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Anomalías del desarrollo puberal

Pubertad y hormonas sexuales

La pubertad es un periodo de crecimiento en el que las hormonas sexuales


(especialmente la testosterona en los hombres y el estradiol en las mujeres)
afianzan el aumento de la talla y estimulan la secreción de GH. Como ya sabemos,
las hormonas sexuales tienen un precursor común, el colesterol. Las 2 principales
hormonas (testosterona y estradiol) son intercambiables por la existencia de la
aromatasa, que se encuentra en ovarios, glándulas suprarrenales y en tejido
adiposo. En las glándulas suprarrenales es donde se sintetiza la hormona
masculina, tanto en niños como en niñas (la mujer también tiene algo de
testosterona, relacionándose los niveles de esta hormona con la cantidad de tejido
adiposo). El predominio de cierto tipo de hormonas determinara la maduración del
niño y la niña hacia hombre (testosterona) y mujer (estradiol).

Eje hipotálamo-hipófisis-gonadal

El hipotálamo libera la GnRH (Hormona liberadora de gonadotropina), que


actúa sobre la hipófisis. La hipófisis, bajo el estímulo de la GnRH, libera dos
hormonas distintas: la LH (hormona luteinizante) y la FSH (hormona estimulante de
folículos o folículoestimulante). Estas hormonas actúan en las gónadas de diferente
forma:

- LH:
o En la fase luteínica de la mujer, estimula la producción de
progesterona.
o En el hombre, estimula la producción de testosterona por parte de las
células de Leydig.
- FSH:
o En la mujer, produce maduración folicular.
o En el hombre, estimula la espermiogénesis en las células de Sertoli.
Existen mecanismos de regulación, de tipo feed-back, en este eje hormonal.
Niveles elevados de progesterona y testosterona inhiben la secreción de GnRH; al
igual que el aumento de LH o FSH, que también inhibe la secreción de GnRH. De
hecho, la propia GnRH se inhibe a si misma. Por lo tanto, tenemos tres niveles de
regulación:

- Asa de regulación larga: A nivel gonadal, por medio de progesterona y


testosterona.

- Asa de regulación corta: Por acción de LH y FSH.

- Asa de regulación ultracorta: Inhibición de la GnRH por sí misma.

Por otro lado, la FSH, en su acción sobre las células de Sertoli (estimulando
la espermiogénesis), produce una proteína inhibidora, la inhibina, que actúa
inhibiendo el hipotálamo, disminuyendo los niveles de GnRH.

Desarrollo de la pubertad

¿Por qué se desencadena la pubertad? ¿Cuáles son los cambios que se


producen en los niños que hacen que se desarrollen los caracteres sexuales?

No se conoce con certeza el verdadero inicio de la pubertad. Se cree que


pueden influir varios factores, como por ejemplo el clima y las horas de insolación
como estímulo sobre la glándula pineal. Pero eso son solo hipótesis.

Lo que sí que conocemos es el hecho que va a diferenciar el eje Hiptálamo-


Hipófisis-Gonadal adulto del infantil: Es el comienzo de la secreción de GnRH de
manera pulsátil, es decir, en picos (especialmente por la noche). En los niños, la
secreción de dicha hormona se realiza de manera continúa y los niveles son muy
pequeños. Llega un momento en que la secreción empieza a hacerse más cuantiosa
y pulsátil. Primero es solo por las noches, en una segunda fase se establece por la
noche y el día.

Esta secreción pulsátil de GnRH causa una secreción pulsátil nocturna de LH.
Dicha secreción, que a la larga también se producirá por el día, estimula el
desarrollo de las gónadas y con ellas, el de los caracteres sexuales (y con ello el
comienzo de la pubertad). El momento en que se produce el cambio de ritmo de
secreción de continua a pulsátil, es determinante, ya que este cambio induce el
inicio de la secreción de estrógenos y testosterona por parte de las gónadas.
Aún así, parece que hay un comienzo previo de la pubertad antes de que la
secreción de GnRH se vuelva pulsátil. Debe de haber algo por encima del
hipotálamo que controle la pubertad. ¿El que? No lo sabemos. Quizá sea el reloj
biológico de cada uno el que ponga en marcha los mecanismos de la pubertad. Las
diferencias familiares, étnicas y zonales nos hacen pensar que puede ser así… Pero
realmente no conocemos aquello que de verdad pone en marcha la pubertad.

