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ALCAPTONURIA

Definicin
La Alcaptonuria o aciduria homogentsica, es una enfermedad rara del metabolismo y es heredada como rasgo recesivo; se ha definido anteriormente como defecto hereditario autosmico recesivo. Esta enfermedad es debida a la ausencia de una enzima del hgado, la oxidasa homogentistica. Como resultado de este dficit, se produce un bloqueo de la conversin del cido homogentsico (2,5-dihidroxifenilacetico), producto del metabolismo de la fenilalanina y la tirosina en cido maleilacetoacetico.

Esta enfermedad se ha conocido desde hace mucho tiempo, probablemente debido al oscurecimiento de la orina. Este oscurecimiento de la orina fue atribuido a un aumento de alcalinidad y captacin de oxgeno. Por esto el fenmeno recibi el nombre de Alkapton (termino hibrido entre la palabra rabe que designa lcali y la griega que indica absorber).Posteriormente la enfermedad recibi el nombre de alcaptonuria. La orina obscurecida es el resultado de la exposicin al aire que se presenta como una oxidacin espontnea del cido homogentsico que se acumula en la misma.

Historia de la enfermedad

El primer caso conocido de una alteracin en un gen que produca una alteracin en una ruta metablica fue descrito por un mdico, Archibald Garrod en 1902. Se trataba de la enfermedad humana de la alcaptonuria que produce artritis acompaada de excrecin de orina coloreada. Adems, los cartlagos y huesos de estas personas se vuelven oscuros con el paso del tiempo debido a la acumulacin de un pigmento derivado del cido homogentsico (ocronosis). Esta enfermedad se debe a un gen recesivo situado en un autosoma que se hereda de forma mendeliana en las familias afectadas por dicha alteracin. El genetista, Willian Bateson se dio cuenta de que la alcaptonuria sola detectarse con mayor frecuencia en los hijos de individuos emparentados (primos hermanos). La colaboracin entre Garrod (mdico) y Bateson Bilogo) condujo a determinar por primera vez que la alteracin de un gen que se heredaba de forma mendeliana provocaba una alteracin en una ruta metablica, de manera, que los individuos con alcaptonura tenan un paso metablico bloqueado que produca la acumulacin del cido homogentsico o alcaptn en su orina. El cido homogentsico acumulado en su orina se oscureca al entrar en contacto con el aire y oxidarse. Garrod propuso que este paso metablico alterado deba ser realizado por un enzima especial que no funcionara en los individuos afectados o cuyo funcionamiento deba estar alterado. El paso metablico bloqueado era la conversin del cido homogentsico en cido maleilacetoactico y la enzima encargada de realizarlo es la Oxidasa del cido homogentsico.

Sntomas
La enfermedad sigue un curso casi asintomtico. Sin embargo se pueden observar sntomas en los lactantes con historia familiar de alcaptonuria, donde primero se presenta la alcalinidad de la orina que se obscurece despus de varias horas, y slo al llegar a los 40 o 50 aos de edad aparecen manifestaciones sintomticas principalmente artrticas.

En los tejidos con escasa actividad metablica se depositan pigmentos pardos o negruzcos. Esta pigmentacin es particularmente destacada en los cartlagos, vainas tendinosas y periostio, al oscurecimiento de tejido conjuntivo se le conoce mejor con el nombre de ocronosis. Como consecuencia del depsito pigmentario tiene lugar posiblemente una inhibicin de la hialuronidasa. La osteoartritis conduce en general a invalidez precoz de los enfermos. Adems de esto se presentan otros sntomas menos comunes como manchas negras en la esclera, prostatitis en el varn, as como artritis progresiva, especialmente de la columna. Se puede resumir entonces que la enfermedad presenta tres diferentes de sntomas caractersticos ya mencionados que son la orina de color obscuro, la ocronosis y la artrosis degenerativa. Es importante conocer los factores que originan este tipo de enfermedades que son ms bien patologas metablicas congnitas ya que por ser hereditarias no se pueden atacar de fondo pero pueden reducirse en gran parte algunos de los sntomas que se presentan.

Diagnstico.
A pH alcalino, en presencia de oxgeno, el cido homogentsico se oxida y polimeriza, dando lugar a un pigmento negro (alcaptn) que da a la orina de los alcaptonricos su color caracterstico.

