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Artículo de revisión
https://doi.org/10.1038/s41564­018­0278­4

El papel de la microbiota en las enfermedades infecciosas

Josie Libertucci1 y Vincent B. Young 1,2*

El cuerpo humano está colonizado por una comunidad diversa de microorganismos denominados colectivamente microbiota. Aquí,
describimos cómo la microbiota humana influye en la susceptibilidad a enfermedades infecciosas utilizando ejemplos del tracto
respiratorio, gastrointestinal y reproductivo femenino. Discutiremos cómo las interacciones entre el huésped, la microbiota autóctona
y los microorganismos no nativos, incluidas bacterias, virus y hongos, pueden alterar el resultado de las infecciones. Este artículo de
revisión destacará los complejos mecanismos mediante los cuales la microbiota media la resistencia a la colonización, tanto directa
como indirectamente, contra agentes infecciosos. Se discutirán estrategias para la modulación terapéutica de la microbiota para
prevenir o tratar enfermedades infecciosas y revisaremos terapias potenciales que se dirijan directamente a la microbiota, incluidos
prebióticos, probióticos, simbióticos y trasplante de microbiota fecal.

F
Después del nacimiento, y posiblemente antes, el cuerpo humano queda
colonizado por una comunidad diversa de arqueas, bacterias, hongos,
virus y microeucariotas1–4 . Esta comunidad diversa de microorganismos y el
entorno que ocupan se denomina microbioma (consulte las definiciones en el
Cuadro 1). La colonización por microorganismos durante el primer año de vida está
influenciada por múltiples factores e influye en la salud humana durante toda la
vida del huésped5
. Las comunidades microbianas que habitan el cuerpo humano proporcionan
funciones esenciales para el huésped, incluida la inmunomodulación, la degradación
de carbohidratos complejos necesarios para una nutrición completa y el
metabolismo de fármacos y otros xenobióticos6–8 .
Además de las funciones antes mencionadas de la microbiota en el
mantenimiento de la homeostasis, nos centraremos en una función adicional de la
microbiota: la capacidad de influir en la susceptibilidad y los resultados de las
enfermedades infecciosas. La microbiota desempeña un papel clave en la
resistencia a la colonización, que es la prevención del crecimiento, la persistencia
y la posterior infección por microorganismos no nativos9 .
Clásicamente, el estudio de las enfermedades infecciosas se ha centrado
principalmente en microorganismos no autóctonos, comúnmente denominados
microorganismos invasores16. Se pueden atribuir tres factores a la tasa de
"patógenos", como elementos centrales de la etiopatogenia de las enfermedades infecciosas10.
Según este esquema para las enfermedades infecciosas postulado originalmente
por Koch, la infección se produce en una progresión lineal; un microorganismo no
autóctono ingresa al huésped, lo coloniza y causa la enfermedad10. Durante más
de un siglo, la investigación se ha centrado en los mecanismos mediante los cuales
un patógeno puede superar las defensas del huésped y establecer una infección11.
En este artículo de revisión, ampliaremos nuestro enfoque en la interacción
huésped­patógeno y discutiremos cómo la microbiota autóctona es un elemento
adicional que desempeña un papel fundamental en la determinación de la
susceptibilidad y los resultados de las enfermedades infecciosas.
Interacciones entre huésped, microbiota y patógeno.
La salud y la enfermedad reflejan el equilibrio general entre las respuestas del
huésped, la microbiota autóctona y los patógenos potenciales (consulte el Cuadro
1 para obtener una definición de "microorganismo autóctono")12. Este equilibrio
se mantiene a través de mecanismos de resistencia a la colonización, que pueden
estar mediados directa o indirectamente por la microbiota13 . La microbiota puede
mediar indirectamente en la resistencia a la colonización estimulando las defensas
inmunitarias de la mucosa del huésped para prevenir la invasión de microorganismos
no autóctonos y la posterior infección.
El desarrollo normal y la función del sistema inmunológico de la mucosa y sus
respuestas están influenciados por la presencia de los indígenas.
microbiota14. Por el contrario, la microbiota autóctona puede inhibir directamente
los microorganismos no nativos a través de diversos mecanismos.
Las alteraciones en la estructura comunitaria establecida y la función posterior
cambian el equilibrio general entre la microbiota y el huésped, lo que resulta en una
susceptibilidad alterada a las infecciones.
La microbiota media la resistencia a la colonización para prevenir infecciones. Los
microorganismos invasores no nativos tienen que superar las barreras creadas por
la microbiota que actúan para limitar la persistencia y colonización de patógenos15.
La disponibilidad de un nicho, ya sea en términos de espacio nutricional o funcional,
es esencial para la colonización. Los factores que perturban la estructura y función
de la comunidad microbiana, como los antibióticos, permiten que patógenos
potenciales colonicen, crezcan y persistan. El crecimiento y la persistencia de estos
microorganismos les brinda la oportunidad de entrar en estrecho contacto con el
huésped a través del contacto directo con el epitelio o mediante productos
secretados.
Los principios de la ecología comunitaria se pueden aplicar a la microbiota
para comprender mejor cómo la comunidad protege al huésped de los
crecimiento y la supervivencia final de una especie invasora en una comunidad
establecida: la disponibilidad de recursos, la presencia de enemigos naturales y el
entorno físico17. La persistencia de los microorganismos invasores depende de la
disponibilidad de recursos o de la oportunidad de nicho. Este concepto fue
caracterizado en un estudio que evaluó la ecología de la invasión de una especie
bacteriana autóctona del tracto intestinal humano18. Los autores administraron
bacterias vivas (la cepa probiótica Bifidobacterium longum AH1206) a los
participantes y descubrieron que el establecimiento o persistencia a largo plazo de
AH1206 dependía directamente de la subrepresentación de una especie autóctona
de B. longum y de genes funcionales relacionados con los carbohidratos. utilización,
lo que resulta en una mayor disponibilidad de recursos, o una oportunidad de
nicho para AH1206. En consecuencia, B. longum pudo persistir en el intestino
gracias a un nicho disponible.
Un ejemplo destacado de la importancia de la disponibilidad de nichos en la
patogénesis de enfermedades infecciosas es Clostridium difficile.
C. difficile, una bacteria anaeróbica grampositiva formadora de esporas que puede
causar infección por C. difficile (CDI), es capaz de aprovechar la disponibilidad de
nutrientes del huésped para establecer la colonización en individuos a los que se
les han administrado antibióticos. Una hipótesis predominante sobre la causa de la
ICD es que la terapia con antibióticos altera el sistema indígena.