Como hemos dicho al principio, la pubertad es una etapa del crecimiento del
niño, donde se afianza la talla y las hormonas sexuales estimulan la producción de
GH. Una de las hormonas que influye en la producción de GH son los estrógenos.
Dicha hormona tiene acción sobre los receptores de GH en la hipófisis, de manera
que la secreción de GH aumenta hasta 3 veces. La mayor parte de la GH que se
secreta es libre. Durante este brote de crecimiento se cierran las epífisis de los
huesos largos, de forma que casi se cierra el crecimiento del niño (el niño puede
crecer un par de centímetros por el crecimiento de la columna vertebral).

La pubertad dura más cuanto tarde empieza. El primer signo de pubertad


normal en niñas es la telarquia (desarrollo de las mamas), que se piensa que tiene
origen suprarrenal; mientras que en el varón es el aumento del volumen testicular
hasta los 4 ml. El final de la pubertad en las mujeres es la menarquia (aparición de
la primera menstruación). Antes se pensaba que era la aparición de bello púbico y
axilar, pero se demostró que estos signos pueden ser precoces porque los folículos
pilosos responden a andrógenos y su comienzo depende de la secreción suprarrenal
(en la mujer). El final de la pubertad en los hombres no esta definido, no hay un
signo tan claro como es la menarquia en la mujer.
Esquemas de las fases de la pubertad femenina y masculina. Los cambios puberales se
muestran de acuerdo con los estadíos de la pubertad de Tanner.

Lo que viene a continuación son las fases de la pubertad, que está en la comisión del
año pasado. El profesor no las ha dado en clase, así que no hace falta que lo estudiéis si no
queréis, pero lo pongo porque también lo he visto en los libros consultados y en Internet.

Fases de la pubertad
En el desarrollo puberal, hay varias fases:

- El primer signo observable es:


o La telarquia en mujeres
o El aumento de volumen testicular por encima de 4 ml en hombres (se
puede medir con el orquidómetro de Pradel)

- Pubarquia: Aparición de vello en el pubis

- Axilarquia: aparición de vello axilar

- Rápido aumento de estatura: Se produce más tarde y en mayor medida


en los hombres, por esto su talla media es mayor.
- Olor corporal
- Acné
- Alteraciones del carácter

- Menarquia: Aparece a los 2.5 años (más o menos) de iniciarse la pubertad


y es el signo de fin de la pubertad en las mujeres.

Tanto la pubarquia como la axilarquia dependen de la presencia de andrógenos,


incluso en las mujeres. Ambos, por si solos, NO se consideran desarrollo puberal,
es necesario que haya desarrollo mamario (en la mujer)
Patología del desarrollo puberal

En esta parte, primero vamos a decir unos breves conceptos de cada una de
las patologías y después las desarrollaremos.

 PUBERTAD PRECOZ: También llamada pubertad precoz central o pubertad


precoz verdadera. Se distingue de la pseudopubertad precoz en que se pone
en marcha todo el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (Es dependiente de la
GnRH). Es una pubertad normal que acontece a una edad temprana. Es
isosexual, lo que quiere decir que si en la infancia eres niña, con el
desarrollo de la pubertad lo seguirás siendo (no se manifestará ninguna
enfermedad que pueda producir un aumento de la testosterona y la
virilización de la niña)

 PSEUDOPUBERTAD PRECOZ: También denominada pubertad precoz


periférica o pubertad precoz falsa. No depende del eje hipotálamo-hipófisis-
gonadal (Es independiente de la GnRH). Se produce por un exceso de
hormonas sexuales, por ejemplo, por un tumor que produzca una hormona
sexual. Tienen niveles de GnRH y LH bajos. Esta patología puede ser
isosexual o heterosexual: Si una niña tiene un tumor productor de
testosterona, puede haber una virilización en su morfología.

