Version 1 o 2 Diferencia farmacolgicas del nio

Fundamentos para la eleccin de drogas anestsicas en el nio Miguel Angel Paladino Medico Principal del Servicio de Anestesiologa del Hospital de Pediatra Juan P. Garrahan Buenos Aires Argentina. Profesor Titular De Farmacologa De La Facultad De Medicina De La Universidad De Morn. Buenos Aires Argentina. Profesor Titular De Anestesiologa de pregrado De La Facultad De Medicina De La Universidad De Morn. Buenos Aires Argentina.
El anestesilogo peditrico La mayora de los anestesilogos coinciden en que el paciente peditrico, especialmente el de corta edad (neonatos, lactantes o nios pequeos), es un pacientepotencialmente difcil y de riesgo.

Introduccin Las acciones importantes de los seres humanos generalmente son el fruto de una planificacin cuidadosa. Antes de tomar una determinacin evaluamos y consideramos los riesgos y beneficios que nos deparar la misma. El crear una estrategia adecuada ante cada individuo que debemos anestesiar debe ser un acto cotidiano. El delinear una estrategia debe ir acompaado por una tctica razonada. La clnica anestesiolgica comprende dos grandes captulos que son: 1- El conocimiento de las drogas 2- El conocimiento del paciente Para minimizar los riesgos de la aparicin de efectos adversos a los frmacos es necesario conocer de las mismas, fundamentalmente su farmacocintica, farmacodinamia, efectos colaterales y adversos, indicaciones y contraindicaciones. A su vez del paciente, debemos conocer su fisiologa normal (geronte, embarazada, recin nacido), su fisiopatologa, su enfermedad quirrgica y la patologa agregada. 1
PORQU ES NECESARIO CONOCER LA FARMACOLOGIA ?
POR QUE HAY UN NMERO INDETERMINADO DE PACIENTES QUE SE COMPLICAN POR NO CONOCER LO BSICO DE LA FARMACOLOGA Y OTRO PORCENTAJE POR DESVIACIONES PREVISIBLES DE LA FARMACOCINTICA NORMAL

Generalidades

Una premisa fundamental en farmacologa es que la respuesta farmacolgica viene determinada, en general, por la cantidad de frmaco que se fija al lugar de accin. Para lograr la respuesta farmacolgica deseada debe alcanzarse una concentracin adecuada del frmaco en el lugar de accin y mantenerse mientras dure el tratamiento. La aparicin del efecto como consecuencia de la concentracin del frmaco en el lugar de accin constituye la fase farmacodinmica del tratamiento, pero antes de alcanzar esta fase, el frmaco debe sufrir los procesos de, absorcin y distribucin; procesos que, conjuntamente con el metabolismo y la excrecin, van a condicionar la concentracin que se alcance en el lugar de accin. Estos procesos constituyen la fase farmacocintica del tratamiento, la cual a travs de su repercusin sobre la concentracin del frmaco en el lugar de accin, puede llegar a tener una importancia decisiva en el resultado de la magnitud del efecto farmacolgico y por lo tanto la eficacia del tratamiento farmacolgico. La administracin de la misma dosis de un frmaco a distintos individuos conlleva, frecuentemente, a diferencias importantes en la respuesta farmacolgica. Esta variabilidad interindividual en la respuesta farmacolgica se traduce, a nivel prctico, en el hecho de que para obtener una respuesta dada se precisan dosis diferentes en los distintos individuos. La variabilidad interindividual en la respuesta farmacolgica puede atribuirse, en principio, a una distinta concentracin del frmaco en el lugar de accin (variabilidad farmacocintica) o a diferencias en el efecto producido por una misma concentracin, variabilidad farmacodinmica. Si bien ambas causas pueden contribuir a la variabilidad en la respuesta farmacolgica, existen evidencias de que, para muchos frmacos, la principal causa de variabilidad interindividual en la respuesta es la distinta concentracin del frmaco en el lugar de accin. Admitiendo una relacin directa entre la concentracin del frmaco en el lugar de accin y la concentracin del mismo en la sangre, la variabilidad interindividual en los niveles plasmticos, sricos o sanguneos, constituye uno de los principales factores de la variabilidad interindividual en la respuesta. A su vez, la variabilidad interindividual en las concentraciones plasmticas tras la administracin de una dosis dada es consecuencia de la variabilidad interindividual en los parmetros farmacocinticos, por lo que, en definitiva, cabe atribuir a la variabilidad en los parmetros farmacocinticos gran parte de la variabilidad en la respuesta farmacolgica. Esto bsicamente se basa en la fisiologa distinta del nio Para el caso de pacientes peditricos resulta importante considerar este aspecto dado que a diferencia del adulto, su organismo se encuentra en desarrollo respondiendo de una forma diferente. Colocar figura flujograma La meta deseable es poder tener una magnitud de respuesta farmacolgica predecible con un mnimo de efectos adversos. Ser necesario conocer estos mecanismos para la eleccin racional del tipo y dosis de dragas. Luego de realizada una correcta evaluacin preanestsica de nuestro paciente y valorar las modificaciones en su fisiologa y fisiopatologa se estar en condiciones de escoger las tcnicas drogas y las dosis adecuadas.. Para ello no solo se deben tener en cuenta los cambios fisiolgicos sino tambin las variaciones fisiopatolgicas ocasionadas por la enfermedad del paciente. La consecuencia de ests condiciones es la necesidad de una cuidadosa titulacin de ciertas drogas teniendo en cuenta los mltiples factores que se conjugan para llegar al efecto final. Fisiologa neonatal y variaciones farmacocinticas y farmacodinmicas Desde el nacimiento hasta la muerte el ser humano esta en constantes cambios anatomo fisiolgicos para adaptarse mejor al medio ambiente o por la degeneracin que ocasiona el paso del tiempo Desde el punto de vista anestesiolgico nos interesan estos cambios pues ellos nos obligan a modificar en algunos casos tcnicas anestsicas, porque producen cambios fisiolgicos que aumentan o disminuyen las respuestas a las drogas utilizadas por el anestesilogo Bsicamente estos cambios alteran dos procesos: el volumen de distribucin (VD) y la excrecin que indirectamente modifican la vida media plasmtica. Para ejercer su efecto las drogas deben llegar al sitio de accin, generalmente un receptor, desde el lugar de administracin. Este transporte depende bsicamente del gasto cardiaco, de la 2

