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ANEMIAS HEMOLÍTICAS INMUNES

Son estados de hemólisis aumentada acompañados de la presencia en la superficie


eritrocitaria de inmunoglobulina contra determinantes antigénicos de los hematíes.
Podemos diferenciar entre las debidas a aloanticuerpos, autoinmunes y las inducidas
por fármacos. A continuación vamos a explicar cada una de ellas.

ANEMIAS HEMOLÍTICAS POR ALOANTICUERPOS

1. REACCIONES HEMOLÍTICAS POSTRANSFUSIONALES


Se producen cuando se transfunden hematíes que contienen antígenos para los
cuales el receptor tiene anticuerpos, que pueden ser naturales (ABO) o inmunes (sistema
Rh1).
El cuadro clínico es muy variable y depende del grado de respuesta del receptor, la
capacidad antigénica del antígeno, la avidez del anticuerpo y la temperatura de acción de
éste. Puede manifestarse desde reacción de escalofríos e hipertermia, a cuadro clínico con
gran dolor lumbar, hipotensión, shock e insuficiencia renal.
Es característico un aumento de LDH sérica, descenso de haptoglobina,
hemoglobinemia y hemoglobinuria.

2. ENFERMEDAD HEMOLÍTICA DEL RECIÉN NACIDO


Se produce cuando existe una incompatibilidad entre los antígenos eritrocitarios de la
madre y del feto. La mujer puede entrar en contacto por primera vez con el Ag por una
transfusión o durante el embarazo, cuando se produce el segundo contacto (habitualmente
en el segundo embarazo), la IgG materna atraviesa la placenta y se fijan a los hematíes del
feto produciendo su hemólisis.
1. CLÍNICA
La intensa anemia del feto produce un cuadro denominado hidropesía fetal, el cual
cursa con insuficiencia cardiaca con anasarca e hipoproteinemia y en algunos casos muerte
fetal intrauterina. La bilirrubina que procede de la destrucción de la hemoglobina es
metabolizada por el hígado de la madre.
En caso de que el cuadro no sea tan grave y el feto llegue a nacer, la bilirrubina no
es metabolizada por la madre, por lo que la anemia se acompaña de intensa ictericia. Si la

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Los antígenos eritrocitarios son múltiples, existen variedad de sistemas inmunes entre los cuales se encuentra
el Rh, otros son el de Kell, de Coton, Cromer, Kidd, etc.
bilirrubina indirecta sobrepasa ciertos niveles se fija en núcleos cerebrales y causa un
proceso neurológico grave denominado kernicterus2.

2. DIAGNÓSTICO
El diagnóstico antes del nacimiento se hace mediante la detección de Acs en el suero
de la gestante. En el momento de nacer se realiza el test de Coombs directo e indirecto,
ambos son positivos en este caso, para hacer el diagnóstico diferencial con otras ictericias
neonatales.

3. TRATAMIENTO
Cuando se ha producido la isoinmunización es fundamental un diagnóstico temprano
y la vigilancia del recién nacido para evitar la anemia y la hiperbilirrubinemia excesivas,
mediante fototerapia y exanguinotransfusión. El tratamiento con inmunoglobulinas
inespecíficas a dosis altas puede disminuir la respuesta inmune en la madre.

ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTOINMUNES (AHAI)

La hemólisis se produce por la presencia en la superficie eritrocitaria de anticuerpos


(autoanticuerpos) dirigidos contra antígenos de los hematíes.
Se sabe poco sobre los mecanismos de producción de estos autoanticuerpos, se
cree que siempre hay en el organismo linfocitos B capaces de producir autoanticuerpos,
pero su actividad está frenada por la acción reguladora de los linfocitos T. Cuando se pierde
este mecanismo autorregulador se producen autoanticuerpos capaces de producir la
destrucción de hematíes.
Algunas enfermedades, infecciones víricas, neoplasias, enfermedades sistémicas,
estimulan la formación de estos anticuerpos y se producen las anemias hemolíticas
autoinmunes secundarias. Si no se haya la enfermedad subyacente se habla de anemia
hemolítica autoinmune idiopática.

