10.maes2015 TDM-DCL-DEMENCIA

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ARTÍCULOS DE REVISIÓN
e-ISSN 1643-3750
© Med Sci Monit, 2015; 21: 1535-1547 DOI: 10.12659/MSM.893176
Recibido: 2014.11.29
Aceptado: 2014.12.22
Publicado: 2015.05.27
Mecanismos subyacentes a las disfunciones
neurocognitivas en la depresión mayor recurrente
s: Diseño del estudio A Recogida de 1 Departamento de Psiquiatría de Adultos, Universidad Médica de Łódź, Łódź, Polonia. 2 C
lisis estadístico C Interpretación de AG 1 Piotr
Gałecki Centro de Investigación Orygen, Parkville, VIC, Australia
datos D Preparación de AEF 1 Monika Talarowska Departamento de Psiquiatría, Universidad de Melbourne, Parkville, VIC, Australia 5 Instituto Fl
Búsqueda de bibliografía F Recogida 6 Centro de Investigación Estratégica IMPACT, Universidad Deakin, Geelong, VIC, Australia
de fondos G AEF 2 George Anderson Chulalongkorn, Bangkok, Tailandia
8 Programa de Posgrado en Ciencias de la Salud, Centro de Ciencias de la Salud, Universidad E
AEF 3,4,5,6 Michael Berk
AEF 6,7,8 Michael Maes
* Ambos autores contribuyeron por igual a este manuscrito

Autor correspondiente: Monika Talarowska, correo electrónico: talarowskamonika@wp.pl
Fuente de financiación: Michael Berk recibe una beca de investigación NHMRC Senior Principal Research Fellowship 1059660. Michael Maes
recibe una beca PVE del CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientifico e Technologia) y una beca del Programa de Posgrado
en Ciencias de la Salud de la Universidad Estatal de Londrina (UEL). Piotr Gałecki, Monika Talarowska - este estudio fue apoyado
con becas de re- búsqueda científica del Centro Nacional de Ciencias (no.
2011/01/D/HS6/05484 y no. 2012/05/B/NZ5/01452).
Trabajos recientes muestran que la depresión está íntimamente asociada a cambios en el funcionamiento cognitivo, incluyendo la
memoria, la atención, la fluidez verbal y otros aspectos del procesamiento cognitivo de orden superior. Es más probable que se
produzcan cambios en el funcionamiento cognitivo cuando los episodios depresivos son recurrentes y que disminuyan en cierta
medida durante los periodos de remisión. Sin embargo, al acumularse la frecuencia y duración de los episodios depresivos,
los déficits cognitivos pueden hacerse duraderos, siendo evidentes incluso cuando mejora el estado de ánimo. Estos
cambios en el funcionamiento cognitivo relacionan la depresión con el deterioro cognitivo leve y, por tanto, con las
enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y la
esclerosis múltiple. La depresión puede entonces conceptualizarse en una dimensión de depresión - deterioro cognitivo leve -
demencia. Las bases biológicas de la depresión coinciden en gran medida con las de las enfermedades neurodegenerativas,
como la reducción de la neurogénesis, el aumento de la apoptosis, las especies reactivas del oxígeno, los catabolitos de
triptófano, la autoinmunidad y los procesos inmunitarios e inflamatorios, así como la disminución de las defensas antioxidantes .
Estos cambios evolutivos a lo largo de los episodios depresivos impulsan la asociación de la depresión con afecciones
neurodegenerativas. Como tales, los cambios en el funcionamiento cognitivo en la depresión tienen importantes consecuencias
para el tratamiento de la depresión y para reconceptualizar el papel de la depresión en condiciones neuroprogresivas más
amplias. Aquí revisamos los datos sobre los cambios en el funcionamiento cognitivo en la depresión mayor recurrente y su
asociación con otras condiciones centrales.
Palabras clave MeSH: Cognición - Depresión - Inftamación - Neurogénesis - Oxidantes
Abreviaturas: ACTH: hormona adrenocorticotrópica; EA: enfermedad de Alzheimer; APOE: apolipoproteína E4;
ASMT: N-acetilserotonina O-metiltransferasa; AVLT: test de aprendizaje verbal auditivo; AVP: arginina vasopresina;
BDNF: factor neurotrófico derivado del cerebro; CES-D: escala de depresión del Centro de Estudios Epidemiológicos; SFC:
síndrome de fatiga crónica; CHC: hepatitis C crónica; SNC: sistema nervioso central; EPOC: enfermedad pulmonar
obstructiva crónica; CRF: factor liberador de corticotrofina; HDRS: Hamilton Depression Rating Scale; HIOMT:
hidroxiindol-O-metiltransferasa; HPA: eje hipotalámico-hipofisario- suprarrenal; IDO: indolamina 2,3-dioxigenasa; IL:
interleucina; LPS: lipopolisacárido bacteriano; DCL: deterioro cognitivo leve;
MDA: malondialdehído; MMSE: Mini-Mental State Examination; N-acetil-5-metoxitriptamina: melatonina;
Indizada en: [Current Contents/Medicina Clínica] [SCI Expanded] [ISI Alerting System] [ISI
Esta obra está bajo una licencia Creative Commons
Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 1 Journals Master List] [Index Medicus/MEDLINE] [EMBASE/Excerpta Medica] [Chemical
Abstracts/CAS] [Index Copernicus].
3.0 Unported License
NAS: N-acetilserotonina; NCAM: molécula de adhesión celular neural; NCWd: Naming Color of Words Different;
NO: óxido nítrico; OFC: córtex orbitofrontal; EP: enfermedad de Parkinson; CPF: córtex prefrontal; TDR:
trastornos depresivos recurrentes; MOR: movimientos oculares rápidos; ROS: especies reactivas del oxígeno; LES: lupus
eritematoso sistémico; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; TAS: estado antioxidante total;
TDO: triptófano 2,3-dioxigenasa; TMT: Trail Making Test; TNF-a: factor de necrosis tumoral alfa; TPG: grupos de
proteínas tiol; TrkB: receptor tirosina quinasa B; TRYCAT: catabolitos del triptófano; VLPFC: córtex prefrontal
ventrolateral.
Texto completo en PDF: http://www.medscimonit.com/abstract/index/idArt/893176
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Gałecki P. et al.: Disfunciones neurocognitivas en la
ARTÍCULOS DE REVISIÓN depresión.
© Med Sci Monit, 2015; 21: 1535-1547
Fondo pacientes con rDD
Disfunciones cognitivas en la rDD

Los síntomas de los trastornos depresivos recurrentes (TDR)
afectan a cuatro esferas del funcionamiento humano: El deterioro cognitivo en los pacientes deprimidos puede ser
emocional (estado de ánimo deprimido, desánimo,
heterogéneo, siendo selectivo, específico y leve en algunos casos,
sentimientos de impotencia y desesperanza), cognitiva (opiniones
negativas sobre uno mismo, el mundo circundante y el futuro, y
disfunciones cognitivas), conductual/motivacional (falta de
motivaciones, retraimiento de la actividad social, pérdida de
intereses) y física/somática (cambios en el ritmo circadiano,
falta de apetito, fatiga física). El estado de ánimo y las
disfunciones neurocognitivas pueden ser manifestaciones de
mecanismos estructurales, bioquímicos o inmunológicos
compartidos, lo que produce solapamientos biológicos en la
regulación de los estados emocionales y la memoria [1].
Según Panza y sus colegas [2], la depresión puede formar un

continuo con las demencias, a lo largo del gradiente depresión
- deterioro cognitivo leve (DCL) - demencia. Un episodio de
depresión grave multiplica por cuatro el riesgo de progresión de
DCL a enfermedad de Alzheimer [2]. En un estudio de 436
mujeres de entre 70 y 79 años, Rosenberg y sus colegas
demostraron que los síntomas de DDr se correlacionaban
positivamente con una mayor incidencia de DCL entre las
personas en las que, antes de que se diagnosticara la
depresión, no se apreciaba deterioro cognitivo (Rosenberg et
al., 2010). Otros trabajos también muestran que la depresión
aumenta el paso de DCL a demencia [3], y que el número de
episodios depresivos aumenta la susceptibilidad a la demencia.
La evolución de las disfunciones cognitivas en la DDr es