1
Departamento de Medicina Interna, División de Enfermedades Infecciosas, Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI, EE. UU. 2 Departamento de Microbiología e
Inmunología, Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI, EE. UU. *correo electrónico: youngvi@med.umich.edu

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Artículo de revisión
Caja 1 | Glosario
Microorganismo indígena. Microorganismo que reside dentro o sobre un huésped.
Resistencia a la colonización. La capacidad del huésped y de la microbiota autóctona
para prevenir el crecimiento y la persistencia de microorganismos extraños.
Microbioma. Una comunidad de microorganismos (bacterias, arqueas, microeucariotas
y virus) y el entorno (incluidas las condiciones ambientales específicas) que ocupan.
Por ejemplo, el microbioma vaginal incluiría no sólo los microorganismos que ocupan
ese sitio, sino también todos los aspectos del huésped, incluidos (entre otros) las
células epiteliales vaginales, el moco, las células inmunitarias y las citocinas
inmunitarias. Esto es consistente con los usos más antiguos del término y de la raíz
de la palabra "bioma", que significa medio ambiente161.
Microbiota. Comunidad de microorganismos que ocupan un sitio o hábitat específico.
A menudo, los términos microbiota y microbioma se utilizan indistintamente. Aquí
utilizamos microbiota cuando nos referimos únicamente a los microorganismos y
reservamos microbioma para cuando incorporamos todos los elementos de un
entorno microbiano determinado.
Metagenoma. Los genomas colectivos de una comunidad microbiana en una
comunidad o muestra determinada.
Metaboloma. Colección de metabolitos producidos por una comunidad de
microorganismos. Para un entorno o sitio determinado, esto incluiría los metabolitos
producidos por la comunidad de microorganismos presentes, pero también los
producidos por el huésped.
microbiota intestinal, lo que hace que la comunidad sea susceptible al crecimiento
vegetativo de las esporas de C. difficile19. Los modelos murinos y los estudios en
humanos muestran que la administración de antibióticos puede alterar la composición
de la microbiota intestinal al disminuir una gran parte de los taxones bacterianos,
predisponiendo a los individuos a la ICD20,21 como resultado de los nichos de
nutrientes vacantes, como se destacó en un estudio reciente22.
Utilizando un modelo murino, se administraron diferentes clases de antibióticos a
través del agua potable o, en el caso de la clindamicina administrada mediante
inyección intraperitoneal, para alterar el microbioma cecal y evaluar la expresión del
gen de C. difficile y el perfil metabólico. Los autores descubrieron que C. difficile es una
bacteria generalista, una especie bacteriana que es capaz de adaptarse a una
variedad de nichos de nutrientes y huéspedes, lo que la hace muy adecuada para
expandirse a nichos despejados por una variedad de antibióticos. Los modelos
matemáticos predijeron que las Lachnospiraceae autóctonas son necesarias para la
resistencia a la colonización, y los modelos murinos han demostrado una reducción de
estas bacterias después del tratamiento con antibióticos23.
Los antibióticos también ayudan a la creación de un nicho al alterar el metabolismo
de los ácidos biliares. C. difficile se transmite como una espora, que requiere señales
específicas de ácidos biliares para una máxima germinación en células vegetativas
activas. Los estudios han demostrado que los antibióticos provocan una disminución
de los microorganismos que tienen actividad 7α­deshidroxilasa, lo que a su vez reduce
los ácidos biliares secundarios como el desoxicolato.
Esta reducción del desoxicolato provoca un aumento del taurocolato de ácidos biliares
primarios. Esta alteración es importante porque el desoxicolato puede inhibir el
crecimiento de C. difficile, mientras que el tauro colato promueve la germinación de
las esporas. Por tanto, los antibióticos que alteran la concentración de desoxicolato
previenen la infección por C. difficile.
desde la germinación19,24–26.
El sistema inmunológico de la mucosa, que incluye la barrera física y química del
epitelio intestinal, los péptidos antimicrobianos secretados (AMP) y la producción
dinámica y adaptativa de inmunoglobulinas específicas, forma un sistema robusto para
regular la composición de la microbiota autóctona y responder a las enfermedades
patógenas. desafíos. Cuando estos mecanismos son deficientes, el huésped es más
susceptible a la infección. Sin embargo, la propia microbiota indígena
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NATuRe MicroBiología
Homeostasis. A los efectos de este artículo de revisión, esto se refiere a un estado
estable entre las respuestas inmunes del huésped y la microbiota autóctona.
Infección. Una alteración de la homeostasis que resulta en una menor resistencia a
la colonización por parte de microorganismos autóctonos o no autóctonos.
Estructura comunitaria. La composición de la microbiota, que abarca tanto la gama
de especies únicas como su relativa abundancia.
Función comunitaria. La suma de la actividad total de la microbiota (por ejemplo,
producción de metabolitos o metabolismo de compuestos ambientales) en un
momento determinado y en un entorno específico.
Prebiótico. Compuestos alimentarios de polisacáridos complejos no digeribles
destinados a estimular el crecimiento y/o la actividad de uno o más grupos
taxonómicos de bacterias para proporcionar un beneficio a la salud del huésped.
Probiótico. Bacterias vivas en forma de suplementos o dentro de un producto
alimenticio, que cuando se ingieren en cantidades adecuadas, brindan beneficios
para la salud del huésped.
Simbiótico. Un producto que contiene tanto prebióticos como probióticos.
FMT. La entrega de una suspensión fecal de un donante sano a un receptor,
administrada para modular la estructura y/o función de la microbiota con intención
terapéutica.
juega un papel esencial en la exclusión de la expansión patógena mediante la
modulación de las respuestas del huésped para mantener la homeostasis (ver Fig. 1
para ver ejemplos de cómo la microbiota modula las respuestas del huésped).
Los microorganismos autóctonos y no autóctonos invasores están físicamente
separados de las células epiteliales por una capa superpuesta de moco, que forma la
barrera física más externa de las superficies mucosas. Los componentes principales
de la capa mucosa son glicoproteínas llamadas mucinas, que se expresan
diferencialmente en el tracto gastrointestinal, el tracto respiratorio y el tracto
reproductivo femenino27–30.
Las mucinas se secretan desde el lado apical del epitelio hacia la luz, y su expresión
puede ser constitutiva o regulada31.
La importancia del moco en la creación de una barrera física para la defensa de la
mucosa sal es clara en ratones con deficiencia de la principal mucina intestinal, muc2.
Estos animales muc2­/­ tienen una capa mucosa disminuida, lo que permite que la
microbiota entre en estrecho contacto con el epitelio, lo que provoca inflamación y la
aparición de colitis32.
La producción de mucina está influenciada por la presencia y composición de la
microbiota autóctona, ya que los ratones libres de gérmenes muestran una reducción
en la producción de MUC2 y la capa mucosa está protegida por especies pertenecientes
al género Bifidobacterium en ratones SPF (libres de patógenos específicos)33. Esta
noción está respaldada por una investigación reciente que utilizó organoides intestinales
humanos (HIO) como sistema modelo para comprender la relación entre la colonización
de Escherichia coli
(otro colonizador temprano del intestino) y el desarrollo intestinal34.
La investigación demostró que E. coli promueve la producción de mucinas epiteliales
intestinales. Además de que la microbiota autóctona influye en la producción de
mucina, los patógenos pueden alterar la presencia y composición de la capa mucosa.
La producción de MUC2 se reduce cuando se inyecta C. difficile en HIO, y los pacientes
con CDI tienen una producción disminuida de MUC235. Alterar la composición de la
microbiota (por ejemplo, modificando los componentes de la dieta) puede exacerbar la
degradación de la mucina durante la infección. Por ejemplo, en ratones privados de
fibra dietética durante la infección por Citrobacter roden tium, la composición de la
microbiota se enriquece con especies bacterianas que pueden degradar las mucinas
del huésped, lo que resulta en un mayor acceso epitelial y, en este caso, en una colitis
letal36. Así, la mucina
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NATuRe MicroBiología Artículo de revisión