perfusin de los tejidos y el coeficiente de particin tejido sangre de cada droga. Revisaremos pues que procesos fisiolgicos del recin nacido, lactante y nio alteran los pasos precitados. Los cambios farmacocinticos pueden producir cambios en magnitudes de efectos distintos, en el comienzo del efecto o de la duracin de accin. En general los cambios farmacocinticos y farmacodinmicos son consecuencia de la maduracin de los tejidos.. Los principales cambios son. Desarrollo de receptores Cambios en la composicin corporal Tamao y flujo sanguneo tisular Solubilidad en los tejidos Unin a protenas Desarrollo y cambios en la capacidad metablica tisular Desarrollo de los receptores Los cambios farmacodinmicos durante el desarrollo son una importante fuente de diferencias, particularmente en el prematuro y el nio a trmino comparada con el adulto. Las modificaciones pueden ocurrir a distintos niveles. Consideraremos los cambios en el receptor, especficos e inespecficos y en la respuesta tisular. El desarrollo de los receptores y/o efectores varia en relacin con la edad. El receptor nicotnico de la unin neuromuscular en el recin nacido se diferencia con el del adulto anatmica y funcionalmente. Se libera menos acetilcolina y la distancia nter sinptica es mayor. La respuesta muscular es menor por tener menos fibras musculares. Podramos decir que la respuesta del nio es miasteniforme. Estudios en ratas mostraron que los receptores morfnicos mu 2 de baja afinidad son ms abundantes en recin nacido que los mu 1 de alta afinidad, relacionados con la analgsia. Esto explicara en parte la mayor depresin respiratoria en este grupo etrio. Las modificaciones inespecficos son aquellas que modifican fsico qumicamente el ambiente de la clula. Los cambios en la CAM de los halogenados estaran influenciados en parte, por cambios en la formacin de la membrana celular, con mayor porcentaje de agua que en el nio mayor. El desarrollo de otros tipos de receptores como ser histaminrgicos, serotoninrgicos, muscarnicos y dopaminrgicos tambin estn alterados. La marcada bradicardia que presentan los recin nacidos a drogas como la succinilcolina, el remifentanilo y el alfentanilo podran ser un ejemplo vlido. La alteracin de receptores dopaminrgicos a nivel cardiaco en el recin nacido hacen poco previsible la accin de la dopamina exgena en la falla cardiaca. Las dosis correctas serian aquellas que producen el efecto buscado. La respuesta tisular tambin modifica la magnitud final del efecto de las drogas. Se cree que si bien los receptores existen, faltaran algunos de los componentes proteicos del complejo receptor efector. Adems algunos tejidos como el miocardio del recin nacido son incapaces para una respuesta similar a la del nio mayor. El escaso desarrollo de los Quimio y barorreceptores influye para que las respuestas reflejas a la accin vasodilatadora y depresora de las drogas sean a veces insuficientes o nulas. As mismo la inmadurez del tejido nervioso permitira magnitudes de efecto distintas a las del adulto. El pH sanguneo tambin alterara la farmacocintica en estos pacientes, permitiendo ms droga libre no ionizada. La mayor cantidad de algunas sustancias maternas como la progesterona, potenciara la accin de las endorfinas endgenas aumentando ambas durante los primeros 10 das de vida. 1 Vas de administracin La cantidad de droga que se absorbe es directamente proporcional con la que llega a la biofase o sea a su sitio de accin. La absorcin depende de la va de administracin. La va endovenosa obvia las variaciones pues no necesita de la absorcin. Sistemas para la administracin de fluidos y drogas. 3

