CONTENIDO:

AUMENTO DE TAMAÑO DE  Granulación

PARTÍCULA  Razones para granular
(GRANULACIÓN)  Métodos de granulación
 Ventajas e inconvenientes de los métodos de
granulación
 Mecanismos de unión entre partículas
 Mecanismos de formación de gránulos
Farmacotecnia I Dra. Q.F. Ana Ochoa  Operaciones involucradas en los métodos de
granulación
Facultad de Química – Universidad de la República
 Equipos para granulación
 Caracterización de granulados 2

GRANULACIÓN
 El mecanismo de crecimiento de los gránulos en
 Una de las principales operaciones tecnológicas
la operación es el resultado de la competencia
de sólidos.
entre fuerzas mecánicas y fisicoquímicas.
 Definición: “Proceso por el cual las partículas
 Los gránulos formados deben ser suficientemente
primarias de polvo se preparan para adherirse y
resistentes como para soportar manipulaciones
formar estructuras mayores con múltiples
posteriores (resistencia mecánica).
partículas, que se conocen como gránulos.”
gránulos
 Gránulos farmacéuticos: tamaño habitual entre
 En el proceso de granulación se da la
0.2 y 4 mm.
aglomeración de las partículas de un polvo para
 Para comprimidos y cápsulas: entre 0.2 y 0.5 mm.
formar elementos más o menos voluminosos y de
 Caso particular: pellets:
formas más o menos regulares (dependiendo de la
 esféricos, de flujo libre
tecnología usada). 3  distribución de tamaños estrecha (500 -1500 um) 4

RAZONES PARA GRANULAR

 Mejorar las propiedades de flujo de un lecho.
lecho Recordemos::
Recordemos
 Mejorar las propiedades de compresibilidad de un
 Flujo:
Flujo:
lecho.
lecho
 Pobre en polvos finos ( 150 um um)) que
 Gránulos presentan comportamiento plástico.
presentan comportamiento cohesivo.
cohesivo.
 Prevenir la segregación de los componentes de
una mezcla: mejor control de uniformidad de  Mejora con aumento de tamaño de las
contenido a bajas concentraciones del IFA u otro partículas (generalmente, no superando
componente. 500 um
um)).
 Densificar el lecho y por tanto, disminuir el  También influido por
por::
volumen del granel de polvo. En una mezcla se  Forma de las partículas.
partículas.
elimina la diferencia de densidades en el granel.  Uniformidad en la distribución de tamaños de
partículas..
partículas
 Reducir la generación de polvo en la manipulación
5  Textura superficial.
superficial. 6
posterior del lecho.

1
 MÉTODOS DE GRANULACIÓN
Vía Seca (VS)
(VS)::
COMPRESIBILIDAD • Partículas de polvo se agregan a alta presión y se
someten a molienda.
Alta Baja Vía Húmeda (VH) (VH)::
• Partículas de polvo se agregan (con o sin amasado)
Compresión Enfoque usando líquido de granulación y se secan.
Alto tradicional:
FLUJO

directa
Fusión (F)
(F)::
Granulación
húmeda • Partículas de polvo se agregan usando sólido
fundido y se enfrían.
Granulación por
Bajo Alternativas: Otros más nuevos:
nuevos: poco usados aún a nivel industrial
industrial..
compactación
Otras vías • Ejemplo: granulación seca activada por humedad (MADG,
en inglés): partículas de polvo se agregan usando mínima
cantidad de líquido de granulación. No hay secado.

Vía Seca  Excipientes:

 Rol importante en compactabilidad y ligazón del
 Por aplicación de fuerza externa se aproximan las gránulo.
partículas lo suficiente como para que aparezcan
 Diluyente:
fuerzas atractivas de Van der Waals.
 Selección en combinación con IFA y ligante en seco.
 Existe deformación de partículas con difusión de  Ejemplos: celulosa microcristalina, lactosa, fosfato
partes de unas en otras. dicálcico, manitol, coprocesados diseñados
especialmente.
 Se requiere moler para obtener el verdadero
 Ligante en seco:
granulado.
 Plasticidad.
 La cohesión entre partículas es menos fuerte que  Tamaño y forma de partícula.
aquella obtenida por vía húmeda o por fusión,  Ejemplos: celulosa microcristalina, almidón
pero suficiente para obtener un gránulo de calidad pregelatinizado, copovidona, HPMC, HPC,
mecánica (resistencia
resistencia mecánica)
mecánica aceptable. 9 crospovidona. 10