Invasores no indígenas
microorganismos

Inhibición Infección

SCFA
Fibra dietética
antibióticos Dieta alta en grasas

Salmonella C. difficile
AMP

E. coli GPR4 3 ¿Permeabilidad paracelular?

IgA
bifidobacteria mucina
producción

IL­22

células B
CC y
macrófagos

Figura 1 | Las alteraciones de la microbiota alteran los mecanismos de resistencia a la colonización y afectan los resultados de la infección. La fibra dietética puede alterar la
estructura comunitaria de la microbiota y su función posterior mediante la producción de AGCC, como el acetato, el propionato y el butirato62. Los SCFA pueden unirse al
receptor GPR43 acoplado a proteína G y pueden estimular los AMP, incluidos REGIIIγ y β­defensinas55. Los SCFA pueden inhibir el crecimiento de Salmonella, ya que
pueden difundir a través de la membrana, acidificar el citoplasma e inhibir el crecimiento58. Los microorganismos, como E. coli, pueden influir en la producción de mucinas,
limitando así el acceso de microorganismos autóctonos y no autóctonos al epitelio33. Las alteraciones de la microbiota (por ejemplo, como resultado de un tratamiento
con antibióticos) pueden dar lugar a una menor producción de IgA68 modulada por las células B , y una dieta rica en grasas puede dar lugar a un aumento de la permeabilidad
paracelular, ya que esta alteración de la dieta da lugar a un cambio de claudina en ratones. modelos47, los cuales pueden resultar en susceptibilidad a la infección. DC, célula dendrítica.

la producción está regulada por interacciones entre la microbiota autóctona,
los patógenos y el huésped.
El paso de antígenos dietéticos, iones y productos microbianos desde la
luz hacia la lámina propia está controlado por células epiteliales y puede
ocurrir a través de vías transcelulares o paracelulares37. La vía paracelular
está controlada por complejos de proteínas de unión estrecha que conectan
las células epiteliales adyacentes en su borde apical.
Estos están compuestos por proteínas ocludina, claudinas y moléculas de
adhesión de unión, donde la ocludina y las claudinas interactúan con las
zónulas occludentes que se unen al citoesqueleto de actina para controlar la
permeabilidad paracelular y mantener la polaridad celular38. El montaje/
desmontaje de uniones estrechas es un proceso dinámico, de modo que
cuando este proceso o sus componentes se alteran, la permeabilidad
paracelular se altera y esto puede resultar en inflamación, una ocurrencia
común en la enfermedad inflamatoria intestinal39.
Las uniones estrechas son un componente importante de las defensas
del huésped utilizadas para mitigar las infecciones. Estudios in vitro han
documentado cómo determinadas bacterias pueden alterar la función de las
uniones estrechas40. Por ejemplo, C. difficile es capaz de alterar las uniones
estrechas mediante la expresión de toxinas41. Las toxinas de C. difficile TcdA
y TcdB pueden aumentar la permeabilidad paracelular al alterar el vínculo
entre la zonula occludens­1 y el citoesqueleto de actina. Más recientemente,
también se ha demostrado la alteración de las uniones estrechas a través de
las toxinas de C. difficile utilizando un sistema HIO42. Esto se ha observado
en otros patógenos, como Yersina enterocolitica, que puede alterar el
ensamblaje de proteínas de unión estrecha para alterar la función de
barrera43. El daño de la barrera causado por patógenos no se limita al
intestino, ni las bacterias son el único patógeno capaz de causar daño epitelial. Lasugripe A puede
uniones estrechas del alvéolo pulmonar, lo que resulta en una entrada de
líquido hacia el pulmón44. La alteración se asocia con la pérdida de una
proteína de unión estrecha llamada claudina­4. Por tanto, una regulación
cuidadosa de la permeabilidad de la barrera epitelial en presencia de
microorganismos invasores es esencial para el mantenimiento de la
homeostasis y la inhibición de la infección.
Las alteraciones de la microbiota resultantes de la composición de la
dieta (por ejemplo, una dieta rica en grasas) también podrían afectar la
permeabilidad paracelular y, por tanto, la susceptibilidad a las infecciones. En
ratones, una dieta rica en grasas se asocia con cambios en la microbiota45,46
y una expresión reducida de proteínas de unión estrecha, lo que resulta en
una función de barrera deteriorada46. Estudios más recientes han demostrado
que los ratones alimentados con una dieta alta en grasas exhiben remodelación
y cambio de claudina que afecta la permeabilidad paracelular47. Dada la
relación establecida entre la composición de la microbiota y la dieta, y la
nueva evidencia que apunta a anomalías en la función de barrera resultantes
de la composición de la dieta, este puede ser un mecanismo subestimado
impulsado por la microbiota, que contribuye a una mayor susceptibilidad a las
infecciones.
Los AMP son componentes esenciales de las defensas inmunitarias
innatas y actúan para limitar la interacción de los patógenos con el epitelio.
Son producidos por las células epiteliales del huésped, los neutrófilos, las
células de Paneth, los mastocitos y los adipocitos. Estas moléculas pueden
ser catiónicas o aniónicas, debido a una alta concentración de aminoácidos
hidrofóbicos o hidrofílicos, y funcionan uniéndose a membranas bacterianas
con carga negativa o positiva para alterar la integridad de la membrana
bacteriana48–50. Los AMP se secretan en todas las superficies mucosas y
expresión alterar
puede mejorarse mediante la presencia de compuestos específicos.