variada y depende en parte de las características clínicas (subtipo
de depresión, duración de la enfermedad, número de episodios) y del
tratamiento administrado [4]. La medición de los déficits
cognitivos puede resultar difícil en pacientes con depresión
debido a las diferencias en las pruebas cognitivas utilizadas, así
como a las variaciones en los parámetros sociodemográficos,
como la edad y el sexo (Tabla 1). A pesar de las dificultades en la
comparación de estudios que introducen estos factores, esta
revisión analiza los datos relativos al funcionamiento cognitivo
en pacientes deprimidos. Las interacciones de la cognición con
el estado de ánimo pueden ser un proceso bidireccional, en el
que algunas disfunciones cognitivas aumentan la susceptibilidad a la
ERD, mientras que la disminución del estado de ánimo provoca
déficits en el funcionamiento cognitivo (Figura 1). Esta hipótesis
está respaldada por los datos sobre el perfil de determinados
déficits en personas con rDD (memoria de trabajo, funciones
ejecutivas, memoria episódica) y en sus familiares de primer
grado [5].
Áreas de disfunción cognitiva en
pero general y grave en otros [6]. Algunos trabajos muestran [10]. Subjetivamente, los pacientes deprimidos manifiestan
sólo una ligera disminución del funcionamiento dificultades para mantener la concentración y la atención, así
intelectual en personas con estados depresivos leves, en como problemas para dividir y cambiar la atención [9]. Los
comparación con controles sanos. Sin embargo, es más probable déficits atencionales pueden ir precedidos de síntomas
que un episodio depresivo más grave se asocie con depresivos, como se ha observado en el caso de la depresión.
disminuciones en funciones cognitivas específicas,
concretamente la memoria verbal y la fluidez verbal, incluso
después de una remisión sostenida. Esto se ejemplifica en un
estudio de Neu y sus colegas, en el que 27 pacientes
depresivos fueron evaluados mediante una serie de
pruebas neuropsicológicas al principio del episodio depresivo y
de nuevo tras una fase eutímica de 6 meses después del
tratamiento [7].
Los síntomas cognitivos típicos incluyen: disminución de la

memoria, el aprendizaje, la atención, la visualización
espacial, la coordinación visomotora, la fluidez verbal y el
retraso psicomotor, así como disminución de las funciones
ejecutivas, como la planificación, la resolución de problemas
y la inhibición del comportamiento [4]. El deterioro de uno
o varios procesos cognitivos esenciales puede influir
desfavorablemente en otras capacidades cognitivas.
Atención
La atención es un proceso que determina el alcance y la

calidad del procesamiento de la información. Las
estructuras de la parte superior del tronco encefálico, así
como el sistema reticular del mesencéfalo, están
íntimamente implicadas en la regulación de las formas
elementales de atención, en parte a través del
mantenimiento del estado de vigilia. Las formas
superiores (selectivas) de atención a un estímulo dado, con
la inhibición asociada de estímulos periféricos, requieren
la participación de las estructuras cerebrales asociadas con
muchos procesos de orden superior, e incluyen: la corteza
límbica (hipocampo, amígdala, núcleo caudado) y los lóbulos
frontal y parietal de la corteza cerebral (giro calloso
frontal, corteza orbital frontal, corteza prefrontal
dorsolateral), así como partes de los núcleos basales y el
tálamo [8]. Se cree que las disfunciones en el córtex
prefrontal y en la circunvolución callosa, detectadas en
estudios de imagen, son las principales responsables de los
déficits atencionales en pacientes con TDR, como se
ejemplificó en un estudio de 10 ancianos diagnosticados,
según los criterios del DSM-IV, con depresión mayor de
gravedad leve a moderada, evaluada mediante las pruebas
Digit Span y Stroop [9].
En los pacientes deprimidos, independientemente de la edad,

pueden aparecer problemas de cognición autopsíquica
(atención al yo/mente propia) y/o alopsíquica (atención al
mundo exterior). Durante las pruebas cognitivas, las
respuestas a las preguntas pueden retrasarse, incluso bajo la
influencia de un incentivo, aparentemente como
consecuencia de un esfuerzo adicional de los pacientes
deprimidos. Las disfunciones atencionales de los pacientes
deprimidos se deben, al menos en parte, a dificultades para
ignorar la información negativa e inhibir las asociaciones
negativas
Gałecki P. et al.:
Disfunciones neurocognitivas en la depresión
© Med Sci Monit, 2015; 21: 1535-1547
ARTÍCULOS DE REVISI
Tabla 1. Resumen de estudios relacionados con los déficits neuropsicológicos en la depresión.
Autores Pacientes N Población Edad Examen neuropsicológico
Borkowska y Rybakowski, 2001. 30 rDD + - Wechsler Adult Intelligence

[124] 15 Depresión bipolar Scale-Revised (WAIS-R)
Trail Making Test (TMT)
Test de Stroop
Prueba de fluidez verbal (VFT)
Test de clasificación de tarjetas de
Wisconsin (WCST)
Vinkers et al., 2004. [11] 500 Estudio poblacional >85 Mini-Mental State Examination (MMSE)
Test de Stroop
Prueba de aprendizaje verbal auditivo
(AVLT) Prueba de codificación de
dígitos de letras
Talarowska y otros, 2010. [23] 30 rDD 18-60 AVLT
57 Controles sanos + Test Stroop
Castaneda et al., 2010. [12] 126 rDD 21-35 Memoria a corto plazo verbal y visual
71 controles sanitarios + Memoria a largo plazo verbal y
aprendizaje Atención
Procesamiento Speer
Funciones ejecutivas
Schaub y otros, 2013. [13] 74 Depresión mayor + - Memoria a corto plazo verbal y visual
38 Esquizofrenia Fluidez verbal
Coordinación visomotora
Procesamiento de la
información Atención
Selectiva
Control de planificaci ón del córtex prefrontal
AspectosHipocampo Aspectos
emocional es cognitivos
de la amígdala
EJE HPA
DEPRESIÓN
Figura 1. Círculo de depresión. Círculo de la depresión.
en pacientes deprimidos mayores de 85 años [11]. Del mismo modo,

en un grupo de 21 adolescentes deprimidos (de 14 a
17 años), los déficits atencionales se produjeron en el transcurso
de un episodio depresivo grave, un hallazgo que se repitió en
126 pacientes deprimidos (de 21 a 35 años), en los que la
desregulación atencional se acompañó de déficits en la memoria
visual a corto plazo [12]. En general, los déficits atencionales
acompañaron a la depresión, a veces precediéndola, en distintos
grupos de edad.
Memoria a corto plazo
Los trastornos de la memoria son un déficit cognitivo común

en los pacientes deprimidos, incluida la memoria a corto
plazo, especialmente cuando aumentan los niveles de
dificultad. Como consecuencia de ello, los efectos de
primacía y re- cencia, es decir, recordar palabras desde el
principio y el final de una lista, pueden ser relativamente
mayores en pacientes deprimidos durante el aprendizaje
de listas verbales [13]. Las dificultades en la memoria a
corto plazo pueden deberse a trastornos de la atención,
inhibición proactiva y dificultades en la codificación de la
información [14]. Aunque los fármacos antidepresivos
pueden tener eficacia clínica, es posible que no alivien de
forma adecuada los déficits cognitivos que los acompañan
[15]. Esto podría indicar un patrón distinto de déficits
cognitivos en pacientes con depresión. Algunos de los
déficits de memoria, incluida la memoria a corto plazo, en
pacientes deprimidos pueden ser consecuencia de una
disminución del metabolismo en el hipocampo. El
consumo de cigarrillos, debido a la acción de la nicotina
sobre las mitocondrias y los receptores nicotínicos [16], se
asocia con un mejor rendimiento cognitivo en fumadores
deprimidos, lo que ha llevado a proponer el consumo de
cigarrillos como una forma de automedicación para la
cognición subóptima en pacientes deprimidos.
Memoria a largo plazo
La disminución de la memoria declarativa puede ser

