Estadistiga - yep lemiologia Manual CTO eo de Medicina y Cirugia * - Chae s | ' see aindice o1. 02. 03. 04, 05. 06. 07. Estudio de un test. Parametros de uso. 1.1, Estudio de un test 1.2. Relacién entre prevalencia y valores predictivos. 1.3, Aceptebilidad de un metodo dlagnestico. 14. Screening 1.5, Coeficiente Kappa Conceptos y uso de la epidemiologia 2.1. Concepto de epidemoiogaa 2.2. Indicadores de riesgo. Causas de enfermedad Medidas de frecuencia de la enfermedad. 3.1. Formas bésicas de medida 3.2, Medidas de frecuencia de a enfermedad. Medidas de asociacion. 4.1, Riesgorelativo (RR), 4.2. Odds ratio (az6n de desventaja) (OR) 43, Razonde prevalencia Medidas de impacto o del efecto. 5.1. Diferencia de incidencias 0 riesgo atribuble (RA) 5.2. Fraccion atibuible en expuestos (FAE) o fraccion etioligica del riesgo. 5.3. Reducti6n absoluta del riesgo RAR. 5.4. Reduccin relativa del riesgo (RRR) 5.5. Nimeto de sujetos necesario para tratar Tipos de estudios epidemiologicos. 6.1. Estudios descrigtivos 6.2, Estudios analiticos. Validez y fiabilidad de los estudios epidemiologicos. 7.4, Tivos 6e enor 7.2. Yalideey fablicad 7.3, Velide2 de un test diegnostico 1} 08. Ensayo clinico. i 20 1 8.1. Introduecion 20 2 8.2. Etepasen larealzacién den ensayo clinica 20 3 8.3. _Tipos de ensayos clinics. 2 3 8.4. Estudios de bioequivalencia 2 3 85. Ensayoclinco de tamaio tinico 23 8.6. Recomendaciones para la publicacién de ensayos clinicos(recomendaciones CONSORT) 24 £09. 10. woe 0 ne " apis ni 3 a! 13. 7 7 18 18 Niveles de calidad de la evidencia cientifica 28 9.1. Metandisis. 28 9.2. Factores determinantes dela calidad de a evidencia cientitca 28 9.3, Escalas de gradacion de la evidenciacientifica 2 Estadistica. Generalidades. 30 10.1. Tipos de estadistica 10.2, Poblacion y muestra 20 103. Vatables. Estadistica descriptiva. 32 11.1. Representacion gréfica 2 112. Sirtesis de tos datos 2% Probabilidad 35 121. Probabiiaas 35 12.2, Probablidad condicionada 35 42.3, Regia de la multiplicacion 35 124, Regia dela suma 35 Principales leyes de distribucion de variables aleatorias 37 13.1, Pencipales leyesde dstrinucon de variables aleatorias. 37 132. Distribuciéa bincrial 37 13.3 Distibucion de Poisson 37 13.4, Distribucion normal o de Gauss 714, 15, Estimacion de parametros. Estadistica inferencial 14.4, Estimacion de medias 14.2. Estimaci6n de un porcentaje 143. Estimacién de medidas de asociacion Contraste de hipstesis. 15.1. Hipdtesis nula, hipotess alternatva y grado de signficacion estacistica 182. Erroresay 8 15.3. Pruebas de sgnificacien estadistica 29 a: 40 4a a a a2 116. 17. Anélisis de correlacion y de regresion 16.1. Andisis de corelacion y de regresion. Tamafio muestal 17.1. Tamanho muestrat Solucionario Bibliogratfia indice | 45 “3 a7 47 49 50Estes un tema snl Hy que cones os diferentes coc as camo esrb 1.1. Estudio de un test Laactwidad epidemicogica estugiaafrecuenciade enfermedad. sin embargo, todassus medidas son realmente de la frecuencia de diagnésticos de enferme- ad, de abi a importancis de conocer la auténtica correspondencia entre el lagnostico y fe realidad patolegica. Muy pocas pruebas diagndsticas, quiz ‘ninguna, identifcan con certezasi el paciente padeceo nola enfermedad. Lsercaciace una prueba agnostics depende de sucapacidadpara deteciar correctamente la presenta ols ausencia de la enfermedad que se estuti Jo que se expresa matemticamente medantelos cvatroindices siguientes sersbilidad, esoecfcida, valor predict positive y valor predictvo nega- tivo. Los dos prmeres marcan fo que se denomina vaidez interna del testy los dos akimos, la vaidez externa; esto es, la que se obtiene al apicar esa prueba en un entorro poblacional determinado. Los ctados indices se obtienens partir del andlsis de una seriede pacientes 2 los que se les realza tna prueba diagndstica (frueba problema), com- pardndose los resultados con los de une prueba de superior rencimiento diagnéstico (prueba de referencia). os resultados obtenidos se expresande la siguiente manera [Tabla 1.1): Toalde phos last Tk cps lea Toa erate lusbecea Tow! de enfernos | Toa de saros [eee aro ora Verdaders postivs:resuitados posts en sujetes enfermos \etdadetos negutvos resutados negawvos en sjtos sos Falsos postivos resultados positios en swets sanos Falsos negatvasfesutados negatvosen sujet enfermos Tabla 1.1 Resultado dela prueba diagnésticaevaluada = Sensi (8: se defire como ls probabilidad de que un indiviewo enfermo tenga.un test postvo, La sensiblidadingica la proporcin del total de enfermos aue el testes capaz de detectar: Individuos enfermos con test (+) VP a Total enfermos Wein ase Estudio de un test. Pardmetros de uso + Espeeificidad (E): es la probabilidad de que un incividuo sano tenga un test negativo. La especticidad Indica la proporcion de Individuos sanos confirmades como tales por el resultado nexa- tivo del test. Indivduossanes con test vn 4 a Total sanos wee bed ‘+ Tasade flsos negativos TFN} es laprobabildad de queunindividuo, estando enfermo, sea casficado Como seno. ‘ndividuos enfermos con test(-) FN « STEN See ‘oval enfermas VP+FN ate + Tasa de falsos positives (FP): mide la probabildad de que a un ini vido sano se le clastfique como enferme. Inavidues sanos con test) ® ® THN Total sanos, VN+EP bed + Razén de probabilidad positiva: compara '2 probabildad de que lun paciente enfermo presente un resultaco positive frente 3 la pprobabilldad de que el resultado positive se presente en wn indi- viduo sano, Probabiidad test (+) enenfermos VP /enfermos RP(s)= Probatilidad test (+) en sanos Fe /sanos s RP i) Le Razén de probabilidad negativa: elaciona la probablidad de que un paciente enfermo preserte un resitado negetve con la protabilidad de que elresuitado negatvo se dé en unindividuo sano. test (} en enfermas —_-FN/enfermos Frobabilidad test (} en sanos YN / sanos Ls RPManual CTO de Medicina y Cirugia, 5.°ed. ENARM + Valor preaictivo positvo: se trta de la propercion de verdaseros positives entre aquélls que han sido dentficados como positives en una prueba de test ve a ve = verre arb + Valor predictivo negativa: se tr de Ia proporcién de verdaderos regathos entre aquellos que han sido identicedos como negitivos fen un test. vw o VN4EN c+d ‘+ Valor global (eficiencia) del test: indica le orovorcion de resultados validos entre el conjunto deresutados. VP +VN, ard VPHVNSFPSEN Total + Sensibilidad + tasa de falsos negativos = 100%. + specineidaa + tasa de flsos positives = 100%, El resultado de un test puede ser continuo (pe). niveles de gluceria ‘en mgidl) y entonces hay que decidr cusl se considerard como resul: tato positivo dei mismo, por lo que es necesario elegir un punto de 7» 10 Elpunto de corte escogido determinari la sensblidad y la especficidad de la prueba (sielegimos 7, a prueba seré muy sensible y poco especifca; si seseleccione 140, eré poco sensible ymuy especie), Para determinar el punto de corte se pueden utilzar las curvas de Caracte- ‘istics Operatives para e! Receptor (COR). Se seleccionan varios puntos de carte yse estima a sensbildad y la epeccidad para cada uno de ells. Posteriormente, se representa gréficamente la sensblidad en funcién de (2: Especiicidad), La prueba ideale situa en el rgulosuperior iquierdo(S Y= ),En general, pars hacer a eleccidn del mejor punto de cone se suele templea lo que se denominadrea bajo la cura COR (0 ROC en su terminolo- gi ingles), » mayor rea bajo Ia curva, mer capacided de disciminacién deesa prueta 100 Ura prueba sin ningun valor sigue la diagonal que va del angulo inferior izquierco al éngulo superior derecho (cada incremento dela sensbilidad se ‘asocia a una pérdida de igual magituc de la especificitad), De esta form, a sensiildad y la especficidad son valores interdependien- tes, de manera que si aumerta lasensbilidad, disminuye la especiiidad y wiceversa, Si se adoptan criterios de diagnéstico muy estritos, decrece la sensi: bia {nay menos enferrros que cumplen estos criteries), y parslela- mente se incrementa ia especifcidad (p0c0s senos cumplen los citados crterios) 1.2. Relacion entre prevalencia y valores predictivos Los valores predicivos de un test son variables, dependen dela prevalen- cia de [a enfermedad en la coblacion La sensibilidad la especifiidad son caracteiticas propias del test y no se modfican con cambos en la preva- lencia Sila prevalercia de la enfermedad aumenta, se incremental valor predic: {vo postive, mientras que dsminuye e valor presicnvo negatvo, Esto es facil de entender, por ejemplo, en ei caso del VPP, s en una pobla- clon la prevalencia Ge una enfermedades eevada, tendra mayor probabil: dad de hacertest a indviduos realmente enfermos, lo cue disminuir la tasa de alsos postivosy, po ello, aumentard el VPP. Por el contrario, sa prevalencia de una enfermedad es muy pequer, se puede tener una ata probabilidad de realizar test que den resutados fal- 505 posttvos, porque en ls mayor parte el test se esiard eplicando sobre Individuos sanos, incluso con cifras de buena sensiildad del test, el VPP disminuye, en ocasiones, notablemente, Por eso es tanimportante conocer no sélolos valores de sensibidady especifiad sino el ambto en el que se aplcan para enterder los conceptos de VPP y VPL Por el contaro, si la prevalencia de la enfermedad decrece, aumerta el ‘var predictvo negativo y se reduce elvalorprecctve positive.1.3. Aceptabilidad de un método diagndéstico No exste un pardmetro gua Uti pars todas las situaciones. La aceotablidad de un test depende de la ratologa estudiada y de las condiciones reales en 1 medio yen lacolectvia, Silo que interes es detectar el mayor nsimero posible de enfermos, se debe usar un test con ata sensibilidas. Asse escaparan pcos enfermos, aunque con un coste de obtencién de bastantes “alos positives” Se elegir un test sensible cuando: + Laenfermedad sea grave no pueds pasér desapercibida + tperfermedad sea tatabl + tos resultados falsamente postivos no supongan un travina psicoWs- ico en los individuos examinados. Si lo que se quiere es “asegurar” el diagnéstico, se ha de emplear un test ‘uy especifcidad sea maxima, Se utilizaré un test lo més esperificoposible cuando: + Laenfermedad ea importante, pee afi de curara incurable + Losresuitedos falsamente postivos puedan