

TRANSLOCACIÓN DE PROTEÍNAS SOLUBLES A LA LUZ DEL RETÍCULO ENDOPLÁSMICO

Las proteínas solubles destinadas a la secreción o retención en la lumen del RE se trasladan a través
del poro central del translocón (fig. 20.8A). Las pequeñas y flexibles cadenas laterales que recubren
el poro encajan perfectamente alrededor de un péptido en translocación, impidiendo el paso de
iones u otras moléculas pequeñas. Por tanto, la cadena naciente tiene un camino continuo desde el
centro de peptidil transferasa en el ribosoma, a través del canal de translocación hacia el RE. Dentro
del lumen del RE, la unión y liberación de chaperonas, como la unión de la proteína inmunoglobulina
(BiP), pueden ayudar a translocar el polipéptido a través de la membrana, aunque esto no se ha
establecido firmemente.

La modificacion postraduccion de muchas proteínas eucarioticas empieza en el reticulo

endoplasmatico
L a ruta de direccionamiento empieza
con el inicio de la sintesis proteica en
ribosomas libres. La secuencia señal
aparece. A medida que emerge del
ribosoma, la secuencia senal y el propio
ribosoma se unen a una particula de
reconocimiento de la senal (SRP); a
continuación la SR P une G T P y detiene
la elongacion del polipeptido cuando
alcanza unos 70 aminoacidos (5 ) La SR P
ligada a G T P dirige el ribosoma (todavia
unido al mRNA) y el polipeptido incompleto a receptores de la SR P ligada a G T P de la cara citosolica
dei R E ; ( La SR P se disocia del ribosoma y a la vez se hidroliza el GTP, tanto en la S R P como en su
receptor.
En el complejo de Golgi se anaden los
oligosacaridos unidos por enlace O,
mientras que los unidos por enlace M
sufren modificaciones adicionales. En el
complejo de Golgi tambien se clasifican las
proleinas, mediante mecanismos todavia
no aclarados por completo, pai a ser
enviadas a sus destinos finales. Lo s
procesas que separan las proteínas
destinadas a la secrecion de las destinadas
a la membrana plasmatica o a los
lisosomas

E l proceso de clasificacion mejor conocido es el de las hidrolasas, destinadas a los lisosomas. A l

llegar una hidrolasa (una glucoproteina) al complejo de Golgi, algun rasgo estructural aun no
determinado de la estructura tridimensional de la hidrolasa (denominado a veces parche senal) es
reconocido por una fosfotransferasa que cataliza la fosforilacion de ciertos residuos de manosa del
oligosacarido). La presencia de uno o varios residuos de manosa 6-fosfato en sus oligosacaridos
unidos por enlace N es la senal estructural que dirige la proteina a los lisosomas.
Otras lectinas actuan en otros tipos de
separacion de proteinas.

Cada proteina recien sintetizada en el

reticulo endopllasmatico ya contiene
un oligosacarido complejo unido que
puede ser ligado por una de entre dos
lectinas del RE que tambien son
chaperonas: la calnexina (ligada a la
membrana) o la calreticulina(soluble).
Estas lectinas unen la nueva proteina
con un enzima que cataliza el rapido
intercambio de disulfuros a medida
que proteina explora las diferentes
vias de plegamiento hasta llegar,
finalmente, a la conformacion nativa.

Esencialmente, cualquier condición en la que

la importación de proteínas exceda la
capacidad de plegamiento de proteínas del RE
desencadena la UPR: plegamiento incorrecto
de proteínas mutantes, inhibición de la
glicosilación del RE.

La UPR depende de tres proteínas

transmembrana del RE que detectan y
responden al estrés en el RE: ATF6 (factor de
transcripción activador 6); IRE1 (inositol que
requiere 1); y PERK/PEK (quinasa del retículo endoplásmico similar a PKR/quinasa eIF2a pancreática)

PEROXISOMAS