especialmente evidente en los pacientes deprimidos. El
debilitamiento de la memoria explícita
© Med Sci Monit, 2015; 21: 1535-1547
eficiencia viene precedida de un diagnóstico de depresión y alterar la influencia de los procesos cognitivos de orden superior
puede considerarse un marcador previo a la enfermedad [14]. en las salidas conductuales motivadas por la emoción y las
Según McBride [17], los pacientes con rDD registran peores salidas de pensamiento que las acompañan. Esta es una de
resultados en tareas que requieren la identificación de las vías por las que la amígdala puede contribuir a los cambios
material previamente aprendido, lo que posiblemente indica que se producen en la depresión y requiere investigación en la
dificultades de codificación en los déficits de memoria de la rDD.
rDD.
En un estudio realizado por Talarowska y sus colegas [23] sobre
Los trastornos depresivos también influyen en la calidad de 30 pacientes con TDDr frente a controles, los pacientes con
los contenidos reconstruidos. A los pacientes depresivos les TDDr obtuvieron resultados significativamente peores en una
resulta más fácil recordar palabras, situaciones y hechos de tarea de aprendizaje verbal (aprendizaje verbal auditivo).
valor negativo que neutro, y recuerdan mejor las tareas que
acaban en fracaso. Esto contrasta con los pacientes con
demencia, que tienden más a confabular o a no generar una
respuesta [17]. Además, en el curso de la rDD, el nuevo
aprendizaje se deteriora en asociación con la disminución del
ritmo de trabajo y la eficiencia energética. La disminución de la
memoria a largo plazo también puede preceder a la primera
aparición de sintomatología depresiva [11].
Los daños en el lóbulo temporal, especialmente en el hipocampo

del hemisferio dominante, dificultan el aprendizaje, el
almacenamiento de información y la identificación de
material verbal previamente expuesto visual o acústicamente.
Es probable que la reducción del volumen del hipocampo,
especialmente evidente en pacientes deprimidos, contribuya al
deterioro de la memoria declarativa, en parte a través de la
disminución de la neurogénesis [18]. Por el contrario, la
resección del lóbulo temporal del hemisferio no dominante crea
dificultades de memoria para el material no verbal, tanto
visual como auditivo, y la magnitud del déficit depende del
nivel del daño estructural en la superficie medial de los
lóbulos temporales [19]. La memoria declarativa requiere la
participación de la corteza prefrontal, el hipocampo, el fórnix, los
cuerpos mamilares, el tálamo y la circunvolución callosa. En
cambio, la memoria no declarativa requiere la participación
de los ganglios basales y las áreas de asociación cortical del
lóbulo parietal, occipital y frontal. Los sistemas neuronales que
subyacen a la memoria declarativa también pueden participar en la
memoria no declarativa, lo que sugiere interacciones entre los
distintos tipos de memoria [20], que en última instancia se
conectan a través del cuerpo estriado con los resultados
conductuales. La amígdala, alterada en los estudios de
imaginación de la depresión y estrechamente vinculada a
muchas regiones del SNC, se asocia clásicamente con la
regulación de la emoción, incluida la coordinación de la
emoción con el procesamiento relacionado con la memoria
[21] y los resultados conductuales relacionados con la emoción.
Los datos obtenidos en roedores muestran que la amígdala
puede anular las entradas del hipocampo y el córtex en el
cuerpo estriado [22], lo que sugiere que los cambios en el
procesamiento afectivo de los pacientes deprimidos pueden
Los pacientes con TDr obtuvieron peores resultados en depresión también muestran alteraciones en el funcionamiento
ambas medidas de memoria, incluso después de 8 de la amígdala, lo que se ha propuesto que contribuye a
semanas de tratamiento farmacológico con inhibidores aumentar la susceptibilidad a la depresión [29]. Como se ha
selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Esto sugerido anteriormente, esto puede deberse a la
sugiere que las disminuciones cognitivas que se producen
en la rDD son más duraderas que la desregulación del
estado de ánimo y pueden sentar las bases para la asociación
de un continuo que incluye depresión, DCL y demencia.
Memoria operativa y funciones ejecutivas
La magnitud de la disfunción frontal en los trastornos

bipolares en la fase depresiva y en pacientes con DCL es
significativamente mayor que en la depresión unipolar.
La disfunción frontal grave en el trastorno bipolar persiste
tras la remisión de la fase depresiva, mientras que en el
TDMr puede observarse una mejoría significativa [24].
En ambos trastornos, los déficits cognitivos consisten en
una disminución de la flexibilidad cognitiva y un deterioro
de la eficacia del pensamiento [25]. La mayor disfunción
frontal de los pacientes con rDD está relacionada con la
hipofrontalidad, evidente en los estudios de neuroim-
aginación. Durante la prueba N-back, una medida de la
actividad frontal, los pacientes deprimidos mostraron
diferencias significativas en la activación del córtex
prefrontal, frente a los controles sanos [26]. Como
sustrato fisiológico de la función cognitiva de orden
superior, el córtex frontal muestra cambios significativos
en la actividad de los pacientes con trastornos del estado
de ánimo que coinciden con los cambios observados en
pacientes con DCL.
También se observan disminuciones de la memoria

operativa verbal en los pacientes con rDD en
comparación con los controles, incluidos déficits de la
memoria operativa auditiva y verbal [23]. A pesar de una
mejora del estado de ánimo tras 8 semanas de tratamiento
con ISRS, estos déficits de memoria operativa auditiva y
verbal seguían siendo evidentes. Joormann y sus colegas
obtuvieron resultados similares [27], utilizando un
procedimiento basado en los principios de la prueba N-back,
que cuenta con el apoyo de otros trabajos. Del mismo modo,
utilizando una tarea basada en la aritmética, Hugdahl y
colegas también mostraron déficits operativos frontales en
pacientes deprimidos [28]. En general, los déficits en el
funcionamiento y la actividad frontales inhibitorios son
comunes en los pacientes deprimidos, lo que se espera que
contribuya a aumentar la actividad de la amígdala y la
influencia de ésta en el procesamiento central, dado que la
corteza frontal forma un bucle de retroalimentación
negativa con la amígdala. Como tal, se esperaría que la
disfunción frontal contribuyera a la susceptibilidad a los
periodos depresivos recurrentes.
La memoria operativa y las disfunciones ejecutivas también

se dan en niños y adolescentes deprimidos, siendo la
disfunción frontal más evidente entre los familiares sanos de
pacientes deprimidos. Los niños y adolescentes de
familias con antecedentes de
Gałecki P. et al.:
© Med Sci Monit, 2015; 21: 1535-1547
En los pacientes deprimidos, el córtex prefrontal y la o la formación de palabras que no pertenecen a una
circunvolución callosa regulan no sólo los procesos categoría requerida. Los déficits en las pruebas de fluidez
cognitivos, sino también el estado de ánimo, el verbal suelen ser un buen indicador diagnóstico de disfunción
comportamiento y las relaciones sociales, contribuyendo así del lóbulo frontal, especialmente de la hemiesfera izquierda.
a los déficits en la mentalización y la comprensión del humor Sin embargo, un test de fluidez verbal subóptimo también puede
(teoría de la mente) [30]. Esta disfunción cognitiva de orden indicar alteraciones o disfunciones del cortex temporal
superior también puede estar relacionada con la disminución de la izquierdo y/o del PFC [38].
conectividad intracortical en pacientes deprimidos. Estos
cambios en la activación del córtex frontal y sus interacciones En los pacientes deprimidos, la estructura y el contenido de los
con el funcionamiento de la amígdala implican que la enunciados pueden estar relativamente poco alterados, pero el
disminución de la memoria operativa en los pacientes con habla es distinta.
DDr se asocia no sólo con dificultades en la planificación de
acciones, la realización de una actividad intencionada o la
reducción de la plasticidad mental, sino que también aumenta
la sensibilidad a la retroalimentación negativa, con
dificultades, a través del procesamiento emocional aberrante
de la amígdala, para inhibir y evitar este tipo de información
[31].
La disfunción ejecutiva es especialmente evidente en pacientes

