Receptores inmunitarios y

transducción de señales
Dra. Minerva Berenice Juárez Meavepeña
• Paul Ehrlich 1897
• Teoría de las cadenas laterales
• Ac en membrana celular reconocen Ag e instituyen a la célula para producir más del
mismo Ac.
• Receptores para hormonas SXX
• Receptores antigénicos en los años 80´s
• Inducción de señales intracelulares conducen a la activación celular, adhesión
entre células o a la matriz extracelular y a la interiorización de moléculas
extracelulares de células
• Transducción de señales: vías bioquímicas que se activan en las células
posterior a la unión de su
• La mayoría membranal
• Una fase citosólica inicial
• Porción citoplásmica del receptor o proteínas que interactúan con él se modifican por
enzimas
• Activación o translocación al núcleo de factores de transcripción
• Fase nuclear
• Cambios en expresión génica mediante factores de transcripción
 Transducción de señales
• Las inician proteínas de membrana
• Reconocen ligandos solubles secretados, estructuras de membrana de células vecinas o
matriz extracelular.
• Receptores nucleares
• Factores de transcripción intracelular activados por ligandos liposolubles
• Atraviesan membrana fácilmente
• El inicio de señales requiere el ligando agrupe las proteínas es decir genere
entrecruzamiento
• Mediante acción enzimática un grupo fosfato de una tirosina o serina
• Añaden grupos fosfatos a proteínas cinasas, de las cuales dependen las
señales de los linfocitos
• Participan las serinas, treonina cinasas
• Fosforilando los aminoácidos se serina y treonina
• Fosfatasas inhiben la transducción de las señales
• Las funciones de los factores de transcripción se modifican
mediante la acetilación, y la colas N terminales de las histonas.
• La familia de receptores inmunitarios reconocen:
• Antígenos
• Porción Fc de los anticuerpos
• Usan tirosina cinasa para iniciar las señales.
• La tirosina cinasa del receptor “RTK”
• Son proteínas integrales
• Activan un dominio tirosina cinasa
• Ej para la formación de células sanguíneas es la proteína c-Kit
 Receptores acoplados a pp G
• Actúa activando proteínas ligadoras de GTP
• Son polipéptidos que atraviesan la membrana siete veces, receptores de 7
dominios.
• Proteína G activada inicia una cascada de señales
• Ej Para la inmunidad y la inflamación receptores para leucotrienos, las prostaglandinas y
la histamina.
• Receptores importantes en el desarrollo embrionario
• Familia Notch para activación de los linfocitos maduros
• Grupo llamado proteínas WNT pueden influir en la linfopoyesis
 Proteínas modulares transmisoras y
adaptadoras de señales
• Compuestas por módulos
• Función: ligadora o catalítica específica.
• Proteínas adaptadoras actúan ligando enzimas y promueven la
adición de moléculas transmisoras de señales.
• Adaptadores pueden ser proteínas
• LAT (ligador para la activación de linfocitos T) o BLNK.
 Polimerización tipo prion y transmisión de
señales
• Existe propagación de señales en el sistema inmunitario basado en
enfermedades neurodegenerativas propagadas por priones.
• Los priones son proteínas anómalas que hacen un cambio en otras moléculas
de la misma proteína.
 Familia de receptores inmunitarios
• Compuestos por proteínas integrales de membrana de las (Ig
• Participan en el reconocimiento de ligando y se añaden a otras proteínas
transmisoras de señales.
• Las estructuras tirosinicas situadas en las proteínas transmisoras de señales
• Pueden ser activadoras o inhibidoras.
• Estructuras tirosinicas de activación del receptor inmunitario (ITAM)
• Se encuentran en los receptores y tienen la secuencia:
• YxxL/I donde Y representa una tirosina y la L representa una leucina y la I una
isoleucina.
 Señales generadas por el receptor
para el antígeno
• La unión del receptor a su ligando
• Activa una cinasa
• Que fosforila las tirosinas disponibles en la ITAM.
• Las moléculas transmisoras de señales activadas inducida por
receptores unidos a su antígeno son interpretadas por los
linfocitos.
• Durante el desarrollo del linfocito las señales débiles del receptor son
necesarias para la supervivencia de los clones ( selección positiva) y señales
fuertes para inducir la apoptosis de clones ( selección negativa).
 Activación de correceptor

• Un correceptor es una proteína transmembrana transmisora de

señales en un linfocito
• Facilita la activación del receptor para el antígeno.
• Los correceptores situados en linfocitos T son proteínas CD4 Y
CD8.
• Las señales del receptor para el antígeno cooperan con las señales
de las proteínas
• “ receptores coestimuladores”
• Forman segundas señales
• Asegurando una respuesta inmunitaria.
 Receptor del linfocito T y señales en el
linfocito T
• Los TCR son análogos a los anticuerpos
• Reconocen al antígeno
• Proteínas asociadas transducen las señales que activan a
los linfocitos T.
 Receptor del linfocito T y señales en el
linfocito T
• Los linfocitos T maduros expresan CD4 y CD8, glucoproteínas
que pertenecen a la superfamilia las Ig .
• El CD4: 4 dominios de tipo Ig, tiene una cola citoplasmática de 38
aminoácidos.
• El CD8: 2 cadenas llamas CD8α,β unidos por enlaces de
disulfuro.
Activación de tirosina cinasas y una lípido finas
durante la activación del LT
• Fosforilación de proteínas y lípidos
• Función central en transducción de señales del complejo TCR y
correceptores.
• Antes de la activación del TCR existe una fosforilación de
tirosinas de ITAM y reclutamiento de ZAP-70.
• Después de que ocurre la unión del TCR a su Ag, Lck fosforila las
ITAM de las cadenas CD3 y ζ.
Activación de tirosina cinasas y una lípido finas
durante la activación del LT
• ITAM y tirosinas fosforiladas en cadena ζ : lugares de acoplamiento para la
tirosina cinasa ~ ZAP-70
• Para que exista un lugar de acoplamiento, las 2 tirosinas de ITAM deben
estar fosforiladas.
• ZAP-70 tiene 2 dominios que pueden unir a las fosfotirosinas de ITAM.
Activación de tirosina cinasas y una lípido finas
durante la activación del LT
• ZAP-70 se convierte en sustrato para Lck y ésta fosforila las tirosinas
específicas de ZAP-70,
• Adquiere actividad tirosina cinasa
• Para fosforilar otras moléculas que transmiten señales.
• ¡¡Umbral!! Por reclutamiento de moléculas de ZAP-70 en ITAM fosforilada
de las cadenas ζ y de CD3
 Reclutamiento y modificación de proteínas
adaptadoras
• ¡Fosforilación de tirosinas de proteínas adaptadoras (SLP-76
y LAT)
• La LAT fosforilada se une directamente a PLCγ1 (enzima clave
en activación del LT y coordinadora del reclutamiento de otras
proteínas adaptadoras).
• Reconocimiento Ag — desencadena transducción de señales ~~
respuestas funcionales de LT.
 Formación de sinapsis inmunitaria

