CONTENIDO

• INTRODUCCIÓN
• MECANISMOS DE MEZCLADO
• 4 PASOS PRINCIPALES EN LA OPERACIÓN DE
MEZCLADO
• MEZCLA PERFECTA Y ALTERNATIVAS
• CARACTERES DE LOS SÓLIDOS QUE INFLUYEN EN
EL MEZCLADO
• CARACTERÍSTICAS DE LA OPERACIÓN
Farmacotecnia I Dra. Q.F. Ana Ochoa • EQUIPOS DE MEZCLADO O MEZCLADORES
• HOMOGENEIDAD O GRADO DE MEZCLADO
Facultad de Química – Universidad de la República • BIBLIOGRAFÍA
2

INTRODUCCIÓN
• Importancia en la industria farmacéutica
farmacéutica::
• Definición de mezclado:
mezclado:
Todas las formas farmacéuticas sólidas están
Operación en la que se juntan sustancias de
constituidas por dos o más componentes
componentes..
forma de obtener un sistema con una dispersión
más o menos completa de los elementos Asegurar uniformidad en la dosis a
constituyentes entre ellos
ellos.. administrar..
administrar

Reorientación de unas Relevante para otras propiedades de las FF

FF::
partículas en relación a ej.., resistencia mecánica de comprimidos,
ej
otras para alcanzar Aumento de homogeneidad disolución de producto final.
final.
uniformidad..
uniformidad

estratificado dispersado
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MECANISMOS DE MEZCLADO 4 PASOS PRINCIPALES EN LA

OPERACIÓN DE MEZCLADO:
3 mecanismos principales
principales::
• Difusión
Difusión:: movimiento de partículas 1. Expansión del lecho de partículas.
individuales de un componente a sitios 2. Aplicación de fuerzas de corte tridimensionales
ocupados por otro.
otro. al lecho de polvos.
• Convección
Convección:: movimiento de grupos de 3. Mezclado por un tiempo adecuado.
partículas de un componente a sitios
ocupados por otro.
otro. 4. Mantenimiento de la aleatoriedad.
• Corte
Corte:: formación de planos de
deslizamiento de partículas.
partículas.

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1
 Aplicación de fuerzas de corte
Expansión del lecho de partículas:
tridimensionales:

Para la expansión debe haber suficiente espacio
cabeza en el mezclador.
Capacidad efectiva de un mezclador:
mezclador: siempre es
inferior al volumen de la carcasa mezcladora.
mezcladora.
• Permitirá un movimiento aleatorio y turbulento
de las partículas.
(fuerzas de tensión y compresión solamente
cambian el volumen del lecho)
• Si son insuficientes se formarán espacios
muertos, persistirán aglomerados de partículas.
partículas.

 DEBE MOVERSE TODO EL LECHO DE POLVOS

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Mezclado por un tiempo adecuado:
¿Qué significa tiempo de mezclado adecuado?
Depende de cada caso en particular:
• Características de los materiales a mezclar.
• Equipo.
• Grado de mezclado que se quiere alcanzar.
Mantenimiento de la aleatoriedad:
• Importante que el lecho ya mezclado se mantenga
sin movimiento de modo de no comprometer el
equilibrio estático y evitar segregación
segregación..
• La segregación se trata de minimizar, pero es muy
difícil de eliminar totalmente.
• Conviene por esto,
esto, almacenar en contenedores
llenos hasta el tope y evaluar sistemas de carga y
descarga.

 DEFINIR TIEMPO ÓPTIMO DE MEZCLADO  MANTENER EN EL PRODUCTO FINAL LA

UNIFORMIDAD LOGRADA EN MEZCLADO
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MEZCLA PERFECTA Y ALTERNATIVAS: Mezcla aleatoria:

• Mezcla perfecta:
perfecta: estado en que cualquier
• La probabilidad de encontrar una partícula de un
componente dado es la misma en cualquier parte
muestra tomada de la mezcla tendrá la misma
de la mezcla.
composición..
composición
No se alcanza en la práctica con ningún proceso
• Esta teoría considera:
de mezclado. Partículas idénticas en todo aspecto físico.
No existe interacción entre partículas.
• Alternativas a la mezcla perfecta:
perfecta:
MEZCLA ALEATORIA: (Lacey
(Lacey 1943; Poole,1964)
• Más adecuada para componentes poco cohesivos,
de flujo más libre.
libre.
MEZCLA ORDENADA ((Hersey
Hersey,, 1975)
• Inconveniente: tendencia a la segregación.
MEZCLA TOTAL ((Staniforth
Staniforth,, 1981)

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2
 Mezcla ordenada: Aleatorización y ordenación:
• En la práctica, más útil considerar al mezclado como
• Teoría de la mezcla aleatoria resulta inexacta un proceso dinámico,
dinámico, donde el balance entre mezcla
para los sólidos farmacéuticos.
Aleatoria o y Ordenada o
• Mezclas adhesivas o cohesivas de polvos
son más ordenadas que la mejor mezcla no cohesiva cohesiva
aleatoria. en un instante dado es incierto

 Mezcla total:
producto micronizado
enfoque útil para controlar calidad, desplazando
portador
equilibrio hacia > homogeneidad y estabilidad.
Mezclas adhesivas:
adhesivas: sistemas físicamente estables
13 y homogéneos, menor tendencia a la segregación.