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Tabla 1 | Ejemplos de microbiota asociada con inmunidad mucosa alterada y mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas
Sitio Enfermedad/condición infecciosa Estructura comunitaria Componente inmunológico Referencias

Tracto gastrointestinal Entamoeba histolytica, ↑ Prevotelláceas Mediada por Th17 aumentada 150­155 _
giardia, ↑ Prevotella coprí respuesta
criptosporidio, ↑ Proteobacterias ^ IL­23, IL­1, IL­6, IL­8
Blastocystis hominis ↓ Firmicutes

Virus de la inmunodeficiencia simia ^ Pasteurellaceae, Aggregatibacter, ↓ Expresión de TLR4, TLR8

Actinobacilo, Micoplasma

VIH ^ Proteobacterias, Prevotella ↑ Células T activadas y

↓ Firmicutes células dendríticas mieloides.

Tracto respiratorio Neumonía fúngica o viral ↑ Prevotella, Veillonella ^ Células Th17, IL­1α, IL­1β, IL­7 114, 156, 157

Tracto reproductor femenino Vaginosis bacteriana (condición ↑ Diversidad ^ IL­1β, IL­12p70 158­160 _
clínica asociada con susceptibilidad a la ↓ Lactobacilo ↓ IP­10, elafina
infección) ^ Gardnerella vaginalis, A. vaginae,

VIH ↑ Diversidad ↑ Células T CD4+ activadas ,

↓ Lactobacilo IL­23, IL­1β, IL­17
^ Gardnerella vaginalis, A. vaginae,
Prevotella bivia