 Se forman puentes sólidos entre partículas

Vía Húmeda
 Humectación del lecho de sólidos con líquido
de granulación:
 Solución de granulante
granulante:: más usado.
usado.
 Solvente
Solvente:: de poca aplicación en industria
farmacéutica. Si no hay sustancias que se
disuelvan en el líquido, la reunión entre
partículas se da sólo por tensión superficial.
 Intervienen fuerzas de tensión superficial y de
presión capilar que se desarrollan en los
puentes líquidos entre las partículas para
acercarlas. 11
adyacentes al evaporar el líquido debido al
granulante (o si hubo disolución de partículas en
el caso de usar sólo solvente para humectar).
 Se requiere granular y secar.
 En el granulado seco, la adhesión entre
partículas se da por la presencia del agente
granulante.
 Se procura eliminar solventes orgánicos de los
procesos industriales (seguridad para pacientes,
operarios, ambiente, costos). Solvente de
elección: agua purificada.
purificada
 Los granulantes también pueden agregarse en 12
seco al polvo y luego humectar con solvente.

2
 Agente Granulante (polimérico) Origen
 Agentes granulantes:
granulantes: Almidón (de maíz, trigo o arroz) Natural
 Polímeros hidrodispersables capaces de formar geles Gelatina Natural
de alta tensión superficial o azúcares (sacarosa, Goma acacia Natural
glucosa, sorbitol, manitol).
Alginato de sodio Natural
 Polímeros pueden ser de origen natural, semi-sintético
o sintético. Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) Semi-sintético
 Deben elegirse para dar suficiente cohesión al polvo. Carboximetilcelulosa sódica Semi-sintético
 No deben alterarse ni alterar las características del Metilcelulosa Semi-sintético
granulado con el tiempo. Etilcelulosa Semi-sintético
 La adhesión entre partículas depende de: Hidroxipropilcelulosa Semi-sintético
 Naturaleza y concentración del granulante. Polivinlpirrolidona (PVP) Sintético
 Grado de humectación de las partículas individuales. Polietilenglicol * Sintético
 Distribución del granulante a través de la masa. 13 *PEGs: más usados en granulación por fusión. 14
Almidón, gelatina y goma acacia casi en desuso.

Granulación Por Fusión

 Por tratamiento térmico, usando granulantes de
bajo punto de fusión cuya fusión puede llegar a
ser total, actuando en definitiva, como ligante
líquido.
 Se da aglomeración y al enfriar se forman
puentes sólidos. Dependiendo de la tecnología
usada puede requerir moler.
 Agentes granulantes:
granulantes:
 Polímeros hidrofílicos y agentes hidrofóbicos (ceras y
excipientes lipídicos), de bajo PF.
 Deben elegirse para dar suficiente cohesión al polvo.
 No deben alterarse ni alterar las características del
15
granulado con el tiempo.
 Caso particular:
 Fritado o nodulación o sinterizado
sinterizado::
 Si en la mezcla hay sustancia de bajo PF: se da
comienzo de fusión plástica en los puntos de contacto.
 Si en la mezcla hay sustancia con agua de
cristalización capaz de liberar agua a esa temperatura:
se forma solución sobresaturada.
 En extrusores: tratamiento térmico bajo presión
presión.
 Hot melt extrusion (HME):
(HME): extrusión a alta temperatura;
método por fusión de mayor aplicación farmacéutica
actualmente, principalmente para mejorar disolución de
APIs de baja solubilidad.
16

Vía Seca/Por Fusión:

Fusión:
 VS/F: útiles para sustancias sensibles a la
VENTAJAS E INCONVENIENTES DE humedad.
LOS MÉTODOS DE GRANULACIÓN  VS: útil para sustancias sensibles a la temperatura.
Vía Húmeda:  Menor número de operaciones y área que VH:
 Se obtienen granulados de gran resistencia. mayor economía, más fácil de escalar y validar,
facilita procesamiento continuo. Principal ventaja
 Puede mejorar la velocidad de disolución en industrial: eliminan secado (ahorro de tiempo y
medio acuoso de ciertos APIs. energía).
 Se puede lograr liberación modificada.  VS: más generadora de polvo que VH.
 No adecuada para sustancias sensibles a la  F: usada para mejorar disolución de IFAs poco
humedad o la temperatura. solubles (dispersiones sólidas) tanto para
liberación inmediata como modificada.
 Se deben tomar precauciones con los solventes
orgánicos. 17
 F: los procesos más eficientes como HME suelen 18
requerir temperaturas relativamente altas.