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Se caracteriza inicialmente por la pérdida del reflejo de Moro (reflejo de alarma), alimentación deficiente y
disminución de la actividad. Posteriormente, se puede desarrollar un llanto estridente de tono agudo al mismo
tiempo que una postura inusual, fontanela abultada y convulsiones. Los neonatos pueden morir repentinamente
por kernicterus. Si sobreviven, posteriormente desarrollan disminución del tono muscular, trastornos del
movimiento, pérdida de la audición aguda, convulsiones y disminución de la capacidad mental.
1. ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE POR ANTICUERPOS CALIENTES
Se caracterizan porque los anticuerpos actúan a la temperatura del organismo(37ºC),
son de clase IgG y la hemólisis es predominantemente extravascular.

En la hemólisis
extravascular los hematíes
sensibilizados con Acs y/o
complemento interaccionan
con los macrófagos del
sistema mononuclear
fagocítico. Como resultado de
la interacción los hematíes
pueden ser objeto de
fagocitosis completa,
fragmentación o ser lisados
por citotoxicidad dependiente
de los anticuerpos.

1. ETIOLOGÍA
Puede ser secundaria o idiopática. Las enfermedades que con más frecuencia se
asocian son: LES y otras enfermedades autoinmunes, leucemia linfática crónica, linfomas...
Se presentan a cualquier edad, y son más frecuentes en mujeres.

2. CLÍNICA
Es muy variado. En ocasiones el paciente se halla asintomático. En otras, el
comienzo es insidioso dado que la anemia se instaura lentamente, y se observa un ligero
tinte ictérico. En los casos en los que la hemólisis es prolongada puede existir
esplenomegalia.
En los casos más graves la hemólisis es intensa, la anemia se instaura con rapidez y
el enfermo muestra palidez de piel y mucosas, disnea, ansiedad, ictericia e intensa coluria.

3. DIAGNÓSTICO
En el hemograma y en la bioquímica general aparecen los signos típico sde
hemólisis: anemia normocítica e hiperbilirrubinemia.
La haptoglobina está muy disminuida o indetectable.
3.1. Frotis de sangre periférica
Destaca en el examen morfológico de los hematíes: anisocitosis, poiquilocitosis,
policromasia3 y esferocitosis.

Esferocito Policromasia

3.2. Test de Coombs


El test de Coombs o Prueba de antiglobulina (PAG) es la prueba que se realiza para
detectar la presencia de anticuerpos no aglutinantes contra los hematíes que emplea
anticuerpos antiglobulina humana. Existen dos tipos:
- Directa: detecta anticuerpos unidos a hematíes circulantes in vivo, se utiliza para la
evaluación de la anemia hemolítica autoinmune e inducida por fármacos.
- Indirecta: detecta anticuerpos séricos que se unen a los hematíes durante un paso
de incubación in vitro. Se emplea para tipificar los antígenos eritrocíticos y en pruebas de
compatibilidad.
El reactivo usado para ambas pruebas, reactivo de Coombs, está compuesto por
distintos anticuerpos que reconocen las distintas Igs y fracciones del complemento
(poliespecíficos). También existen sueros monoespecíficos, dirigidos hacia una Ig o fracción
del complemento concreta.

