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Antivirales

Generalidades de los virus


Los virus son parásitos intracelulares que carecen de maquinaria propia para
replicarse y utilizan la del huésped para hacerlo.
Los virus tienen un estado extracelular y otro intracelular, en la fase
extracelular, un virus es una partícula submicroscópica que contiene un ácido
nucleico rodeado por proteínas (cápside) y en ocasiones de otros componentes
glicoproteicos (envoltura).
En este estado extracelular, la partícula vírica, también denominada virión,
transporta el genoma vírico de la célula en la que se ha producido a una nueva
célula.

En general, los virus se dividen en dos grupos en función de su genoma:


- virus ADN: poxvirus (viruela), virus del herpes (varicela zoster, herpes
labial, mononucleosis infecciosa), adenovirus (faringitis, conjuntivitis),
papilomavirus (verrugas)
- virus ARN: ortomixovirus (gripe), paramixovirus (sarámpión, parotiditis),
virus de la rubeola, rabdovirus (rabia), picornavirus (resfriado, meningitis,
poliomielitis), retrovirus (sida, leucemia de linfocitos T), hepadmvirus
(hepatitis sérica), arenavirus (meningitis, fiebre de Lassa), arbovirus
(encefalitis transmitida por artropodos, diversas fiebre como la fiebre
amarilla)

2007/2008
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Replicación de los virus ADN
El virus se une a receptores en la membrana de la célula huésped e introduce
en el interior de la misma el material genético, quedando en el exterior la cápside.
Una vez en el interior celular, tiene lugar la transcripción y la traducción
mediante la acción de las enzimas celulares, se forman proteínas víricas, se genera
nuevo ADN viral, se ensamblan todos los componentes y una vez ensamblados la
célula muere y se liberan los nuevos viriones.

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Replicación de los virus ARN
El virus entra en la célula por endocitosis, sin perder su envoltura, mediante una
ARN polimerasa propia, crea mensajeros en el huésped para formar sus propias
proteínas y también copia su información genética, una vez creados todos los
componentes se ensamblan y salen por gemación.

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Replicación de los retrovirus
La entrada en la célula tiene lugar igual que en los demás virus de ARN, luego,
mediante una enzima viral, la transcriptasa inversa, que es una ADNpol
dependiente de ARN sintetiza ADN a partir del ARN viral y se integra en el genoma
del huésped, una vez allí, se produce ARN y ARN mensajero para la síntesis de
proteínas víricas. Luego se ensamblan todos los componentes y salen por
exocitosis.

Antivirales
Actúan modificando alguna de las funciones de la célula huésped para evitar la
replicación del virus, pero al alterar la célula huésped, producen también gran
número de efectos indeseables.
En general presentan un espectro reducido de actividad.
Sólo inhiben la multiplicación activa del virus, cuando el virus está latente, los
fármacos no son efectivos, por lo que para destruir los virus es siempre necesario
que además de tratamiento el sistema inmune sea competente.
Es frecuente que aparezcan resistencias a los antivirales por mutaciones en los
virus.

2007/2008
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Clasificación

1. Antivíricos no VIH
- Análogos de los nucleósidos: aciclovir, ganciclovir, valaciclovir, famciclovir.
- Aminas tricíclicas: amantadita, rimantadina.
- Análogos de los pirofosfatos: foscarnet.
- Inhibidores de la neuraminidasa: zanamivir.
- Anticuerpos monoclonales y oligonucleótidos antisentido: fomivirsen
- Interferones: α, β y γ

2. Antirretrovirales

1. Antivíricos no VIH
Análogos de los nucleósidos.
Son activos frente a los virus del herpes.

Mecanismo de acción
Inhiben la ADN polimerasa vírica impidiendo la replicación de ADN, también
inhiben la ADN polimerasa del huésped, aunque con menor afinidad, dando lugar a
gran número de efectos indeseables.
Para ser activos, estos fármacos deben fosforilarse, lo hacen mediante una serie
de enzimas presentes en el huésped, que la profesora dijo que no hacía falta que
conociéramos.
Las resistencias se producen por mutaciones en la timidinaquinasa (una de las
enzimas fosforiladoras) o en la ADN polimerasa.

Aciclovir
Farmacocinética
Se puede administrar por vía oral, intravenosa o tópica, aunque por vía oral sólo
se absorbe el 20% de la dosis.
Distribución amplia por todos los tejidos, incluido el líquido cefalorraquídeo
(50%), llega muy bien a las vesículas herpéticas.
El metabolismo es escaso y la excreción renal, mediante filtración y secreción
tubular.
Reacciones adversas
Es bien tolerado por vía oral, aunque puede producir naúseas, vómitos y
diarreas.
Por vía tópica puede producir prurito y eritema.