depresivos de edad avanzada, por encima de los
61 años, aunque también está presente en pacientes adultos
más jóvenes [32]. La resolución de problemas se ve obstaculizada
por dificultades para generar sistemáticamente posibles soluciones,
debido a déficits en la planificación, así como en la elaboración y
verificación de hipótesis. En cierta medida, esto se debe a la
disminución del pensamiento abstracto, junto con un sesgo
cognitivo que aumenta la generalización y la formación de
prototipos a expensas de ejemplos más específicos [33]. Se cree
que esto se debe a un funcionamiento subóptimo del córtex
prefrontal ventral lateral (CPF) [34].
Velocidad psicomotriz y capacidades espaciales
El retraso psicomotor es un síntoma común de la depresión, que

se cree que contribuye a la disminución del funcionamiento
cognitivo, sobre todo en el caso de las pruebas
cronometradas. Los déficits en la función de visualización
espacial pueden coincidir con el grado de gravedad de la
depresión [6], quizá especialmente en pacientes con depresión
psicótica frente a no psicótica [35]. Cabe destacar la
importancia de un análisis adecuado de las relaciones
espaciales en la percepción y comprensión de la información
contextual y la comunicación lingüística, así como en el
reconocimiento de los estados emocionales de otras personas,
como se pone de manifiesto en los déficits en el
reconocimiento de la expresión facial, un déficit evidente en
pacientes deprimidos adultos [36] y adolescentes [37].
Fluidez verbal
Los trastornos de la fluidez verbal pueden adoptar diversas

formas, como la perseveración, la repetición de palabras
puede ser evidente [39]. Herrmann y sus colegas tratamiento de la depresión. En los pacientes deprimidos se suele
demostraron que el deterioro de la fluidez verbal en observar una disminución de los niveles de melatonina, lo que se
pacientes deprimidos puede deberse a un nivel reducido de conoce como "síndrome de melatonina baja" [48]. La
oxihemoglobina alrededor de sus lóbulos frontales en melatonina puede modular la depresión por varios medios. La
comparación con los controles sanos [40]. Del mismo secreción baja de melatonina puede estar asociada a un marcador
modo, la reducción del flujo sanguíneo y de la actividad genético, que también
metabólica puede ser un vínculo entre los cambios
cognitivos y la depresión, especialmente en los ancianos
[41]. Otros trabajos relacionan la disminución de la fluidez
verbal con una actividad neuronal subóptima alrededor del
núcleo caudado y la parte frontal de la circunvolución
callosa en el hemisferio izquierdo [42]. En pacientes que
mostraron un elevado autoinforme de depresión en
comparación con la evaluación psiquiátrica, las
disminuciones de la fluidez verbal predicen el riesgo de
suicidio [43], lo que subraya la importancia de los
cambios que subyacen a los déficits de fluidez verbal en
el curso de la depresión.
Bases fisiológicas de las disfunciones

cognitivas en la rDD
Trastornos del ritmo circadiano
La desincronización de los ritmos biológicos de las funciones

fisiológicas y metabólicas puede desempeñar un papel en la
recurrencia de la depresión, con diferentes alelos en los genes
circadianos que confieren un mayor riesgo de depresión. Los
déficits en la sincronización circadiana pueden afectar a
muchos procesos fundamentales, incluidos los que
condicionan la adaptación a los cambios que tienen lugar en
el mundo circundante [44]. Sin embargo, la disregulación
circadiana más común estudiada en la depresión han sido
las alteraciones del sueño. Los trastornos del sueño son
evidentes en aproximadamente el 80% de los pacientes
deprimidos hospitalizados y en cerca del 50% de los pacientes
que viven en la comunidad. La disminución de la
continuidad del sueño y la reducción de la du- ración del sueño
son las más comunes. Además, las personas que padecen
trastornos depresivos entran en la primera fase del sueño de
movimientos oculares rápidos (MOR) a los 60 minutos del
inicio del sueño, es decir, entre 15 y 20 minutos antes que
la población general. El patrón de las fases del sueño
también está alterado en los pacientes deprimidos, que
muestran un aumento relativo del sueño REM y una
reducción de la latencia REM en las primeras horas tras el
inicio del sueño [45]. La influencia genética en la
susceptibilidad a la depresión es mayor tanto en los que
duermen demasiado como en los que duermen poco [46],
lo que subraya la importancia del ritmo circadiano en la
etiología y el curso de la depresión. El sueño tiene diversas
funciones fisiológicas que se solapan con las vías que
conducen a la neuroprogresión en la depresión, incluidas
las vías implicadas en la regulación de la inflamación, la
reparación oxidativa y la neurogénesis [47].
Como consecuencia de ello, se ha propuesto que la

melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) desempeña un
papel importante en la etiología, el curso y el
© Med Sci Monit, 2015; 21: 1535-1547
contribuye a un mayor riesgo de depresión. Sin embargo, la durante los procesos de memoria y aprendizaje, así como en la
desregulación de la secreción circadiana de melatonina, neurogénesis del hipocampo durante el envejecimiento normal
evidenciada por una elevada melatonina matutina, también puede en roedores [59]. Las enfermedades neurodegenerativas, como la
estar asociada con la depresión y, según algunos enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson, se
autores, tanto las concentraciones significativamente bajas asocian a menudo con alteraciones del sueño [60], que puede
como las altas de melatonina pueden asociarse con la ser un síntoma precoz en estas afecciones que, a su vez,
depresión [49]. Además de la inducción del sueño y la contribuye a los síntomas cognitivos y motores. La
regulación del ritmo circadiano, la melatonina regula otras administración crónica de melatonina reduce
funciones fisiológicas, como las respuestas inmunitarias, las significativamente la peroxidación lipídica y restaura la
defensas antioxidantes, la fosforilación oxidativa del disminución de los niveles de glutatión inducida por el estrés
metabolismo mitocondrial y la memoria. Varios estudios crónico.
demuestran que la melatonina mejora significativamente la
función cognitiva [50].
Desde el punto de vista fisiológico, la depresión se asocia

clásicamente a una desregulación de la serotonina, que es
también el precursor necesario de la vía melatonérgica. La
serotonina, un conocido modulador positivo de la cognición,
es el precursor inmediato de la N-acetilserotonina (NAS), que
es catalizada por la N-acetilserotonina O-metiltransferasa
(ASMT), también conocida como hidroxiindol-O-
metiltransferasa (HIOMT) [51], para formar melatonina. La ASMT
es la enzima limitante de la síntesis de melatonina [52]. El gen
ASMT se localiza en la región pseudoautosómica del cromosoma
X, que es una región candidata para el desarrollo de
enfermedades mentales [53].
La disminución del ARNm y de la proteína ASMT se ha

asociado de forma significativa con el deterioro cognitivo en
236 pacientes con DDr, medido mediante la prueba de
creación de rastros, parte A (TMT) y pruebas de fluidez verbal
[54]. Por lo tanto, una expresión reducida del gen ASMT en
pacientes con rDD está relacionada con un funcionamiento
subóptimo en los lóbulos frontales y el hipocampo, áreas que
sustentan la memoria de trabajo, la atención y la fluidez verbal.
Estos resultados concuerdan con los datos obtenidos en
modelos animales [55].
En consonancia con una dimensión de depresión-DCL-