La existencia de sistemas para la infusin controlada es necesaria ya sea para la administracin de fluidos en pacientes pequeos como para la administracin de drogas vasoactivas en cualquier perodo de la vida. Los conectores, llaves de tres pasos, equipos de perfusin y sangre deben tener un sistema de adaptacin universal, tipo luer lock para evitar las desconexiones accidentales que podran pasar inadvertidas en el intraoperatorio. Los sistemas para administracin rpida de fluidos son tiles. En los pacientes pequeos estos pueden ser reemplazados por la infusin rpida de volumen con jeringa. En el nio pequeo existe otro cuidado importante, es el relacionada con la dilucin de las drogas, la cual debe estar debidamente estandarizada en cada servicio, para evitar errores en la administracin. Las jeringas conteniendo las drogas a utilizar deben tener claramente visible tanto el nombre de la droga como la dilucin de las mismas y la cantidad de droga por cc de ser posible. Va inhalatoria: Los agentes inhalatorios llegan al equilibrio ms rpidamente por la alta concentracin tisular comparada con el adulto. Este rpido equilibrio se consigue por la combinacin de un incremento de la ventilacin alveolar en relacin con la capacidad residual funcional y un aumento del gasto cardiaco. Va endotraqueal: La va endotraqueal o intratubo tiene un importante lugar en los nios, pues permite una rpida y segura absorcin de drogas como la Atropina y la Adrenalina. Va intramuscular: La inyeccin intramuscular es dolorosa. Esta sujeta a las variaciones en la irrigacin tisular. En el neonato la masa muscular es aproximadamente el 20% de la masa corporal (50% en el adulto) recibe el 10% del relativo alto gasto cardiaco. Es decir que el msculo del neonato recibe cuatro veces ms flujo sanguneo por gramo de tejido que el adulto. Esto explica el rpido comienzo de accin de la Succinilcolina y la Ketamina. La aplicacin de drogas intramuscular en la lengua es una alternativa extremadamente til para administrar drogas cuando no se dispone de va venosa. Se pueden administrar drogas hasta un volumen de dos cc Se pueden administrar glucocorticoides, Atropina, relajantes, Fentanilo, Midazolam, etc. Va subcutnea: La va subcutnea es ms lenta que la anterior ya que la irrigacin es menor. Es una adecuada va para drogas de accin lenta como la dosis de Naloxona de mantenimiento o la insulina. Va intranasal y la sublingual: La va intranasal y la sublingual son errticas y poco recomendables. Las drogas deben ser liposolubles, se absorben algo ms rpido que por va oral. La va intranasal es irritante y dolorosa. No tienen primer paso heptico. Va intrsea; Las zonas anatmicas ms adecuadas son: Tibia proximal, (para nios menores de 6 aos es la ms til) Tibia distal, fmur distal y trocnter mayor. Puede administrarse coloides, cristaloides y drogas como catecolaminas, calcio, Digital, Heparina, Lidocana, Atropina, Bicarbonato de sodio y antibiticos.. Dosificacin en pediatra: nociones generales El agua corporal total (ACT) al nacer es aproximadamente el 85% en el prematuro 78% en el recin nacido a termino. Decrece al ao de vida al 60%. Durante ese tiempo el agua extracelular (AEC) disminuye desde el 55% en el prematuro y 45% en recin nacido a trmino a 25% a los 12 meses. El agua intracelular (AIC) tiende a incrementarse desde el 30% en el primer mes para llegar al 45% a los 3 meses. Entre los 1 y 3 aos hay un pobre incremento, para disminuir a partir de los 3 o 4 aos. Debido al mayor contenido acuoso total y extracelular del recin nacido en relacin al adulto, cabe esperar que el volumen de distribucin de los frmacos hidrfilos sea, en l/Kg., mayor en el recin nacido que en el adulto. As, para un frmaco con distribucin a todo el agua corporal, que no se una en proporcin importante a protenas y otros componentes no acuosos, el volumen de distribucin en el recin nacido sera un 30% superior (en l/Kg.), y, por tanto, la dosis de carga (en mg/Kg.) debera ser tambin un 30% superior. En el caso de un frmaco que se distribuya slo en