En esta patología el test de Coombs directo es positivo con suero antiglobulina


humana poliespecífico, si se emplean los sueros monoespecíficos los resultados son casi
siempre positivos para IgG, y a veces, contra la fracción C3 del complemento.
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Variación en el contenido de hemoglobina en el hematíe
4. PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO
En las Anemias hemolíticas autoinmunes secundarias el pronóstico se relaciona con
la respuesta al tratamiento de la enfermedad de base, mientras que en las formas
idiopáticas es variado.
El tratamiento de las formas idiopáticas consiste en prednisona por vía oral a dosis
de 1-2 mg/kg de peso y día. Este tratamiento suele dar resultados notables a la primera
semana, al alcanzar cifras normales de hemoglobina se desciende paulatinamente la dosis
(el profesor ha dicho que se mantiene durante 2 semanas).
Si hay una mala respuesta al tratamiento o la dosis de prednisona de mantenimiento
es 15-20 mg/día deben plantearse otros tratamientos. Se pueden probar inmunodepresores
(azatioprina o ciclofosfamina), siendo su respuesta variable; otras terapéuticas como la
plasmaféresis, administración de plaquetas cargadas con vinblastina4 o inmunoadsorción de
IgG del plasma, tienen resultados muy dudosos.
En general se deben evitar transfusiones debido a que el paciente puede estar
sensibilizado a otros aloanticuerpos.

2. ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE POR ANTICUERPOS FRÍOS


Los anticuerpos fríos o crioaglutininas reaccionan mejor a su antígeno
correspondiente a temperaturas bajas (inferiores a 20ºC). Aunque estos anticuerpos se
hallan habitualmente en plasma carecen de significación clínica, pero pueden causar
hemólisis si aumenta su amplitud térmica. Suelen ser de clase IgM, aunque se han descrito
de clase IgA y, más rara vez, de clase IgG.

1. ETIOLOGÍA
No se conoce bien el origen de los autoanticuerpos fríos. Su aumento en título y
amplitud térmica puede estar relacionada con la respuesta inmunológica clonal a los virus.
Su actividad depende de la capacidad para fijar la fracción C3 del complemento sobre la
superficie eritrocitaria que originará una hemólisis intravascular:

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Sulfato de un alcaloide de las vincas (son plantas leñosas) que se emplea como antineoplásico en el
tratamiento paliativo de los linfomas.
En la hemólisis
intravascular los Acs que
recubren los hematíes
activan el complemento.
El complejo final
resultante de la
activación en cascada del
complemento se inserta
en la pared del hematíe,
creando canales por los
cuales sale la Hb y
penetra agua en el
interior de los hematíes,
provocando su lisis.

Se asocia a menudo a infecciones por Mycoplasma pneumoniae,


mononucleosis infecciosa y otras infecciones víricas. En otras ocasiones se asocia a
leucemia linfática crónica u otras neoplasias linfoides. Las formas idiopáticas son más
frecuentes en personas de edad avanzada.

2. CLÍNICA
Con frecuencia las únicas manifestaciones son las de una anemia crónica,
especialmente en casos idiopáticos y asociados a procesos linfoproliferativos. Pueden
presentarse signos de acrocianosis dolorosa en orejas, nariz y dedos que debe
diferenciarse del fenómeno de Raynaud. El profesor también ha dicho que las
crioaglutininas pueden precipitar en la microcirculación dando lugar al fenómeno de
Raynaud.
En casos secundarios a infecciones pueden cursar en forma de hemólisis aguda, que
sobreviene a los 5-10 días de finalizar la infección y suele curar espontáneamente.
3. DIAGNÓSTICO
3.1. Hemograma
El propio de una anemia hemolítica: anemia normocítica

3.2. Pruebas bioquímicas


Al igual que el hemograma es el propio de una anemia hemolítica:
hiperbilirrubinemia, LDH aumentada, reticulocitosis...

3.3. Frotis de sangre periférica


Encontramos esferocitos y también podemos observar aglutinación eritrocitaria

3.4. Test de Coombs


El test de Coombs directo suele ser positivo con suero antiglobulina poliespecífico,
negativo con suero antiglobulina monoespecífico anti IgG y positiva con suero
monoespecífico anti C3 y anti C4.

4. PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO
Como en la anterior el pronóstico depende de si es idiopática o secundaria. Los
casos de hemólisis agudas, aunque graves, son autolimitados y la mayor parte curan
espontáneamente. Los casos de hemólisis crónica cursan con remisiones y exacerbaciones
en general benignas.
Se deben evitar transfusiones y mantener al paciente en un ambiente cálido,
evitando las exposiciones al frío.
3. HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA A FRIGORE
Es la más infrecuente . Se asocia a sífilis terciaria y a infecciones víricas, sobre todo
a mononucleosis infecciosa, paratoiditis, infección por citomegalovirus o sarampión.

1. CLÍNICA
Se presenta en varones jóvenes con antecedentes de infección vírica. Después de la
exposición al frío, se inicia de manera brusca un cuadro de escalofríos, fiebre, dolor lumbar,
cefalea, malestar general y hemoglobinuria.

2. DIAGNÓSTICO
En el suero de los pacientes se detecta la hemolisina bifásica o de donath
Landsteiner.

3. PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO
Depende de la enfermedad causal. Los casos secundarios a infecciones víricsa
remiten espontáneamente, los causados por sífilis y los idiopáticos cursan con crisis de
hemólisis, entre estas crisis los pacientes se encuentran asintomáticos.
Debemos tratar la enfermedad de base, pero en las idiopáticas no existe tratamiento.
Durante las crisis hemolíticas es necesaria la protección al frío, dicha hemólisis puede
limitarse con glucocorticoides.

ANEMIAS HEMOLÍTICAS INMUNES INDUCIDAS POR


FÁRMACOS

Se producen cuando un medicamento desencadena una respuesta inmune que a


través de diversos mecanismos culmina con la destrucción del hematíe. Existen tres
mecanismos de hemólisis:

1. FORMACIÓN DE INMUNOCOMPLEJOS FÁRMACO-ANTIFÁRMACO

Es el mecanismo habitual de la mayoría de fármacos: sulfamidas, quinidina,


fenotiacinas...
Los fármacos se combina débilmente con las proteínas de la membrana eritrocitaria.
El inmunocomplejo fármaco-antifármaco se fija sobre los hematíes que a su vez, fijan el
factor C3b, activando la cascada del complemento.
El cuadro clínico consiste en una anemia hemolítica intravascular grave que puede
llevar a insuficiencia renal aguda.
El test de Coombs es positivo sólo a complemento, ya que no existe ninguna
inmunoglobulina sobre la membrana del hematíe.
El único tratamiento que precisa es la suspensión del tratamiento.

2. UNIÓN DEL FÁRMACO SOBRE LA SUPERFICIE ERITROCITARIA O


HEMÓLISIS TIPO HAPTENO
El prototipo de este mecanismo de acción es la penicilina. El fármaco se fija sobre la
membrana eritrocitaria haciendo que ésta se vuelva antigénica, dando lugar a anticuerpos
preferentemente de tipo IgG y sin activación del complemento. Destruyéndose estos
hematíes por macrófagos del bazo, produciéndose una hemólisis extravascular.
La hemólisis cesa al suspender el tratamiento con el fármaco.
El test de Coombs directo es positivo y es IgG.

3. FORMACIÓN DE AUTOANTICUERPOS
Se produce principalmente por la toma de α-metildopa. Se tratan de verdaderos
autoanticuerpos, éstos reaccionan contra los antígenos de la membrana eritrocitaria y no
contra el fármaco directamente. Suelen ser de tipo IgG y no activan el complemento,
produciéndose una hemólisis extravascular .

Una hipótesis unificadora de las anemias hemolíticas inducidas por fármacos sugiere
que, si éstos provocan la formación de autoanticuerpos, es porque primero se han unido a la
superficie del hematíe, lo que altera las proteínas de la membrana. El anticuerpo resultante
puede estar dirigido contra el complejo fármaco-hematíe, contra los antígenos de membrana
o contra ambos.
HISTORIA CLÍNICA
Mujer, 36 años.
Motivo de consulta: la paciente acude a la consulta por presentar astenia los últimos
meses, algo de anorexia, una pérdida de peso de 4 kg. en los últimos 6 meses (su peso
habitual es de 62 kg), con alguna cefalea ocasional. No ha tenido acúfenos.
Ha notado que tiene palpitaciones, e incluso algo de inestabilidad al caminar pero
sin llegar a ser mareos. No presenta vómitos, naúseas, ni dolor abdominal.
No cuenta que su familia le dice que tiene mal color (ictericia), y que últimamente ha
tenido febrícula (fiebre menor de 38ºC).
Además al preguntarle nos cuenta que en este tiempo la orina es más oscura, de un
color ambarino ( coluria).