microorganismos y la composición de la microbiota51,52.
Dentro del intestino, Bacteroides thetaiotaomicron y Bifidobacterium breve
regulan positivamente la expresión de la proteína IIIγ (REGIIIγ) derivada de los
islotes regeneradora de lectina tipo C que se une a peptidoglicano, que se sabe
que ataca e inhibe las bacterias grampositivas53.
Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) son productos de la fermentación
bacteriana a partir de carbohidratos no digeribles que actúan como fuente de
energía para los colonocitos y se ha demostrado que alteran la producción de
AMP. Los SCFA más abundantes en el colon son el acetato, el propionato y el
butirato54, y la composición de la microbiota autóctona altera su producción.
Recientemente, se ha demostrado que los SCFA pueden inducir la producción
de AMP en las células epiteliales intestinales uniéndose al receptor acoplado a
proteína G GPR43 para estimular las REGIIIγ y las β­defensinas55. Además, la
producción de SCFA en el colon puede reducir la aptitud de los patógenos. Por
ejemplo, Salmonella puede utilizar propionato como fuente de carbono en bajas
concentraciones, pero las altas concentraciones inhiben su crecimiento56,57.
Un mecanismo sugerido por el cual el propionato puede limitar el crecimiento de
Salmonella typhimurium es mediante la alteración de la homeostasis del pH
intracelular58 . El propionato se difunde a través de la membrana de las
bacterias Gram negativas, incluida S. typhimurium, y se disocia en un protón y
un anión propionato que acidifica el citoplasma, lo que produce una fase de
retraso prolongada y una tasa de crecimiento reducida58,59 . Los niveles de
propionato están influenciados por la composición de la microbiota indígena
(por ejemplo, especies que pertenecen al género Bacteroides), lo que nuevamente proteína C reactiva (PCR) y el riesgo de infección74. La PCR es una proteína de
proporciona evidencia de cómo la microbiota indígena puede limitar el crecimiento, fase aguda que desempeña un papel clave en la amplificación de la inflamación
la colonización y la persistencia de patógenos. Además, la expresión de genes
de virulencia de Salmonella también puede regularse mediante butirato y
propionato60,61. Por ejemplo, HilD, un regulador transcripcional que se encuentra
en la isla 1 de patogenicidad de Salmonella (esencial para la invasión de
Salmonella en el epitelio intestinal), se modifica postraduccionalmente por
propionil­CoA, un producto del metabolismo del propionato60. Otros patógenos,
como C. difficile, también están limitados por la producción de SCFA, ya que las
dietas que estimulan el desarrollo de propionato y butirato se asocian con una
disminución de la aptitud bacteriana, lo que resulta en una reducción de la
inflamación mediada por C. difficile en modelos murinos62.
Otro factor del huésped influenciado por la composición de la microbiota, la
inmunoglobulina A (IgA), se secreta constitutivamente en las superficies
mucosas para contener la microbiota autóctona pero también para defender al
huésped de microorganismos invasores. Los estudios en ratones libres de
gérmenes demuestran que la secreción de IgA en el intestino depende de la
presencia de la microbiota autóctona y desempeña un papel en
dar forma a la estructura comunitaria63–65. En ratones, las bacterias
filamentosas segmentadas estrechamente asociadas con el epitelio intestinal
pueden mejorar la producción de IgA e interleucina­17 (IL­17) en las células B.
produciendo células T CD4+, para promover la función de barrera66. El sistema
inmunológico de la mucosa sal mantiene bajo control la expansión de bacterias
filamentosas segmentadas mediante el reclutamiento de neutrófilos en el íleon
mediante la producción de IL­17A y ligandos 1 y 2 de quimiocina (motivo C – X
– C) (ref. 67) . La producción de IgA mediada por la microbiota se asocia con un
riesgo reducido de infección, ya que el tratamiento antimicrobiano da como
resultado una producción pulmonar deficiente de IgA y, en consecuencia, un
mayor riesgo de neumonía por Pseudomonas aeruginosa en pacientes de
unidades de cuidados intensivos y modelos murinos68.
Relación entre la estructura de la comunidad microbiana, las respuestas inmunes
alteradas y la susceptibilidad a las infecciones. En las enfermedades inflamatorias
crónicas, como la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad celíaca y los
trastornos metabólicos, las alteraciones de la microbiota se han asociado con
una respuesta inmune alterada69–71. Antes de la presentación clínica de estas
enfermedades, las alteraciones de la microbiota pueden provocar cambios
inmunitarios en el huésped y una posterior inflamación crónica de bajo
grado72,73. Datos clínicos recientes han demostrado que existen asociaciones
entre la inflamación crónica de bajo grado y la susceptibilidad a ciertas
infecciones. Así lo destacó un estudio de 2016 que investigó la relación entre la
tanto local como sistémica. La síntesis de esta molécula está regulada por las
citoquinas proinflamatorias IL­1 e IL­6 secretadas en el sitio de inflamación o
infección, y se utiliza como marcador de inflamación activa en la enfermedad de
Crohn y muchas otras afecciones inflamatorias. Los aumentos crónicos de
niveles bajos de PCR se asocian con un aumento de infecciones bacterianas
gramnegativas, como la neumonía gramnegativa.
Datos más recientes demuestran que la microbiota autóctona puede desempeñar
un papel en la alteración de las respuestas del huésped para producir niveles
bajos de inflamación, lo que resulta en un mayor riesgo de infección. La Tabla 1
muestra ejemplos de enfermedades infecciosas asociadas con inflamación de
bajo grado y estructura comunitaria de microbiota específica.
Un ejemplo de la relación entre la comunidad microbiana residente y las
respuestas inmunes alteradas del huésped que resultan en una susceptibilidad
alterada a las enfermedades infecciosas se puede observar en la microbiota
vaginal (descrita en la Fig. 2). La estructura comunitaria de la microbiota vaginal
puede describirse como de baja diversidad, compuesta principalmente por
especies de Lactobacillus, o de alta diversidad.

38 Microbiología de la naturaleza | VOL 4 | ENERO 2019 | 35–45 | www.nature.com/naturemicrobiology

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No inflamado Enconado

VIH
Ácido láctico
oh

AMP h 3C – Disminuido
oh
AMP

OH

Lactobacilos bajos
Comunidad de alta diversidad

lactobacilo
Comunidad de baja diversidad

Célula dendrítica
corriente continua

células T CD4+ macrófago

IL­6, TNF, IL­8

IL­1RA IL­6, TNF, IL­8 IL­1RA

Figura 2 | Ejemplo de cómo la microbiota autóctona influye en la susceptibilidad a enfermedades infecciosas en el tracto genital femenino. La microbiota vaginal con alta diversidad y baja prevalencia de
especies de Lactobacillus se asocia con inflamación y aumento de la infección por VIH­182,85,158,159. En ausencia de Lactobacillus
En algunas especies, hay una producción disminuida de AMP α­defensina97, que puede unirse al receptor gp120 del VIH y detener la entrada a las células T CD4+98.
El ácido láctico protonado producido por especies de Lactobacillus da como resultado una disminución de los mediadores inflamatorios, incluidos IL­6, IL­8 y TNFα99. El TNFα exacerba el daño epitelial, lo
que puede resultar en un mayor acceso del VIH al sistema inmunológico de la mucosa del huésped92. Las citocinas y las respuestas antiinflamatorias, incluida la IL­1RA, se reducen en presencia de una
microbiota vaginal de alta diversidad92.