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Por vía intravenosa puede dar obstrucción renal al precipitar cristales de
aciclovir, esto ocurre cuando la administración es rápida, por lo que si debemos
darlo por vía intravenosa es importante que lo hagamos mediante una inyección
lenta.
En la insuficiencia renal debemos corregir la dosis, si no, se puede producir
neurotoxicidad, esta sólo se produce ante altas dosis del fármaco.

Valaciclovir
La escasa biodisponibilidad oral del aciclovir condujo a la síntesis de este
preparado, que se absorbe rápidamente por vía oral y se transforma en aciclovir
por primer paso hepático. Una vez transformado, el mecanismo de acción y la
farmacocinética son iguales a las del aciclovir, así como sus efectos indeseables e
interacciones con probenecid u otros compuesto que se excreten por secreción
tubular.

Ganciclovir
Penetra por difusión pasiva en el interior de célula y se fosforila hasta su forma
activa, el ganciclovir-trifosfato, que inhibe la ADN polimerasa. Presenta resistencias
por la aparición de mutaciones en la ADNpol.
Farmacocinética
Presenta mala absorción oral por lo que los preparados por vía oral deben
contener dosis altas. La administración puede ser también intravitrea (acción local)
o vía intravenosa.
Presenta una amplia distribución, incluido el líquido cefalorraquídeo y atraviesa
la barrera placentaria.
La excreción es renal, por filtración y secreción, por lo que debemos espaciar las
dosis en casos de insuficiencia renal. También se excreta en la leche materna
Reacciones adversas
Depresión de médula ósea, no debe administrarse asociado a otros agentes
mielotóxicos.
Fiebre y erupciones.
Alteraciones neurológicas.
La vía intravítrea puede producir hemorragias, desprendimiento de retina e
infecciones.
La gran cantidad de reacciones adversas graves hace que sólo se emplee como
tratamiento para el citamegalovirus

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Famciclovir
Penetra fácilmente en las células, se fosforila de forma similar al aciclovir dando
lugar a la forma activa (penciclovir) que al igual que los anteriores, inhibe la ADN
polimerasa.
Farmacocinética
Se absorbe bien por vía oral (77%), se metaboliza en el hígado y se transforma
en penciclovir .
La distribución es menor que la de los anteriores.
Se excreta en el riñón, por filtración y secreción tubular.
Debemos recordar ajustar la dosis tanto en la insuficiencia hepática cómo en la
renal.
Reacciones adversas.
Se tolera bien, sólo se han descrito náuseas y cefaleas, aunque como aún no se
ha utilizado mucho es posible que se describan nuevas.

Aminas tricíclicas
Son activas frente al virus influenza A, sobretodo útiles si se emplean como
profilaxis, una vez presentes los síntomas, su actividad es menor. En general su uso
es muy reducido, porque son poco efectivas.
Dentro de este grupo encontramos amantadina y rimantadina.

Mecanismo de acción
Estos fármacos inhiben el canal iónico responsable del bombeo protones, que
permiten la destrucción de la envoltura del virus y que este penetre en la célula.
Por lo tanto impiden que el virus pueda penetrar en las células.

Farmacocinética
Se absorben bien por vía oral, amantadina no se metaboliza, rimantadina si lo
hace, en el hígado, por lo que requiere un ajuste de dosis en la insuficiencia
hepática, mientras que amantadina no. Ambas se excretan en la orina, por filtración
y secreción tubular, por lo que ambas precisan un ajuste de dosis en pacientes con
insuficiencia renal.

Efectos adversos.
Son infrecuentes, porque no producen casi ninguna alteración en la célula del
huésped, pueden darse mareos, insomnio y dificultad para concentrarse, en
ocasiones se ha descrito también confusión.

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Análogos de los pirofosfatos

El principal dentro de este grupo es foscarnet, es un antiviral de amplio


espectro que no requiere fosforilación intracelular para ser activo. Su mecanismo de
acción consiste en inhibir la ADN polimerasa vírica en un punto cercano a los
pirofosfatos, impidiendo que el ADN se alargue.

Se utiliza frente a CMV en casos de infección ocular grave, pero sólo como
segunda opción, debido a que produce una nefrotoxicidad importante.

Inhibidores de la neuraminidasa

El principal entre estos es el zanamivir, que es activo frente al virus influenza A


y B. Sólo puede ser empleado como profiláctico o en cualquier caso, siempre dentro
de las primeras 48 horas desde la aparición de los primeros síntomas.

Mecanismo de acción.
Actúa inhibiendo las neuroamidasas de los virus gripales pero no las de las
células del huésped. Impide el brote de nuevos virus a partir de las células
infectadas.

Farmacocinética
Baja biodisponibilidad oral, por lo que se administra por vía intravenosa,
intranasal o inhalada. Se excreta por orina sin metabolizar.

Reacciones adversas
Son de leve entidad, similares a cuadros gripales.