 TELARQUIA PRECOZ: Desarrollo de las mamas sin síntomas del desarrollo


puberal

 PUBARQUIA PRECOZ: Desarrollo del vello púbico sin más síntomas de


desarrollo puberal.

 GINECOMASTIA: Desarrollo de mamas en el varón. A veces es iatrogénica,


pero puede ser fisiológica en la adolescencia.

 PUBERTAD RETRASADA: Es menos común que las demás.

Pubertad precoz

La pubertad precoz (pubertad precoz central o pubertad precoz verdadera)


se define como el desarrollo hormonal y de los caracteres sexuales antes de los 8
años en niñas y de los 9 en niños. En ella, se produce una maduración completa del
eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (depende de los niveles de GnRH). Es como una
pubertad fisiológica que se produce de forma temprana. También aparecen los
caracteres sexuales secundarios propios del género (niño o niña).

DIFERENCIAS ENTRE LA PUBERTAD PRECOZ Y LA PSEUDOPUBERTAD PRECOZ:

Pubertad precoz Pseudopubertad precoz


Pubertad precoz verdadera Pubertad precoz falsa
Pubertad precoz central Pubertad precoz periférica
Dependencia de
Dependiente de la GnRH. Independiente de la GnRH
la GnRH
No hay maduración del eje o
Maduración del
Maduración completa del eje ésta es incompleta. Niveles
eje gonadal*
bajos de GnRH y LH
Isosexualidad
Puede ser tanto isosexual
/ Solo puede ser isosexual
como heterosexual
Heterosexualidad
*Eje gonadal = Eje hipotálamo-hipófisis-gonadal

D
esa
rrol
lo

cronológico de la pubertad. Los cambios puberales se muestran en relación con las fases de
la pubertad de Tanner
Por lo tanto, ante la presencia de telarquia antes de los 8 años en las niñas o
el aumento de volumen testicular antes de los 9 años en los niños, hay que
estudiarlos detenidamente para descartar una pubertad precoz.
Hay que tener en cuenta algunas circunstancias que modifican este límite
tan rígido. Según un estudio realizado en 17077 niñas (teóricamente sanas) en las
que se evaluó cuando empezaba el estadio 2 de Tanner, tanto en el desarrollo
mamario (brote mamario) como en el desarrollo del vello púbico, se observaron
diferencias entre distintas razas: A los 7 años, el porcentaje de niñas negras y
blancas que se encontraban en estadio 2 de Tanner eran diferente. En raza negra, a
los 7 años, el 30% estaban en estadio 2 de Tanner. Por otro lado, en las niñas de
raza blanca solo el 15% alcanzaban este estadio 2. También se realizó un estudio
sobre la menarquia de las niñas. Se observó que tanto en las blancas como en las
niñas de raza negra empezaban a tener la menstruación a los 12 años, sin que
hubiera diferencias importantes.

¿Es que acaso estas niñas tenían una pubertad precoz? Lógicamente, no. Lo
que significa, probablemente, es que tenemos que reconsiderar donde ponemos los
límites, ya que en realidad clasificamos estos casos como pubertad precoz si
consideramos la definición estrictamente, pero no si estudiamos los casos
individualmente. Deberíamos adaptar la definición de pubertad precoz teniendo en
cuanta diversos factores: Geográficos, estilo de vida, talla final de la población, etc.
También se piensa que la nutrición actual ha facilitado la precocidad puberal
fisiológica, sobretodo en niñas, en las que se necesita una masa mínima de grasa
corporal para iniciar la pubertad (tienen que pesar alrededor de 40 Kg.). Con esto,
la pubertad se iniciaría antes, pero de manera fisiológica, no patológica.