demencia, se ha descubierto que la melatonina es útil en la terapia
de algunas afecciones neurodegenerativas [56]. Una combinación
de melatonina con fototerapia mejoró el funcionamiento
cognitivo, el estado de ánimo, el sueño y el comportamiento en
189 pacientes con demencia (edad media 85,8 años) [57], lo que se
tradujo en un deterioro cognitivo más lento y una menor
disminución de la autonomía. La eficacia de la melatonina está
probablemente mediada por muchos procesos, incluyendo sus
efectos reguladores circadianos, antioxidantes, antiinflamatorios y
potenciadores de la fosforilación oxidativa mitocondrial [58]. La
melatonina también regula otros factores conocidos que
modulan la cognición, como la molécula de adhesión celular
neural (NCAM). La melatonina también puede estar implicada en la
remodelación estructural de las conexiones sinápticas
hiperhomocisteinemia en ratones [61]. Estos autores también son evidentes en los pacientes deprimidos, y están asociados a la
descubrieron que los déficits de aprendizaje y memoria se hiperactividad del sistema simpático. Es importante destacar
invertían con el tratamiento crónico con melatonina. que la desregulación del eje HPA es significativamente más
prominente en los pacientes deprimidos con episodios recurrentes y
También debe tenerse en cuenta que no todos los efectos de mayor duración.
de la melatonina se producen a través de la liberación
pineal y la regulación circadiana. La melatonina es
producida posiblemente por todas las células que contienen
mitocondrias [62], con datos que muestran su producción no
circadiana por los astrocitos, donde su síntesis está regulada
por el gen de susceptibilidad al Alzheimer apolipoproteína
(Apo) E4 [63]. El tipo de activación de los macrófagos viene
determinado por los efectos autocrinos de la melatonina [64],
lo que sugiere que las variaciones en los genes y
receptores melatonérgicos pueden modular
significativamente la naturaleza de la respuesta
inmunitaria. Por lo tanto, es probable que la liberación no
circadiana de melatonina sea importante en los procesos
de los trastornos del estado de ánimo y
neurodegenerativos, así como en sus solapamientos con la
disfunción cognitiva.
Actividad del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal
El eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA)

desempeña un papel fundamental en la respuesta del
organismo al estrés psicológico y físico. El estrés agudo tiene
su propio bucle natural de retroalimentación negativa, que se ve
atenuado en condiciones de estrés crónico [65], en las que el
aumento de la actividad del eje HPA y del sistema autónomo
repercute negativamente en el estado de ánimo y el
funcionamiento cognitivo. El aumento de la actividad del HPA
altera las respuestas inmunitarias, aumenta las
concentraciones de colesterol y la presión arterial, e inhibe la
producción de hormonas sexuales. Además, la elevación
crónica de cortisol reduce la sensibilidad a la
retroalimentación, en parte al disminuir el número de
receptores de glucocorticoides [66]. Además, la activación
prolongada del eje HPA provoca una afluencia excesiva de
iones de calcio a las neuronas del hipocampo, sensibilizando a
las neuronas a la apoptosis; el calcio intracelular elevado
es un biomarcador establecido en una amplia gama de
trastornos neuropsiquiátricos. Como consecuencia, los
mecanismos encargados de regular las reacciones al estrés
se ven afectados, lo que contribuye aún más al deterioro de
la retroalimentación negativa [67].
Fisiopatológicamente, los trastornos depresivos se asemejan

al estrés crónico. La desregulación del eje HPA es evidente en el
50% al 75% de los pacientes depresivos [68], como indican los
siguientes síntomas: aumento de la concentración de
glucocorticoides en plasma, orina y líquido cefalorraquídeo;
cambios en el perfil diario de secreción de
glucocorticoides con periodos de se- creción más
frecuentes y prolongados; aumento de la secreción de
glucocorticoides en respuesta a la hormona adrenocorticotrópica
(ACTH); y aumento del volumen de la hipófisis y las
glándulas suprarrenales [68]. Además, el aumento del factor
liberador de corticotrofina (CRF) y la vasopresina arginina
(AVP) en el líquido cefalorraquídeo
Gałecki P. et al.:
© Med Sci Monit, 2015; 21: 1535-1547
[69], lo que representa un posible biomarcador de diferentes pacientes deprimidos [75], y los pacientes gravemente deprimidos
estadios sobre los episodios depresivos. El aumento del muestran una integridad disminuida de la sustancia blanca en el
cortisol salival matutino en pacientes depresivos se sistema límbico y la corteza frontal. Estos cambios se encuentran
correlaciona con una disminución de las funciones ejecutivas al principio del curso de la depresión, siendo evidentes en
y los procesos de memoria [70]. El hipocampo es adolescentes y en la primera presentación hospitalaria. Los
particularmente susceptible a los cambios funcionales cambios microestructurales en la sustancia blanca cortical y
inducidos por el estrés y a la desregulación del eje HPA, lo que subcortical contribuyen a la desregulación neuronal y a
conduce a una disminución de la expresión del factor alteraciones en la conectividad entre áreas. Cabe destacar que
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), al deterioro de la tanto la NAS como la
potenciación a largo plazo y a la inhibición de la neurogénesis
en el giro dentado [71]. Estos cambios asociados al estrés son
muy frecuentes en pacientes deprimidos.
Cabe destacar que el estrés/cortisol crónico, pero no el agudo,

aumenta la monoaminooxidasa, que incrementa la degradación
de las monoaminas, incluida la serotonina [72,73]. Esto puede
contribuir a que el estrés provoque la disminución de
serotonina que suele darse en los pacientes deprimidos. Esto
también sugiere que el estrés crónico/cortisol disminuirá la
disponibilidad de serotonina para la NAS y la síntesis de
melatonina, disminuyendo a su vez la liberación de melatonina
de los astrocitos y otras células, alterando así la naturaleza de
la respuesta inmunitaria tanto central como sistémica, como se
ha indicado anteriormente. El NAS, precursor inmediato de la
melatonina, es un imitador del BDNF y activa su receptor, el
receptor tirosina quinasa B (TrkB). Tanto el NAS como la
melatonina aumentan la neurogénesis, lo que sugiere que los déficits
de neurogénesis en pacientes deprimidos pueden estar mediados
por la falta de disponibilidad de serotonina para la síntesis de
NAS y melatonina [73]. Como tal, la regulación de la vía
serotonina-NAS-melatonina por el estrés crónico puede
contribuir a muchos de los cambios observados en la depresión,
incluyendo la disminución de la neurogénesis, la disminución de
antioxidantes, el aumento de ROS, la disminución del
funcionamiento mitocondrial y la alteración de la respuesta
inmune. Es probable que estos cambios contribuyan a la
disminución del estado de ánimo y la cognición, así como a los
cambios que se producen a lo largo de la depresión,
denominados neuroprogresión [73].
Neuroprogresión
Neuroprogresión es el término utilizado para describir los

cambios en muchas enfermedades psiquiátricas que se solapan
con trastornos neurodegenerativos. La neuroprogresión incluye
la disminución de la neurogénesis y la neuroplasticidad, así
como el aumento de la susceptibilidad apoptótica o
neurotóxica. Los cambios estructurales cerebrales más
evidentes en los pacientes deprimidos incluyen: reducción del
volumen en los lóbulos frontales, corteza orbital prefrontal, giro
callo- salar frontal, hipocampo y amígdala [74]. Además, los focos
hiperintensos en la corteza y en la sustancia blanca son
comunes en los
melatonina disminuyen la pérdida de sustancia blanca y Durante los periodos de remisión, en comparación con un
aumentan la remielinización, lo que sugiere que las episodio de depresión, el metabolismo aumenta en el
disminuciones inducidas por el estrés en la serotonina local hemisferio derecho, en el CPF dorsal, en el córtex parietal
de la sustancia blanca pueden contribuir a las alteraciones inferior y dorsal y en la circunvolución callosa frontal. Esto se
de la sustancia blanca, en parte a través de la disminución de acompaña de una reducción del metabolismo en el sistema
la síntesis de NAS y melatonina. Esto puede ser límbico ventral (giro calloso ventral, así como
especialmente importante en la esclerosis múltiple, otra
enfermedad neurodegenerativa muy asociada a la depresión
[76].
Los déficits del córtex orbitofrontal (CMO) pueden