el agua extracelular, el volumen de distribucin en el recin nacido sera 2,25 veces superior al del adulto, y en la misma proporcin debera ser superior la dosis de carga. La proporcin de agua extracelular (volumen de agua/peso corporal) disminuye con la edad de modo paralelo a la disminucin de la relacin superficie corporal/peso corporal, por lo que la dosis de carga en pediatra para frmacos hidrfilos podra estimarse a partir de la dosis en adultos teniendo en cuenta las diferencias de superficie corporal (que reflejan diferencias en agua extracelular) en lugar de las diferencias en peso. Si decimos que el recin nacido necesita 2 mg/Kg. de succinilcolina es evidente que necesita el doble del adulto, pero si expresamos la dosis en 40 mg por metro cuadrado de superficie, la dosis es similar a cualquier edad de la vida, Por qu?, Porque la dosis por metro cuadrado relaciona en forma constante el agua intracelular y el agua extracelular. Una formula sencilla para determinar la misma es la siguiente. Superficie corporal = peso 4+7 _____________ Peso + 90 El clculo de la dosis de carga en nios a partir de la dosis en adultos lleva a dosis mayores cuando el clculo se efecta en funcin de la superficie corporal que cuando se efecta en funcin del peso. Puesto que la proporcin de tejido adiposo es inferior en el recin nacido que en el adulto, cabe esperar que el volumen de distribucin de los frmacos lipoflicos sea inferior en el recin nacido que en el adulto. Sin embargo, los frmacos lipoflicos suelen unirse a las protenas plasmticas, que estn disminuidas en el recin nacido en relacin al adulto, lo que dara lugar a un mayor volumen de distribucin aparente en el recin nacido. Estos efectos contrapuestos sobre el volumen de distribucin de los frmacos lipoflicos dificultan la obtencin de indicaciones generales en relacin a la dosis de carga. Tabla N 1 Frmacos hidrosolubles Frmacos liposolubles predominantes predominantes atropina Inductores endovenosos Relajantes musculares Lquidos voltiles Neostigmina Benzodiacepinas Opioides La correccin de la dosis de mantenimiento debe efectuarse segn las diferencias en el aclaramiento: Si se desconocen los valores del aclaramiento del frmaco en ambos grupos puede aventurarse una correccin de la dosis de mantenimiento en funcin de la superficie corporal en los nios mayores de 1 ao, ya que la actividad metablica, el gasto cardaco, los flujos sanguneos renal y heptico, y la velocidad de filtracin glomerular en nios y adultos se correlacionan mejor con la superficie corporal que con el peso: En el caso de los recin nacidos, y sobre todo en el de los prematuros, no pueden darse reglas de dosificacin a partir de la dosis en adultos debido a la inmadurez de su metabolismo y mecanismos de excrecin. No obstante, puede aventurarse que la dosis adecuada en estos grupos es, en general, inferior a la obtenida en funcin del peso corporal. Entre el primer mes de vida y el ao de edad, la correccin de la dosis de mantenimiento podra aproximarse en funcin del peso corporal. Tabla N 2 Relaciones corporales Tabla N 1 a travs de los aos Grupo Peso Kg Superfici e corporal m3 Cabeza Tronco Superficie % corporal % Miembro Miembr o Superior % Inferior % Relacin Superficie Corporal / peso

Tabla N 2 Relaciones corporales Tabla N 1 a travs de los aos Recin nacido Lactante Nio 2 a 10 aos 1a3 3-15 0,2 0,45 21 19 15 13 10 30 32 32 32 32 19 19 19 19 19 28 30 34 36 37 0,066 0.045 0,036 0,025 0,025