También hay un estudio de la UE sobre alteradores (o disruptores)


endocrinos: Son sustancias que alteran los procesos endocrinos (alteradores
endocrinos) y que pueden interferir en el funcionamiento de este complejo sistema
al menos de tres formas:

– Mimetizando la acción de hormonas producidas naturalmente como


pueden ser los estrógenos o la testosterona

– Bloqueando los receptores hormonales de las células diana de las


hormonas e imposibilitando la acción de hormonas normales
– Interfiriendo en la síntesis, el transporte, el metabolismo y la
secreción de hormonas con la consiguiente alteración de las
concentraciones hormonales naturales

Las sustancias que pueden causar alteraciones endocrinas son de dos tipos:
• Hormonas naturales como los estrógenos, la progesterona y la testosterona
o los fitoestrógenos
• Sustancias artificiales, que incluyen dos grupos:
– Hormonas sintéticas

– Sustancias químicas artificiales concebidas para su aplicación en la


industria (en determinados limpiadores industriales), la agricultura
(en algunos plaguicidas) y en bienes de consumo (en algunos
aditivos plásticos). Este grupo también incluye subproductos de los
procesos industriales como las dioxinas, de los que se sospecha
interfieren en los sistemas endocrinos de personas y animales.
“Sustancias bajo sospecha”: Tributilestaño, el DDT y los
policlorodifenilos (PCB)

Relación de niños/niñas que necesitan evaluación por pubertad precoz

1. Desarrollo mamario y/o vello púbico ANTES de los 7 años en niñas blancas y
de los 6 en negras.
2. Desarrollo mamario y/o vello púbico DESPUÉS de los 7 años en niñas
blancas y de los 6 en negras si además:
1. Aceleración marcada de la maduración ósea
2. Síntomas neurológicos (cefalea, convulsiones…)
3. Problemas emocionales relacionados con el rápido desarrollo puberal
3. Pruebas de aumento de la actividad androgénica además del desarrollo de
vello púbico (aumento de pene y escroto, acné, aceleración del crecimiento)
con o sin aumento del volumen testicular ANTES de los 9 años.

Etiología

- La mayoría son idiopáticas, es decir, se desconoce su causa, aunque en


muchas de ellas se ha demostrado tener un carácter familiar, pero aún no se
ha identificado ningún gen responsable. Es más frecuente en niñas que en
niños.
- También se deben a alteraciones del SNC (más frecuente en varones):
o Malformaciones:
 Hidrocefalia
 Displasia septoóptica (también produce talla corta por falta de
GH)
o Tumores como el Hamartoma hipotalámico, que es el más frecuente.
De hecho, es obligado hacer una RMN a todo niño con pubertad
precoz para descartar el hamartoma (no vale con un TAC, porque los
hamartomas son muy pequeños y no los identifica).
o Lesiones adquiridas de SNC: Cirugía, traumatismos, abcesos,
radiación…
o Enfermedades heredodegenerativas (esclerosis tuberosa)

* La pubertad precoz en mujeres suele deberse a un comienzo temprano de una pubertad


normal, mientras que en hombres suele tener un origen orgánico, sobretodo tumores
intracraneales

Diagnóstico

1. ESTUDIOS HORMONALES: Estudiamos el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal,


todas las hormonas.
a. Esteroides sexuales: Deben estar elevados, aunque no siempre es así.
Puede haber valores prepuberales. El diagnóstico no se puede
fundamentar en los niveles hormonales (hay que ver los cambios
anatómicos), aunque cuando aumentan notablemente, la pubertad se ha
establecido.