desempeñar un papel importante en la etiología del TDr,
ya que tiene vínculos directos e indirectos con estructuras
importantes para la regulación de las emociones y las
funciones ejecutivas, como el hipocampo, la amígdala, la
parte ventral del cuerpo estriado, la región frontal de la
circunvolución callosa, el hipotálamo y la parte medial
del lóbulo frontal. Trabajos recientes han demostrado que la
disminución del volumen de la OFC es evidente en pacientes
con depresión grave [77].
En los episodios depresivos sucesivos se produce una

reducción gradual del volumen del hipocampo, con una
disminución media del 8% en el hemisferio izquierdo y del
10% en el derecho. Los pacientes jóvenes y no tratados de
las familias de pacientes deprimidos también muestran un
volumen reducido del hipocampo frente a los con- trados, lo
que sugiere un vínculo genético con la disminución del
volumen del hipocampo en la depresión [78]. También es
probable que la hipercortisolemia y sus efectos asociados
modulen el volumen del hipocampo [79], impulsando
algunos de los cambios que se producen en la
neuroprogresión. Los modelos animales de estrés y
depresión también destacan el importante papel de los
cambios neuroprogresivos en las subregiones del
hipocampo, incluida la disminución de la neurogénesis del giro
dentado, así como la reducción de la longitud y el número de
ramificaciones de las dendritas apicales en las células
piramidales de las regiones hipocampales CA1 y CA3 [80].
Los cambios observados están relacionados con la duración
de los episodios de depresión, el número de episodios y
una respuesta terapéutica más débil a los antidepresivos.
El papel de los hemisferios derecho e izquierdo del cerebro
Los daños en el hemisferio derecho del cerebro dificultan la

identificación de las emociones faciales y generales de los
demás. La reducción del reconocimiento de emociones
negativas se asocia con un pronóstico desfavorable a lo
largo de la depresión. El daño en el hemisferio derecho
también se asocia con dificultades para reconocer
estímulos emocionales no verbales, con características
que se asemejan a la alexitimia [81]. El hemisferio
derecho, especialmente el área dorsolateral, desempeña
un papel significativo en la regulación de las emociones
negativas [82], desempeñando así un papel importante en
los procesos atencionales apropiados, así como en la
naturaleza de las respuestas emocionales durante el curso
de la depresión.
© Med Sci Monit, 2015; 21: 1535-1547
parte medial y posterior de la ínsula) [83]. Sobre la base de quimiocinas y citocinas, lo que modifica la reacción de la
los trabajos destacados anteriormente, los cambios de humor inmunidad innata inespecífica [87]. Además, los factores
en pacientes deprimidos pueden ser consecuencia de inflamatorios liberados dañan la barrera hematoencefálica y
interacciones recíprocas alteradas del CPF, responsable de aumentan la permeabilidad central, lo que a su vez incrementa la
algunos procesos cognitivos, y estructuras del sistema límbico. extravasación de células pe- riferales inmunológicamente
Como se ha indicado anteriormente, los cambios en la competentes [89].
retroalimentación negativa de las regiones del CPF y frontal sobre
la amígdala pueden ser de especial relevancia, quizá especialmente
en el hemisferio derecho. La reducción del grosor del córtex
derecho también está relacionada con una menor capacidad
durante la interacción social para percibir, descodificar y
recordar las señales emocionales enviadas por otras personas
[84].
El OFC es especialmente importante a la hora de equilibrar la

información que determina la reacción emocional y cómo
responder adecuadamente. Algunos trabajos demuestran que
ambos hemisferios de la OFC muestran una mayor activación en
pacientes deprimidos [85]. Los factores estresantes de la vida
cotidiana se correlacionan con un aumento de la actividad
en el córtex prefrontal ventrolateral (VLPFC). Esta zona
está relacionada con varios procesos, incluido el control cognitivo
de las emociones. Por lo tanto, el aumento de la activación en el
córtex prefrontal lateral puede representar un mayor esfuerzo
para regular las emociones y/o ser indicativo de déficits en
esta área [86].
Activación de las vías inmunitario-inflamatorias
Durante muchas décadas se ha demostrado que el cerebro es un

órgano relativamente "inmunológicamente aislado" [87]. Se ha
considerado que el SNC tiene su propio sistema inmunitario, que
funciona con relativa independencia del sistema inmunitario
periférico. Sin embargo, el sistema inmunitario periférico y las
células inmunitarias centrales, especialmente la microglía y los
astrocitos, están en continua comunicación [88]. Muchos
experimentos demuestran que una inflamación sistémica
impulsa y/o intensifica una respuesta inmunitaria del SNC,
contribuyendo así a los déficits cognitivos [89]. Por ello,
términos como "eje cerebro- intestino" y "eje renal-cerebro" han
pasado a formar parte de la conceptualización médica
cotidiana de las interacciones centro-periferia, siendo la
comunicación no sólo neuronal, sino también a través de
citoquinas y variaciones en los flujos de células inmunitarias
[90]. Los astrocitos, en virtud de su envoltura de células
endoteliales cerebrales, están bien situados para ser
importantes coordinadores de la respuesta cerebral a la
inflamación sistémica.
El sistema inmunitario cambia funcionalmente con la edad

[88]. La actividad de los monocitos y macrófagos disminuye, la
expresión de los receptores Toll-like se reduce y cambia la
secreción de radicales de oxígeno, óxidos nítricos (NO),
Las citoquinas proinflamatorias, principalmente el factor (Zn2+), que favorecen la producción de ROS. Además, las
de necrosis tumoral alfa (TNF-a) y las interleuquinas (IL), concentraciones de antioxidantes son más bajas en el SNC que
son expulsadas tanto del SNC como de las células en otros órganos [96].
inmunitarias periféricas y desempeñan un papel importante
en el deterioro de los procesos cognitivos (Bossù et al.,
2012). En modelos animales, el aumento de citoquinas
proinflamatorias centrales es evidente, especialmente en el
hipocampo y el CPF, en respuesta a la inyección de
endotoxina (lipopolisacárido bacteriano; LPS). Estos
aumentos de citocinas proinflamatorias se mantienen
durante un periodo de hasta 10 meses tras la administración
de LPS. Además, las citocinas proinflamatorias intensifican
la activación del eje HPA, y el TNF-a desempeña un
papel importante en el desarrollo de enfermedades asociadas a
una depresión más amplia, como la aterosclerosis. En
condiciones de inflamación sistémica, el TNF-a puede
reducir la producción de melatonina pineal,
contribuyendo a su vez a la desregulación circadiana
[92].
Estrés oxidativo y nitrosativo
El estrés oxidativo es un estado de actividad relativamente

elevada de las especies re activas del oxígeno (ROS). Se
desarrolla como consecuencia de un desequilibrio entre la
producción y la eliminación de derivados tóxicos del
oxígeno. Un aumento significativo de la proporción de
agentes oxidantes sobre antioxidantes puede conducir a
cambios irreversibles en el organismo que dañan tejidos y
procesos celulares, comunes en diferentes estados
patológicos [93]. Aunque las ROS tienen importantes
propiedades de señalización, el exceso de ROS desempeña
un papel importante en el desarrollo de reacciones
inflamatorias crónicas, si la respuesta antioxidante no es
adecuada. En condiciones fisiológicas, los niveles bajos de
radicales libres se mantienen en el interior de las células o
pueden inducirse de forma transitoria y controlada como
parte de la plasticidad celular o de la comunicación
intercelular. Sin embargo, las células fagocíticas también
liberan ROS para eliminar organismos patógenos [94]. El
estrés causado por las ERO no sólo provoca una reacción
inflamatoria, sino que también activa la transcripción de
genes inflamatorios. Las ERO elevadas o prolongadas
provocan la inactivación de proteínas que contienen grupos
tiol, la inhibición de la glucólisis por inactivación de la
glicraldohído-3-fosfato deshidrogenasa y daños en el ADN.
La oxidación de las proteínas causada por las ERO provoca
su modificación química, lo que conduce a la peroxidación
lipídica y daña las membranas y su función [95].
El estrés oxidativo desempeña un papel importante en la

patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas y la ERD
[95]. El cerebro es particularmente susceptible al daño
oxidativo, debido a su elevada utilización de oxígeno y a
la presencia de altos niveles de lípidos celulares, incluidos
los ácidos grasos no saturados, con los que los radicales
libres reaccionan fácilmente. Además, algunas regiones del
cerebro humano contienen cantidades sustanciales de iones
metálicos, especialmente hierro (Fe2/3+), cobre (Cu2+) y
zinc
Gałecki P. et al.:
© Med Sci Monit, 2015; 21: 1535-1547
memoria operativa (visualización espacial y auditiva-verbal),