Anamnesis por aparatos:


1. Cardiorrespiratorio:
- Palpitaciones: sí las presenta
- Dolor torácico: no
- Edema en pies y piernas: no
- Catarros de repetición: no tiene infecciones de repetición.
2. Digestivo
- Hábito intestinal: normal
- Molestias gástricas: No
- Molestias intestinales: No
- Dieta: últimamente come menos
3. Genitourinario
- Menstruaciones: ciclo regular y no abundantes
- Molestias urinarias: No
- Coluria
4. Metabolismo
- Pérdida de peso: 4 kg en 6 meses.
Debemos tener en consideración una pérdida de peso de 10% en los últimos 6
meses.
5. Órganos de los sentidos
- Alteración de la visión: No
- Alteración acústica: no

Antecedentes familiares y personales: sin interés


Exploración física
- Piel y mucosas: ligera ictericia en piel y mucosas. Palidez cutánea
- No alteración de los pares craneales.
- En la boca presenta alguna caries
- Adenopatía laterocervical de 0,5 cm
- No adenopatías axilares
- Auscultación cardirrespiratoria: normal
- Abdomen blando, depresible, sin visceromegalias, ni adenopatías
inguinales.
- Miembros inferiores: no edemas, palpación de pulsos pedios.

Juicio clínico
Síndrome constitucional con leve ictericia a estudio

Pruebas complementarias
1. Hemograma
- Hemoglobina: 10,4 g/dl
- Hematocrito: 28%
- VCM: 86 µm3
- HCM: normal
- Número de hematíes: 3 millones/mm3
- Plaquetas: 377.000 / mm3
- Leucocitos: 6.700 x 106. Siendo la fórmula leucocitaria la siguiente:
→ 63 segmentados
→ 24 linfocitos
→ 5 monocitos
→ 3 Eosinófilos
→ 2 Basófilos

2. Bioquímica
- Bilirrubina total: 3,8 mg/dl
- Bilirrubina indirecta: 2,9 mg/dl
- Enzimas hepáticas (GOT, GPT, y γGT): normales
- Glucosa: normal
- Urea y creatinina: normal
- VSG: 58 mm/hora5
3. Sedimento de Orina
No se detectan hematíes, ni leucocitos en la orina. Se observa pigmento biliar.

4. Reticulocitos: 90.000/mm3
5. Haptoglobulina: indetectable
6. Test de Coombs: positivo
7. Frotis de sangre periférica: se observa algún esferocito

Diagnóstico
Según la Anamnesis y las pruebas complementarias es una Anemia hemolítica
autoinmune.
Debemos realizar más pruebas para descartar que sea secundaria a alguna
enfermedad autoinmune o del tejido conectivo, o a un síndrome linfoproliferativo. En caso de
que todas éstas sean secundarias será de carácter idiopático.

Tratamiento
El tratamiento es el de la enfermedad de base.
Si es una anemia hemolítica autoinmune el tratamiento se basa en la administración
de esteroides a dosis de 1 mg/kg de peso y día durante 2 semanas.

Olga Meca Birlanga

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Los valores normales son 0-15 mm/hora en varones y 0-20 mm/hora en mujeres. Aumenta en gammapatía
monoclonal, hipergammaglobulinemia secundaria a enfermedades inflamatorias, hiperfibrinogenemia,
enfermedades inflamatorias activas y la anemia.