RESISTENTES A LOS ANTIBITICOS ERRORES EN EL SIGLO 21 - UNA CLNICA DE SUPER-CHALLENGE En marzo de 1942, de 33 aos de edad la mujer se estaba muriendo

de estreptococos sepsis en New Haven, Connecticut, el hospital, ya pesar de los esfuerzos de los contemporneos la ciencia mdica, los mdicos podran no erradicar la infeccin del torrente sanguneo. A continuacin, se las arreglaron para obtener una pequea cantidad de una nueva sustancia descubierta llamada la penicilina, que se inyecta con cautela dentro de ella. Despus de repetidas dosis, su torrente sanguneo se borr de los estreptococos, hizo una completa recuperacin, y ella se fue a vivir a la edad de 90. (1) Sesenta y seis aos despus de su recuperacin asombrosa, un informe (2) describi a un hombre de 70 aos de edad en San Francisco con endocarditis causadas por resistentes a la vancomicina Enterococcus faecium (VRE). A pesar de la administracin, para muchos das, de los mejores antibiticos disponibles para la lucha contra el VRE, los mdicos fueron incapaces de esterilizar el sangre del paciente, y muri siendo bacterimica. Hemos llegado casi punto de partida y llegado a un punto como espantoso como el pre antibitico era: para los pacientes infectados con multi- bacterias resistentes, no es una bala mgica. Es difcil imaginar empresa procedimientos quirrgicos de hoy, trasplantes, quimioterapia contra el cncer, o la atencin de la crtica enfermos o infectados por el VIH sin efectivo los agentes antimicrobianos. Las bacterias son campeones de la evolucin, y unos pocos microbios se han adaptado a un punto en el que plantean graves desafos clnicos en humanos. Entre los organismos gram-positivos, aureus resistente a meticilina aureus (MRSA) y E. faecium representan la mayor teraputico obstculos (ver tabla). La evolucin de MRSA es un ejemplo de la gentica la adaptacin de un organismo en uno de primera clase multirresistente patgeno. Despus de la introduccin de la penicilina y, ms tarde a la meticilina, S. aureus rpidamente desarroll resistencia a estos compuestos -lactmicos, y en 2003, ms de 50% de los aislados de S. aureus recuperados en los hospitales de EE.UU. fueron MRSA. PERSPECTIVA Luego comenz a desarrollar MRSA resistencia a los glicopptidos, en primer lugar evolucin, a travs de gran parte sin definir mutaciones de bajo nivel de resistencia a la vancomicina, que fue asociado a un engrosamiento de las paredes de las clulas patgenas. Tales aislamientos fueron designados VISA (o GISA), para la vancomicina (o glicopptidos) con resistencia intermedia S. aureus (ver diagrama). VISA es difcil para los laboratorios clnicos de detectar, pero su presencia est asociada con la teraputica fracaso de los glicopptidos. Los puntos de corte para la susceptibilidad a la vancomicina. Por ello se han cambiado, pruebas de deteccin de VISA han sido propuestas, y se ha debatido mucho se produjo respecto a la utilidad de la vancomicina en el tratamiento de infecciones graves por SARM. Cepas que viene, de SARM con cierto, de alto nivel de resistencia a vancomicina (resistente a la vancomicina S. aureus, o VRSA) surgi. Tal resistencia se debe a la adquisicin del grupo de genes vanA, originalmente se describe en los enterococos. Afortunadamente, menos de una docena de tales aislados han sido