suponer un trauma psico- gio para el edividvo examinado. ‘+ Eltratamiento de los falscs postivos puciera tener graves consecuen- 1.4. Screening £1 screening es una estrategia de deteccién precoz de la enfermedad. Lo ideal es aplicar primero un test muy sensible (que detecta todos ios ‘as0s posibles de enfermedad; por tanto se cbtienen muchos FP y pocos FN) yen una segunda fase, aplicar un test muy espectfico (con el que se confirma el diagnéstico de esos posioles enfermas; se obtienen muy pocot FP. En la puesta en marcha de un programe de screening deben tenerse en cuenta lo eritrios dependientes de la enfermedad, del test yde la pobla tién diana que se detallan a continuacién 01. Estudio de un test. Parémetros de uso | ET Criterios dependientes de la enfermedad los citerios dependientes dela enfermedad son los siguentes: + ta erfermedad debe ser comun y grave. + Ha de conocerse la historia natural de la enfermedad. + Eltratamiento,en el estado presintomstco, tiene que reducir la mor- Dimartaicad en mayor medida que el tratamiento despues de 13 2p3- rein de los sincoras Criterios dependientes del test Los citeros dependientes del test son +e facil agsicacon, + Coste razcnable dentro del presupuesto Ge salud + Inocuo para la poblacién, + Confabitdad o capacidad de repetidén. + Valider: se refiere a capacidad deltest de medir lo que realmentese desea medi. Elconcepto de vader incluye los de sensibiidad,especi- Ficdad y valor predictivo; ya sehan menconaco previamenteios eon- cepts de validez interna y externa. Criterios dependientes de la poblacion diana Estos criterias se detallana cortinuacin: + Elrlesgo de ser afectado por laenfermedad debe ser alt, + Lainformacién demogréfica tiene que estar disponible en le comunidad. + Lacomunidada de sentirla necesidad de programas de salud pica 1.5. Coeficiente Kappa £1 eoeficiente Kappa es lz mesida éel grado de concorcancia no sleatoria entre varios observatiores 0 entre dstintas mediciones de la misma varia- ble. Voris de-1 a +1 |. Discrepan mas meviciones de lo esperado per azat Concordancia debide al azar + k= +1 Concordancis completa, Ejemplo: dos oftalmdlogos revsaron la misma serie de 100 fotografias de fondo de ojo para doterminar el grado de resinopati Se desea medir ol trade de coincidencia, concordancia entre los dos observadores. Elincice Kappa sirve para medir la concontanea cusndo la varable de estu- dio es cuantitatva, in embargo, si de lo que se trata es de comparar con- cordancias, el indice més apropiado para cuantificar la concordancia entre diferentes mediciones de una variable numévea oso! llamado eoefclente de correlacion intracase.Manual CTO de Medicina y Cirugia, 5.* ed. ENARM "Bilave 7 1a sensibilidad yo expecificidad se reeren respectivamente aa capa ‘dad del test pra derectarcorrectamente los indviduos enferrmos y los sanos.La sensbiidad y la especficidad no dependen de la preva- lencia 7 los valores predictivos dependen de la prevalencia. El postivo se feflere ala probabilidad de ser enfermo cuando al test es postivo; Yel VPN, ala probablidad de estar cana cusanda el test ha sda ne- ative, linicos a probabilidad de padecer estenosis coronaria en hombres de més de 65 atfos, con angina de pecho de esfuerzotpica, es mayor del 99%. A un ga- clonte de estar caractristeas sole practca unECG de estuerzo que resuita negativo, La sensibilidad es del 80% y su especticidad de190% Cuil de as siguientes afirmaciones es corecta? 1) Se puede descartar por completo estenasis coronaria porave la prueba esnegatva “Bhugy You are comparing the cinical diagnosis of gastroduodenal ulcus and its prevalence ina series of 10,000 autopsies. When you begin to analyze the data you plot the following table: 70 9660 7 Los test sensibiessrven pare descartar enfermedad, Los eipecticos, ‘para confirmar enfermedad 7 Lascurvas COR representanlarelacon recpreca ene sensibildady es- pecficidad. Cuanto mayor esa dreabajola curva COR, mejor ser test. 7 La prevalencia va a determina: el tio de test més itl en una comuni- dad Sila provalonca es sta, se ealzard un test sensible Si at baja. uno especfco. 2) No se puede exclur la estenosés coronaris porque el valor predict po- sitivode le prueba es alto. 3) No se puede exclu @ estenosiscoronaris porque a valor predictivo ne- eativa de la prueba es bajo 4) Se podria descartar el diagndstico de estenosis coronaria la especfic- dad de la prueba fuera del 100%. Which isthe closest to the sensitivity ofthe clinical diagnoss of ulcus? 13%, 2) 43%. 3) 87%. 4) 100%TO Seder ec ctens eal eee derstracin exper \ 2.1. Concepto de epidemiologia [timeldgicamente, ls palabra eaidemiologe procede del griego y significa tratado sobre el puetlo (epi: sobre, éemo: pueblo, logos: ratado} Se puede defini epldemiologia como io ciencia que extudi lo istribu Cién y los determinantes gel fendmeno salud-enfermedad en las poblaco: nes humanas, La comuniéad sustitwye al indiiduo a la hora de buscar la respuesta »cienae preguetas cobre 9 etiology la prevencién de la enter rmedad, as! como acerca de los recursos necesarios para los cuidados de saludde eva poblacien. la epidemologia se ccupa de los dos aspectos fundamentals siguientes: + Sstudar la dstribucién de las enfermedades en rlacén con las variabies ‘ugar tiompo y persona Er quese denomina @pdemblogia deseriptva.. + Buscar los actores que determinan i dstibucion encontradae iden- tificar las asociaciones causales.€5 lo que hace la lamada epidemio- logia analitia. Las principales posiblidade + Establecer el diagndstico de salud de una comunidad + Conocer ls facrores causal de una enfermecad vias probablidades de ovformar + Evaliar la eficacia/eecthidadieficiencia de los procedimientos pre ventivos yterapéuticos delos servicios de salu de aplicacion de la epidemiologis son las que los pasos fundamenteles dentro del métode epidemioiigico son ls siguientes: 1. Observar un ferémeno, 2. Elaborar una hindtese. 3. Probarla hipotess. 4. Emitr un informe o ley. 2.2. Indicadores de riesgo. Causas de enfermedad Conceptos ‘+ Rlesgo: ela probabilidad de desarrolar una enfermedad por estar expuestoa cieros 02 Conceptos y uso de la epidemiologia + Causa: esa condicién que, sola o acompafiada de otras condiciones, inieia © permite inicir una zecuencia de acontecimeentor que produ: ten un determinado efecto. + Factor de riesgo: variable endégena 0 exégena al individuo, con trolable, que precede al comienze de la enfermedad y que e:té asociada @ un incremento de la probablidad de aparidén de la misma, ya la que se puede avibuir“responsabilidad” ena enferre- dad (pe, tabaco como factor de rieego de céncer de pulmén}. + Marcador de riesgo: variate no contolabe,endégena al ndviduo (cons- ttucional)ycuye presenciaanunciaalesindvidues paricularmente vue ‘ables (p. ¢), x0 femenina come mareador de riesgo de cincer demara) ador de riesgo: variable sin relacién causa conel problema, pero cuya presencia alertaprecozmente sobre el padecimiento(p.¢,man- chae de Koplik como signe precursor de Is apavieién del saramaién). Criterios epidemiolégicos de causalidad la exstencia de asociacion estadistca no es sindnimo de causalidad, sino que ara que se dé deben curplise los denominacos citeries de causal dag, ue con los que se definen a cantinuacin: + Fuerza de asocacién: es un criterio muy importante, consistente en cuantas veces mas riesgo de enfermedad tienen las personas expues- tas al factor estudiad que las no expuestas (véace a Capitulo) + Efecto dosis respuesta: es decir, que la asociacién tenga coheren cia interna, que al incrementarse la presencia de! factor de riesgo sumente lade ba enfermedad + Secuencia temporak ls exposicién al presunto factor de riesgo debe preceder a efecto, + Coherencia externa acansctencia de los resultados: os resltacesdeben ser concordantes con ls obtenidos en otrosestutios reproductbiidad, + Ausencia de distorsiones metodolbgicas en el estudio: debidas 3 seseos + Ausencia de explicaciones alternativas: es decir, ausencia de otras hip6tesis que expliquen los resultados. + Plausibilidad bioléeica: que los resultados sean compatibles con et marca de los conocimientascientificos previos + Efecto dela cesacion o reversibilidad: e: cecr, que exita una dismi- rnucion de riesgo tra la reduction de la exposicién al presunto factor de riesgo, + Demostracion experimental sla prueba causal po excelenca, pero su realizacin plantea en ocasiones problemas étices Modelos causales Los modelos causales sonlos suiertes: + Determinista 0 unicausl: este modelo dice que siempre que se presente Ia causa (causa suficiente,vs6locuando se presente a caus (causa neceManual CTO de Medicina y Cirugia, 5. ed. ENARM sara), ocure el efecto. Hay espesiciad de causa (el efecto tiene una nica causa} tambien ge etecto (cada causa procuce un Unico eco). + Multicausal: postula que hay pluralicad de causas y multplicidad de efectos, formando redes causales, ce forma que diferentes causas ‘Producen e! mismo efecto y una unica causa ocasiona varios efectos. + Determinista modificado (Rothman: en este modelo se dstinguen tres pos de causas: "Miave La demostiacién experimental supone la mejor evidencia de cou salidad, Causa suficiente: es aquéla que inevtablemente produce el efecto cuardo se presenta, Causa complementaria o contribuyente: son aquellas causas que forman parte de una causa suficente = Gausanecesaria: es la que debe estar presente neviablemente para que se procuzca el efecto. Por tanto, ha de formar parte de todas las causas suficientes de una enfermedad 7 Elptincipsl inconveniente de ls demostacion expesimertal son lospro- blemas éicos.nese temaes importante concer los concentos einen, ce prewenciy de esta deineden 3.1. Formas basicas de medida las formas bascas de meada son las siguentes: ‘+ Nimero: es un valor absoluto. Al no conocer el denominader no se puede saber laimportancirelativa del problema. ‘+ Razon: es ecociente en el que el numerador no estéincuido en ol denominador, es decir, cociente entre dos entitades que poseen caracteresdistintos. Sus valores oscilan entre Oe ifirito. Formula: &= a/b Eiemolo: razén de hombres/muleres. + Proporeién: ese! cocienteen el cual e! numerador est incluido en el denarninador. Sus valores osclan entre Oy 1. fs adimensional Formula: P= aa +b, = Bjemplo: proporcién de aprobedos en un examen. + Tasa:midela ocrrenca de un suceso durante un periocode vernpo en una pobacién determinads. Es un cocenteenel que elnumeradorestinclutdo fe el denominator pero donde, a diferencia de a proporcié, l erro ‘ambién esi incuido en éste, Tene, por tanto, dimensiin tempor + Férmula: T= a/persona xtiemgo. Ejerrpio: 300 i, pulnén/100.000 persoras-afo, 3.2. Medidas de frecuencia de la enfermedad cratis3. las medidas de frecuenda de la enfermedad se llevan a cabo con los siguientes indicadores 03 Medidas de frecuencia de la enfermedad Prevalencia: esl nimerotota de casos entre el total dela peblaciin No hace aistincion entre casos antguos y nuevos y nos describe I situacién en un momento determinado del tiempo. Su valores mas alto 2 mayor incidencia y duradién de la enfermedad. N® total de casos de enfermedad Poblacion en ese momento Incidencia acumulada: se define como ol nimero de casos nuevos de una erfermedag que se produce en un periado de tempo. Es la probabilidad de que un individuo desarolle la enfermedad en ese periodo. IN? casos nuevos en un periode de tempo Poblacion en rlesgo al inicio deese periodo La incidencia acumulada se puede relacionar con la prevalenca segin las siguientes formulas: - Pv10%: 1x0 a+ (1x) Densidad de incidencia: se define come el nimero de casos nuevos de laenfermedad que se producen en unperiedo de tiempo teniendo cen cuente la informacin que aporte el sumatorio de riesgo de cade uno de los incvidues Poolacoa tr! esos ruevoscbsewados Foblactn susceptible alcomienzo cl period sos nuevos observades Suma de bs patos de rsa ‘Tabla 3.1. Medidas de frecuencia de la enfermedad roperctin deindilioranfermos on una poblci en un momenta cancrto Fesgoinidial de enfermar \ocdad con que determinadenfemeded apace en une poblicénManual CTO de Medicina y Cirugia, 5. ed. ENARM I asos nuevos a aemsicad ota de mcienci, portant, expresa los cos nuews de Dee erfermadad que se praducen en un perio de tiempo aue crresconde Personas xtero0 5 al sumatorio de los peiodes individuals de riesgo. dec, que 5s lee | quel densidad ce inccenca es de 2 por 1000 personas-an, quiere decir, Personas x lemoo: «5 ura uridad de medide de 2 poblacon en que aprecen de me dos cases por cada 1.000 indvis enun ao de riesgo. Seobienesurandola canidad de femgo que ads indvidve expos, sumando los tempos de exposcin de tos ls inividuos de ra estado expuesto actor de stu. laconore, Eemole: 1 ato Exe concesto se conoce también con el nombre de fuerza de la mor 2 ‘ares biiga 3 Safos 4 2afos 5 Baros < TOTAL: 20 afios 2 casos 11 personas-afio 20 personas-atio “Biv 1 Laincidenciaes sinénimo de riesgo, perquese rere alos euevescasos La prevalenciao probabildad pretest se refi a la cantidad de enfer- debidos a una enfermedad. ‘moseen una poblacdn, no s6loa los casos nuevos. 1 Como incidencia es riesgo, dos los pardmetros que incluyen eltérmi- Es importante conocer lo aspactos de incidenci, prevalencia y densi- no riesgo (RR, RAE, BAR RAR se calculanutitzando incidendias. dad de incidencia.Sin dua, lonés porate es elconceto devesgorelatia las medidas de asociacién sirven para cuantifcar cudnto y cémo se as0~ 1: factor de riesgo (FR) + AR =: indiferente: le incidencia es igual en exouestos yen no expuestos, + RR. 1: factor de proteccién, Incidencla en expuestos RR Inciendis en no expuestos Ineidencia en expuestos: j= a /a rb Incidencia en no expuestos:|,=c/c+d afarb cferd Tabla 4.1.Célculo del RR Medidas de asociacién 4.2. Odds ratio (razon de desventaja) (OR) ‘rabie.2v a ods ratio es una razén. Constituye Ia medida basica de los estudios «casos contioles Su significado es idénticoal de! RR, aunque no puede caleu- larse como éste,ya que enios estudios casos-centroles noes posible valorar la incilencia de la enfermedad, Para que la OR sea un buen estimador del FR esnecesario que los controles sean representatvos dela poblacion dela ‘ual nan surgide os casos y que la enfermedad tenga une prevalenda bala, inferior al 10%, casos expuestos (ds de exposicion ee enlos casos (Cas0s no expuestos on= Odds de exzosicion en los controles Controls expuestos Controlas no expuesioe Tabla 4.2.Calculo de la OR a/b axd ors. b/d bxe 4.3. Razon de prevalencia la razin de prevalencia esla medida de asociacin de los estucios transver- sales.Suimerpretaciin es similar al del esgorelatvo, es dec, el nimero de veces mas cue padecen la enfermedad los expuestos frente & los no expuestos. Enfermos expuestos Rev Eenfermos no expuestosManual CTO de Medicina y Cirugia, 5. ed. ENARM “Bdlave 7 ERR es la media de asocacién de loc estudio: prospectvos, es deci, Ge cohortesy delos ensayes cinco. 7 Gimportarte conoce: os valores posbes, asi como el significado de RR ‘meno, igual o mayor de 1 “Balinicos £En un estudio de seguimiento a largo plazo de pacientes con fibnitactin ‘auricular crénica en la préctica clinica habitual, se ha documentado un riesgo relative de padecer una hemorragia intracraneal para anticoagu- Jantes oraes (en comparacin con antiagregantes plaquetarios) de 3 (in tervalos de confianza dol 95% 1,56). {Cul de as siguientes afiemacionos es clerta? 1) Les intervals de confianze del resgorelatvo estimado cenfirmen que las diferencias noalcarzan la signiicacén estadstica 2) Elriesgo relativo estimado significa que Ia incdencia de hemorragia, Incracraneates un 3%superior en el grupo tratado con anticoagulen- tes oraes. 3) Eleiesgorelatvo estimado significa que existe una altaproporcién (supe- rior al 3%) de pacientes tratados con anticoagulantes orales que presen ‘ron homoragiaintrscraneal 4) Elriesgo relato estimado signfica que la incidencia de hemorragia Ineracraneal entre los pacientes tratados con anticoagulantes orales th sido tres veces superior @ la de los tetedys con antiagregante> plaquetarios Brudy You are reading a cohort study, which evaluates the effect of nonsteroidal antt-nflammacory drugs (NSAIDs) on decompensating heart flue (HF). The relative risk (RR)is 1.25 (07-2.2). Which ofthe followings true: 1) The use of NSAIDs causes decompensating heart failure, because the RR confidence interval does not attan 0 2) The relationship between the use of NSAIDs and the Cl appears to be ‘accounted for by causality, but before asserting that the relationship is ‘causal, it should be carefuly eveluoted whether the study hes bist or confounding factors 3) Cohort studies are unable to establish causal relationships between va sible 4) We cannot say that causality s responsible forthe relationship between 2 two variables, as the RR confidence intervalincludes the value 1 7 Cuando 2 una pregunta, ademis del BR, ce proporcione un intervalo de confianz, hay cue flrse en este ultimo. 5 el intervaloincluye el 1, lentonces se dce que el RR noha sido signifcativo. 7 LaOResla medida de asociacién de los isefiosretrospectives 0 de ca 05 controles, Su mayor utiidad es cuando la enfermedad de estudio 5 poco prevaiente Pata determinar sila ingesta total de Yquldos reduce el riesgo de padecer ‘éncer de vellea urna, se estudié durante 10 afos la frecuencia de este ‘céncer en ungrupo de 47.903 hombres que nolo enian al nici del estudio. Detodos ells se habia abterida informacién sobre el consumo deliquidos, y ‘ecomparé le frecuencia de enfermedad cegin ol volumen de quidos conc ‘mis, agrupado por quintiles. Entre los resutados, destacaba que la ingesta ‘otal deliquidos seasocé con el céncer de velga, de forma que para el uint superior (ngestin> 2.534 mide iquidos pordia) se cau un riesgo relative -de0,51 [intervalo de confianza al 95%: 0,32 20,80}. compararlo con elquin- tilinferior(< 290ml por dia). efile le respuesta correcta: 41) Los autores han realzado un estudio de casosycortroles 2) El valor de “p" obtenido a parti del esiadistco de la comparacion de las medidas de frecuencia de cancer de vejiga entre los dos grupos de ingorta citador, debe ser mayor de 0,005, 3) Se ha detectado un mener riesgo de padecer cincer de vejigaen las per- ‘sonas que consumian mayor volumen de liquidos por ai, 4) Elintervalo de confinza ros de unaidea de grado e preci 3 del estudio, deforma que cuanto mésampio, menos error aleatrio. nested \We performed a retrospective cohort study to determine whether patients ‘tahing antipsychorts have an increased risk of sudeen death than the popula tion without antipsychotics. Once the adjustment for potential confounders ‘was made we obtaned a relative rsk of 2.38 (confidence interval 177 t03.22 with 395% confidence) Whats the corec interpretation ofthe result? 1) The results consistent with an increasectrisk assodated with the use of antipsychotics, but rot statistically sgnificant. 2} The result suggests that antpeychotics protect against the riskof sudden death 3) The result isnot interpretable because we have not randomly allocated 4) The result suport the hypothesis thatthe use of antipsychotics increa ses the rik of sudden deathTM ns mportnes on NNT RAR yl RR. Las concep 5.1. Diferencia de incidencias 0 riesgo atribuible (RA) £5 una medida que informa scbre el exceso de riesgo en los indviduos lexpuestos frente a los no expuestos al factor de riesgo, Indica la Incdencla scuulada en el grupo de exoestos que se debe exusiamente al factor Ge tags trata el cers evel lmers decasosnucos entrees | expuestos 5 se evtara el FR. RAF Ie 5.2. Fracci6n atribuible en expuestos (FAE) 0 fraccion etiologica del riesgo 1a fraccinatribuibie en expuestos es la proporcion de la enfermedad que se debe a la exposicién; es decir la proporciin de casos nuevos de enferme- ad, entre ls expuestos, que se evitarias se eliminase el factor de riesgo. For tanto, estas dos medias son muy importantes ala hore de evaluar, en términos de salud publica, cual puede ser el impacto con determinadas ‘medidas, calcular los costes y determinar prioridades. O5 Medidas de impacto o del efecto 5.3. Reduccin absoluta del riesgo (RAR) Cuando se evalia ura medida preventive, como un factor protector 0! resultado de un férmaco frente a placebo en un ensayo cinico el beneficio 4e aicha meaica se cuannfica como una reauccion del numero de enter- mos nueves. Este corcento estérepresentado por la reduccién abscluta del riesgo (RAR), RAR= 1-1. 