(la diversidad se define como riqueza y uniformidad de especies) 75–79. Se ha demostrado que esto
está altamente asociado con el origen étnico80–82. El subconjunto de microbiota vaginal de alta
diversidad se define por una reducción de especies de Lactobacillus y un aumento de anaerobios
estrictos, incluidos taxones pertenecientes a los géneros Prevotella, Dialister, Atopobium, Gardnerella,
Megasphaera y Sneathia75,83–89. Este subconjunto de alta diversidad está asociado con la condición
clínica vaginosis bacteriana y un mayor riesgo de contraer infecciones de transmisión sexual como el
virus de la inmunodeficiencia humana, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis y el virus del
papiloma humano85. La asociación específica entre la vaginosis bacteriana y la adquisición del VIH
no se conoce bien. Anteriormente, se había informado que la vaginosis bacteriana se asocia con
inflamación del tracto genital femenino90,91.
Secreción de un perfil de citoquinas inflamatorias que consiste en IL­1β
y la IL­12p70 se ha relacionado con una composición microbiana particular (específicamente,
comunidades microbianas con Prevotella, Atopobium vaginae, Fusobacterium y Gardnerella) que se
postula que coloca a las mujeres en mayor riesgo de contraer VIH. Las citocinas y las respuestas
antiinflamatorias, incluido el agonista del receptor de interleucina­1 (IL­1RA), se reducen en presencia
de una microbiota vaginal de alta diversidad92. En un estudio de 2018, Lennard y sus colegas
pudieron identificar taxones microbianos asociados con vaginosis bacteriana persistente y un alto
perfil inflamatorio93. El uso de un ensayo múltiplex basado en perlas (un sistema capaz de perfilar las
concentraciones de citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento del huésped) permitió la
identificación de dos perfiles distintos: inflamación alta y baja94. El alto perfil inflamatorio se asoció
con taxones que clásicamente se han asociado con la vaginosis bacteriana, como Megashaera.
y Gardnerella vaginalis. En comparación, una inflamación baja se asoció con una gran abundancia de
especies de Lactobacillus, incluidas Lactobacillus iners y Lactobacillus crispatus, y esto es consistente
con trabajos previos en los que se encontró que Lactobacillus disminuye el riesgo de contraer VIH95.
En otro estudio reciente, las mujeres que contrajeron el VIH mostraron una mayor diversidad de
microbiota vaginal y un mayor riesgo de contraer el VIH si estaban presentes las especies de
Parvimonas tipos I y II, Gemella asaccharolytica, Mycoplasma hominis, Leptotrichia, Eggerthella y
Megasphaera96.
Se plantea la hipótesis de que la disminución de la abundancia de Lactobacillus
especie contribuye a un mayor riesgo de contraer VIH porque muchos mecanismos de defensa están
reprimidos (Fig. 2). Por ejemplo, una disminución en las especies de Lactobacillus da como resultado
una disminución de la producción de AMP α­defensina97. Las α­defensinas se unen al receptor gp120
del VIH y detienen la entrada a las células T CD4+98. Esto significa que en un entorno donde las
especies de Lactobacillus son reducidas y el VIH está presente, el VIH puede tener un mayor acceso
a las células T CD4+. Además, las especies de Lactobacillus pueden producir ácido láctico. Un estudio
reciente ha demostrado que el ácido láctico protonado produce una disminución de los mediadores
inflamatorios, incluidos IL­6, IL­8 y el factor de necrosis tumoral α (TNFα)99. El TNFα exacerba el
daño epitelial, por lo que, en ausencia de ácido láctico, el aumento de TNFα puede resultar en un
mayor acceso del VIH al sistema inmunológico de la mucosa del huésped92.
La relación entre la estructura de la microbiota y la respuesta inmune alterada también se ha
observado en el pulmón. Nuestra comprensión de la relación entre la estructura y función de la
microbiota pulmonar y la salud está en su infancia, en parte debido al hecho de que hasta hace
relativamente poco tiempo el tracto respiratorio inferior (TRL) era

Microbiología de la naturaleza | VOL 4 | ENERO 2019 | 35–45 | www.nature.com/naturemicrobiology 39

