CONTENIDO

DESARROLLO  INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO DE UN PRODUCTO

FARMACÉUTICO.. Generalidades
FARMACÉUTICO
FARMACÉUTICO: – Antecedentes

PREFORMULACIÓN Y – Investigación de nuevas sustancias activas

– Formulación – Estudios toxicológicos y clínicos
FORMULACIÓN  DESARROLLO DE UN PRODUCTO FARMACÉUTICO
– Objetivo del desarrollo farmacéutico
– Calidad de una especialidad farmacéutica
Dra. Ana Ochoa Farmacotecnia I
– Aspectos involucrados en el desarrollo farmacéutico
– Enfoques al desarrollo de un producto
producto:: tradicional y por
Facultad de Química – Universidad de la República
QbD..
QbD

 PREFORMULACIÓN Y FORMULACIÓN
– Estudios de preformulación y formulación
– Preformulación
– Formulación

 BIBLIOGRAFÍA INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO DE

UN PRODUCTO FARMACÉUTICO
Generalidades

INVESTIGACIÓN
Antecedentes:
DE NUEVA
Compañías farmacéuticas buscan acelerar
procesos de investigación y desarrollo (I+D) de
SUSTANCIA: transformar una “idea” en
sustancias activas
productos debido a:
potenciales para
 Rápida aparición de competencia en el mercado.
mercado. I+D desarrollo.
 Políticas regulatorias más exigentes
exigentes.. (R & D) DESARROLLO
 Control de precios internacionales.
internacionales. FARMACÉUTICO: transformar una
Necesitan mejorar su rendimiento operacional, sustancia activa
manteniendo o elevando la calidad general de sus potencial en un
productos. producto para
comercializar.
INVESTIGACIÓN  Identificar
target
DE NUEVA farmacológico (necesidad
médica/ de mercado)  Mantener actividad
SUSTANCIA farmacológica in vitro y
ACTIVA  Identificar
moléculas proveer respuesta in vivo
DESARROLLO
adecuadas que interactúen predecible
Involucra varias
con target
FARMACÉUTICO
disciplinas e  Producto estable
importantes
recursos 1 o más compuestos  De fácil administración
diseñados para lograr máxima  Correctamente envasado
respuesta de un receptor
 Defabricación económica en
específico en tests in vitro
gran escala por proceso que
asegure calidad del producto

 Industria farmacéutica concentrada en acortar

Tiempo promedio desde descubrimiento de
una sustancia activa (I+D) hasta
lanzamiento del producto al mercado: 8-12
años
Desarrollo farmacéutico: puede alcanzar
hasta 4-5 años.
años.
tiempo y costos para lanzamiento de un
producto al mercado minimizando riesgos, y
para ello requiere:
Etapas más eficientes de formulación y
diseño de proceso,
proceso que faciliten el escalado
y la validación.

Transposición industrial más sencilla.

10

Investigación de nuevas sustancias activas: Formulación – Estudios toxicológicos y

 Variastecnologías en el campo de la investigación clínicos:
de nuev
nuevaas sustancias activas como la  Para la mayoría de la
las sustancias activas,
activas, la
Genómica// Química combinatoria
Genómica combinatoria// Otras formulación inicial es una solución inyectable para
han generado abundancia de p.a. potenciales,
potenciales, pero estudios básicos farmacológicos, farmacocinéticos y
se requiere descartar rápidamente los compuestos toxicológicos en animales o humanos para
que no tienen alta probabilidad de éxito.
éxito. confirmar su actividad in vitro.
vitro.
 Tendencia de cambio en la naturaleza de las  A medida que avanzan la investigación y el
sustancia activas potenciales que surgen de la desarrollo farmacéutico se llega a formulaciones
investigación:: de sustancias químicas de bajo PM
investigación más complejas.
complejas.
(moléculas pequeñas) a macromoléculas biológicas
(proteínas, anticuerpos, material genético, etc.
etc.).
 Objetivo del desarrollo farmacéutico:
“…is to design a quality product and its
manufacturing process to consistently deliver
the intended performance of the product.” (ICH
Q8 R2)

lo que nos lleva a transformar un principio activo

(p.a.) en una Especialidad Farmacéutica.
Farmacéutica.
DESARROLLO DE UN PRODUCTO  Especialidad farmacéutica (EF)
(EF):: medicamento fabricado
industrialmente, registrado ante autoridad sanitaria, de
FARMACÉUTICO
fórmula cuali-
cuali-cuantitativa declarada con propiedades
terapéuticas comprobables y de presentación comercial
definida.. (extractado del decreto reglamentario 521/
definida 521/84 de
ley 15
15..443) 14