5.4. Reduccion relativa del riesgo (RRR) De nuevo se emplea para calcula el beneficio de una medida preventva En este caso, se exoresa como porcentale de casos evitados por haber sido expuestos a dicho factor protector. 5.5. Numero de sujetos necesario para tratar ‘A partir de os pardmetros anteriores, puede calcularse el ndmmero de suie~ tos que deberian exponerse al factor preventvo o terapeutice para conse fulr una curacien, nr:Manual CTO de Medicina y Cirugia, 5.° ed. ENARM sos “WalinicosMoT Seencnta dos tos de cvstones tener en cena ue son cacti Por una partes ques rfren atemasconarts 0 apects tet de bs dertespos «stu Porat un tp decestions mis ‘nia parr den esto se pide que se india de gu pode esto seta, 6.1. Estudios descriptivos {os objetwos de os extulos descriptvos son los sigulentes: + Describir las caracteristicas y la frecuencia de un problema de sal, en funcin de las caracterstcas de la persona (edad, sexo, estado tiv), dellugar (rea geografic...)) de! empo de aparcin del ro- blema y sutendencia + Servir de base para estudios anaiticos 0s tipos de estudios descriptvos son los que se citan a continuacion: + Series de casos elinicos: describen las caractevistcas de un grupo de enfermos. Son estudos lengitusinaes ya que contienen informacion adquirida 2 lo largo éel tempo. Su principal vntaja es que permiten generar nuevas hipétesis, mientras que el mayor incorveniente es |que no presentan grupo contr, por lo ave cualquier F puede ser un hallazgo casual + Estudios ecoléleos: los congiomerados pueden estar consitidos or grupos pobaclonales, comunidades, regiones, 0 paises. La carac ‘eristea principal de este tipo de estudios es que se cuerta con infor- macién sobre la exposicién o el evento para el conglomerado en su ‘otalidad, cesconociéndose la informacion a nivel individual para cada uno de los miembros del grupo. Son estudios en los que la unidad de andlisis son grupos de individuos, no indviducs (pe, cases de una escuela, cidades, regiones). Son tiles cuando nose pueden hacer mediciones de exposicin indi- viduales(contaminacién del alte ruidos, etc). En est tipo de estudios es comUnasigna la misma exposicign (exposicdn prometio) atodoe! conglomerado, no considerando la variacbn individual de cad miem- bro del mismo. Igual sucede con la medcién del evento; dado que soo 2e cuenta con el ndimero de eventor registrados pare el cong merado, noes posible dscernir los eventos que se presentaron en los sujetos expuestos de los que ecurrieron en les no expuestos, por lo {ue es freguente atrbuir la ttalidad de eventos ala exposiciin pro ‘medio que se regsté en el interior del conglomeraéo. Los estudios ecol6gics permiten estudiar grandes gupos poblaciona- les en poco tiempo y.con un ces relativimente muy bajo ya que, en general, utllzan estadsticas existences recolectadas con otros fines Sin embargo, dedo que son une de los peares estudios en la escala de ‘ausslided, deben ser considerades dnieamerte pera sugerir hipére 06 Tipos de estudios epidemiolégicos sis, que tendrén necesariamerte que ser veriicadas mediante otros studios mas rigurosos de base indidual realzados posteriormente, Ventajas: permiten describ diferencias en poblaciores que habrin deser estudiadas con mas detalle posteriormente Limitaciones: is dacos son promedios de poblaciones. se usan ‘meddas aproximadas de exposicion (impuestos por alcohol, ventas de caetilas de cigars. y de enfermedad (mortalidad en vez de neidenci..), que ital valor de os hallazgos. Los principales problemas deste tipo de estucios son que se ignora la variabildad individual de los integrantes de los congiomera- {dos y que no es posble corregr por diferencas en otres vars~ bles que pudieran estar también aseciadss con la exposicin vel evento enestutio. + Estudios wansversales 0 de prevalencla: son estulos descrptvos y transversaes, ya queanalzan la relacin entre una enfermedad yalgu- nas variables en un momento concreta del tiempo. Buscan hallar una posite reticionentre un FRy una enfermedad, que luegohabi de ser verificada por estudiosanaliticns CCaractersticas: es de “corte” otransversal, ya que enfermedad y ‘aractersteas se mien smulténeamente \Ventajas: no tienen probiemas éticos, son de duracién minima, su cost es bajo y son de dil reproduciblidad. Son utiles parce! estudio de enfermedades crénicas en la poblacin Inconvenientes: no son dtles para estudiar enfermedades ras, ya ‘que no permiten ver el mecanismo de produccén de la eferme ded yno seven para comprobar una hipétesis previa de causalicod (es imposible conocer la secuensa temporal porque la informacion sobre el factor de riesgo yla enfermedad se recogen a ve. + Andlisis de las medidas de enfermedad: con el estudio de prevalen- cia, la medida que se obtene es la razén de prevalencia de indvidvos cexpuestos 6.2. Estudios analiticos Los estudios anaitices intentanestablece’ una elacién de causalided entre «lator de riesgo y a enfermedad, se pueden clasficar en experimentales Y observacionales En los primeros es el investigador el que asgna el factor de estudio (que férmaco, vacuna, campafa de educacin.. cuintotiemp0, ‘uanéo, cudnta dosis recitirin los indviduos..., mientras que en los segun- dos, el investigedor se limita a abservar qué es lo que sucade en un grupo de individuos, sn manipula el estuco, Estudios analiticos experimentales Se dice que un estudo es experimental cuando cumple las dos condiciones, riguientor:Manual CTO de Medicina y Cirugfa, 5.* ed. ENARM ‘+ _Asignacién por parte del investigador del fctor de estudio. + Aleatorizacién dela muestra de mado.que lo participantesson adeer- tos a azar a uno v otro grupo deestutio, A. Limitaciones Los problemas étcos son el principal inconveniente de este tipo de est clot. No o# admisble exponer 2 unos rujtos aun factor de riesgo ave pre sumiblemerte esel causante de una enfermedad, B. Ventajas Son os estudios que mejor valoran I utldad de una intervencién y ‘portar mayor evidencia catval ‘+ Permite un gran contral sobre cualquier efecto que no sea eestudiade ‘+ Posibiltan el empleo de técicas de enmascaramiento, C.Tipos Los tips de estudios analticos experimentales son los siguientes ‘+ Ensayo clinica aleatorio: es, con mucho, el estudio experimental mas frecuente. la asignacién aleatorzada del factor de estudio (un far ‘aco 0 unaiintervencién sanitaria) se hace sobre los indivduos. Eo ‘mejor para demostrarcausaldad y le eficacia de una actuaci6n. Por ejemplo, la asignacién aleatorizada de un antiretrovial oun placebo un grupo ée pacientes con VIM (ampliar estudio on ol Capitulo 8). "Bkecuerda gees f No domgro quo £0 evalian dos tratamiento: co wst4 ante un ensayo cinco. Silos pacientes ro fueron 2ignados por el investigatory éste no mode ¢ actor de estudio, nos encontamos ate un estado de cohorts, : + Ensaye de eompor prevertiva, En general, estos estudios son més caros que los ensayos linicos y requieren mayor nimero deindiiduos. Las principales die renciaerespecto a los ensayes elnicos son: - _ Sehace sobre individuos sano. = Valoran a eficacia de las medidas preventivas Por ejemplo, la evaluscién de laeficacia de una campafa de vacuna dn en 10,000 ni, de forma que 5.000 reciben aleatoriamente una vacuna y otros 5.000, un placebo. 16 un estudio que valora a efcacis de una medica Estudios analiticos cuasiexperimentales. Se diferencian de os extudios experimentales purce en que no hay signa cin al azar (aleatorizacién). Sus ips son los siguientes: + Ensayo comunitario de intervencién: @s una vatiedas de los ensayos de campo. Se trabaja cn intividuos sanos, \alorala efcacia de medidas preventvas. No se aplieaaleatoriascidn individual, Por ejemplo: une camoafia de salud de agua fuorada en una comu nidad y agua clorada en otva, comparandols frecuencia de caries en los dos grupos. + Ensayos antes-después: eneste tipo de estudiosel fsimaco (0 medida €en general) se administra 2 los individuos y se compara el resultado con la situacién basal. Los estutios antes después tenen la ventaja e que son mas fciles de hacer, pero poseen el inconveriente grave e que, al no disponer de grupode central, los resultados son difciles e interpreta. Por ejemplo, a un grupo de pacientes cardiépatas se les administra Ln IEOA, comparando la TA media nel eonjunto antes y despise so administrarel tratamiento ‘+ Estudios controlados no aleatorios: se realizar cuando la asignacién aieateria ne ofrece ventas © ne se puede hacer. Por ejemplo, se quiere hacer un estudio con pacientes cardipatas. 8 un grupo se le administra IECA (se trata de pacientes no dsipéicos) yal oto (que ademss son dslisémieas), IECA mée ertatinae. Aquino hay asgnacion aleatoizada, sino quelaincusién en uno w otro grupo de estudio se ha echo tomande como base los factors de riesgo que prosentan los pacientes. Estudios analiticos observacionales Los tips de estusios analitcos cbservacionales son los que se enurerana continuacion A. Estudios de cohortes (Figura 6.1) Partiendo de un grupo de individus expuestoe al factor de riesgo (FR) (cohorte ‘expuesal, y de otro conjunio comparable en todo pero culos individues no estén expuestos al FR (coherte no expuesta), se esta la incidencia de ‘enfermedad on ambas cohortes, Por ejemplo se gue aun grupo de furnado ‘es y atro de no fumadores alo largo del tempo, observardo el nlmero de ‘cas0s nuevos de cincer de pulmén queaparecen en cata grupo de pacientes. + Coracterstic = Son estudies longitudinaes, de seguimiento = Esprospectvo (excepto en los estudios de cohortes historcas), facto (erfarmedad| Va dels causa + Ventajas: = Sel mejorestusio para comprobar hipdtesis previas de casual- ad cuande, por razones éxieas, no es posbe realizar el estudio experimental = sel mejor para el estudio de la “multiefectiviad del factor de reego” (todos los efector del factor de rezgo) ~ la posibildad de sesgos esbaja = Srve para el estudio ce expasiciones raras, + Incomes = Noes bueno para el estudio de enfermedsdes raras = No es adecuado para el estudio de enfermedades de larao petiodo de incubacién, = Eleostees alto, No sive para el estudio de la “multicausalidad dela enfermedad’ Fe difslmente reproducible —r Enfermos > sanes Statens (noexpuestos) |» sanos Figura 6.1, Estudio de cohortes,Analisis delas medidas dela enfermedad: ls estudios de cohortes son los {que permitaneaber