Una vez establecidos los hallazgos clnicos tipicos de la alcaptonuria, el diagnstico se puede confirmar mediante algunas pruebas cualitativas y cuantitativas realizadas en la orina y sangre del paciente. Basadas en el concepto del al kapton de Boedecker, se dispone de un buen nmero de pruebas que detectan la presencia de AH en la orina. Todas ellas se basan en la adicin de un agente reductor a la orina alcaptonrica y la observacin de cambios en su coloracin. Algunos de los procedimientos cualitativos que pueden usarse para detectar la presencia de cido homogentsico son la prueba de cloruro frrico, la alcalinizacin y la prueba de la pelcula. Los resultados positivos deben confirmarse con cromatografa de papel o de capa delgada. Prueba del cloruro frrico Reactivo

Cloruro frrico al 10 %. Pesar l0 g de Cl 3Fe y c.s.p. hasta 100 ml con agua destilada. Procedimiento

1. En aproximadamente 5 ml de orina agregar unas pocas gotas (alrededor de 10)de la solucin de cloruro frrico al 10 %. 2. En presencia de cido homogentsico aparece un color azul muy oscuro que desaparece rpidamente. Prueba alcalina En esta prueba, el agregado de un exceso de NaOH al 10% a la orina determina la aparicin de un color castao en 1-2 minutos si existe cido homogentsico. Prueba de la pelcula En la prueba de la pelcula, el cido homogentsico acta como revelador en una pelcula fotogrfica. Procedimiento

1. Alcalinizar la orina mediante el agregado de NaOH 0.l N. 2. Colocar varias golas de orina alcalina sobre pelcula fotogrfica sensible. (La prueba puede hacerse a la luz del da.) 3. La prueba es positiva si la pelcula se torna negra. Otros agentes empleados para tal fin incluyen el reactivo de Benedict, el cloruro frrico, el nitrato de plata, y otros. Tambin se utiliza la cromatografa de papel. Si bien la cuantificacin de AH en orina y sangre no tienen especial significado clnico, se realiza para hacer un diagnstico ms exacto. Existen para ello, mtodos enzimticos, colorimtricos y de cromatografa.

Tratamiento
La alcaptonuria no puede tratarse. Sin embargo es posible que la espondilitis y la artropata producidas por la ocronosis puedan evitarse impidiendo la acumulacin y polimeracion del cido homogentsico mediante restriccin diettica de la ingesta de fenilanina y tirosina desde los primeros das de vida. Se ha sealado la posibilidad de que la administracin de dosis elevadas de ascrbico que impida el deposito del pigmento ocronotico polimerizado y evite as la aparicin de sntomas. Algunos pacientes se pueden beneficiar con una dosis alta de vitamina C, la cual se ha demostrado que disminuye la acumulacin del pigmento marrn en el cartlago que, a su vez, puede disminuir la tasa de desarrollo de la artritis.

Complicaciones
La acumulacin de productos del cido homogentsico en el cartlago ocasiona artritis en casi el 50% de los adultos mayores que tienen alcaptonuria. Los productos del cido homogentsico se pueden acumular en las vlvulas del corazn, especialmente la vlvula mitral, llevando a veces a la necesidad de un reemplazo de vlvula. La enfermedad de la arteria coronaria se puede desarrollar ms temprano en personas con alcaptonuria. Los clculos renales y prostticos pueden ser ms comunes en personas con alcaptonuria. Se debe buscar asistencia mdica si la persona nota que su orina o la orina de un hijo se torna castao oscura o negra con la exposicin al aire. Al igual que la mayora de las enfermedades genticas, la alcaptonuria en s no se puede prevenir, pero muchas de sus manifestaciones, como la artritis, se pueden minimizar con tratamiento.

Bibliografa

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/001200.ht m http://univision.drtango.com/viewarticle.asp?request=001200 [MedlinePlus] (julio de 2007). Alcaptonuria (en espaol). Enciclopedia mdica en espaol. Consultado el 11 de julio de 2008. Phornphutkul C, Introne WJ, Perry MB, et al (2002). Natural history of alkaptonuria. New England Journal Medicine 347 (26): pp. 211121. doi:10.1056/NEJMoa021736. PMID 12501223. http://content.nejm.org/cgi/content/full/347/26/2111.