reportados (en su mayora en Michigan), y su difusin parece ser limitada, en al menos por ahora. VRSA, al igual que otros las cepas de la salud asociadas a la atencin MRSA, es a menudo resistente a mltiples drogas, incluyendo clindamicina, aminoglucsidos, trimetoprim- sulfametoxazol, rifampicina y fluoroquinolonas. MRSA tambin ha surgido recientemente como una causa importante de infecciones fuera de los hospitales. En la comunidad MRSA es ahora el las principales causas identificables de la piel y tejidos blandos infecciones observados en Salas de emergencia EE.UU.. Como MRSA frecuentemente causa infecciones graves parecido a las picaduras de araas, as como La fascitis necrotizante severa y la neumona, y que a menudo produce toxinas, tales como la Panton-Valentine leucocidina y pptidos citolticos. Tambin ha adquirido genes que pueden aumentar su capacidad de sobrevivir. Un solo clon, USA300, es responsable de la comunidad-la mayora de los MRSA infecciones en los Estados Unidos 3 A pesar de como MRSA es comn susceptible a los antibiticos orales, tales como clindamicina, fluoroquinolonas, trimetoprim-sulfametoxazol, tetraciclinas y la rifampicina, algunos cepas multirresistentes son emergentes. Aunque es menos virulento que el MRSA, enterococos han representado durante mucho tiempo problemas teraputicos, inicialmente, debido a su "tolerancia" a la penicilina y la vancomicina (Que inhiben, pero no matan ellos). Los enterococos son la tercera causa ms comn de infecciosos endocarditis, y el efecto de la penicilina en la teraputica de tolerancia los resultados se hizo evidente por la a finales de 1940, cuando se convirti en rutina para aadir un aminoglucsido a la penicilina en el tratamiento de esta enfermedad. Alto nivel de resistencia a todos los aminoglucsidos va en aumento, sin embargo, para que la sinergia y bactericida actividad de la combinacin de un agente de la pared celular y un aminoglucsidos ya no es eficaz contra algunas cepas de enterococos de endocarditis. Ms preocupante es el aumento de ocurrencia de E. faecium las infecciones, ya que la mayora de los E. faecium aislados en EE.UU. crticas las unidades de atencin es ahora resistente a vancomicina (ms del 90% de Los aislamientos de EVR en los Estados Unidos son E. faecium) y ampicilina (Casi el 100% de las cepas son resistentes), con algunas cepas con desarrollado resistencia a los nuevos antibiticos. No adecuado tratamiento de la endocarditis VRE se ha definido, 4 y el agente no ha sido aprobado por la Food Administracin de Drogas y de esta indicacin. La aparicin de la tuberculosis E. faecium resistente correlaciona con el predominio de un solo en todo el mundo linaje gentico, los miembros de este linaje han adquirido los determinantes genticos que aparecen para aumentar su xito en la entorno hospitalario, y algunos han desarrollado resistencia a la prctica todos los antibiticos disponibles. A pesar de la drstica reduccin de los ltimos en la investigacin de antibiticos en las empresas farmacuticas, varias compuestos se han desarrollado o resucitado para tratar grampositivas infecciones. Sin embargo, el agentes disponibles tienen importantes limitaciones: no se ha demostrado para trabajar mejor que la vancomicina contra el MRSA, quinupristina- dalfopristina y linezolid tener importantes efectos txicos, y la resistencia a cada uno se ha observado (Incluyendo linezolid resistente VRE en pacientes que nunca han recibido la droga); daptomicina a veces no contra el SARM y enterococos, y la resistencia a ha surgido, y hay pocos los datos relativos a la tigeciclina en el enterococo infecciones, y su baja los niveles en sangre inquietudes acerca de su uso en la bacteriemia. Entre los agentes en las ltimas etapas de la clnica desarrollo, las cefalosporinas nuevo