cud ala incidencia dela enfermedad Las medidas ave se obtienen son: + Rlesgo relativo: es la medida de la fuerza de la asocacién. + Diferencia de incidencias riesgo atrbuible: informa cobre olexco:o de riesgo de enfermar + Fracci6n atribuible: estima la proporcién dela enfermecad entre fos expuestos que es dabida al factor deriesgo, B. Estudios de cohortes histéricas (retrospectivas) 1 investigtdor ontiiea, mediante regietos, una eohorte expuesta en el pasado a un factor de riesgo, y otra cohorte no expuesta, Meciante dichos registos (p. ej, historias clinicas) sigue la evolucién de ambas cchortes, ‘comparando loz reeutado: or ejemplo, seselecciona una muestra de 100historas clinics de un hes: pital que ce divide en doe grupos on funcién dolantecedonte detabsquicmo ‘no. Se observe en cada grupo frecuencia de céncer de larnge. C. Estudio de casos-controles (Figura 6.2) Fartiendo de un grupo de indivduos enfermos (cases), yde otro compara~ ble a ellos an todo, pere que ne tiene la enfermedad (controle), se estusla la exposiion, en ambos, aclstintos factores de riesgo. Por ejemplo, ze comparan oe Factores de reego' loz que ha estado expuesto un grupo de pacientes con cdncer de pancreas frente alosfactores alos que ha estado un grupo de indviduos sanos. ro. ‘ntemos (casos) FRO a sinos kone FRO s a! “Figura 6.2. Estudio de cesos-controles 06. Tipos de estucios epider + Caracteristicas: Es un esto longitudinal, Es retrospective. Va del efecto (enfermedad) als causa. + Vontajae: Es de corta duracién. Es ideal para elestudio de enfermedades raras Ez el mejor para el astucio de enfermedades de largo periodo de induccin, Elcoste es bajo. Ee el més adecuado para ol estudio de la multicausalidad de la enfermedad (os posbles factores de riesgo de una determinada cenfermedzd). = Eeelmajor pars formular nuevas hipstes etioligcas. + Incorvenientes: No es bueno para comprebar hipétess previas de causaldad. No permite ol estudio de la “mutiefectvidad del factor de riesgo" La posbilidad ce sesgos es muy ata su contra il, Andlsis de las medidas de la enfermedad: en os extudios de casos contro les noes posible obtener informacin sobre la incidencia de a enfermedad, 2.qu2 ce parte de una poblacién eeleccienada Tampoce £0 Hane iaforma- «i6n acerca de Ia prevalencia, ya que el nimero de pacientes solo depende de los que se eljan. Debido a ello, la fuerza de la asociacion no se puede caleular drectamente, come en el estudio de cohorts, sino de forma indi- rectamediantela odds rato, Ena Tabla 6.1 se exponen Ia cferencias fundemervalosonteolos dos tipos {de estudios analticos observaconales. ‘Tabla 6.1. Diferencias entre los estudios de cohortes ylos de casos-contolesManual CTO de Medicina y Cirugia, 5.* ed. ENARM “Balave J Los estudios experimentales son aquellos en los que tinvestigador fe. 1a pare“actva'¢el estudioal asignar el facor de estudio. La aleatorizs- ibn dela muestra es cra condiciinirdispensable Los estudios observacionales son aquellos en los que el investiga dor se limita a “observar"a los sujetos enfermos-sanos (estudio de 230 y cOnirOle) sujetes expuestos-no exnuestos (cohortes) 03 ‘observar cusntos suletos estén enfermosen una comunidad (trans- versal. J Los estudios de cohortes san prospectivos porque se empieza a parte del factor de riesgo (FRhacia enfermedad). fs decir, que a tiempo 0, na- de presentael evento fnal de estudio. Son los mejoresestudios de entre ‘é linicos Fara tratarde establecer una relacién causal entre el consumo de benzo- lacepinas durante e! emtarazo y el riesgo de fisurapalatina en el recien nacido, e selecionaron madres de tecién nacdos con fiura palatina vse ‘ompararon con macres de recén nacides saros en cuanto aos antece- ‘Gentes de toma de benzociacepinas. {Cuil ese tipo de disefo de estudo empleado? 1) Casos ycontroles. 2) Estudio de cohortes 3) Ensayo tlinicoalestorizado. 4) Estudio ecolégico. udy {A stugy without manipulation inthe main variable that starts with patients without disease iso 4) Quasi-experimental stud. 2) Experimenta tuo 3) Cohort study. 4) Case-contol study. los obsenacionales para veriicarcausalad. (a medida de asociacién eselRR Los estudio de casos-controles son retrospectivs porque la seleccién de pacientes se hace en funcion de si estén enfermos 0 no fenferme dad hacia FR). En este estudio a tiempo 0 ya hay suietos portadores de! evento final de estusio. Son los mejores para enfermedades rarasy su principal limitacion es la relat valdez por la facidad pare cometer sesgps.Larmedda de asoriacign esa OR Los estudiostransveraleso de prevalenca se caracterizan porla ausen- cia de sequimiento, En estos estudis s6lo‘se vea fos suetos una nica vez. La medida de frecuencia de enfermedad es laprevalencia, 2A qué tipo de estudio corresporde el estudio de Framingham, que em- pez’ en 1949 para identiicarfactores ce riesgo de enfermedad coronaria, ‘en el que, de entre 10,000 personas que vivian en Framingham de edades ‘comprendias entre los 30 y los 59 afs, se seleccioné una muestra re Dresentativa de ambos sexos, reexamindndose cada dos afos en busca de ‘efialee de enfermedad coronaria? 4) Ensayo alrico. 2) Estudio decohortes. 3) Estudio de prevalencia. 4) Estudio decasos y controes.NTACION Sule presetase ests ens que ha oneti alain ersten ypedena er ‘oncil ena lps sego qua ometio. Cuando se reali un estudio de investigacicn clinca, asi nunca se trabaja con poblacones competas Lo que sehace es, partiendo de obseraciones realizadas fen ungrupe reducido de personas (la mada muestra), generaliza © exrapoler los resultados obtendos a clectvos mis arlos.Elhecho de queno se trabue con poblaiones completa, sno con muestra, puede introducir en las chsena- Clones erores productos por el azar, los quest les Hama erroresalestorios. {ston ademas ctros tps de erores no relacionados cone! hecho de trabaar on muestss y que sn conacids como erroressstemsticoso sesso. 7.1. Tipos de error los tipos de error son los siguientes: + Erroraleatorio: es el error que puede atrbuise a la variblided ales toria que conlers siempre un proceso de muestres, El azar hece que la muestra con a que se va a trabajar no sea representativa. El error aleatorio no afecta ala validez itera de un estudio, pero reduce la posibildad de eaborar cencusiones sobre la relacién exposicién-e- fermedad, aunque ro altera el sentdo de la asociacién. Los errores aleatorios,a diferencia de os errores sstemstios, se pueden mini ar aymentanda‘e!tematio de le murstra + Error sistemitico 0 sesgo: es error producido cuando hay un fallo en eldisero o en Ia ecucién cel estudio que hace que lo resultados de larmuestra sean dferentes de la poblacion de la que proceden. No Se relaciona con el tamafo de la muestra y, cuando no se control, tiende a ivalidar las condiciones de un estudio; es decir, la exstencia de sesgos conduce ala elaboracién de conclusiones incowectas sobre la elacionentre una exposicién y una enfermedad. Tipos de errores sistematicos A. Sesgo de seleccién Se produce cuando se asignan sujtos al grupo control que difiren sigi- ‘atiamente on alguna caracterstica clave, del gruse problems. Eite pe Q7 Validez y fiabilidad de los estudios epidemioldgicos 4e sesgo se puede contrlar mediante un proceso de aleatonzacién en la consttucidn dels dtints grupos ée estudio. Son ejempos de este tino de sesgo los siguientes: + Seago de eutoseleccién o del voluntaro: la participacién 0 autoderi vacién delindivduo al estudio compromete su validez + Sesgo diagnéstico o sesgo de Berkson: eel que se produce cuando, para saber qué ecurre en la poblacién, se elge una muestre hospi- talaria de esa pobiacién el factor de riesgo que se esti estudiando se asacia a une mayor probabiidad de hosptalizacién, Tamaién se incluye en este tipo de sesgo aquél que puede surgir al selecciorar come control a pacientes con algunaenfermedad que también se aso cia alfactor de exposicién estudiado + Seago del obrero sano: ls slide de! trobsjador enfermo del mercado laboral compromete la vaider del estudio, + Falacia de Neyman: se produce en los estudios de casos-con- troles al seleccionar casos prevalentes (ya existentes) en ver de casos incidentes (casos nuevos). Esto conlieva que en los casos sea menos frecuente la exposicin a aquellos FR que disminuyen le supervivencia; esto es, los casos representarian » indviduos con rasgos de mayor resistencia ala enfermedad o formas menos graves de ésta Por ejemplo: se quiere estudier sla actvded fisicatene alga efecto sobre la frecuencia de la insuicencia coronaria, Se compara a per- sonas con actividad y a personas sedentarias. Un sesgo de selecciin vando lainactwvidad de os sedentarios fuese aconsecuencia de padecer Is enfermedad cerdiaca, B. Sesgo de informaci Tene lugar cuando hay un error sistematico enla medicién de algura varia- ble chive del estudio. La casifieacién incorrecta puede 0 no afectar de igual ‘manera a todos lo grupos de estudo. Les sesgos ¢e informacion debicos al investigador o a los participantes en el estudio se controlan mediante sécrices de enmascoramiento. + Clasificacién incorrecta diferencial:|2 probabilidad declasiicacion ‘errénea de la exposicin (en un estudio de casos-convoles) afecta de Forma desigual esanes y enfermos ola clasifcacién de enfermo © no enfermo {en un estudio de cohortes) se hace de manera dis tinta, segin se estéo no expuesto al factor de estudio. Este tipode sesg0 produce una subestimacién o sobreestimacién del efecto del factor de exposicién en la enfermedad. Dentro de este grupo cabe destacar Sesgo de memoria: ce produce en los estudlos de casos controles EI hecho de padecer la enfermedad hace que se ‘esté mas motivade para recordar posibles antecedentes de ‘exposiciénManual CTO de Medicina y Cirugia, 5.