 Testosterona: Podemos identificar cuatro niveles:


• Prepuberal <30 ng/ml
• Inicio de la pubertad 30-100 ng/ml
• Pubertad establecida 100-300 ng/ml
• Adulto >300 ng/ml

 Estradiol: Tiene menos utilidad diagnóstica, porque en las


niñas los niveles cambian de una semana a otra. Niveles >20
pg/ml generalmente indican pubertad, pero algunas niñas
tiene pubertad con niveles < 20 pg/ml. En caso de tumor
ovárico los niveles son > 100 pg/ml. Si los niveles estuviesen
muy elevados, no habría lugar a dudas para diagnosticar la
pubertad precoz. Pero si los niveles son bajos, no podemos
descartarla.
b. Esteroides adrenales: Estudiamos la función de la glándula
suprarrenal. Descartaremos trastornos suprarrenales, porque si el
trastorno es suprarrenal, hablaríamos de pseudopubertad precoz, no de
pubertad precoz.

 DHEA (dihidroepiandosterona) y sulfato de DHEA: No son


útiles salvo que exista un tumor adrenal, que produce una
rápida virilización.

 17-OHprogesterona: Si hay una sospecha de hiperplasia


suprarrenal congénita.
c. Gonadotrofinas:

 LH y FSH: Niveles elevados indican pubertad precoz.


Aumentan en niveles tardíos de la pubertad, cuando ya el
proceso es irreversible. Pero si los niveles son bajos o
indetectables con elevación de la testosterona o estradiol, el
diagnóstico suele ser pseudopubertad precoz. Como la
secreción es pulsátil, las mediciones puntuales son muy
relativas. Tienen poco valor diagnóstico.

 Test de GnRH: El diagnóstico se confirma si hay un


significativo aumento de LH, superior al de FSH 20-40 minutos
después de la infusión de GnRH (100 mg).
2. EDAD ÓSEA: En la pubertad precoz, se adelanta la edad ósea. Un pico de
crecimiento precoz puede dar lugar a una interrupción precoz del
crecimiento y a la reducción de la talla final del adulto por el cierre precoz
de las epífisis de los huesos largos. Entre los 2 años la pubertad hay un
crecimiento de 4-6 cm/años. Si la pubertad empieza 3 años antes, el niño
o la niña podrían llegar a perder hasta 18 cm de su talla. Para el estudio
de la edad ósea, se usa una radiografía de la muñeca izquierda.
3. RMN: Es necesaria para descartar un hamartoma hipotalámico, como ya
hemos dicho antes. Nos interesa ver la silla turca (sobretodo en niños)
4. ECOGRAFIA OVÁRICA: Cuando hay un comienzo prematuro de la pubertad
normal, suelen identificarse ovarios multiquísticos y un útero grande.

Tratamiento

- Si la causa es conocida, el tratamiento será etiológico.


- En el resto, trataremos con análogos de la GnRH (como la triptorelina y la
leuprorelina). Así mantendremos una secreción continua de GnRH,
inhibiendo así la secreción pulsátil de LH que hace que se inicie y desarrolle
la pubertad. Conseguiremos detener la pubertad hasta que llegue el
momento indicado. Cuando la edad cronológica haya alcanzado la edad ósea
y tenga la edad de iniciar la pubertad, se quitan los análogos de GnRH y se
desarrolla la pubertad con total normalidad.

 Pseudopubertad precoz

Se Define como el desarrollo de los caracteres sexuales antes de los 8 años


en niñas y de los 9 años en varones, que no se debe a la maduración del eje
hipotálamo-hipófisis-gonadal, sino de otro órgano que segrega las hormonas
sexuales y aparece caracteres sexuales secundarios. Es decir, es GnRH
independiente.

Un tumor ovárico produce una pseudopubertad precoz en una niña porque


produce estradiol. Un tumor adrenal que segrega testosterona, produce una
pseudopubertad precoz en un hombre. Si se trata de una mujer, este mismo tumor,
produciría una virilización de la chica. Esto conlleva muchos problemas
terapéuticos.

Etiología

♦ Forma isosexual en niñas: Se diferencian en sentido femenino.