Para cumplir el objetivo del desarrollo:

desarrollo:
p.a.
 Obtener fórmula robusta para el producto definido
como objetivo.
objetivo.
IFA
Limitaciones  Elegir envase adecuado para el producto
producto..
 Lograr disponibilidad del p.a. en el sitio de acción
Compensar en concentración adecuada.
adecuada.
limitaciones
Materiales  Lograr vida útil aceptable del producto.
producto.
Operaciones - equipos
 Hacer posible la fabricación a escala industrial
mediante proceso robusto.
robusto.
p.a.: principio activo IFA: ingrediente farmacéutico activo  Generar documento
documentoss técnico
técnicoss (protocolo de
registro) para registrar ante autoridad
autoridad sanitaria
sanitaria..

Desarrollo farmacéutico debe como mínimo:

• Definir el perfil del producto.
Robustez de proceso:
proceso: “Ability of a process to tolerate • Identificar atributos críticos de calidad (CQAs) del producto.
variability of materials and changes of the process and
equipment without negative impact on quality.
quality.” (ICH Q8) • Seleccionar tipo y cantidad de excipientes para dar el
producto de calidad deseada.
Fórmula robusta
robusta:: fórmula en la que las especificaciones • Determinar atributos críticos de calidad del ingrediente
de las m.p. en sus límites extremos y en las peores farmacéutico activo (IFA) y excipientes (atributos críticos de
combinaciones posibles, dan un producto dentro de materiales, CMAs).
especificación.. El rango de variación de las especificaciones
especificación • Diseñar el proceso de fabricación, identificando los
y de las propiedades del producto son conocidas desde la parámetros críticos de proceso (CPPs).
relación de causa y efecto
efecto..
• Definir la estrategia de control.
18
 PERFIL DEL PRODUCTO OBJETIVO
Atributo crítico de calidad:
calidad: “a physical, chemical, biological, or
microbiological property or characteristic that should be within an
appropriate limit, range, or distribution to ensure the desired product PREFORMULACIÓN
quality..” (ICH Q8)
quality

ETAPAS
FORMULACIÓN
Parámetro crítico de procesoproceso:: “a process parameter whose
variability has an impact on a critical quality attribute and therefore DISEÑO DEL PROCESO
should be monitored or controlled to ensure the process produces the
desired quality.
quality.” (ICH Q8)
ESTRATEGIA DE CONTROL
Estrategia de control
control:: “A planned set of controls, derived from current
product and process understanding, that assures process performance and
product quality
quality.. The controls can include parameters and attributes related TRANSPOSICIÓN INDUSTRIAL
to drug substance and drug product materials and components, facility
and equipment operating conditions, in in--process controls, finished product Cumplidas todas las etapas se debe obtener:
specifications, and the associated methods and frequency of monitoring • conocimiento acabado del producto y del proceso
and control.
control.” (ICH Q10)10)
19 • medicamento seguro, eficaz y de buena aceptación
(Ver ICH Q8 y Q10en: https://www.ich.org/page/quality-guidelines) 20

Calidad de una EF: Aspectos involucrados en el desarrollo

farmacéutico:
 Se construye junto con el producto
producto..
 Suma de todos los factores que contribuyen a lograr  Técnicos::
Técnicos liberación del p.a. en tiempo, espacio, en
en la EF las características fundamentales de forma reproducible y biodisponible.
biodisponible.
su calidad
calidad::  Tecnológicos::
Tecnológicos tecnología disponible y conveniencia
seguridad de implementar tecnología nueva
nueva..
eficacia
 Económicos::
Económicos reducción de tiempo y costos en
aceptabilidad lanzamiento al mercado del producto, producción a
Para alcanzar esto se requiere de investigación costo razonable.
razonable.
farmacológica, clínica y farmacotécnica
farmacotécnica..  De marketing
marketing:: producto debe responder a una
21

necesidad y expectativa del mercado

mercado..