3
MECANISMOS DE UNIÓN ENTRE PARTÍCULAS
 Fuerzas de adhesión y cohesión en las películas de
líquido inmóvil (entre partículas de polvo). MECANISMOS DE FORMACIÓN DE
 Fuerzas interfaciales en películas de líquido móvil
GRÁNULOS
(en gránulos). 3 estados de distribución del líquido • Vía seca (VS):
entre partículas de un gránulo durante formación y
secado: pendular, funicular y capilar  Agregación de partículas primarias bajo
presión. Molienda.
(Ver Aulton, cap. 25)
• Vía húmeda (VH):
 Humectación y nucleación, crecimiento y
 Formación de puentes sólidos al evaporar solvente consolidación, y rotura.
o solidificar sustancia fundida.
• Fusión (F):
 Fuerzas de atracción entre partículas sólidas: VdW,
electrostáticas.  Mecanismo semejante a vía húmeda.
19
 Entrelazado mecánico.

Vía Húmeda
Humectación Crecimiento y OPERACIONES INVOLUCRADAS EN
Rotura
y Nucleación consolidación LOS MÉTODOS DE GRANULACIÓN
Pendular Capilar Núcleos+partíc. por Coalescencia Transferencia
puentes pendul. Transferencia por erosión OTROS:
Combinación por erosión Laminación VÍA HÚMEDA VÍA SECA FUSIÓN SECA ACTIVADA
POR HUMEDAD
de núcleos Laminación
 Humectación y nucleación: contacto y 1) Mezclado 1) Mezclado 1) Mezclado 1) Mezclado
adhesión entre partículas. 2) Activación y
2) Humectación 2) Compactación 2) Fusión
 Crecimiento y consolidación: núcleos aglomeración

crecen por nucleación posterior, 3) Granulación 3) Regularización 3) Regularización

3) Distribución de la
humedad
coalescencia de dos o más núcleos.
 Rotura: gránulo adecua su tamaño y 4) Secado
toma forma más redondeada.
5) Regularización
 IMPORTANTE determinar punto final de la granulación:
crítico en procesos de alta fuerza de corte; propiedades de Tiempo total: Tiempo total: Tiempo total: Tiempo total:
15 a 45 minutos
los gránulos dependen de velocidad del agitador, cantidad 4 a 8 horas 2 a 4 horas 1 a 3 horas
de líquido granlulante y tiempo de amasado.

EQUIPOS PARA GRANULACIÓN

Tecnología aplicada a los métodos de granulación
VÍA HÚMEDA EQUIPO
Método Procesado primario Procesado posterior
1) Mezclado Mezclador de carcaza fija
Secado en cabina, lecho fluido
Mezclador de alta velocidad
o “one-pot”, (regularización)
Mezclador de carcaza
móvil con barra Mezclador
Granulador de lecho fluido Secado en lecho fluido
2) Humectación intensificadora de alta
velocidad Mezclador de
Mezclador de fuerza de corte media/ Secado en cabina o lecho
VH molino cónico fluido, regularización Molino cónico Extrusor alta velocidad
Secado en cabina o lecho Granulador oscilante Lecho fluido
Extrusor / esferonizador 3) Granulación Tamiz
fluido
Extrusor
Secador por spray Secado por spray
Secador de cabina
Molienda de laminados, 4) Secado Lecho fluido
Compactador de rodillos
briquetas
VS Molino cónico o de pantalla cónica
Máquina de comprimir Molienda de tabletones Granulador oscilante (no siempre
5) Regularización
Tamiz necesario)
Extrusor (Regularización) Luz de malla/pantalla menor que en granulación
F Mezclador de alta velocidad Tiempo total: IMPORTANTE: determinación del
(Regularización)
encamisado 4 a 8 horas PUNTO FINAL DE GRANULACIÓN