° ed. ENARM ‘Sesgo de atencién o efecto Hawthome: los partcipantes en un ‘estudio pueden modifcar eu comportsmienta sisaben queestin siendo observados + Clasificacién incorreeta no diferencia: |2 probabilidad ce clasifica clin errénes ocuTe en todos los grupos de estudio de forma sila Elerrer de clasifcacion no eifetencal ocesions una infraestimacién (hace que la mecida de asociacion tienda a1) del efezto del factor de ‘expotciin estudiado en la enfermedad Por ejemplo, se quiere estusiar el efecto del tabaco sobre la apzricién de brenquits crénica, compardndose a un grupo de furradores y 3 otro de no fumacores. Exist a posbilad de que los umadores sean dagnosticados mas facilmente de bronauits crénica que les no fur: ores, simplemente por el hecho de que furmar se considera que esta asociado a esta patologia (Tabla 7.1). C. Factor de confusién (confounding) Un factor de confusign es una variable extrafia al estudio que modifica los resultados que seobtienen. Todo factor de confusisn debe cumplr tres con Aciones: 1+ Ser un factor de riesgo parala enfermedad ‘Estar aociado con la xposicién, 1+ Na serun sto intermedia entre la expasicdn ya enfermedad, Para prevent los sesgos de confusion, existen distintas técricas: + Fase de diseRo: aleatorizacién (estudios experimentals), aparea imientoy restriccén + Fase de aniliss estadistico:andlsis exraticado (se dividen los datos lobales en dos grupos. seein la presencia 0 no del factor de confu ‘in yandlss muttvariante Elemplo: ce deces saber si existe relacn entre el alcohol y el cancer de pulmén. a OR cruda es de 2,4 ‘Se sospechaque el tabaco puede actuar como factor de confusién. lesa ‘ifcar, se observalo siguiente: © ORcrusa: 24. © ORenfumadores 1.5 © ORenno fumaderes: 15. Eltabaco es un factor de corfusén, puesto queelvalr de ls OR se ha most ficado en los strats (de 2,4 a 15). Laverdadera OR entre alcohol ycéncer de pulimon es de 1.5 simétrco No Impredecible Fate por ‘T ramaho muestal 7.2. Validez y fiabilidad ‘Se definen los siguientes conceptos: + Nalider: el estudio cuantifia lo que realmente se propone medi & «grade de ausoncia do ertor tistomitico. También recibe el nombre de exacttuc = Nalider interna es el grado de valdez del resutado para los pacientes del estudio, Se dice que un estudo tiene salider interna cuando los resultados del mismo son aplicables a los inviduos de citado estudio, = alder externa: un estudio tiene valde: externa cuando lor resultados de! mismo son aplicables a otros indviduos dstntos ce los del estudio. + Flabilidad: oo! grado do repreductibilidad de un ertudio, o¢ deci €'graco de similtud que presertaran los resultados si se renitiese estudio en condiciones simares Es cecir es el grado de ausencia de error sestorio 7.3. Validez de un test diagnéstico Para conocer si una prueba dlagnéstia es itil, se comparan susresutados con los de otra prueba que actia como patrén de referencia (gold stan ord). grado ene que las medidas dela prueba evaluada se correlaconan can las de referencia se denomina vale de criterio (Figura 7.1). : i € ©) Validez 0 exactitud Grado de ausenca de sesso Noaumentaalerecern © ote * . * . . "7 * * 9 * . om Precision ofabilidad Grade de ausencia de etordeatorio Aumentaalerecern| Figura 7.1. Vaidez y habildad La prueba de relerencia debe haber ‘ido aceotada como tal por la comuni {dad cientfica, se ha de aplicar a toda la sene de casos estudiados y no puede incorsorar informacion procedente de la pruete que evalia, + semen s Seso0 de secon alenrizactn Coregbe Seg cscs rascal Ee resi Fc ce eakg tg valor real cela prueba solo podrd ser Prevercin conta ‘eotean establecdo sie studi se lea 3 cabo poreodemclogis ovement encondciones semejartes ala practica peace circa Fabitval es der, incorporando ‘un ampio especto de pacientes a los que en condiciones normatesse fs api: catia dicho procedmierto diagndstico. ‘Anais mutivaiante Tabla7.1. Tiposde error"Balave 7-05 eroresaleatorios son errores producdos por el azar Sen una falta de precisién, noafectan a a vali interna y secorigen aumentando el ‘amatio dela mest Los errors sistemsticos 0 sesqcs no se deben al azar afecian aa valdez de los estudiosy nose corigen aumentando el tamafo de a muestra. J Lor 22904 de ssleccibn se debon al acho de elegi malla muestra do estudio, en por escoger controles hosptalarcs (Bekson, porlisponer de pocos casos enfermos al estudiar enfermedades de répid mona: dod Neyman), 0 porseleccionar voluntaros. 7 Los errores de clasicacién se deben a un error al inclur 3 los pa- lentes en fos diferentes grupos de estudio, va sea porque lbs sano. “Bainicos Enum estudio de cass y controls seencortré una aseiacin enrela ingests de ‘alcohol yl desarrolo de cnceresofigio, Dado que el consumo de tabac> se lencontré asociado tanto ala ingesta de alcohol como. desarrolo de céncer de _séfago, el consumode tabaco en exe estudio debe consderarse como: 1) Un factor (sesgo) de confusion, 2) Un sesgo ce informacion, 3) Un sesgo de memoria. 4) Un sesgo de falacia ecologic. En un estudiode catos ycontioles se estudiala relaciénentre cincer dec3- vidad bucal (efecto y consumo de bebidas alcohéticas (exposicién). éCémo defniria el fenémeno que puede producir el hecho de que el habito de fumar se as0cie # fy aparicign de céncer bucaly también a un mayor con- sumo de bebidas alcohdlicas? 2) sesgo de informacion 2) Sesgo por factor de confusion. 3) Unerroraleatoio. 4) Sesgo de cbservacion 07. Validez y fiabilidad de los estucios epidemioldgicos | ET (controle) no recuerdan elantecedente de la expoticién (s0290 de memoria), 0 porque varian su comgortamiento al sentrse obser- vados. 1 Enos ensayos clinicos, se pueden controlar ls sesgos de clasificacion mediante las técnicas de ciego 0 enmascaremiento; ylos de selecc6n, Por medio de a aleatorzacion, “7 Elsesgode confusén se dete a ls existenciade un factor de confusion, ue es esencalmente un facior que esté desgualmente distribuido er- tte los doe grupos de pacientes del estudio y que se relaciona evolég camente con|a enfermedad final Los sesgos de confusion se controlan ‘mediante asignacion aleatora apsreamiento, reticcién, ardlisis mult- vatantey anal estratficado, Suponga que, en la lectura de un entayo dlnice euys variable principal do respuesta es la mortalidad a cinco afos, cbserva usted que los pacientes de un grupe tienen ura media de edad al inicio del tratamientode 64 afics Yylos cel oto de 52 aos, no siendo estodsticamente signficativas estas diferencias. Como cree que podria afectar este hecho alas resultados del ensayo? 1) De ninguna forma, ya que tas diferencias intiales en la edad se deben alazar, 2) Invalida el estudio, ya que los grupos no tienen hncialmente el mismo pronéstico, 3) Invalida el estudio, ya que significa que la asignacion al azar de los pa cientes a los grupos (aleatorizacién) no ha producida grupos inicia- mente homogéneesy, por tanto, ha sido incoreta 4) Haria necesatio utlizar algura técnica estadisica que permitacompa- ‘arla mortalidad entre grupes, teniendo en cuenta las positles diferen- clas entre ellos ena caracteisticas basalesUnodelastenas misimpatanteses el esyacinca ya sepsis once tcsya ‘2aporelipode enya qucetite 8.1. Introduccion Un ensayo clnico (EC| es un experimente cuidadosa y ércamente dise fiedo con el fin de dar respuesta a preguntas que tenen que ver con la Uilidad de procedimientos diagnésticos, terapéuticos y profiicicos.en e serhumano. Los ensayos clnicas son estudios prospectvos y experimentales en ls que, na ver seleccionada la muestra, se Ghide aleatoriamente en dos grupos de ‘rondstico comparable que idealmente sd se diferencian en la interven cin terapéutica que ven a recibit. Teniendo en cuerta los objetvos perseguidos en el desarrollo de un medi: sedistinguen cuato fses: + Ensayo en fase kes la primera ver que un farmaco se aéministra 8 humanos. Generalmente, se realiza con voluntarios sanos (n = 20 '0) ¥ sin grupo contol. Suelen ser EC abserton, no aleatorizads y muchas veces, no comparativos. El princinal cbjetvo es evaluar la teoxicidad y conocer la dsis nica aceptable no téxica, Se limtan a terreno experimental y/o 8 sus efectos farmacocinéticas y farmaco dnamicos, ‘+ Ensayo en fase I: el principal objetivo es aportarinformacién sobre la relacién dosi/tespuesta, propercionando una informacin prelim nar acerca ce Ia eficada. Se leva a cabo en pacentes (a = 100-200). [No necesariamerte tienen que ser comparatvos. Gereralmente, este tipo de EC es controlado y con asignscionalectori del tratomento ‘Algunas clasficacones distinguen a su vez una fase la estudios piloto realizados en pocos pacientes con criterios de incusién/exclusion mas ctrictoe) y una fse Ib (que evalda i efcaca y Ia seguridad en un ‘mayor nimero de pacientes y representa una demostracién mas rigu rasa de la efcacia de! nuevo comouesto), Ensayo en fase Ito: ol prototigo del ensayo clinico. Suelo cercom parativo con la terapéutica de referencia 0 con un placebo. Es la Investigacion clinica mas extensa y rigurosa sobre un tratamiento rédico, Sirve para establecer Ia efiacia de un nuevo firmaco y la existencia de efectos adversos frecuentes. Un paciente debe conocer que probablemerte ha recibido placebo, pero no silo ha recibiéo con certera ¢ no. Lo ideal es compara’ frente al mejor tra: tamiento, ala mejor alternativa exstente, Se realiza en un grupo mayor de pacientes (varias decenas de miles), seleccionados con unos eriterios de inclusinfexclasin mas laxos, que normalmente 08 Ensayo clinico se encuentran polimedicados y que permitan hacer una extrapola {on de 10s resultados al resto de la poblacion(validez externa). Es posible, a su ver, distinguirlasfases ila y lib. La primeraincluye EC {ue se llevan a cabo una vez determinada la efcacia terapéutica, pero antes de ser enviada alas Autoridades Reguladoras la soli tud de aplicacién del nuevo compuesto, y constituyen la eviden- cia de efectividad terapéutica que se exige para la tramtacién de! expediente det nuevo compuesto. Con frecuencia son considerados como pivotal trials. La segunda comprende estudios que sereaizan una ver aceptada la tramitacién y antes de la aprobacion y comer- cialzackon del nueva compuesto ‘+ Ensayo en fase IV: también se denomina farmacoviglancia, y consiste en el seguimiento, posterior 2 la comercalizacion del farmaco, de un numero muy elevado de pacientes con el fin de detectar efectos adversos poco frecuentes o de aparicion tardia, La fase IV también sirve para evaluarinteraccones entre medica rmentos y suger nuevas indicaciones de férmacos ya acepiado: para otro fin. Asi, la farmacovigilancia es la recogida de datos sobre seguridad de férmacos ure vex que se autoriza su comercalizacién, Su abjetwo es detectarreacciones adversas poco frecuentes que no han sido ident- ficadas