Enfoque tradicional al desarrollo de un producto:

PLANIFICACIÓN / DOCUMENTACIÓN
 Sust
Sust..
act.
act. Biofarmacia: rama de la farmacia que estudia los
Biofarmacia:
potencial factores que influyen en la disponibilidad farmacéutica y
Caracteriz BIOFARMACÉUTICA biológica de los p.a. en los medicamentos.
sust.. act.
sust act. PREFORMULACIÓN
+ Perfil de DISEÑO DEL
producto PRODUCTO  Independientemente del enfoque utilizado, a lo largo
Fórmula de las etapas del estudio de desarrollo es
Especificaciones de FORMULACIÓN fundamental contar con técnicas analíticas
componentes
Equipos e DISEÑO DEL TRANSPOSICIÓN
validadas que permitan evaluar correctamente m.p.
Instalaciones PROCESO INDUSTRIAL y productos.
(Optimización) Validación
Proceso  En el desarrollo farmacéutico se pueden distinguir el
Escala Est. Escala Produc Fabric.. y Lanzam
Fabric desarrollo galénico (farmacotécnico)
farmacotécnico) y el
Clínicos Comercial
FASE I FASE II FASE III FASE IV
desarrollo analítico.
analítico.
Reg. y Lanzam
 Enfoque por QbD al desarrollo de un producto:
Desarrollo Perfil del Producto
Calidad por diseño (QbD
QbD)): “a systematic approach
Desarrollo

Propiedades de sustancia activa; conocimiento previo

Fórmula y proceso de fabricación propuestos Investigación

to development that begins with predefined objectives
(Identificación de riesgo
riesgo)) and emphasizes product and process understanding

CICLO DE VIDA DEL PRODUCTO

Re-evaluación y confirmación Operación
Re-

Determinación de
and process control, based on sound science and

Comprensión del Proceso

Re--evaluación y confirmación
Comprensión de la Formulación

relaciones causa – efecto

(Análisis de riesgo
riesgo)) Fase 1 quality risk management.
management.” (ICH Q8)
DOCUMENTACIÓN

Clasificación basada en riesgo Ciclo de vida

vida:: “All phases in the life of a product from the
(Evaluación de riesgo
riesgo))
initial development through marketing until the product’s
Parámetros a investigar (ej. por Diseño Exp.) discontinuation..” (ICH Q8)
discontinuation
(Reducción de riesgo
riesgo))

Perfil de calidad del producto objetivo (Quality

Product and process
ESPACIO DE characteristics on the ESPACIO DE DISEÑO DE
Target Product Profile,
Profile, QTPP)
QTPP):: “A prospective summary

Re
DISEÑO DE final drug product PROCESO of the quality characteristics of a drug product that ideally
FORMULACIÓN
ESTRATEGIA DE
POR OPERACIÓN will be achieved to ensure the desired quality, taking into
Fase 2 UNITARIA
CONTROL Fase 3
Revisar eventos
account safety and efficacy of the drug product
product..” (ICH Q8)
25
LanzamientoBasado en EFPIA PAT TG, 2006

Ej. de QTPP para un comprimido peroral del p.a. A:

A:
Elemento del perfil Objetivo
Forma farmacéutica Comprimido
Diseño de la dosificación Comprimido de liberación inmediata
Vía de administración Oral Riesgo: “The combination of the probability of occurrence
Riesgo:
Dosis 100 mg de A of harm and the severity of that harm (ISO/IEC Guide 51)
51).”
Farmacocinética Liberación inmediata con Tmáx en no más de 2.5 horas. (ICH Q9)
Estabilidad Al menos 24 meses de vida útil a temperatura ambiente.
Envase Envase calificado como adecuado para este producto. Manejo del riesgo de la calidad (QRM) (QRM):: “A
Método de administración Ingerir con agua al menos 30 minutos antes de las comidas.
systematic process for the assessment, control,
Atributos físicos Tamaño, forma, color y olor aceptables para el paciente. Sin
defectos visibles. communication and review of risks to the quality of the
Atributos
Identificación de A Positiva para A drug (medicinal) product across the product lifecycle.
lifecycle.”
de Dosificación de A 100% p/p del contenido declarado (ICH Q9)
calidad
Uniformidad de dosis Cumple
del
producto Disolución Q 85% en 30 min. (Ver ICH Q9 en: https://www.ich.org/page/quality-guidelines)
Impurezas Cumple límites de USP
Límites microbiológicos Cumplen requisitos USP

Espacio diseño:
diseño: “The multidimensional combination and
Diseño experimental formal
formal:: “A structured, organized interaction of input variables (e
(e..g., material attributes) and
method for determining the relationship between factors process parameters that have been demonstrated to provide
affecting a process and the output of that process
process.. Also assurance of quality.
quality. Working within the design space is not
known as “Design of Experiments.
Experiments.” (ICH Q8) considered as a change.
change. Movement out of the design space is
considered to be a change and would normally initiate a
Diseño experimental:
experimental: “prueba o serie de pruebas en las regulatory post approval change process.
process. Design space is
cuales se inducen cambios deliberados en las variables de proposed by the applicant and is subject to regulatory
entrada de un proceso o sistema, de manera que sea assessment and approval.
approval.” (ICH Q8)
posible observar e identificar las causas de los cambios en
la respuesta de salida
salida..” (Montgomery, 1991)
1991) Espacio de conocimiento
Objetivo del diseño experimental:
experimental:
Espacio de diseño
planificar y conducir experimentos de forma que sea
extraída la máxima información en relación al dominio Espacio de
control
experimental con los menos experimentos posibles
posibles..
(Gabrielsson et al
al.., Drug Dev.
Dev. Ind
Ind.. Pharm
Pharm.., 29 (10)
10) (2003),
2003), 1053-
1053-1075)
1075)
 La información obtenida experimentalmente desde
el comienzo del desarrollo farmacéutico (atributos La siguiente tabla fue extractada del Apé Apéndice
ndice 1.
de calidad de m.p. y productos, y parámetros de “Differing Approaches to Pharmaceutical
proceso relevantes), así como el conocimiento Development”” de ICH Q8 (R
Development (R22)
previo (experiencia, bibliografía, soporte técnico de  Tabla desarrolla
desarrollad
da para ilustrar
ilustrar algunos contrast
contraste
es
proveedores de materiales y equipos, etc.
etc.) proveen entre un acercacercamiento mínimo al desarrollo
el soporte científico para fijar:
fijar: farmacéutico y al manejo del ciclo de vida del
producto y uno mejorado por QbD QbD..
• las especificaciones de m.p., productos
intermedios y producto terminado.
terminado.  En el acerc
cerca
amiento mejorado,
mejorado, no se espera
necesariamente establecer un espacio de diseño o
• los controles en proceso y la base para la
usar
usar ensayos de liberación a tiempo real.
real. La práctica
estrategia de control.
control.
actual en la industria farmacéutica varía y se
• las bases para la validación del proceso.
proceso. encuentra entre el acercamiento mejorado y el
acercamiento por QbD.
QbD.

Conclusión sobre los enfoques al desarrollo:

desarrollo:
 El cambio de paradigma entre los enfoques al
estudio de desarrollo presentados es pasar
pasar::
De un proceso rígido que da un producto incambiado
controlado por especificaciones ligadas a la capacidad del
proceso y que dificulta innovar
A un acercamiento mejorado, donde la variabilidad
bien entendida del proceso es manejada dentro de
una estrategia de control que asegura la calidad del
producto,, y donde se facilita la innovación.
producto innovación.
 QbD
QbD:: aporta beneficios a pacientes, industria y
autoridad regulatoria
regulatoria.. Clave para reducir tiempo en I+D
I+D.
34
.