(Ceftobiprol y ceftaroline) no ser clnicamente til contra la ampicilina de E. faecium resistente; dalbavancina, telavancina, y oritavancina tendr importantes limitaciones para el tratamiento de organismos resistentes a la vancomicina; y aunque puede haber iclaprim un papel en las infecciones por MRSA, su clnica utilidad frente a enterococos no se ha demostrado. La situacin es an ms grave cuando se trata de nosocomiales infecciones gram-negative, ya que no nuevos antibiticos contra estos organismos multirresistentes son en fases avanzadas de la clnica deOrganismos multirresistentes bacteriana que causa problemas clnicos.* Organismo y los Mecanismo comn de resistencia Antimicrobianos recientes, resucitado, y antibiticos el futuro resistencia Los agentes con posible uso clnico Vancomicina (VISA tanto Engrosamiento de la pared Linezolid, quinupristinay VRSA) celular (no completamente aclarada); dalfopristina, daptomicina, cambio en el ltimo aminocido tigeciclina, el ceftobiprol, ceftaroline, de peptidoglicano dalbavancina, telavancina, oritavancina, precursores iclaprim daptomicina Asociados con cambios en la pared Linezolid, quinupristina-dalfopristina, la celular y celular tigeciclina, membrana (no completamente ceftobiprol, ceftaroline, dalbavancina, aclarada) telavancina, oritavancina, iclaprim linezolid Las mutaciones en los genes 23S del Daptomicina, quinupristina-dalfopristina, la RNA ribosomal; tigeciclina, Rara vez, la adquisicin ceftobiprol, ceftaroline, dalbavancina, de una metiltransferasa telavancina, oritavancina, iclaprim gen (CFR) Resistente a la vancomicina Enterococcus faecium Ampicilina (comn) La mutacin y la sobreexpresin Linezolid, quinupristinade pbp5 dalfopristina, daptomicina, tigeciclina Alto nivel de resistencia a Adquisicin de enzimas modificadoras No hay alternativa para un efecto aminoglucsidos de aminoglucsidos; bactericida y confiable mutaciones ribosomal (estreptomicina) solos o en combinacin linezolid Las mutaciones en los genes 23S del QuinupristinaRNA ribosomal dalfopristina, daptomicina, tigeciclina daptomicina desconocido Linezolid, quinupristina-dalfopristina, la tigeciclina Quinupristina-dalfopristina Las enzimas que Daptomicina, linezolid, tigeciclina inactivan quinupristina-dalfopristina, objetivo de la modificacin Escherichia coli, especies de Klebsiella, y Enterobacter especies Oximino-cefalosporinas De amplio espectro - Carbapenmicos, la tigeciclina (ceftriaxona, cefotaxima, lactamasas (incluye ceftazidima, y hiperproduccin de las enzimas AmpC cefepime) por la familia Enterobacteriaceae) Carbapenemas La produccin de carbapenemasas, Polimixinas, la tigeciclina disminucin de la permeabilidad Acinetobacter especies Carbapenemas Disminucin de la permeabilidad, el aumento de flujo de salida, y la produccin de carbapenemasas polimixinas

Pseudomonas aeruginosa Carbapenemas

Disminucin de la permeabilidad, el aumento de flujo de salida, y la produccin de carbapenemasas

polimixinas

* La mayora de los mencionados agentes antimicrobianos no han sido aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) con el objetivo especfico organismos, y los datos clnicos sobre su eficacia son escasos.Ceftobiprol, ceftaroline, dalbavancina, telavancina, oritavancina, y iclaprim no estn en el mercado todava. Denota MRSA resistente a la meticilina Staphylococcus aureus, S. aureus con VISAintermedio la susceptibilidad a la vancomicina, y VRSA resistente a la vancomicina S. aureus. Comunidad especies asociadas a MRSA generalmente son ms susceptibles que los hospitales especies asociadas a los antibiticos, incluida la trimetoprim-sulfametoxazol, rifampicina, quinolonas y clindamicina, aunque la resistencia a la clindamicina pueden ser seleccionados durante el tratamiento si el organismo lleva un gen erm (resistenciaa la eritromicina de codificacin), el laboratorio debe realizar una antimicrobianos de pruebas de sensibilidad de disco (es decir, unD-test) e informarle al mdico. Nonsusceptibility a la daptomicinase ha documentado en algunas cepas VISA. linezolid y quinupristina dalfopristina son aprobados por la FDApara la vancomicina E. faecium resistente (EVR), las infecciones.Para las infecciones de ERV, aminoglucsidos (gentamicina y estreptomicina solamente) se utilizan para obtener la actividad bactericida sinrgico cuando se combina con -lactmicos y glicopptidos, el efecto sinrgico se pierde si el organismo tiene un alto nivel de resistencia a los aminoglucsidos. El uso de tigeciclina en gram-negativos bacteriemia ha sido cuestionada debido a los bajos niveles sricos y la aparicin de resistencia durante la terapia. La adicin de rifampicina a la colistina se ha demostrado quetienen algn beneficio teraputico.