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Artículo de revisión
considerado estéril en individuos sanos100. Se desarrollaron protocolos de
cultivo dentro del laboratorio de microbiología clínica para identificar especies
bacterianas específicas que causan infecciones respiratorias agudas utilizando
medios selectivos101, en lugar de como un medio para estudiar la microbiota
pulmonar, lo que requiere un amplio conjunto de condiciones de cultivo102. La
naturaleza invasiva del muestreo del LRT mediante lavado broncoalveolar103
también significó que las muestras no estuvieran fácilmente disponibles. Como
resultado, el Proyecto Microbioma Humano no incluyó los pulmones en sus
estudios originales del microbioma humano104.
En muchos individuos sanos, la estructura de la comunidad microbiana
pulmonar comprende microorganismos que se encuentran en la comunidad
orofaríngea105­109. En 2015, Bassis y sus colegas caracterizaron las
comunidades oral, nasal, pulmonar y gástrica, y descubrieron que la membresía
se compartía significativamente entre los pulmones y la cavidad bucal109,
incluidas Prevotella, Streptococcus, Pasteurellaceae, Fusobacterium y
Streptococcus. A partir de este análisis, postularon que la comunidad oral
siembra la LRT. Otros estudios han apoyado esta hipótesis e identificado el
mecanismo como microaspiración subclínica en individuos sanos110. Dickson
y sus colegas proponen que sus hallazgos respaldan la noción del modelo de
isla adaptado, donde la comunidad bacteriana del pulmón distal muestra una
riqueza y uniformidad reducidas, y una similitud de taxones reducida con el
tracto respiratorio superior106,111 . En individuos sanos, el microbioma pulmonar
puede verse como un equilibrio entre la inmigración microbiana debida a la
microaspiración y la eliminación de bacterias (tos y aclaramiento mucociliar)112.
Hay pruebas que sugieren que una alta diversidad microbiana de la microbiota infecciones compitiendo con patógenos por recursos nutricionales y funcionales.
pulmonar está asociada con la infección113. En particular, el enriquecimiento
de miembros de la comunidad microbiana dentro del pulmón, sembrados de la
comunidad oral e incluidos anaerobios como Prevotella y Veillonella, se asocia
con un perfil metabólico e inflamatorio distinto. En un estudio de 2016, los
autores encontraron que el enriquecimiento de Prevotella y Veillonella se
asociaba con un mayor número de células Th17 y la secreción de citocinas
quimioatrácticas Th17 (por ejemplo, IL­1α e IL­1β)114. Este estado inflamatorio
elevado puede permitir una mayor susceptibilidad a las infecciones como
resultado de una respuesta inmune alterada. Aunque la respuesta Th17 está
asociada con la eliminación de patógenos, en algunos casos, también hay
evidencia que sugiere que esta respuesta está asociada con una eliminación
deficiente de patógenos. Aspergillus fumigatus es un patógeno fúngico que
puede provocar neumonía en pacientes inmunocomprometidos. En un modelo
de ratón con deficiencia de IL­17, la eliminación de los conidios de A. fumigatus
mejoró, mientras que la presencia de IL­17 se asoció con una respuesta
inflamatoria mediada por T­helper 2 (Th2) caracterizada por eosinofilia115.
Las alteraciones en la estructura de la comunidad de microbiota cambian la
dinámica general entre la microbiota y el huésped para dar como resultado una
susceptibilidad alterada a las infecciones. Además, la composición de la
microbiota puede hacer que algunas personas tengan un mayor riesgo de
contraer una infección. Estos ejemplos sugieren que puede haber otros
patógenos que interactúan con el huésped y la microbiota para generar niveles
bajos de inflamación, lo que conduce a una reducción de la resistencia a la
colonización. Al comprender las relaciones entre la microbiota, las respuestas
del huésped y los microorganismos no nativos, podemos proponer tratamientos
que actúen para prevenir la invasión de microorganismos patógenos.
Terapias dirigidas a modular la microbiota
Las terapias dirigidas a la modulación de la microbiota tienen como objetivo
prevenir la colonización por patógenos o promover la eliminación de patógenos.
Estas terapias incluyen prebióticos, probióticos y trasplante de microbiota fecal
(FMT; consulte el Cuadro 1 para ver las definiciones de estas terapias)116,117.
Aunque estas terapias han demostrado éxito en el ámbito clínico, los mecanismos
de acción son variados y, en muchos casos, poco claros. En esta sección,
analizamos los mecanismos propuestos que subyacen a estas terapias
(descritos en la Fig. 3).
40 Microbiología de la naturaleza | VOL 4 | ENERO 2019 | 35–45 | www.nature.com/naturemicrobiology
NATuRe MicroBiología
Prebióticos. Los prebióticos pueden resultar en una disminución en el uso de
antibióticos necesarios para episodios infecciosos y una disminución en las
tasas de infección en la población pediátrica118,119. Existen múltiples
mecanismos mediante los cuales los prebióticos pueden actuar para inhibir las
enfermedades infecciosas. Los estudios in vitro muestran que los prebióticos
actúan para promover el crecimiento de algunos miembros de la microbiota
autóctona al actuar como sustrato para la fermentación120–123, y muchas
especies autóctonas de Bifidobacterium son capaces de romper los enlaces de
enlace de galactooligosacáridos y fructooligosacáridos124. En el ámbito clínico,
los prebióticos pueden dar lugar a la expansión de especies objetivo dentro de
la comunidad y actuar para inhibir el crecimiento del patógeno mediante la
exclusión de nichos. Los principales productos de fermentación de los prebióticos
son los SCFA125. Por lo tanto, los prebióticos también pueden funcionar
restaurando el metabolismo bacteriano (por ejemplo, butirato), sus subproductos secundarios
metabolismo de la sal) o respuestas inmunes reguladas por AGCC126,127, o
limitando el crecimiento de patógenos58,62. In vivo, la suplementación dietética
en adultos sanos con almidón resistente muestra un aumento general en la
producción de butirato, pero con una alta variación interindividual128. Los
prebióticos también pueden funcionar reduciendo la adherencia del patógeno al
epitelio del huésped imitando ligandos para los sitios receptores de la célula
huésped129. Esto se ha demostrado en un modelo de tejido in vitro en el que el
tratamiento previo de las células con galactooligosacáridos antes de la exposición
a E. coli enteropatógena redujo la adherencia de E. coli enteropatógena hasta
en un 70% 130.
Probióticos. Se plantea la hipótesis de que los probióticos previenen o tratan
Los modelos de ratón han demostrado que C. difficile no toxigénico
las esporas pueden prevenir la colonización de C. difficile toxigénico131 y
pueden reducir en gran medida la infección recurrente132. Además de ocupar
un nicho vacante, los probióticos también pueden modular la microbiota
impidiendo el crecimiento de patógenos mediante la producción de sustancias
antimicrobianas como las bacteriocinas133,134. Los estudios in vitro también
han sugerido que los probióticos pueden bloquear la adhesión de bacterias
patógenas a las células epiteliales mediante la interacción directa a través de
componentes de adhesión similares a las lectinas135.
Los simbióticos (sustancias que contienen tanto prebióticos como
probióticos) han mostrado cierto éxito recientemente. La sepsis es una afección
potencialmente mortal iniciada por una infección que causa inflamación
sistémica y es una causa importante de morbilidad y mortalidad en la población
neonatal en el mundo en desarrollo136. Para los bebés en el mundo en
desarrollo, la muerte por sepsis ocurre independientemente del tratamiento con
antibióticos, y actualmente no hay ningún método de prevención disponible136,137.
Un reciente ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo probó la
eficacia de un simbiótico oral (que contiene Lactobacillus plantarum
y un fructooligosacárido) en la prevención de la sepsis y la muerte posterior en
recién nacidos de la India138. Los resultados mostraron una reducción
significativa de la sepsis y la muerte en los bebés que recibieron el simbiótico.
Este simbiótico es actualmente la intervención más rentable para la sepsis
neonatal, ya que cuesta 1 dólar estadounidense por una semana de tratamiento,
por lo que existe un gran potencial para esta intervención dada su eficacia y su
bajo costo.
FMT. FMT es la entrega de una suspensión fecal de un donante sano a un
receptor, con la intención de modular la microbiota en un intento de resolver la
infección o, en algunos casos, la enfermedad (ya sea a través de cambios
estructurales o funcionales en la microbiota). El FMT ha ganado una atención
significativa durante la última década, ya que ha demostrado ser un tratamiento
muy eficaz para la ICD recurrente o refractaria139,140 . También ha demostrado
cierto éxito en la descolonización intestinal de organismos resistentes a múltiples
fármacos para resolver enfermedades, incluidos los enterococos resistentes a
la vancomicina, el Staphylococcus aureus resistente a múltiples fármacos y las
enterobacterias productoras de β­lactamasas y carbapenemasas de espectro
extendido141.
Actualmente se desconoce el mecanismo por el cual funciona el FMT, pero
la evidencia sugiere múltiples mecanismos posibles. uno posible
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NATuRe MicroBiología Artículo de revisión

un prebiótico y probióticos

Prebióticos Probióticos SCFA Microorganismo no autóctono invasor.