Estudios de preformulación y formulación

formulación::
Razones para realizarlos
realizarlos::
 Mayor probabilidad de diseñar un producto de
calidad consistente y lograr mejor respuesta de
pacientes..
pacientes
 Genera una base para la flexibilidad regulatoria,
PREFORMULACIÓN dependiendo del nivel de conocimiento científico
relevante que se suministre en el registro sanitario.
sanitario.
Y FORMULACIÓN
 Loscostos que supone realizarlos correctamente se
ven altamente compensados por las ventajas antes
mencionadas..
mencionadas
Preformulación::
Preformulación
Estudios de Preformulación incluyen
incluyen::
 Estudio de las propiedades de la sustancia
 Propiedades fisicoquímicas de los lotes fabricados
activa..
activa
del IFA, y la evaluación de su relevancia para la
Estudio de las propiedades de la sustancia formulación final.
activa combinad
combinadaa con excipientes.
excipientes.
 Estabilidad física y química del ingrediente activo.
Objetivo de la Preformulación
Preformulación::
 Perfil
de impurezas del IFA: incluye subproductos
generar información sobre la la sustancia de síntesis y productos de degradación.
activa para desarrollar medicamentos
 Compatibilidad química del IFA con potenciales
estables,, con biodisponibilidad adecuada y
estables
excipientes.
factibles de fabricarse a nivel industrial.
industrial.

La Preformulación orienta la elección de

de::
 acción terapéutica:
terapéutica:
 Forma farmacéutica (FF)1
 define acción farmacológica de la EF.
EF.
 Composición2
 Seguridad:: paciente, personal de planta,
Seguridad planta, medio
 Proceso de fabricación3 ambiente..
ambiente
1 y 2 dependen de la sustancia activa en cuanto a:  propiedades fisicoquímicas
fisicoquímicas:: orden de importancia
 acción terapéutica depende de FF
FF:: priorizar para agilizar el estudio.
estudio.
 propiedades fisicoquímicas
 estabilidad:
stabilidad: frente a temperatura, luz, humedad.
humedad.
 estabilidad
3 depende de la sustancia activa en cuanto a: Estudio de estabilidad:
estabilidad: provee evidencia de cómo varía
 propiedades fisicoquímicas la calidad de una sustancia o un producto bajo la influencia
 propiedades físico-
físico-mecánicas de factores ambientales y propone condiciones de
 estabilidad almacenamiento y vida útil o periodo de reensayo
reensayo..

Caracterización
Caracterización::
Estudio de las propiedades de la sustancia  Propiedades cristalinas y polimorfismo
activa:: sus propiedades influyen en la
activa  Caracteres organolépticos Orden de importancia de
biodisponibilidad, aceptabilidad,
aceptabilidad, estabilidad  Solubilidad cada propiedad depende
(frente al ambiente y a procesos) y seguridad.
seguridad. de la FF elegida.
 PF
PF,, pKa
 Coeficiente de reparto Podrían ocurrir cambios
 Optimización molecular:
 Granulometría durante el proceso en
 estructura química:
química: definida o no definida totalmente algun
gunasas propiedades
 Humectabilidad
(PM, actividad frente a reactivo biológico).
biológico). fisicoquímicas y
 Higroscopicidad
 sales fisicomecánicas del granel
 Densidad del granel
 prodrogas
 Propiedades de flujo
 otros:: hidratos, nuevos análogos
otros
 Estabilidad física y química
 Clasificación biofarmacéutica (para vía oral)
Biopharmaceutics classification system:
system: BCS is a scientific
framework for classifying drug substances based on their
aqueous solubility and intestinal permeability
permeability.. When combined Estudio de las propiedades de la sustancia
with the dissolution of the drug product, the BCS takes into activa combinad
combinadaa con excipientes:
excipientes:
account three major factors that govern the rate and extent of
drug absorption from IR solid oral dosage forms: forms: (1)  Estudios de compatibilidad con excipientes:
dissolution, (2) solubility, and (3) intestinal permeability.
permeability. identificar excipientes potencialmente útiles para
According to the BCS, drug substances are classified as follows:
follows: la formulación.
Class 1: High Solubility – High Permeability  Generalmente, se realizan estudios de estabilidad
Class 2: Low Solubility – High Permeability acelerados: estabilidad química (técn
acelerados: técn.. cromatográficas
como HPLC);
HPLC); estabilidad física (ej.
(ej., análisis microscópico
Class 3: High Solubility – Low Permeability de partículas);
partículas); predicción de interacciones (análisis
Class 4: Low Solubility – Low Permeability térmico (DSC, DTA), espectroscopía FT-FT-IR).
IR).
(Guidance for industry
industry:: Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence  Formas de estudio:
estudio: mediante mezclas binarias o
studies for immediate-
immediate-release solid oral dosage forms based on a BCS, FDA, aplicando diseño experimental (factorial, generalmente)
generalmente)..
2000))
2000