15 a 30 1,05

Nio 10 a 14 30 a 50 1,25 aos Adulto mayor 17 aos 50 a ms Ms de 1,75

Solubilidad en los tejidos Una vez absorbida la droga, se distribuye de acuerdo a la solubilidad en los tejidos y el flujo sanguneo. La solubilidad de las drogas en los distintos tejidos vara con la composicin de los mismos, fundamentalmente con la relacin entre agua, lpidos y protenas Las drogas muy ionizadas, como los relajantes musculares tienden a distribuirse por el espacio extracelular. Tamao de los rganos y flujo sanguneo El gasto cardiaco en recin nacido s y lactantes es el doble por Kg. que en el adulto. En relacin directa con el punto anterior, el tamao absoluto y relativo con los otros rganos determina la proporcin del gasto cardiaco que recibe cada tejido. En la tabla 2 mostramos la relacin de tamao de los distintos tejidos entre el recin nacido y el adulto. Si pensamos en las variaciones de solubilidad, tamao e irrigacin que ocurren desde el nacimiento es obvio que alteran la farmacocintica de las drogas En el recin nacido la relacin cerebro msculo es de 3 1, en adultos es de 1 30. El cerebro recibe un tercio del gasto cardiaco. Varan fundamentalmente el volumen de distribucin ya que facilita la llegada de sangre a determinados rganos aumentando la magnitud de accin en los mismos. Un ejemplo lo podemos observar con los agentes liposolubles como el tiopental sdico, opioides y anestsicos voltiles. El corazn y el cerebro van a recibir ms irrigacin permitiendo una llegada ms rpida de las drogas. Por un lado la accin sobre el SNC es ms precoz, eso es til, pero tambin, el corazn se va a deprimir ms rpido y la depresin y la vasodilatacin van a ser ms intensa.

En los recin nacidos, el pasaje al sistema nervioso central de los narcticos est facilitado por la falta de desarrollo de la BHE. La entrada de stos, adems est facilitada por el coeficiente de solubilidad sangre - cerebro de los frmacos, sensiblemente menor en recin nacidos que en nios y adultos. Esto se debe a la mayor proporcin de agua con respecto a los lpidos y protenas. Si tenemos en cuenta que la fraccin acuosa fija menos la droga, comprobaremos que al ser la droga menos soluble disminuye la cantidad de molculas necesarias para llenar los receptores tisulares, proceso similar al que se observa con los agentes inhalatorios. La biotransformacin es directamente proporcional al flujo heptico. Es importante que destaquemos que todas las patologas que disminuyan el flujo sanguneo heptico harn prolongar la duracin de accin de los fentanilos en uso. Entre estas causas debemos resaltar, todas aqullas que aumenten la presin intraabdominal, las cardiopatas de bajo flujo, hipoxia, hipercapnia, ventilacin mecnica, sepsis, hipovolemia, etc. La hipotermia y los extremos de la vida tambin influyen en el metabolismo prolongando la duracin del efecto farmacolgico y la recuperacin postanestsica. La respuesta refleja de los quimio y barorreceptores al CO2 es menor en los neonatos y lactantes pequeos, stas situaciones llevan a que la respuesta pueda estar disminuida, an en nios mayores, hasta 4 hs. despus de administrada la ltima dosis de Fentanilo o Sufentanilo. 1,2. As mismo la redistribucin por el msculo es menos importante, por la menor masa muscular, 20% del peso corporal, del nio pequeo. En trminos generales digamos que la rapidez en el comienzo de accin de los fentanilos tiene relacin con la liposolubilidad, el tamao de la molcula, el grado de ionizacin y la fraccin unida a protenas.
Por lo tanto deberamos ser muy cuidadosos con el uso de estas drogas en recin nacido y lactantes pequeos en especial cuando hay patologa agregada.. Entre los 2 a 3 aos este fenmeno se revierte ya que el crecimiento y maduracin de los tejidos vara estas relaciones, disminuyendo la factibilidad de la llegada rpida de las drogas al cerebro. (Mielinizacin, desarrollo de la barrera hematoenceflica, disminucin del flujo sanguneo, menor tenor de agua, etc.) Concomitantemente hay un aumento de la masa muscular y la grasa que permiten una mayor distribucin, en especial de las drogas liposolubles (anestsicos inhalatorios, opioides, inductores, etc.) 1,2 Unin a protenas La unin de las drogas a las protenas disminuye la llegada de las mismas a los sitios de accin ya que esa unin impide el pasaje por la membrana celular. As mismo impide el metabolismo y excrecin. Se podra decir que la droga unida acta como reservorio. La unin a protenas, fundamentalmente a la albmina, est regulada entre otros factores, como el pH del medio y el pK de la droga. Cuando el pH tisular vara, se modifica la cantidad de molculas no ionizadas, es decir aquellas que pueden atravesar las membranas celulares. Ests variaciones pueden influir en la magnitud y duracin del efecto final del frmaco. Un claro ejemplo de la importancia de esta modificacin se ve en el paciente acidtico que retiene las molculas de fentanilo en la clula nerviosa, prolongado el despertar y prolongando la depresin respiratoria. La unin a protenas es uno de los determinantes del volumen de distribucin. Es afectada por la edad y algunas enfermedades. Las drogas cidas preferiblemente se unen a la albmina. As lo hacen el tiopental sdico y las Benzodiazepinas (BDZ). Las drogas bsicas, opioides, relajantes musculares, anestsicos locales, se unen preferentemente a la alfa 1 glicoprotena. Est fraccin proteica se encuentra baja desde el nacimiento, normalizndose a los 6 meses normalmente. La morfina pese a ser una droga bsica se une a la albmina. La capacidad de unin proteica disminuye con el nacimiento cualitativamente. Algunas enfermedades agudas y crnicas, inflamaciones, neoplasias, quemados, spticos, causan cambios en la concentracin sangunea de las protenas, en general aumentan la alfa 1 glicoprotena y disminuyen la albmina. En los quemados aumenta la glicoprotena, aumentando la unin de sustancias como la ketamina, fentanilo y BNM disminuyendo su volumen de distribucin por lo tanto se restringe la llega a los sitios de accin por lo que aumentan los requerimientos de estas drogas bsicas.