Por lo tanto, las ERO son un potente motor de los cambios la memoria declarativa y la fluidez verbal en pacientes
neuroprogresivos que reducen la neurogénesis y forman deprimidos estaban correlacionadas con el aumento de las
parte del puente fisiopatológico entre la depresión y los concentraciones de malondialdehído (MDA) [104], óxido
procesos neurodegenerativos [97]. El aumento de los nitroso (NO) [105] y grupos de proteínas tiol (TPG) [106], así
procesos inmunes-inflamatorios centrales en asociación con como con la disminución de los niveles de estado antioxidante
el incremento de la relación ROS/antioxidante median en la total (TAS) [107]. Estos trabajos ponen de relieve la importancia
inhibición de la neurogénesis de la circunvolución dentada, de los cambios oxidativos en las alteraciones cognitivas
así como en la reducción del volumen del hipocampo,
evidentes en los pacientes deprimidos.
contribuyendo ambos procesos a los déficits de memoria [98]. Esto
se debe a una serie de citocinas proinflamatorias y sus receptores,
como IL-1, IL-2, IL-6 y TNF-a. Al igual que ocurre con las
ERO, las citocinas también actúan en la neurogénesis del giro
dentado. Al igual que las ROS, las citoquinas son parte
integrante del funcionamiento fisiológico normal y de la
plasticidad a bajas concentraciones, incluidas la IL-1, la IL-6 y el
TNF-a, que son producidas continuamente en pequeñas
concentraciones por las neuronas y la glía. Los neurotransmisores
del SNC también afectan a la síntesis y liberación de citocinas.
La noradrenalina estimula la secreción de IL-6 de los
astrocitos, mientras que los receptores de los neurotransmisores
(noradrenalina, dopamina, adrenalina, acetilcolina, serotonina,
ácido gamma-aminobutírico y endorfinas) se localizan en la
superficie de las células del sistema inmunitario [99]. Así pues,
los cambios en la liberación de neurotransmisores provocados por
las ERO son otro mecanismo de interacción entre las ERO y
los procesos inmunitarios e inflamatorios.
Cada vez se reconoce más que el aumento de la relación

ROS/antioxidantes junto con las reacciones inflamatorias
centrales desempeñan un papel importante en la patogénesis
de un número creciente de enfermedades, incluidas muchas
enfermedades del SNC, como la enfermedad de Alzheimer, la
enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple y el ictus.
Actualmente se reconoce su papel en la etiología y el curso de
trastornos más leves de la función cognitiva [100].
La disfunción cognitiva, a menudo junto con la depresión,

también se produce en el curso de enfermedades somáticas, como la
hepatitis C crónica (HCC), el lupus eritematoso sistémico
(LES), enfermedades del sistema circulatorio [101], la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) [102], el
síndrome de fatiga crónica (SFC), el síndrome metabólico, la
diabetes de tipo 1 y 2 [103] y las infecciones influyentes. Se ha
demostrado la participación de los procesos inflamatorios y el
estrés oxidativo en la etiología y el curso de cada uno de estos
trastornos, a menudo coexistentes con la depresión. En estos
trastornos, la respuesta de un individuo a una inflamación
sistémica, incluso moderada, puede provocar un aumento de la
reacción inmunitaria en el SNC.
Anteriormente hemos demostrado que la disminución de la
Factores que afectan a las funciones Duración de la enfermedad, estadios y neurocognición
cognitivas de los pacientes en el
La disminución de la actividad en la circunvolución callosa
curso
de los trastornos depresivos recurrentes
frontal durante una prueba de fluidez verbal diferenció a los
pacientes ancianos con rDD de aquellos
Intensificación de los síntomas clínicos de depresión y
neurocognición
Los déficits cognitivos en los pacientes con ERD

dependen en parte del grado de intensidad de los síntomas
del estado de ánimo, y la remisión de los síntomas del
estado de ánimo suele ir asociada a cierta mejora del
funcionamiento cognitivo [108]. Han y colegas
[109] compararon la intensidad de los síntomas
depresivos (mediante la Escala de Calificación de la
Depresión de Hamilton, HDRS) con la cognición evaluada
mediante el Mini-Examen del Estado Mental (MMSE).
Los aumentos en las puntuaciones de la escala HDRS se
relacionaron con un peor rendimiento en la escala MMSE.
En un estudio de 4.392 personas mayores de 65 años, cada
síntoma depresivo adicional en la escala de depresión de 10
ítems del Centro de Estudios Epidemiológicos (CES-D)
aumentó el riesgo de deterioro de la función cognitiva en un
5% durante un periodo de cinco años [110]. Esta asociación se
mantuvo tras excluir a las personas con trastornos leves de las
funciones cognitivas o enfermedades crónicas. Además, el
aumento de la depresión según la HDRS se correlaciona
negativamente con la memoria auditiva [111], la eficiencia
de la memoria operativa [112], la fluidez verbal y los procesos
de atención. De nuevo, esto enlaza con los datos que
demuestran que los niveles elevados de depresión aumentan
el riesgo de demencia, y que los déficits cognitivos en
pacientes deprimidos también predicen la calidad de vida
física, mental y social evaluada subjetivamente [113]. Es
probable que esto refleje una relación recíproca, en la que el
aumento de la depresión y los síntomas cognitivos se
modulan mutuamente, al menos en parte a través de las
coincidencias en los procesos biológicos subyacentes.
Es probable que los procesos biológicos que subyacen a estos

cambios en el estado de ánimo y la cognición provocados
por las ERO y los procesos inmunoinflamatorios
conduzcan a otros procesos biológicos que disminuyen aún
más el estado de ánimo y la cognición. Otros procesos
importantes incluyen la inducción de citoquinas
proinflamatorias de la indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO) y
la regulación del cortisol de la triptófano 2,3-di-oxigenasa
(TDO) [114]. Tanto la IDO como la TDO retiran el
triptófano de la síntesis de serotonina y lo conducen por
las vías de la cinurenina hasta la formación de catabolitos
del triptófano (TRYCAT), como el ácido quinolínico
neurotóxico y la cinurenina. Los TRYCAT también son
importantes reguladores de la actividad neuronal, lo que permite
sincronizar la disminución de la disponibilidad de
serotonina y melatonina con las alteraciones del patrón
neuronal. Así pues, las ERO, las citocinas y el cortisol
influyen directamente en el funcionamiento de las
neuronas y la glía, pero también tienen efectos indirectos
a través de la inducción diferencial de las TRYCAT
neurorreguladoras.
© Med Sci Monit, 2015; 21: 1535-1547
Figura 2. Desarrollo de la depresión
ADN Expresión génica Estrés emocional
Trastornos del Eje