durante eldesarrolla del ensayo, dado que éste se ha reaizado len una poblaconlimitada (generalmente n< 2.000). En general, se acepta cualquier reaccién acversa. Sin embargo, ls de ‘mayor interés son las reacciones adversas graves, inesperadas oraras ¥ aquélas de férmacos de comercaltacia recente (menos de tres aos) 8.2. Etapas en la realizacion de un ensayo clinico ‘A continuaciin, se desarrllan los pasos 2 seguir par la realizacién de un ensayo cinico en fase ll eon dos grupes de ntervencion Seleccion de la cohorte de estudio Consiste en la eleccién de un grupo de sujetos adecuados para la ‘evaluacién del medicamento, de los cuales se extrapolaran los resul tados del encaye clinico. Mediante Ia formulacisn de lo ctiterioz de Inclusion, se establecen las caractersticasclincas y sociodemograficas de los pacientes en los que se emplearé el firmaco. Los criteios de ‘exclusion se usan para rechazar 2 aquellos pacientes con cilterios de inclusién pero que presentan alguna contraincicacién, condiciones que pueden afectar ala variable resultado o alguna caracteristica que haga ccomplicado su estudioEn funcién dela criterios de iclusion, se puede cdi los ECen dos gran ec grupos ‘+ EC pragmiticos: se acercan lo mas posible a la poblacin general. Los criteros de inclusion son muy laxos (prdcticamente ls Unicos son los diagnésticos), ‘+ ECexplcativos: los criteros deinclusin son uy estrictes, por lo que la muestrenno es exactamente gual a poblacién general Si los criterios de incusién son muy estrctos, el EC presenta una muestra ‘mas homogénea y se necesita meror tamafio muesral para detectar as diferencias. Ademas, hay mayor valde interna. Sin embargo, existe una clara limitacién a la hora de generaizar los resultados y de reclutar a los pacientes. Se utlizan, sobre todo, en las fases yl En cambio, cuando no son estrictas, of reclutamionto se ver faclitado, se padrin generalzar os resutadoscon mayo: fciidad y tendré mayor valide externa. Sin embargo, la muestra sera heterogénea, por jo que se necesita un mayor tamato ‘muestra y lot resultados son confusae si sla es fica en subrupas de pacientes. Se emplean eniasfases iy I En os etapa, tambin hay que doterminar al tamako muestal ste ha de ser sufciente para obtener un IC del 95% dela eficacia cuyos limites sean linicamente relevartes. Medici6n de variables basales La madicion de variables hacales consisteen determinar una sore de varia bles en los sujetos que cumplen los criterios ée inclusion y que han acep- tado participaren el estucio (consertimientoinformado), con los siguientes propbsitos: + Definrlascaractersticas dela poblacin ala que pod extrapolase e! resutado del ensayo clnico. ‘+ Aportar una serie de datos que permitan posteriormente erifcar ave la aleatorzacién ha sido efcaz y hacer el andisisestratiicado (pe, or edad), en caso de diferencas ertre los dos grupo. ‘+ Demostrar que el evento resultado, cuya frecuencia se pretende dis minuir con el tarmaco estudiado, v0 esta presente al comienzo del estusio. + Registrar postles prediczores del evento interés, de modo aue se pueda evaluarsuinteraccén con el tarmaco estudiado, sila aleatorta- ldn no los ha cstribuido homogeneamente entre ls disintos grupos de estudio Aleatorizacion Laaleatorzacion consiste en asignar por azar, sin que infuya ningun factor, los pacientes dela muesta alos dos grupos de intervencion ce mado que, si eltamafo muestra es sufcentemente grande, se consiga una distribu- cidn homogénea de las variables predicteras en ambos grupos. Se puede realizar detres formas diferentes: + Alestorizacién simple: cad2 nacierte tene la misma probabilicad de ser asignado a cualquera de Ios grupos de tratamiento. Con este ‘método, existe riesgo de desigualdad numérica entre grupos. + Alestorizacién por bloques: se establecen bloques de aleatorizacin, ‘de modo que tn cada uno de ellos la mitad de fos pacientes reca ‘el tatamento experimental yla otra mitad, e! contro. Con este to de aieatorizacion se evita la desigualdad numérica entre los distntos [srupos, por lo que es especialmente uti cuando « tamafo muestral noes muy grande. 08. Ensayo clinico | ET + Alestorizacién estratificada: los pacientes son divdides en grupos (ecteatoe) homagénent respecta a alguns variable de interés promt: tico y posteriormente son asignados aleatoriamente a uno de los dos grupos de ntervencién (Figura 8.1). name) [atmito8| [Tame] [Tamia Figura 8.1. Aleatorizacin estratificada En genera, la aleatorizacén debe conseguir asignar Ios tratamientos de forma desconacida e imoredecible. ene que ser un proceso repraducible ¥ estar documentado, ha de basarse en propiedades matemticas conoci- das, no debe ser previstala secuenaa de los tatamientesy,fralmente ha de ser posible detectar las falls de la asinacin. Para evitarsesgos en la aleatorizacién es importante que quien decide a inclusin de os pacientes cen el ensayo y a persona que leva a cabo la aleatotzaciin desconozcan la secuenciade aleatorzacién hasta que se apliaue 2 cada uno de los pacien- tes reclutados, En caso den hacerse ocultacién dela secuencia de aleato rizacion, existe la posibilcad de seleccionar incorrectamente alos sujtos del ensayo y nerder fa comparsbilided delos dos grupos de tratamiento. La ‘ocultacién de la secuencia de aleaorizacon se puede conseguir mediante un sistema de aleatorzacion centralzado en un lugar Gstinto a aquel en 1 que e leva a cabo el ensayo 0 mediante scbres numerados secuencial- mente, opacos ylacrados, que contengan el tratamiento y que solo se abran ‘rasia incusion det paciente ene! Ec. n de la intervencin Aplicat Es importante evitar aue tanto investigadores como otros proveecores de cuidados traten de forma diferente a los dos grupos de intervencién. Para levitar este hecho, lamado sesgo de Intervencion, y que la medicion de la variable resultado pueda estar seseada por e! mismo rotva, se utiliza et lenmascaramiento. Los tioas de enmascaramiento son los siguientes: ‘© simple clego: e1paciente desconace e' grupo de watamiento al cue esta asignado. + Doble ciego: pacierte, personal sanitary evaluador de a variable ‘esutadoio desconacen ‘+ Triple ciego: acemés de los ameriores,elanalsta de los atos no szbe ‘el tigo de tratamiento de cada uno de los grupos. Tanto las reacciones adversas especifcas como Ia falta de eficaia y los cambios analitios especticos pueden desenmascarar un EC. Otro aspecto '@ considerar en esta fase del ensayo clico es que siempre que exista un tratamiento efcaz, hay que adminstrarloal grupo contra, asf que lo quese determinard con el ensayo clnico seré la eficaca relatva del nuevo frmaco. En caso de no exstiralterativaterepéutica previe, se mediréla efcaciaen térmnos absolutes.Manual CTO de Medicina y Cirugia, 5.‘ ed. ENARM. Analisis de los resultados (rabie 6.1) lidad ce los resutados y tne que haber una penalizacion estaistica porque, de nuevo, se estén realzando comparacones maltiples. Eneste punto se deben tener en cuerea los siguientes aspects: + magnitud del efecto del tratamiento en los ensayos clinics se + Ls pérdidas de sujetosincuidos en el ensayo dinicoocurrdas antes: puede expresar de vaia formas de a aleatrizaisn van a afectar ala capacidad de genersizacisn de: ficago latvo:eocierte entre elroigo de ulrirun detorminad los resultados, mientras que las pércidas postaleatovizacin pueden evento en el grupo expuesto @ un determinado tratamiento y e siectar al validez interna ce sufir el mismo evento en el grupo control (no expuesto al + landlis oaditco de los oneayos clinica ot muy pareido ale lox atamiente) estuios de cohorts, pero es mas fecuente el uso de métoces no | ——- _—Reducinabsoluta del riesgo (RAR): es la ciferencia entree por paramétriesy, al terer importanca no sso que ocurala variable centaje de eventos enel grpocontaly el mismo porcentae en resultado, sno cusndo ocurte, e frecuonte el empleo de andisie de i grupo experimental supenivenca ~ _Reductén elatva del riesgo (RAR): se dene como la iferencia entre el parcentaje de eventos en el grupo control y el mismo porcertaje en el grupo experimental dividido por ol poreentaje e eventos en el grupo contr Muestahomagénes,aider interna = Numero necesario de pacientes tratar (NNT): se obtiene como ‘Muestaheterogenea, vider externa 1 ieverso do Ia RAR multpliesde per 100, y e¢ ol nimero de Cada grugo toa ambos famacos con peviodo de 3 Facientes que se deben tratar para pieverir un suceso indesea lavado He adcional Coda gr tora un inca trmaco gee 8.3. Tipos de ensayos clinicos Sen ate SEES 9cporacion poaresha de pacientes a estcho EERE Derr! que un fimacoesmeor que oto CREE Se pone una eco smi el nuevo (ret larsco tine oes ventas Partcpantes Empleo de téenkas de lego paraeviarsesgos No enmascarads Tabla8.1. Clasifcacion delos ensayos clinicos, + Comparaciones multiples: al aumentar el numero de comparacio: Grupo nes, se incrementa !2 posibilidad de resultados felsamente posi tivos. + Andlsi de subgrupos: puede ecasionar problemas, espaciaimente Intervencion ‘cuando no se tiene prevsto desde el principio. Produce comparacio- res miltiples, aumenta la probabilided de resutados espurios v, por tanto, sus resultados ceben interpretarse can precaucin + Andlss porintenci6n de tratar frente a andisi por protocolo Por protocol incluye sole a aquellos pacientes que han cum pido los requisitos del protocolo y/o han fralizado el estudio. Por intencién de tratar: e!anlssincluye a todos los pacientes ‘que han sido seleccionados y en et grupo en el que fueron asig rados, aunque no hayan fralizado el estudio o hayan camrbiado ‘Comparacion Figura 8.2. Ensayo cinico paraielo de grupo. + Disefto cruzado 0 intrapaciente: consiste en que un mismo ‘+ Losanaiss ntermedios se reaizan durantelas ass lly IV del estudio, paciente va a recibir Ios dos tratamientos objeto ce comparacion stan ustificados para evitar que los pacientes del grupo contiol no! fen dos momentos distintos. de modo que el propio paciente sirve ‘se benefice del tratamiento. Sin embargo el realizar muchos anlisis de control a si mismo, lo que permite llevar a cabo el estudio con Intermedios aumenta el riesgo de cometer un error po |, debe estar un taranio muestral mencr al cel seo clasico al reduce la varia revista en el protocolo delestuci, sea de mantener