– Hiperestrogenismo ovárico:
• Tumores
• Síndrome McCune-Albright: Este síndrome es característico,
cursa con hiperpigmentación (manchas café con leche),
displasia fibrosa y pubertad precoz.
– Hiperestrogenismo suprarrenal
• Tumor suprarrenal
– Hiperestrogenismo exógeno
• Iatrogénico
– Hipotiroidismo no tratado

♦ Forma isosexual en niños: Se diferencian en sentido masculino


– Hiperandrogenismo
• Hiperplasia suprarrenal congénita
• Tumores suprarrenales
– Tumores productores de HCG (gonadotropina coriónica humana)

– Testotoxicosis (enfermedad autonómica dominante por mutación del


receptor de LH e hipersecreción de testosterona de forma muy
precoz, a partir de los 2 años)
– Hipotiroidismo no tratado

♦ Forma heterosexual en niñas: Las niñas se diferencian en sentido masculino.


Hay una virilización.
– Hiperplasia adrenal congénita (exceso de andrógenos)

– Tumores suprarrenales virilizantes (exceso de andrógenos)

– Administración de andrógenos exógenos

♦ Forma heterosexual en niños: Los niños se diferencian en sentido femenino.


– Tumores suprarrenales
– Administración de estrógenos (Aunque esto es más raro)

Diagnóstico

- Niveles indetectables o muy bajos de LH y FSH con niveles altos de


testosterona o estradiol apuntan a pseudopubertad precoz. No tienen por
qué llegar a formarse testosterona o estradiol, puede haber metabolitos
intermedios (DHEA). En la pubertad precoz, había un secreción pulsátil de
LH: aquí, no.
- Ho hay respuesta al test de la GnRH. No existe el aumento de LH y FSH tras
la administración de GnRH exógena. En cambio, si que están elevados los
esteroides sexuales.
- Los esteroides suprarrenales y los 17 cetoesteroides urinarios (procedentes
del metabolismo de las hormonas sexuales) están elevados.
- También mediremos los niveles de HCG, así como los niveles de testosterona
y estradiol.
- Para diagnosticar la hiperplasia adrenal congénita, medimos el 17-
OHprogesterona, que se acumula y estará elevado. También usaremos RMN,
ecografía… Para explorar las glándulas suprarrenales y otros tumores
productores de hormonas.
Tratamiento

• Etiológico: Hemos de tratar la causa, cuando se pueda.

• También podemos utilizar distintos fármacos, dependiendo de la hormona


que esté elevada:
– Antiandrogénicos
• Ketoconazol: Inhibe la síntesis de esteroides sexuales.
• Espironolactona: Además de ser diurético, también inhibe la
síntesis de esteroides sexuales.

– Inhibidores de aromatasa
• Testolactona: Inhibe el paso de androstendiona en estrona y
de testosterona en estrógenos.
– Antiestrógenos
• Tamoxifen: se une a receptores estrogénicos, bloqueándolos.

He encontrado en Internet otras tablas sobre las fases o estadios de Tunner


sobre la pubertad, referidos a la telarquia y a la pubarquia. Los voy a poner porque
creo q quedan más claros que los que el profesor puso en power-point. Explican
más cosas de cada fase.
Esta es la gráfica para el desarrollo mamario y del vello púbico en niñas
Esta es la gráfica del desarrollo del vello púbico y de los genitales externos en
niños.

Weno, espero que os haya gustado la clase. He intentado completarla lo mejor

posible con libros, Internet y la comisión del año pasado porque este profesor llega

un punto en el que pasa las diapositivas casi sin leerlas.

Esta clase se la voy a dedicar a Lore, para que me traiga un regalico del crucero y

también porque la he tenido abandonada este verano en la biblioteca (lo siento niña,

pero en la playa se está mejor… que le voy a hacer!!) También a Ceci, porque se vino

con nosotros un día este verano a la playica… jejeje.

Diego Gómez Gallego