En realidad es mucho más efectivo vacunar a los grupos de población de riesgo


que emplear estos fármacos como profilácticos.

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Anticuerpos monoclonales (palivizumab) y oligonucleótidos
antisentido (fomivirsen)

Tienen poco uso en clínica.


Palivizumab es un anticuerpo frente a la proteína A del virus respiratorio
sincitial, se ha desarrollado para prevenir la infección que provoca graves
complicaciones en los recién nacidos de alto riesgo.
Fomivirsen es el primer oligonucleóido antisentido probado con fines
terapéuticos, inhibe la replicación de CMV al unirse al ARNm, de modo que impide
la expresión de una determinada proteína.

Interferones
Los interferones se sintetizan en células eucarióticas ante una gran variedad de
estímulos (ante infecciones víricas en general).
Se han caracterizado tres tipos de interferones:
Alpha: producido por monocitos y linfocitos y hay de dos tipos, α2a y α2b.
Beta: producido por los fibroblastos
Gamma: producido por los linfocitos T.
Actúan potenciando la respuesta inmunitaria del huésped; lo logran sintetizando
enzimas que degradan el ARNm del virus y detienen la síntesis de proteínas.
En pacientes inmunodeprimidos, la respuesta a estos fármacos es menor,
porque no hay mucho sistema inmune que potenciar.

Se emplean en infecciones víricas graves refractarias a otros tratamientos, se


prefiere este uso reducido porque aún no conocemos los efectos a largo plazo que
puede producir un consumo crónico de interferones.

Indicaciones terapéuticas de los antivirales no VIH

Virus Antiviral indicado


Herpes simple Aciclovir
Varicela Zoster Aciclovir
Ganciclovir (de elección)
Citomegalovirus
Foscarnet, Formivirsen (2ª opción)
Influenza A Amantadina
Virus respiratorio sincitial Palivizumab
Hepatitis B crónica IFN α

En la tabla que puso en clase para tratar los virus del herpes simple y varicela
zoster, también aparecía Penciclovir, pero ella dijo que en realidad siempre se daba

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Aciclovir, además, le pregunté que por qué no se podía utilizar Valaciclovir y me dijo
que aunque su absorción oral es mejor que la de Aciclovir, no se conoce bien en que
porcentaje se transforma luego en Aciclovir y que para poder controlar mejor las
dosis se seguía usando Aciclovir.

Antirretrovirales

Inhibidores de la transcriptasa inversa


Dentro de este grupo de fármacos encontramos análogos de nucleósidos y no
nucleósidos (los segundos se explicarán en la próxima clase)

Análogos de nucleósidos
Los componentes de este grupo son zidovudina, didanosina y lamivudina.
Estos fármacos, igual que algunos de los anteriores, requieren ser fosforilados por
enzimas celulares que dan lugar a la forma trifosfato, que es su forma activa.
Las resistencias que aparecen frente a ellos, son debidas a mutaciones en la
transcriptasa inversa.
Además de inhibir la transcriptasa inversa, inhiben la ADN polimerasa gamma,
que se emplea para la replicación del ADN mitocondrial, produciendo una lesión
mitocondrial, responsable de la mayor parte de los efectos secundarios de estos
fármacos. Debido al gran número de efectos secundarios que se producen, sólo los
empleamos frente a VIH, porque es la única situación donde el beneficio es mayor
que el riesgo.

Farmacocinética
Zidovudina: se absorbe bien por vía oral, mejor en ayunas. Su distribución es
amplia, y es capaz de atravesar la BHE y la barrera placentaria. El metabolismo es
hepático por lo que en caso de insuficiencia hepática se emplearan los otros, que no
se metabolizan. Su excreción es renal.
Didanosina: se absorbe mejor en forma tamponada y en ayunas. La
distribución es amplia, aunque llega peor a LCR. Se excreta sin metabolizar por
filtración glomerular y secreción tubular.
Lamivudina: también es activa frente al virus de la hepatitis B. Su absorción es
buena por vía oral y puede administrarse con alimentos. Atraviesa mal la BHE, por
lo que alcanza bajas concentraciones en LCR. La excreción es renal.

Reacciones adversas

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La mayor parte de ellas son debidas a la disminución de la actividad
mitocondrial.
Zidovudina:
Alteraciones hematológicas: anemia por disminución de la actividad
mitocondrial.
Miopatías, cefalea, insomnio, náuseas, vómitos, diarrea, erupciones, fiebre.
Raro vez puede producir hepatitis fulminante o acidosis láctica
Didanosina:
Pancreatitis
Neuropatía periférica.
Diarrea.
Acidosis láctica
Lamivudina:
Es bien tolerado, puede provocar problemas menores, como diarrea, astenia,
cefalea, náuseas y vómitos. Más raramente puede dar neuropatías periféricas y
pancreatitis.

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