¿Cómo lograr una mezcla adhesiva? CARACTERES DE LOS SÓLIDOS QUE

• Reducción del tamaño de partícula de los INFLUYEN EN EL MEZCLADO:
componentes (limitación: problemas de flujo).
• Tamaño de partícula y distribución de tamaños
• Uso de polvos de partículas grandes (fluyen con • Forma de partícula
facilidad), pero macroporosas o con superficies
rugosas:
• Densidad
 Formación de pares adhesivos debido a contactos
• Flujo
interparticulares múltiples. • Dureza
 Protección de partículas adheridas respecto a: • Superficie de la partícula
rodado • Contenido de humedad
separación por abrasión • Friabilidad
• Aumento del contenido de humedad.

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CARACTERÍSTICAS DE LA OPERACIÓN Componente en baja proporción:

Acercamientos al problema depende de
Operación de mezclado depende de varios factores factores como cuan baja es la proporción y
que deberán tenerse en cuenta para diseñar la cohesividad de los materiales.
operación como parte de un proceso de fabricación
fabricación:: Premezcla
Premezcla:: se basa en concepto de dilución
• Tipo de mezcla: sólido
sólido-- sólido, sólido
sólido--líquido. geométrica.
Mezcla Premezcla Premezcla Adición de
• Proporción en que se encuentra cada directa (no geométrica) (geométrica) solvente
componente:
> 5-10% IFA 1-5% IFA < 1% IFA < 0,1% IFA
Componentes en proporciones comparables:
Mezcla en 1 Premezcla 1:1 (IFA:excip), Disolver y
Incorporación total. etapa 1:1 (mezcla:excip), atomizar/
etc. recubrir/ granular
Incorporación parcial.
Adecuado Buen método Trabajoso Alternativa p/
baja dosis
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3
 • Orden de agregado de los componentes. Resumiendo para diseño de procesos: PESAR
• Nivel de llenado:
llenado: volumen ocupado por la  Variables en la operación de mezclado:
totalidad de los componentes.  De fórmula: atributos de materiales TAMIZAR
• Velocidad de agitadores o carcasa. como proporciones y caracteres
relevantes de los sólidos para los
• Tiempo de mezclado. MEZCLAR
componentes de fórmula.
• Manipulación de la mezcla terminada:
terminada: se
 De proceso: parámetros de proceso Esquema de
almacena la mezcla en forma empacada y sin
como tiempo, velocidad, nivel de proceso de
movimiento.
llenado, etc. Dependen del mezclador mezclado
ATENCIÓN: Durante el trasvase puede ocurrir elegido.
segregación, evitar situaciones de caída libre.
libre.  Destinos posibles de la mezcla:
 producto intermediario
ANTES DE MEZCLAR: TAMIZAR
 forma farmacéutica final
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19

Clasificación:
EQUIPOS DE MEZCLADO O De carcasa móvil o mezcladores por difusión:
MEZCLADORES Tambor rotatorio
Doble cono
En “V”
• Clasificación.
Bin
• Diseño. Túrbula
• Materiales de construcción. De carcasa fija o mezcladores por
convección:
• Criterios de elección de equipos. De cintas
Doble sigma
(Ver descripciones y diseños de equipos en
Planetario Cap 1 «Mixing». Lieberman y Lachman.
De tornillo vertical “Pharmaceutical Dosage Forms. Tablets”. Vol
De alta velocidad 2.)
De aire o pneumático
pneumático::
21 Lecho fluido 22

Clasificación y diseño: En “V”, doble cono y binbin::