ritmoHPA Inmune-inflamatorio Estrés oxidativo y nitrosativo
circadiano
vías
SinaptogénesisApoptosis Neurogénesis Migración de neuronas
Emoció n
Motivación DEPRESIÓN Cognición
Comport
amiento
con un solo episodio depresivo [115]. En un estudio sobre En la mayoría de los casos, la remisión de los síntomas
los cambios cognitivos en pacientes deprimidos, la duración depresivos conlleva una mejora significativa de las funciones
de la enfermedad se correlacionó negativamente de forma cognitivas.
significativa con la memoria auditiva a corto y largo plazo, la
memoria visual a corto plazo y la coordinación visomotora [116].
En este estudio, el número de episodios de depresión tuvo la
influencia más destacada en las funciones cognitivas de los
pacientes, correlacionándose no sólo con la memoria auditiva a
corto y largo plazo y con la memoria visual a corto plazo, sino
también con la memoria operativa verbal y visual- espacial y las
funciones cognitivas, así como con una menor coordinación
visomotora. A ello pueden contribuir diversos factores, como la
remisión incompleta, las variaciones en los tratamientos
utilizados y los cambios permanentes en el cerebro provocados
por los procesos biológicos que subyacen a la depresión [79].
Esto último es la esencia de la estadificación clínica de la
depresión y el fundamento biológico de la neuroprogresión.
Tales cambios en la naturaleza de la depresión a lo largo del
tiempo surgen como consecuencia de procesos ROS e inmuno-
inflamatorios, con los daños celulares que aseguran una mayor
contribución a la estadificación y la neuroprogresión, incluso a
través de la inducción de la autoinmunidad. Cambios como el
aumento de la autoinmunidad, contribuirán además a
alteraciones en la cognición.
Remisión de los síntomas clínicos y neurocognición
[117], aunque no siempre. Varios estudios han puesto de
manifiesto una disminución cognitiva continuada durante
la remisión, incluida la memoria verbal y la fluidez verbal
tras un periodo de remisión de 6 meses [118]. Otros
estudios también apoyan la persistencia de déficits
cognitivos, como en la memoria episódica [108], la
atención y las funciones de visualización espacial. Otros
trabajos en casos de DDr con remisión muestran una menor
activación de la circunvolución callosa durante una prueba
de fluidez verbal [119] y una disfunción de la memoria
operativa, que se deteriora con episodios depresivos sucesivos.
También se han observado disminuciones en el funcionamiento
ejecutivo durante periodos de remisión, incluso en
ancianos [120], así como en adultos en edad laboral.
Algunos de los déficits cognitivos de la depresión pueden
considerarse dependientes del estado. Sin embargo, son
evidentes déficits más persistentes en la memoria episódica
y las funciones frontales. Como se ha destacado
anteriormente, es probable que esto esté mediado por los
cambios anatómicos y funcionales observados en los
campos del hipocampo y los lóbulos frontales en los
pacientes deprimidos.
Recientemente hemos demostrado que el tratamiento exitoso

del TDr con ISRS durante 8 semanas dio lugar a una serie de
mejoras cognitivas, incluyendo el test de Stroop (nombrar
el color de palabras diferentes) y ambas partes del Trail
Making Test [111], indicativo de mejoras en la
visualización espacial, la memoria operativa auditiva y
verbal, así como en el rendimiento psicomotor. Por tanto,
los déficits en el funcionamiento cognitivo pueden mejorar
con un tratamiento exitoso en algunos pacientes con DDr, pero
no en todos.
Gałecki P. et al.:
© Med Sci Monit, 2015; 21: 1535-1547
2013; 126(6): 1144-49

La naturaleza exacta de cómo un individuo adquiere
déficits específicos y si se produce la recuperación requiere una
investigación más profunda, incluyendo la forma en que los
déficits específicos se correlacionan con la creciente
comprensión de los fundamentos biológicos de la depresión.
Cabe destacar que la depresión no parece ser un trastorno
estático, sino que, a través de la estadificación y la
neuroprogresión, cambia a lo largo de los episodios
recurrentes de un individuo determinado. Por ello, es
probable que los distintos procesos cognitivos se vean
afectados de forma diferencial a medida que surgen los
distintos estadios y los procesos biológicos asociados, por lo
que la terapia deberá adaptarse en consecuencia. Estos trabajos
deberían aclarar mejor la asociación de la depresión con los
trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Parkinson, en
la que la cognición también cambia a lo largo de la enfermedad
[121].
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Conclusiones
Los datos anteriores ponen de relieve que la depresión está

íntimamente asociada con cambios en el funcionamiento
cognitivo y, por tanto, con un espectro de condiciones
neurodegenerativas y neuroprogresivas. En algunos individuos,
la depresión es una manifestación temprana de la demencia,
lo que permite una conceptualización dimensional de la
depresión-ICM- demencia, especialmente en los ancianos
[122]. Conceptualizaciones recientes de la depresión han
enfatizado la naturaleza cambiante de sus bases biológicas
a lo largo del tiempo, incorporando cambios en TRYCATs,
ROS, autoinmunidad, apoptosis, neurogénesis y procesos
inmuno-inflamatorios que forman la base de un proceso
neuroprogresivo, que se relaciona fácilmente con los
factores biológicos que conducen a condiciones
neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la
enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple (Figura 2).
También pone de relieve las posibles vías que pueden ser
objeto de tratamiento terapéutico [123].
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Palabras clave MeSH: Cognición - Depresión - Inftamación - Neurogénesis - Oxidantes

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Fondo pacientes con rDD

Disfunciones cognitivas en la rDD

Según Panza y sus colegas [2], la depresión puede formar un

La evolución de las disfunciones cognitivas en la DDr es

Áreas de disfunción cognitiva en

Los síntomas cognitivos típicos incluyen: disminución de la

La atención es un proceso que determina el alcance y la

En los pacientes deprimidos, independientemente de la edad,

Tabla 1. Resumen de estudios relacionados con los déficits neuropsicológicos en la depresión.

Autores Pacientes N Población Edad Examen neuropsicológico

Borkowska y Rybakowski, 2001. 30 rDD + - Wechsler Adult Intelligence

Control de planificaci ón del córtex prefrontal

Figura 1. Círculo de depresión. Círculo de la depresión.

en pacientes deprimidos mayores de 85 años [11]. Del mismo modo,

Los trastornos de la memoria son un déficit cognitivo común

Memoria a largo plazo

La disminución de la memoria declarativa puede ser

Los daños en el lóbulo temporal, especialmente en el hipocampo

Memoria operativa y funciones ejecutivas

La magnitud de la disfunción frontal en los trastornos

También se observan disminuciones de la memoria

La memoria operativa y las disfunciones ejecutivas también

La disfunción ejecutiva es especialmente evidente en pacientes

Velocidad psicomotriz y capacidades espaciales

El retraso psicomotor es un síntoma común de la depresión, que

Los trastornos de la fluidez verbal pueden adoptar diversas

Bases fisiológicas de las disfunciones

Trastornos del ritmo circadiano

La desincronización de los ritmos biológicos de las funciones

Como consecuencia de ello, se ha propuesto que la

Desde el punto de vista fisiológico, la depresión se asocia

La disminución del ARNm y de la proteína ASMT se ha

En consonancia con una dimensión de depresión-DCL-

Actividad del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal

El eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA)

Fisiopatológicamente, los trastornos depresivos se asemejan

Cabe destacar que el estrés/cortisol crónico, pero no el agudo,

Neuroprogresión es el término utilizado para describir los

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En los episodios depresivos sucesivos se produce una

El papel de los hemisferios derecho e izquierdo del cerebro

Los daños en el hemisferio derecho del cerebro dificultan la

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Cada vez se reconoce más que el aumento de la relación

La disfunción cognitiva, a menudo junto con la depresión,

Anteriormente hemos demostrado que la disminución de la

Los déficits cognitivos en los pacientes con ERD

Es probable que los procesos biológicos que subyacen a estos

Figura 2. Desarrollo de la depresión

ADN Expresión génica Estrés emocional

Trastornos del Eje

SinaptogénesisApoptosis Neurogénesis Migración de neuronas

Motivación DEPRESIÓN Cognición