 Algunas incompatibilidades son predecibles y conocidas

conocidas:: Resumiendo::
Resumiendo
 Aminas con lactosa:
lactosa: principalmente aminas 1arias y la Preformulación es la etapa del desarrollo
2arias
arias:: reacción tipo Maillard.
Maillard. farmacéutico que da mayor información sobre la
 Interacciones ácido-
ácido-base:
base: ej ej.:
.: sulfonamidas son sustancia activa (estabilidad, compatibilidad,
levemente ácidas y pueden formar sales con bases.
bases. Una propiedades fisicoquímicas y físico-
físico-mecánicas).
interacción conocida entre sulfametoxazol y trimetoprim
ha causado dificultades de fabricación para
Importante: saber elegir y priorizar ensayos para
combinaciones de estas drogas.
drogas. obtener información relevante en poco tiempo. Parte
 Formación de bases de Schiff:
Schiff: entre aminas primarias y
de la información puede obtenerse en bibliografía.
carbonilos: ej
carbonilos: ej.., aromatizantes suelen tener grupos
aldehídos y cetonas que potencialmente pueden El paso siguiente, la Formulación
rmulación,, comienza por un
reaccionar con aminas como lamivudina,
lamivudina, trimetoprim
trimetoprim,, etc.
etc. buen conocimiento de la sustancia activa
activa..

Formulación::
Formulación El formulador debe considerar:
considerar:
 Información de preformulación
Objetivo de la Formulación:  Indicación clínica Dosis y
frecuencia
 Vía de administración sugerida
obtener una formulación de
robusta  Información toxicológica y farmacocinética administra-
ción
 Información biofarmacéutica
 Preferencias del mercado
mercado:: dentro de lo posible
 Dosis tiene gran influencia sobre:
sobre: Para las FFs clásicas
clásicas::
 Fórmula  Soluciones acuosas: formulaciones más sencillas.
sencillas.
 Proceso de fabricación  Sistemaslíquidos dispersos (suspensiones y
Ejemplos:
Ejemplos: emulsiones): formulaciones más complejas.
complejas.
 Comprimido de AAS (dosis 500mg)
500mg):: mínima cantidad
 Soluciones estériles: imponen gran desafío a la estabilidad
de excipientes en relación a dosis
dosis..
química del
del IFA.
 Comprimido de dihidroergotoxina (dosis 0,25mg) 25mg)::
cantidad muy pequeña para obtener un comprimido   Semisólidos (ungüentos): desde sistemas con IFA disuelto
> cantidad de excipientes en relación a dosis
dosis.. en base sencilla hasta sistemas dispersos de mayor
“CUALQUIER SUSTANCIA AGREGADA A UNA complejidad. Atención: adecuada partición base-
base-piel/mucosa.
piel/mucosa.
FORMULACIÓN DEBE ESTAR JUSTIFICADA  FFsólidas: desde polvos hasta comprimidos. Variedad de
POR UN PROPÓSITO Y FUNCIÓN CLAROS”
CLAROS” procesos de fabricación y por ende, de fórmulas.