En cambio para sustancias como el tiopental sdico las necesidades disminuyen por haber menos albmina disponible para su unin, por lo tanto hay mas droga libre para llegar al lugar de accin. La concentracin de droga libre es la responsable del efecto de las drogas. Por lo tanto a mayor unin a protenas, ms importantes sern los cambios en sus efectos. 1 En los recin nacidos, las tasas de alfa-1- glucoprotenas son ms bajas, contribuyendo a aumentar la fraccin libre de los anestsicos locales. Esta tasa de alfa-1-glucoproteina alcanza los valores del adulto a partir del sexto mes de vida; aumenta tambin cuando existen infecciones de las vas respiratorias. En el lactante la fraccin libre de Lidocana (48 %) es el doble que en nios y adultos (26 %). La diferente proporcin de agua en los compartimentos orgnicos en las distintas edades, influye de manera importante en la distribucin. Las modificaciones ms importantes tienen lugar en el perodo neonatal y lactancia, alcanzando los valores del adulto a los 15 aos aproximadamente. La Bupivacaina no es aconsejada por los autores franceses para los nios menores de un ao. Las razones de ello son por que aumentae la droga libre, por disminucin de las protenas plasmticas, particularmente la alfaglucoprotena cida, a quin se une la Bupivacaina. Por otra parte tambin existe menor cantidad de tejido adiposo para la fijacin de la droga, hay un aumento de la vida media, debido al aumento del volumen de distribucin una disminucin del clearence heptico por disminucin del flujo sanguneo hasta el tercer mes vida y por disminucin del metabolismo, por lo que resulta una mayor toxicidad sistmica de la Bupivacaina, tanto cardiovascular como neurolgica por las alteraciones mencionadas.

Desarrollo y cambios en la capacidad metablica Los riones del recin nacido representan una fraccin del peso corporal total que es el doble que en los adultos. Sin embargo, el rin del recin nacido es un rgano anatmica y funcionalmente inmaduro, por lo que todos los aspectos relacionados con la excrecin renal se hallan disminuidos Ejemplos de frmacos cuya eliminacin se ve afectada por la inmadurez de las funciones renales del recin nacido son los siguientes: aminoglucsidos, indometacina, digoxina, penicilinas, sulfonamidas. Las drogas anestsicas de uso en la actualidad tienen escasa excrecin renal. El hgado es el rgano ms importante para el metabolismo de drogas. La mayor parte de estas reacciones son catalizadas por enzimas localizadas en los microsomas hepticos. Algunos de estos procesos estn alterados en el recin nacido y lactante. El recin nacido tiene capacidad aceptable para la conjugacin con sulfatos y de oxidacin con desmetilacin, mientras que la conjugacin con glucurnido es deficiente aun por varios meses. La significacin clnica de esta disminucin depende de la existencia de vas metablicas alternativas. El metabolismo oxidativo es la va ms importante para muchos frmacos. La hidroxilacin es pobre. Morfinosmiles y BDZ tienen en el recin nacido una menor tasa metablica que justifica la mayor depresin que le produce el pasaje placentario de las drogas administradas a la madre durante el parto. La actividad enzimtica plasmtica es pobre y se va desarrollando paralelamente con las protenas plasmticas. La pseudocolinesterasa no escapa a esta regla. 2 Va inhalatoria: Los agentes inhalatorios llegan al equilibrio ms rpidamente por la alta concentracin tisular comparada con el adulto. Este rpido equilibrio se consigue por la combinacin de un incremento de la ventilacin alveolar en relacin con la capacidad residual funcional y un aumento del gasto cardiaco. Los agentes inhalatorios se desplazan por diferencias de presin parcial, lo cual les posibilita pasar del pulmn a la sangre y desde all distribuirse hacia los distintos rganos del cuerpo. Este desplazamiento est determinado por el coeficiente de solubilidad o de particin para cada lquido y tejido corporal, lo que a su vez depende del contenido proporcional de agua, lpidos y protenas La va oral, es la va ms fcil y frecuente para administrar medicamentos. La absorcin ocurre por difusin pasiva, a travs de un gradiente de concentracin. Hay dos factores principales, la difusin dependiente del pH y el tiempo de vaciamiento gstrico, que regulan la absorcin gastrointestinal de los medicamentos. Al nacer, el pH gstrico suele fluctuar entre 6 y 8, pero disminuye con rapidez al cabo de 24 hs a un valor entre 1 y 3. Hacia los tres meses de edad, el