Carcasa móvil: • La forma de la carcasa varía y da nombre a cada
• El movimiento está dado por la rotación del tipo de equipo: mezclador en V o doble cono.
cuerpo entero del mezclador que produce • Mezclador bin o IBC (por su sigla en inglés para
movimiento en cascada de la capa superficial del intermediate bulk container
container).
). Diseñado para
transportar mezcla a la etapa siguiente.
lecho..
lecho
• En V: dos bocas de carga y una de descarga. Más
• Se cargan hasta un 50-
50-60%
60% de su capacidad
capacidad.. usado en escala pequeña y media.
• Mezclado radial más rápido que axial.
axial. • Doble cono y bin: una boca de carga y una de
• Mezclan impartiendo un mínimo de energía al descarga. Más usados a mayor escala.
lecho.. Útiles para mezclas secas (sólido-
lecho (sólido-sólido).
sólido). • Velocidad de giro a menudo es fija:
(Imágenes y videos de equipos en:  No tiene efecto marcado en mezclado; más relevante
-Doble cono: https://www.youtube.com/watch?app=desktop&v=db6- efecto del número total de revoluciones.
b01aeNc
-Bin: https://www.youtube.com/watch?v=zmYOT5eXBek • Capacidad desde escala laboratorio hasta > 2.000L,
-En V: https://www.youtube.com/watch?app=desktop&v=SOoOmhrPLdQ en bin hasta > 3.000L.
-Turbula: https://glenmills.com/powder-mixing-blending/) 23 24

4
 Mezcladores de “V” y doble cono modificados:
• Incorporan barra intensificadora: paletas
agitadoras..
agitadoras
• Provoca fuerzas de corte mayores:
mayores: hace posible
realizar mezclas sólido-
sólido-líquido y mezclar sólidos de
tamaños de partícula diferentes.
diferentes.
• Desventajas: mayor posibilidad de atrición de
partículas o gránulos friables, dificulta escalado y
limpieza..
limpieza
• Posibilidad de asperjar líquidos a través de barra
intensificadora (ÚTIL EN GRANULACIÓN).
GRANULACIÓN).

En “V”, doble cono y bin

25 26

Túrbula::
Túrbula Ventajas de “V”,
“V”, doble cono y bin:
bin:
• Recipiente cilíndrico efectúa movimiento • Baja atrición, importante cuando se mezclan
tridimensional que combina rotación, traslación gránulos blandos.
e inversión, provocando fuertes turbulencias en
el material. Aumenta eficacia y reduce tiempo.
• Útiles en premezcla y mezcla final.

• Carga y descarga por la misma boca.

• Gran capacidad.
• Fácil carga y descarga.
• Capacidad desde escala laboratorio hasta >
50L. • Fácil limpieza.
• Más usado en escalas intermedias y premezclas
premezclas.. • Fácil mantenimiento.
Ventajas de Túrbula:
Túrbula:
• Útil para premezclas

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Desventajas de “V”,
“V”, doble cono y bin
bin::
• Gran espacio para su instalación
instalación..
• Problemas de segregación con mezclas poco
cohesivas o con amplia distribución de tamaño
de partícula y/o con diferencias de densidad.
densidad.
• No adecuados para tamaños de partícula muy
pequeño, porque no aplican suficientes fuerzas
de corte para vencer aglomeración.
aglomeración.
Carcasa fija:
• Las fuerzas de mezclado son transferidas al
lecho de polvos por paletas móviles que se
mueven dentro de una carcasa fija.
• Las paletas tienen distintas configuraciones,
dependiendo del tipo de mezclador.
• Sirven para mezclas sólido-
sólido-sólido y sólido-
sólido-
líquido.
(Imágenes y videos de equipos en:
-Planetaria: http://www.rossmixers.in/planetary-mixers.html
-Cintas:
https://www.youtube.com/watch?app=desktop&v=tpt5VerLSsg
-Doble sigma:
https://www.youtube.com/watch?v=e0i3mxc79yI)

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5
Mezclador planetario:
planetario: Mezclador de cintas:
cintas:
• Debe su nombre al giro de su paletapaleta:: movimiento de • Carca
Carcassa en forma de U (fija o de volteo),
volteo),
rotación sobre sí misma y de traslación alrededor de atravesada en toda su longitud por agitador
la carcas
carcasa o bowl.
bowl. formado por dos cintas (interna y externa)
• Raspador (o “raspa olla”) acompaña movimiento movimiento.. helicoidales,, unidas a un eje central
helicoidales central..
Disminuye espacios muertos
muertos.. • Variador de velocidad.
velocidad. Mueve material axial y
• Cubierta del bowl
bowl:: abertura de carga y ventana de radialmente..
radialmente
inspección.. Se descarga por volcadura
inspección volcadura.. • Agregado de líquido más conveniente por
• Velocidad variable
variable:: baja velocidad para mezclar asperjadores en barra de spray arriba de cintas.
cintas.
sólidos, mayor velocidad para sólido-
sólido-líquido.
líquido. • Carga por arriba y descarga por la parte inferior
inferior..
• Pueden contar con bowl encamisado.
encamisado. • Para mezclas sólido-
sólido-sólido y sólido
sólido--líquido.
líquido.
• De mediana fuerza de corte
corte.. • Capacidad desde escala laboratorio hasta 15. 15.000L
000L.
• Desventaja
Desventaja:: baja capacidad
capacidad.. Capacidad desde escala • Desventaja:: puede presentar zonas muertas en la
Desventaja
laboratorio hasta > 120120LL.
31 salida y los extremos del mezclador
mezclador.. 32