4
Molino cónico:
• Cono de acero inoxidable perforado y rotor con paletas que
giran cerca del cono.
• Pantallas cónicas intercambiables permiten mantener
estrecha separación con agitador, eliminando contaminación
metálica.
• Para productos húmedos y secos.
• Uso en: reducción de tamaño, calibración, desaglomeración,
recuperación de comprimidos, tamizado de seguridad.
Extrusor de tornillo:
tornillo:
• Cámara con uno o dos tornillos (gemelos) que transportan y
comprimen la mezcla. Si hay dos pueden ser co-rotantes o
contra-rotantes.
• Tornillos pueden ser de configuración modificable y en ese
caso pueden realizar varias operaciones: mezclar, amasar,
granular.
• Alimentación: por tornillo o por gravedad.
• Puede incluir zonas de calentamiento y enfriamiento.

Esferonizador:
Esferonizador:
• Bowl de paredes fijas y de base un plato giratorio ranurado.
• Alta velocidad de giro (aprox. 200-3000 rpm).
• Fuerzas de fricción partícula-partícula y partícula- equipo.

Granulador oscilante
oscilante::
• Barras oscilantes en contacto con una malla tejida. Dos Mezclador de alta velocidad (o mezclador-
mezclador-granulador o
tensores para fijar malla. “high shear
shear”)
”)::
• Mallas intercambiables de acero inoxidable. • Agitadores principal y secundario (chopper) giran a alta
• Para productos húmedos y secos. velocidad en bowl (que puede ser encamisado).
• Mecanismo: corte y algo de atrición. • Variadores de velocidad.
• Producción horaria: 100-1.200kg • Aspersión superior.
• Control de punto final:
final métodos indirectos (variación de
potencia/ torque); métodos directos (tamaño de partícula
medido en línea, sondas NIR, sondas para análisis de
imagen).
(Para descripciones de equipos ver : Aulton, cap.
25., Remington y Lieberman y Lachman. • One pot: secado por vacío, vacío asistido con gas,
Ver archivo “Videos de apoyo a Operación de
Granulación-Farmacotecnia I”)
microondas o IR.
(Ya descripto en “Mezclado”)

Lecho fluido:
VÍA SECA EQUIPO
• Parte fundamental: sistema de flujo de aire, que genera
corriente de aire que debe atravesar lecho y fluidizarlo. 1) Mezclado Mezclador de carcaza móvil

• Bomba peristáltica y pistolas de aspersión. Compactador de rodillos

2) Compactación
• Filtros bolsa o cartucho. Máquina de comprimir Compactador de
rodillos con molino
• Velocidad de aire para aglomerar mayor a la mínima acoplado
para fluidizar. Molino cónico
3) Regularización Molino de martillos
• Secado depende de temperatura, humedad y volumen
del aire. Tiempo total:
2 a 4 horas
• Punto final: monitoreo de temperatura o humedad del
aire de salida. (Para descripciones de equipos ver: Aulton, Remington y Lieberman y
(Ya descripto en “Mezclado”) Lachman. Ver archivo “Videos de apoyo a Operación de Granulación-
Farmacotecnia I” y máquinas de comprimir en “Compactación”.)

5
Compactador de rodillos:
rodillos:
 Diseño depende del fabricante: montaje
de rodillos horizontal, inclinado o FUSIÓN EQUIPO
vertical por donde se extruye polvo para Mezclador de carcaza Extrusor de tornillos
formar lámina compactada quebradiza. 1) Mezclado móvil gemelos
 Tolva: alimentación por gravedad (en Mezclador de alta
montaje horizontal) o por uno o dos 2) Fusión Extrusor de tornillo velocidad encamisado
tornillos. Planetaria encamisada
 Rodillos: lisos o con surcos o 3) Regularización
Molino cónico
(no siempre necesario)
aserrados. Granulador oscilante
 Actualmente suelen tener molino Tiempo total:
acoplado: de barras (martillos) o con surcos, lisa con bolsillos
1 a 3 horas
cuchillas.
 Generación de polvos muy reducida en (Para descripciones de equipos ver : Aulton, Remington y Lieberman y
nuevos diseños de equipos. Lachman. Ver archivo “Videos de apoyo a Operación de Granulación-
Farmacotecnia I”.)
 Mínima necesidad de lubricante en el
polvo.