la confidencia: biidac (Figura 8.3).LUno de los problemas es el efecto cary-over ode arraste (el efeco de uno puede influ sobre la toma del otro). por lo que debe haber tun periodo de lavaco entre lz administracion de ambos férmaces, 0 entre las interverciones terapéuticas, de modo que el primero haya sido totalmente aclarado del orgarismo antes de administrar #! segundo, Comparacion Figura 8.3. Ensayo dinico parlelo + Disefo secuencial:consite en intraducir pares de pacientes aleato- rlzados a ios dos tratamientos hasta que la diferencia entre los ds tintos tratamientos favorezca 2 uno u otro (erceso de referencias), momento en elque el ensayo dinico se detiene. + Disefio factorial: en ese npo ce diseio se evsivan simultaneamerte dos tratamiento distintos en una misma muestra de sujetos,eslndn dose aleatoriamentea jos sujetos a uno de los cuatro grupos posible |, B.A + By placebo (Tabla 82). Con exe diseno es posible evaluar ‘a interaccién eatre los ds tratamientos, aunque hay que asumir que centre ambos no hay nteracciones. La evaluacién de dos o ms inter- venciones puede nacerse medante un dieno de tipo patalelo, Sin embargo, esto es posble cue requiera un gran tamafio muestal sea nefciente, especialmente si hay también interés en considerar combinaciones de las intevenciones FI diseRo ras apropiado en esta situacién es de tino fectora donde se pueden asignar de manera aleator'a dos 0 as interven- ciones de forrra independiente, de tal modo que los sujetos pue- den no recibir ninguna intervencién, una de ellaso eventualmente todas Coda pacent se asigna a uno deles 4 guposresukante: Tabla 8.2. Ensayo clinica de diseno factorial 08, Ensayo clinico | ET + Disefo de novinferiorided: habituslmente los ensayos clnicos se realizan con el fin de demostrar la supetiridad de un Farmaco can. respecto a otro. Sin embargo, puede ser itil probar que dos farma- 08 son al menos igualmente eficaces, con lo cual se podrd emplear, or ejemplo, elmasarato, Es decir importa que NO sea inferior de ‘manera que si es igual 0 superior se considera que el farmaco expe: ‘imental e5 “ne-nferior” comparedo con el gtupo contol. Se deno- ‘minaequivalente terapéutico aun férmaco diferente en su estructura {uirica del original, pero del que se espera un efecto terapéutico 1/n perfil de efectos adversos simlares cuando se adminis @ un Daciente. La equivalencia ‘erapsutica se define partir de los estudios de no inferoridad, En estos estudios es mportante tener en cuerta os aspectos: Valor delta: esa méxima diferencia clinica que seacerta para defini dos tratamientos como equivalentes, que esdistinta para ‘cada tpo de tarmaco analizado. Habitualmente se considera un 25-50% de las diferencias detectadas en estutios de sunerier dad previs. ‘Analisis de las variables! analisis que suele realasees “for protocola’. Este andisis permite aumentar las diferencias entre los tatamientes, lo que difcuta poder concur que des trata miertos son equivalentes, manteniendo la posicion mas cavta en ainteroretacién de ls resultades. 8.4. Estudios de bioequivalencia os estudios de bioequivatencia son ensayos cinicos en los que su objetwo sla demostracén de a simltud en biodisponiblidad de dos frmulaciones 4e un mismo principio actwo a pati de la comparacion de sus caractersti- cas farmacocinercas En la maycra de los casos el dseio de ls estuios de bioequivalencia ese! ‘ge un ensayo clinica cruzado y con asignacion aleatoria de dos secuencas de tatamiento Con en ge resuciia vanabidad oe fa muesira, se suelenelegir para par- ticiparen el estudio vluntarios sancs (no persiguen, por tanto, comprar la eficacia dedos formas de tratamiento}, depenciendo el tamafio dela mues- tra de la variablidad interincividua (diferente tarmacocinetca para cada sujeto) que se haya chservado en esudios piloto previos. a demostracion de bioequivalencis se cbtiene mediante la comparacin {de os perles farmacocinéticos de ls farmacos estudiados. Para elo, des pués de la administraciéa de cada formulaciin, es necesario saber qué ‘antidad ce farmaco existe en el organismo y como va varlando alo largo el tiempo, 1 proceaimiento mas napitua consiste en la obtencion de sucesvas de muestras de sangre. Es mucho menos frecuente que sea necesaria a deter- ‘minacién del farmaco en ocinao en otras muestrasbiolicas 8.5. Ensayo clinico de tamafio unico El ensayo linico de tamafo tnco (1) se basa en modicar el tratamiento de ura enfermedad de un pacientea lo largo de ura serie determinada de periods de tiempo. finde! estudio es confirma a efieacia on del Wate ‘miento en un inico paciente.Manual CTO de Medicina y Cirugia, 5.* ed. ENARM ‘Como en este caso hay un Gnico paciente, no es pesible comparatio con ‘ctr0s, por lo que aquise cemparan periodos de tratamiento para el mismo pacierte. Por ejemplo, el raciente LG. rece curante un tiempo al tratamiento A y luego el 8. Es dec, en un ensayo n: 3, la unidad experimental es el period de tratamiento y no el paciente. Se compara la efcaca del tratamiento A frente ai B en el seRor. Per supuest, Ia secuencia de tatamiantos puedo hhacerse al azar ycon técnicas de enmascaramiento Elensayo clinic n: 1 es muy dtl para + Bvaluar el tratarientosintematico en enfermedades en las que no se aya encontrado una intervencion eficaz en ensayos convencicnales, como por ejemplo en enfermedades raras. + En aquellas stuaciones en las que exista una gran varabilidad inte- rindivgual en Ia respuesta al tratamiento, como en el caso de trate rmiento con dicumarincos. + Tratamiento sintomatco de enfermedades con importarte compo: rentesubjetvo, como por ejemplo migraas, dolores aricuares en la artross, lvomiaeia, Esmecesario quela condicién estudiaca sea cronca, con sirtomes repetidos pero reversbles v con resqueste al tratamiento evaluable por el paciente (p.@}, cefalea tensional). Se evaiia, por tanto, un tratamiento sintomatico yno curatvo. Por las caracteriscas del estudio es evidente que las conclusiones cbten {as no son generalizables » todos los pacientes con la misma enfermedad osintoma, 8.6. Recomendaciones para la publicacion de ensayos clinicos (recomendaciones CONSORT) Las estudio aleatorzados representan el patron de referencia para cono- cer la eficacia de un determinaco tratamiento. Sin embargo, lacalcad de los estudlos puede no ser éptima, La declaracién CONSORT (Consoldated Stands of Reporting Trios) persique mejorar l merodologia de los ens os clnicos, ya que permite presentar de forma sistematizada y con total transparencia los resultados para mejorar su vlidez. Se basa en el segu> ‘mionte de una lita de varsbles on funcién de Is evidencia Tabla 8.3) y un diagrama de flujo (Figura 8.4) durante el proceso de escitura, revision y andlsis de los ensayoscinicos, Se ha demostrado que la implementation ée ls criterios CONSORT nejora lacalicad de a informacion publcadaen ls estudis aleatorio. [Worados degibiidadin=-) o Bicluidos =.) Sin criterioe de indusion Rechszan particpar (v=..) tras rarones (n=) Nestorzadosin=) 2] | Asignadosa ainterzencion Reciben irecrvencignasignada (=) No reciben intervenes asgnada (razin)(o=-) [2 [— reaterieparsene piven merendoonseminacs east) _| Exduidos del ands rae) (n=) Figura 84 Diagrams de fujo de los sujetos participantes en as diferentestases de un esto aleatorzado: (1) Perodo de incusio, (2) Adgnacon ala interencion (3) Sequimieno, 4 AndisTabla 3. Lata de variables CONSORT 08, Ensayo clnico | ET Cima easgrarona os pacientes aa intervencn (signacin deatotzadaaleatorzacos signados ‘aatoamente?) Antecedents ciensficosy explcacén de hints ‘Citar: de elegibidad de los prticpantis, at came stuscién ylgar donde ze obtuieton lr datot Detalles pecs0s de ls ntervenclonesploncadn en cada grupo céee y cusndo se relzaror Bralmente Cyetivose hpotess especinces Defnicin cra dels ajetivos de valoracan deresutadosprimariosysecurdais y,ensu caso, (los métodos utlzados para mejrrla calidad de las medion (2), obs=rvacones mits, fentrenamiena de bs vabradors). Como se determin el tamahomuestal yen sucaso,expicacion de cualque ands intro y de as reas pi latnakaacin dl onucie uétode utizndo pore generis secxencis de asignacién aeotors, inclayendo los detalles de cvalquer resect pe), bloques estitficacion) Método utizado par implementa secvencle de asignacn alestori (sistemas cerados numerads, central telefonca) epecrandos! a sscvereia petmansco cua hasta el momento de eeskgr acon aetevencn (ide gener la secuenci de asignacion qulénincuyba les patcipareesy qui signé a losparticpantes sus guposrespectvos Eepecifcar silos paticinanes as pe'sonas que ealzxon oasignaron | inerrencié yas. quevalorron las estado: conaclan «qué gupoestatanasgades los paciertes. En caso contro, como se alr ‘éxito dl ermascaramento Nétodoseetstiosutieados para compar ls variable devalorcibn de reuitado praia ene ls grupos Nérodos ermpleados en sans asicionales coma as anise subgruposyauses Fujo de partcipantesencadafase dl estuci se ecard encarcidamente usar un diagram). De forma fsecca se debe deta en coda gupo a nometo e paventes asgrados a cadetatarenta les quereiberon al ratimerto revista os que competion elprotorolo de estudio ylos que fueen ‘malzados pra a arabe pnpal de esuade. Desc les Gesnaciones del prtocoloNciySusfazores Fechasque finan los periodos de sleccénysequimiento Caracterstcasdemogracasyclinicis bases de cada grupo Numero depatcipantes (denominador) de cada ruga incuido en cada ans expecifcando sel ands se reals porrtencin detatar’ Si expose, nda lx reatados con aimens abolutes (1020, 90509) Fara cata vooble de vobxacien ce roultato pematiay ecundora, dca resumidomentelosresulodos ‘en grupo y laestimacénde a mpocancia del ecto y des pres (por eC dl 95%) \loarla presencia de muliplcidad presentanco cualquier oto nds realizado, ncluyendo anslsis ‘2 subgupes yajstes, eicardo Ics quetueton preespecacados y los de crate expleraton Indicar todos los acontecserts averssImpartantes ols efectos ecundrosencace grupo deintenencidn Inverpretacién de esultados ena que se tenga en cuenta le hipsiess ce estudio, las posbls uentes de aso0s ‘ieprecisionesy bs pelos ssciaos cn a multiptidaé de anslisisy de results Generis aes enteral delet eeltadar del exuco Interpreten gerera clos rsuados en el conten de evidence actual