2

Indígena 3
microbiota
1

b Trasplante de microbiota fecal

FMT 2 metabolito
producción

3 bacteriófago
1 injerto
Indígena
microbiota

Figura 3 | Mecanismos hipotéticos para terapias que previenen la colonización o eliminación de patógenos. Los prebióticos y los probióticos se pueden utilizar como terapias
separadas o como terapia conjunta (simbiótica) para prevenir la colonización de patógenos, mientras que el FMT se utiliza para eliminar el patógeno. a, Se plantea la hipótesis de que
los prebióticos funcionan facilitando la expansión de miembros de la comunidad indígena que pueden digerir fuentes de fibra no soluble (1) 120­123. Estos miembros de la
comunidad también pueden aumentar la producción de SCFA, que se ha demostrado que regula la expresión de virulencia en algunos patógenos (2)60,61.
Los prebióticos también pueden inhibir la unión de patógenos a los receptores epiteliales mediante competencia (3)130. Se plantea la hipótesis de que los probióticos funcionan
llenando un nicho vacante (ya sea nutricional o funcional)132. Dependiendo de la cepa de probióticos, la producción de SCFA también puede aumentar (2). El uso conjunto de
estas terapias puede brindarle a la cepa bacteriana viva una mejor oportunidad de ocupar un nicho disponible. b, No está claro cómo funciona la FMT, pero puede ser mediante la
restauración de la estructura y función de la comunidad mediante injerto (1) o mediante la restauración del metaboloma (2). Los bacteriófagos también pueden transferirse a través
del FMT (3), lo que puede resultar en el éxito del tratamiento149.

El mecanismo es el trasplante o injerto de especies donantes al
microbioma receptor, lo que resulta en la sustitución de la función
faltante142. El injerto es posible en el caso de C. difficile ya que el uso
de antibióticos da como resultado la creación de nichos nutricionales.
Muchos estudios han demostrado un cambio en la microbiota del receptor
después de un TMF exitoso143,144, aunque no necesariamente ocurre
un aumento en la diversidad145. En un estudio reciente, se determinó el
injerto bacteriano del donante al huésped mediante una técnica de
aprendizaje automático para predecir la presencia de unidades
taxonómicas operativas después del FMT a partir de datos
metagenómicos146. Sin embargo, el injerto real de toda la comunidad
fecal puede no ser necesario para el éxito del tratamiento. Staley y
colegas han demostrado que el injerto no determina el éxito del FMT en
el tratamiento de la CDI recurrente o refractaria147 . Pruebas aún más
convincentes provienen de estudios que han utilizado filtrados de heces
de donantes (llamados transferencia de filtrado fecal) para tratar a
pacientes con ICD con recaídas crónicas para resolver la enfermedad148 .
El éxito de la transferencia de filtrado fecal sugiere que el injerto o la
competencia entre bacterias puede no tener ninguna influencia en el
éxito, sino que la transferencia de componentes bacterianos, metabolitos
y/o bacteriófagos puede mediar en los efectos beneficiosos observados del FMT. En unvaginosis
evaluado antes del TMF, y la enfermedad se asoció con una alta
abundancia de bacteriófagos de Caudovirales y una baja diversidad de
Caudovirales (riqueza y uniformidad) en comparación con controles sanos149.
Los resultados clínicos positivos después del FMT se asociaron con
alteraciones del viroma entérico y de la microbiota bacteriana, y aquellos
que recibieron heces de donantes tuvieron una mayor riqueza de Caudovirales.
y mayor éxito del tratamiento.
Resumen y conclusiones
Los avances en el estudio de las comunidades complejas, dinámicas y
diversas de microorganismos, tanto a través de técnicas dependientes
como independientes del cultivo, nos han permitido comprender cómo
nuestra microbiota desempeña un papel importante en la homeostasis y
la susceptibilidad a las enfermedades infecciosas. La alteración de la
estructura de una comunidad microbiana puede afectar la función y se
asocia con la susceptibilidad y los resultados de las enfermedades
infecciosas. Se han dado grandes pasos hacia la comprensión de la
relación mecánica entre la microbiota y las enfermedades infecciosas,
pero quedan muchas preguntas sin respuesta. En el caso de enfermedades
infecciosas que se han asociado con alteraciones de la microbiota (por
ejemplo, estudio reciente, el yviroma
bacteriana mayorde pacientes
riesgo con CDI
de contraer fue ¿son estas alteraciones
VIH),

Microbiología de la naturaleza | VOL 4 | ENERO 2019 | 35–45 | www.nature.com/naturemicrobiology 41

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Artículo de revisión
¿La microbiota es la causante? Si es así, ¿cuáles son los mecanismos potenciales?
La mayor parte de lo que sabemos sobre la microbiota y su relación con las
enfermedades infecciosas proviene de estudios que se han centrado en catalogar
y medir la estructura (taxonomía y diversidad, respectivamente). Dado que la
estructura puede dictar la función, ¿cómo afectan las alteraciones de la función in
situ a los resultados de la enfermedad? Hasta la fecha, las comunidades bacterianas
autóctonas han recibido la mayor atención. ¿Qué contribuyen los virus y los hongos
a la susceptibilidad a las enfermedades infecciosas? Ahora sabemos que las
enfermedades infecciosas no son un problema de microorganismos singulares y, a
medida que la investigación pase de un enfoque reduccionista a comprender la
dinámica compleja entre la comunidad microbiana y el huésped, obtendremos una
mayor comprensión de la microbiota humana, aprenderemos cómo funcionan las
enfermedades infecciosas. Se pueden prevenir enfermedades, perfeccionar los
tratamientos y crear terapias novedosas.
Recibido: 14 de marzo de 2017; Aceptado: 28 de septiembre de 2018;
Publicado en línea: 13 de diciembre de 2018
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NATuRe MicroBiología Artículo de revisión

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Información adicional
Agradecimientos La información sobre reimpresiones y permisos está disponible en www.nature.com/reprints.
Los autores agradecen a DR Hill, K. Rao y CM Bassis por sus útiles comentarios sobre versiones
La correspondencia debe dirigirse a VBY.
anteriores de este manuscrito, y a DR Hill por muchas conversaciones útiles sobre este manuscrito.
Nota del editor: Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas
Este trabajo fue apoyado por una subvención otorgada a VBY del Instituto Nacional de Alergias y
publicados y afiliaciones institucionales.
Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de Salud (U01­AI124255).
© Springer Naturaleza Limitada 2018

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