Resumiendo para Diseño de Procesos

Efecto del Método y Equipo de Granulación  Destinos posibles del granulado:
sobre la Estructura del Gránulo  producto intermediario
 forma farmacéutica final
 VS: partículas unidas por enlace sencillo, puede PESAR
variar porosidad.  Variables en la operación de granulado:
granulado
 VH/Amasado: partículas unidas en una matriz de  Dependen del método elegido.
TAMIZAR
granulante similar a una esponja, puede variar  Ej. de variables de fórmula: atributos de
densificación/porosidad y forma. materiales como tipo y cantidad de
granulantes, caracteres relevantes de los MEZCLAR
 VH/Lecho fluido: gránulos con mayor porosidad, sólidos para los componentes que participen
más redondeados, su superficie queda cubierta en mezclas secas y compactaciones.
por una película de agente granulante. GRANULAR
 Ej.de variables de proceso: parámetros
 VH o F/Extrusión: gránulos de mayor densidad. de proceso dependen de equipos usados. Esquema de
34
33 proceso

Variables para VH en principales equipos:

Parámetros de proceso: Variables para VS en principales equipos:
Mezclador de alta velocidad: Lecho fluido: Parámetros de proceso:
 Método y velocidad de  Velocidad de aspersión del
agregado del líquido.* líquido. Compactador de rodillos:
 Velocidad de agitador y  Altura del asperjador.  F específica de compactación.
chopper.  Tamaño de gota.  Distancia entre rodillos (gap).
 Diseño del agitador.  Velocidad y temperatura del  Velocidad de rodillos.
 Peso del lecho. aire.
 Diseño del distribuidor.
 Tiempo de procesado.  Altura y temperatura del lecho.
* Parámetro no crítico.  Tiempo de procesado. Atributos de materiales:
Atributos de materiales: • Distribución de tamaño de partículas del polvo.
• Concentración y tipo del agente granulante: viscosidad, fuerza ligante. • Textura superficial de partículas del polvo.
• Cantidad de líquido. • Compresibilidad de diluyentes.
• Distribución de tamaño de partículas del polvo. • Concentración y tipo del ligante.
• Porosidad de partículas del polvo.

6
Conclusiones sobre variables de fórmula y de
proceso:
• Cambios en variables de proceso
proceso, generalmente
modifican propiedades del gránulo como porosidad que
es relevante para atributos críticos del producto:
 resistencia mecánica de gránulos: capacidad de
fragmentarse frente a compactación o manipulación.
 liberación del IFA: velocidad de desintegración y
disolución.
• Para lograr un cambio marcado en la liberación es factible
que se requieran además, cambios en variables de
formulación (atributos de materiales)
materiales).
• Comprender las interacciones entre variables de fórmula
y operativas es fundamental para un desarrollo y
escalado exitosos.
CARACTERIZACIÓN DE
GRANULADOS
 Distribución de tamaño de los gránulos
(tamizado, microscopía, difracción de laser)
 Forma de los gránulos (microscopía)
 Densidad del granel (aparente y por asentamiento)
 Flujo (por ejemplo, ángulo de reposo, índices (IC, IH))
 Contenido de humedad (métodos gravimétricos)
 Porosidad (picnometría gaseosa o de mercurio)
(ver métodos y técnicas disponibles en USP)
IMPORTANTE: en desarrollo de productos,
productos, y en
38
escalado y validación de procesos.
procesos.

BIBLIOGRAFÍA 2021
 J. Helman “Farmacotecnia teórica y práctica”, cap. 47.
 Lieberman y Lachman, “Pharmaceutical Dosage Forms:
Tablets” vol 1 y vol 2, cap. 5.
 The Pharmaceutical Codex, 1994, cap. “Oral solids”.
 Aulton. “Farmacia” 2º ed., cap. 25.
 D.M. Parikh. “Handbook of Pharmaceutical Granulation
Technology”. 2nd ed.
 European Journal of Pharmaceutics and
Biopharmaceutics 78 (2011) 506–512.
 International Journal of Pharmaceutics 463 (2014) 89– 97.
 Moisture-Activated Dry Granulation Part II, Ullah, Pharm
Tech V33, Issue 12, 42-51.
39