Elección de la forma farmacéutica (para una vía de

El formulador debe realizar:
realizar:
administración dada):

 Elección de la FF la(s) FF más apropiada(s) considerando

considerando::
razones terapéuticas
 Elección de excipientes:
excipientes: farmacocinética

 biofarmacéuticas
 Cualitativa
diseño de la fórmula  aceptación del paciente
 Cuantitativa
razones derivadas de propiedades fisicoquím
isicoquímicas
icas de la
sustancia activa
 Elección tecnológica:
tecnológica: diseño del proceso razones comerciales

Propiedades físicas y químicas:

químicas:
Elección cualitativa de excipientes:
excipientes:
Fisicoquímicas
Fisicoquímicas:: ej
ej.. solubilidad del diluyente para facilitar
 Función en la FF: (Ej. comprimido: diluyente, granulante
granulante,, disolución de comprimidos
disolució comprimidos:: lactosa soluble, fosfato dic
dicá
álcico
desintegrante, lubricante)
desintegrante, insoluble..
insoluble
 Guía para 1ª selección: experiencia y preferencia; Físicas
Físicas:: determinan comportamiento tecnológico de los
disponibilidad y costo. excipientes.. Ej.
excipientes Ej. lactosa en comprimidos:
comprimidos: todos los tipos
Ej:: selección del diluyente en función del comportamiento del
Ej del responden a la misma monografía de farmacopea, pero sus
IFA frente a la compactación: propiedades físico-
físico-mecánicas son muy diferentes
diferentes::
IFA Diluyente Lactosa monohidrato Grado fino Secada por spray
Comportamiento Comportamiento Ej.
en compactación en compactación Aplicación vía húmeda compresión directa
Plástico Fragmentación Lactosa, Fosfato dicálcico Flujo pobre excelente
Fragmentación Plástico Celulosa microcristalina
Compresibilidad media excelente
Elástico Plástico Celulosa microcristalina +
granulantes (v. húmeda) Tenor de agua 5,2 % 5,0 %
 Elección cuantitativa de los excipientes
excipientes::
Elección tecnológica:
tecnológica: En esta etapa se preparan lotes pequeños de las
formulaciones para ensayos in vitro.
 Vías tecnológicas para obtener la FF: ej
ej:: en
comprimidos: compresión directa o granulación previa;  Se establece:
establece:
equipos monofásicos o polifásicos; en productos estériles:
estériles:  dimensión y apariencia de la FF
método de esterilización del producto y envase primario.  proporción de cada componente en la fórmula
 proceso de fabricación
 Al seleccionar una vía tecnológica se realizan
elecciones cuantitativas (ej:
ej: tamaño de lote) y  Se estudia:
estudia:
tecnológicas en base a:  Envase primario
 Conocimiento previo  Estabilidad de la formulación:
formulación: en condiciones aceleradas
aceleradas
y naturales,
naturales, en envase comercial
comercial..
 Tecnología disponible
De los datos obtenidos se fijanfijan:: especificaciones
técnicas para m.p. y material de empaque elegidos.
elegidos.

Resumiendo:
PERFIL DEL PRODUCTO OBJETIVO
PREFORMULACIÓN Para completar el estudio de desarrollo y los
documentos técnicos para la Solicitud de Registro
Documentar Documentar de la E.F. ante la autoridad sanitaria:
sanitaria:
FORMULACIÓN estudio del proceso de Transposición Industrial

Documentar Cumplidas todas las etapas:

Información útil
para el análisis de
riesgo (ICH Q9)
ESTRATEGIA DE CONTROL
Trabajo anexo al
desarrollo:
DISEÑO DEL Fabricación de lotes para
PROCESO ensayos clínicos, estudios
de biodisponibilidad/
Documentar bioequivalencia.
etapas: se debe tener un
conocimiento acabado del producto y del proceso
proceso::
Atributos de materiales y parámetros de
proceso críticos
El desarrollo debe conducir a un medicamento
medicamento::
Seguro, eficaz y de buena aceptación

Bibliografía: 2021
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