pH gstrico y el volumen corregido de acuerdo con la edad, se aproximan al lmite de los valores del adulto, alcanzndose los niveles definitivos a partir de los tres aos de edad El tiempo de vaciamiento gstrico puede estar prolongado en los recin nacidos y en los prematuros, y alcanza los niveles del adulto hacia los seis meses. Estos factores afectan al tiempo que tarda en alcanzarse la concentracin mxima del frmaco, pero no necesariamente al grado de absorcin. Otros factores que influyen en la absorcin intestinal de frmacos son la maduracin gradual de la funcin biliar, la colonizacin variable del intestino por flora bacteriana, y el alto grado de actividad de la enzima glucuronidasa del intestino de un recin nacido. Esta ltima enzima puede degradar compuestos glucuronizados con el consiguiente aumento de la droga no conjugada. Durante los das que siguen al nacimiento, la actividad de la enzima es unas siete veces mayor que en el adulto. Frmacos cardiovasculares en el periodo perinatal El nio pasa de la circulacin fetal a la neonatal, y su desarrollo miocrdico sufre cambios estructurales y funcionales: la suma de estos factores incidirn tambin en la diferencia del rendimiento cardaco (gasto cardaco, GC). En el nacimiento el grosor de ambos ventrculos es prcticamente igual; luego el derecho se encuentra con que debe eyectar sangre contra una resistencia ms pequea (pulmonar) a diferencia del izquierdo cuya resistencia es mayor (sistmica), y en aparente respuesta a esto es que se producen los cambios anatmicos. El ventrculo izquierdo inicia un proceso de hiperplasia como de hipertrofia, el cual se completa a los dos aos y se iguala a la del adulto la relacin VI/VD 2:1. La fibra miocrdica inmadura posee caracterstica propia que las diferencias del adulto: El miocito es pequeo y sus miofibrillas estn desorganizadas. El sistema tubular transverso est ausente, y se adquiere con la maduracin El retculo sarcoplsmico an no est totalmente capacitado para fijar y liberar calcio. Dentro de l se produce la activacin de la bomba de calcio, se almacena y remueve este in. La clula miocrdica fetal cuenta con menor disponibilidad de este elemento. Las protenas que participan activamente del proceso de contractilidad: actina, miosina y troponina, se hallan en menor proporcin, incluso presentan cambios conformacionales. La miosina se halla en dos formas (V1, V3), esta ltima aumenta a medida que avanza el desarrollo del recin nacido ya que estara relacionada con la disminucin del consumo de oxgeno (que es alto en el RN) todo esto favorecera un mayor rendimiento cardaco. El inotropismo inicia una serie de eventos que van a culminar en la sstole ventricular y que estara En el recin nacido crticamente enfermo y muy particularmente en el recin nacido de muy bajo peso son muy frecuentes las alteraciones hemodinmicas .84 ,85 El mantenimiento de la presin arterial depende del volumen intravascular, del gasto cardaco y del tono vasomotor. Se asume que en el recin nacido el shock cardiovascular se debe generalmente a la deplecin de volumen intravascular y a la disfuncin miocrdica secundaria a la hipoxia. 83,86 Es por ello que aunque el tratamiento de la hipotensin en el prematuro de bajo peso viene determinado por la causa etiolgica que se sospecha, habitualmente se inicia produciendo una expansin de volumen, seguida, cuando resulta necesario, de la administracin de agentes inotrpicos y vasoactivos. Los frmacos mas comnmente usados para este propsito son dos aminas vasoactivas: dopamina y dobutamina. 86 El recin nacido se encuentra sometido al proceso de transicin circulatoria que le va a permitir sustituir la placenta por el pulmn como rgano de intercambio gaseoso. Aun partiendo de un origen embriolgico comn los vasos pulmonares y sistmicos presentan marcadas diferencias en sus respuestas a estmulos farmacolgicos y fisiologicos. De este modo, los frmacos vasoactivos pueden tener efectos muy distintos en los territorios vascular y sistmico. La eliminacin de aminas simpaticomimticas sigue una cintica lineal de primer orden, es decir, no aparece saturacin dentro de los rangos de dosis utilizados. La dopamina y la dobutamina presentan vidas medias de aproximadamente 1-3 minutos, lo que hace necesaria su administracin en infusin continua. Desde el punto de vista farmacocintico, es decir, desde el