GRAFICO
Mecanismos comunes de la Resistencia en aureus resistente a la meticilina aureus. Los tres primeros paneles representan un esquema ampliacin de la pared celular bacteriana. en Grupo A, la resistencia a los antibiticos lactmicos en aureus resistente a meticilina aureus es causada por la produccin de un -lactamasa enzima (penicilinasa) y un de baja afinidad de unin a penicilina protenas (PBP) 2a. En el Panel B, de alto nivel de resistencia a glicopptidos es causada por la sustitucin del ltimo aminocido de peptidoglicano precursores (D-alanina [D-Ala] a D-lactato [D-Lac]). En el Panel C, bajo nivel de resistencia a glicopptidos se asocia con un aumento de sntesis de peptidoglicano, "atrapando"

el antibitico en las capas externas y la prevencin su interaccin con los precursores de la salida el citoplasma a travs de la membrana celular. En el Panel D, los mecanismos de resistencia involucrar a las mutaciones o modificaciones ya sea en el ADN o el ARN ribosomal (rRNA). D-Glu denota D-glutamato, L-Lys L-lisina, y la UDP-GluNAc uridina difosfato N-acetilglucosamina.

el desarrollo. A travs de resistentes a mltiples frmacos Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter son los mas conocidos desafos teraputicos entre las bacterias gram-negativas (Por ejemplo, Acinetobacter multirresistente especies estn causando enormes desafos en los soldados que regresan de Iraky Afganistn), resistencia a la los antibiticos ms potentes recientemente extendido a los miembros de la La familia Enterobacteriaceae y asociados a un hospital de cepas Klebsiella, Escherichia coli y Enterobacter.Igualmente preocupante es el hecho de que multirresistenteorganismos gram-negativos han ha encontrado en por lo dems sanospacientes fuera de los hospitales de ejemplo, las infecciones del tracto urinariocausada por E. coli resistente a trimetoprim-sulfametoxazol, fluoroquinolonas, o ambos y que producen de espectro extendido -lactamasas (enzimas capaces de la destruccin de las cefalosporinas ms potente), 5 y los ltimos brotes importantes de intoxicacin alimentaria causada por salmonella resistentes a mltiples frmacos. Hasta hace poco, carbapenems, como el imipenem, eran casi uniformemente activo contra resistencia organismos gram-negativos, pero algunas cepas han desarrollado maneras muy eficaces para hacer frente a los carbapenems, incluyendo el produccin de -lactamasas (designado carbapenemasas) que demoler los carbapenmicos, los cambios porinas en la membrana externa que bloquear la entrada de estos antibiticos; y activa el bombeo de la a los antibiticos de la clula usando complejo "las bombas de flujo." La situacinse complica an ms el hecho de que la "permeabilidad" barrera y flujo de salida de los mecanismos de tambin afectan a otras clases de antibiticos (Por ejemplo, las quinolonas, aminoglucsidos, y tigeciclina). Por otra parte, la presencia comn de estos -lactamasa de genes de bacterias gram-negativas bacterias en valores mviles significa que estos elementos genes podra llegar a prcticamente cualquier bacteria gram-negativa y se convierten en una gran amenaza en el futuro. El reconocimiento de la presencia de un carbapenemasas en un gram-negativos organismo es de suma importancia, ya estrictas de control de infecciones necesario adoptar medidas para evitar epidemias hospitalarias y la difusin de estos genes para otras especies gramnegativas. Ante este sombro panorama, Del siglo 21 los clnicos deben a su vez a los compuestos desarrollados dcadas atrs y que haba sido abandonada por de toxicidad - todo o prueba que se les ocurra y el uso lo ve activo. El resucitado polymixins (por ejemplo, la colistina con o sin rifampicina) son a menudo la nica alternativa disponible para algunos pan-resistentes gram-negativos, especialmente

Acinetobacter, aunque la toxicidad (principalmente renal) es sigue siendo un problema, y los informes de la resistencia estn surgiendo. Es ms difcil que nunca la erradicacin de las infecciones causadas por los antibiticos resistente "superbacterias", y el problema se agrava por la tubera seca de nuevos antimicrobianos con actividad bactericida contra bacterias gram-negativas y enterococos. Un esfuerzo concertado por por parte de los investigadores acadmicos y sus instituciones, la industria, y el gobierno es crucial para que los seres humanos son para mantener la parte superior la mano en esta batalla contra las bacterias - Una lucha con consecuencias globales.