Tornillo cónico
cónico::
Mezclador doble sigma:
sigma:
• Elemento agitador (tornillo) rota sobre su eje y se
• Fuerte acción de corte y amasado, gracias a la mueve alrededor de toda la carcas
carcasa (igual que
interpenetración de sus paletas, por lo tanto planetaria), empujando el material hacia arriba y
buena elección para granulación húmeda.
húmeda. distribuyéndolo lateralmente.
lateralmente.
• Luz entre carcas
carcasa y paletas es muy estrecha, lo • Forma cónica ayuda a la cascada del material
material..
que minimiza los espacios muertos
muertos.. Agitador vertical logra tiempos cortos de mezclado
mezclado..
• Principalmente para mezclas sólido
sólido--líquido
líquido;; puede • Carga por arriba y descarga por abajo.
abajo.
ser usado para sól
sólido
ido--sólido
sólido.. • Acción de corte muy suave
suave.. Velocidad baja.
baja.
• Carga por arriba y descarga por volcadura.
volcadura. • Pueden contar con camisa para calentamiento
calentamiento..
• Capacidad desde escala laboratorio hasta 15.
15.000L
000L.
• Ventaja:: fácil escalado
Ventaja escalado..
• Desventaja:: gran espacio para su instalación
Desventaja instalación..
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Mezclador de alta velocidad (o mezclador-

mezclador-granulador De aire:
o “high shear
shear”)
”):: Lecho fluido:
• Agitador principal (accionado inferior o superior) • Parte fundamental: sistema de flujo de aire, que
gira a alta velocidad en carcasa de diseño cilíndrico genera corriente de aire que debe atravesar lecho y
con tope cónico que ayuda a recircular los fluidizarlo..
fluidizarlo
materiales para proveer mezclado uniforme.uniforme.
Agitador secundario o chopper.
chopper. • UMA: unidad manejadora del aire.

• Velocidad variable
variable..
• Filtros: bolsa (mangas) o de cartucho (acero inox
inox).
).
• Carga por gravedad o vacío en bowl
bowl..
• Carga por arriba y descarga inferior
inferior..
• Al fluidizar lecho se desarrolla suficiente corte para
• De alta fuerza de corte.
corte.
mezclar partículas muy pequeñas, con acción muy
• Capacidad desde escala laboratorio hasta 1.800L
800L. suave. Dificultad: mezclar componentes cohesivos.
• Puede tener diseño in wall.
wall. • No suele usarse sólo como mezclador (ÚTIL EN
• ÚTIL EN GRANULACIÓN.
GRANULACIÓN. 35 GRANULACIÓN,, SECADO Y RECUBRIMIENTO)
GRANULACIÓN RECUBRIMIENTO) 36

6
Materiales de construcción: Criterios de elección de equipos:
equipos:

• Tipo de mezcla.
Para las partes en contacto con el producto: • Capacidad.
• Acero inoxidable 316L. • Tendencia a la segregación.
• Teflón. • Carga y descarga, facilidad de limpieza.
• Elastómeros. • Tiempo de mezclado.
• Costo: inversión, instalación, funcionamiento,
mantenimiento..
mantenimiento

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HOMOGENEIDAD O GRADO DE • Varias preguntas a responder:

responder:
MEZCLADO:  ¿Cuántas muestras tomar?
 ¿En qué momentos muestrear?
• Importante poder describir el grado de mezclado  ¿Qué tamaño de muestra?
alcanzado.  ¿Cómo muestrear?
• Proporción en que se encuentra cada componente.  Análisis de las muestras ¿qué buscar?
• Determinación del TIEMPO  ¿Qué tratamiento estadístico realizar?
ÓPTIMO DE MEZCLADO:
MEZCLADO:
Muestreo.
VERIFICAR GRADO DE MEZCLADO:
Tratamiento estadístico de
IMPORTANTE EN DESARROLLO, ESCALADO
datos.
Y VALIDACIÓN DE PROCESOS

Índice de mezclado vs. tiempo 39 40

BIBLIOGRAFÍA 2021
• "Pharmaceutical Dosage Forms.
Forms. Tablets ". Vol.2, Cap.1.
Editado por H.A. Lieberman, L. Lachman y J.B. Schwartz.
Marcel Dekker: New York. 1989.
• “Tecnología Farmacéutica”. Cap.6. Editado por J.L. Vila
Jato. Ed. Síntesis, 1997.
• “Farmacotecnia teórica y práctica”. Cap.
Cap. 32. Ed. Dr.
Dr. José
Helman.. Compañía Editorial Continental, S.A., México,
Helman
1981.
• “Order out of chaos” - J. Pharm
Pharm.. Pharmacol.
Pharmacol. 1987, 39:
329--334.
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