estudio de la distribucin y eliminacin de los frmacos, una de las caractersticas ms relevante de dopamina y dobutamina es la presencia de un amplio rango de variabilidad interindividual observada tanto en pacientes como en sujetos sanos Estas variaciones interindividuales parecen mas relacionadas con la idiosincrasia de cada sujeto que con la gravedad de la enfermedad que padece. 87, 88. La amplitud del rango de las tasas de aclaramiento es de una extraordinaria relevancia, pudiendo en sujetos sanos apreciarse diferencias que llegan al orden de las 5 veces. Las diferencias en sulfoconjugacin y excrecin renal parecen ser los determinantes de la gran variabilidad interindividual en las tasas de aclaramiento de dopamina y. dobutamina 89.90 Los efectos vasodilatadores selectivos de la dopamina sobre los lechos vasculares renal y mesentrico documentados en adultos se han asumido como componentes farmacodinmicos de la respuesta a este frmaco en el recin nacido. Estos efectos sin embargo no se han observado con claridad en animales de experimentacin fetal o neonatal lo que ha llevado a proponer la ausencia de un sistema dopaminrgico maduro particularmente en el prematuro de bajo peso. La respuesta vasodilatadora renal a la dopamina ha sido demostrada de modo muy reciente en recin nacido pretrmino. El incremento del flujo renal junto con los efectos glomerulares y tubulares directos de la dopamina contribuyen a su accin diurtica. Seri y cols tambin demuestran que los efectos vasodilatadores renales de la dopamina son independientes de la edad gestacional, de la dosis de dopamina utilizada, en un rango entre 2,5-7,5 mcg/kg/min y de los efectos de estas dosis sobre la tensin arterial. Por el contrario la respuesta vasodilatadora mesentrica de la dopamina no se ha observado en el recin nacido pretermino lo que sugiere la ausencia de un sistema dopaminrgico maduro a este nivel. Sobre la base de estos hallazgos, la administracin de bajas dosis de dopamina en recin nacido con enterocolitis necrotizante pero no hipotensos con el fin terico de aumentar el flujo mesentrico no producira el efecto deseado. 92 En general, la dopamina tiene un mayor efecto sobre el gasto cardaco y la tensin arterial que dosis equimolares de dobutamina. La dobutamina, debido a su efecto predominantemente betaadrenrgico, realiza una accin proporcionalmente mayor sobre el gasto cardaco que sobre la presin arterial. 93,94.95. En recin nacidos crticamente enfermos con progresivo deterioro hemodinmico y el consiguiente incremento en la administracin de frmacos presores puede ocurrir una contrarregulacin de los receptores adrenrgicos que obligue a la utilizacin de dosis mucho mayores de dopamina o al tratamiento concomitante con adrenalina o hidrocortisona Por tanto, la utilizacin de corticosteroides se plantea como una alternativa en la hipotensin refractaria que no responde a catecolaminas ni a expansin de volumen . Varios autores han descrito buenos resultados utilizando tanto dexametasona como hidrocortisona. Se han sugerido cambios inducidos por los corticoides de algunos sistemas de transporte con el incremento de la disponibilidad de calcio intracitoslico a nivel de msculo liso vascular. Los corticosteroides tambin disminuyen la sntesis de prostaglandinas y potencian los efectos vasoconstrictores de la angiotensina II.96, 97.98.99

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