• Cuando el complejo TCR reconoce los péptidos asociados al

MHC en una APC, se movilizan varias proteínas hasta la zona de
contacto entre el LT y la APC.
• Este contacto físico forma: Sinapsis Inmunitaria o SMAC
• Moléculas de LT que se mueven dentro de la sinapsis o región c-SMAC:
• Complejo TCR
• Correceptores
• Receptores para coestimuladores
• Enzimas
• Proteínas
• Las integrinas permanecen en la periferia de la sinapsis — estabilizan unión
de LT y APC — porción p-SMAC
• Moléculas transmisoras de señales en membrana plasmática = balsas
lipídicas — empiezan señales de TCR y receptor coestimulador.
• Éstas señales reordenan el citoesqueleto
• Las balsas se unen y forman: sinapsis inmunitaria
• Actúan antes y después de la activación del LT.
 Vías de transmisión de señales de la cinasa de
proteínas activada por él mitógeno en los LT
• Proteínas ligadoras de proteínas G activadas por el
reconocimiento del Ag
• Estimulan a MAP
• Activan distintos factores de transcripción.
• 2 miembros de las PpG que se activan: Ras y Rac (separadas y
juntas respuestas de LT)
• Ras: activada en LT después de unión de TCR a Ag ~ activación
de cinasa mediante el Receptor Extracelular (ERK)
• Cuando es inactiva: está ocupada por GDP
• Cuando éste se sustituye por GTP (unión de ligando a receptores) sufre
un cambio y empieza a activar enzimas celulares — c-Raf
• Cuando hay mutación — neoplasia
• MAP : mitogen-activated protein
 Rac

• Proteína pequeña ligadora de nucleótido guanina.

• Activa factores de transcripción
• Induce reorganización del citoesqueleto
• Interviene en agrupamiento de complejos de TCR y de
moléculas transmisoras de señales en sinapsis
Vías de transmisión de señales mediadas por Ca
y la cinasa de Pp activada por él mitógeno en
LT
• Las señales producidas por TCR activan la isoforma γ1 de la enzima
fosfolipasa C.
• Los productos de la hidrólisis de los lípidos de la membrana mediada por la
PLCγ1 activan señales adicionales que inducen factores de transcripción
específicos en LT.
• PLCγ1: enzima citosólica especifica que recluta en la m.p. una LAT
fosfotirosínica, después de unirse al TCR.
 IP3

• IP3 aumenta Ca libre citosólica tras la activación del LT,

• Difunde a través del citosol para llegar al retículo endoplásmico
• Ca libre al unirse con la calmodulina transmitirá señales.
• DAG, lípido unido a la membrana, activa la enzima proteína
cinasa C.
 Activación de factores de transcripción que
regulan la expresión génica del LT
• Las enzimas generadas por las señales del TCR activan factores de
transcripción, que aumenta la transcripción de genes.
• Factores fundamentales en respuestas de LT:
• NFAT: para genes que codifican IL-2, IL-4, TNF, citosinas.
• Calcineurina activa AP-1: se activa mediante señales de TCR,
familia de factores ligadores de ADN
• NF-κB: se activa mediante señales de TCR, esenciales en síntesis
de citocinas, homodímeros o heterodímeros, importantes en
transcripción de genes en células inmunitarias innatas
 Modulación de señales de LT por las tirosinas
fosfatos de Pp
• La tirosina fosfatasa:
• Elimina los fosfatos de las tirosinas situadas en las pp.
• Inhibe las señales producidas por él TCR.
• INHIBIDORAS:
• SHP-1, SHP-2, SHIP
• ACTIVADORAS:
• CD45 (también desfosforila)
 Señales de receptores coestimuladores en LT

• Producidas por receptores que reconocen ligandos en las APC, las

cuales cooperan con las señales de TCR para la activación de LT.
 *
• SEÑAL 1: la respuesta del TCR a MHC y al peptide situados en
una APC.
• SEÑAL 2 o señales de peligro: ligandos coestimuladores
inducidas en las APC por microbios.
• CD28 es el principal receptor coestimulador para envió de
segundas señales. Coestimuladores mejor definidos son CD80 y
CD86, expresados en las células dendríticas y otras APC.
• CD2 actúa cómo molécula de adhesión intercelular y un
transductor de señal. Subgrupo SLAM.
 Cambios metabólicos durante la activación de
LT
• Activación → Aumento de metabolismo, por incremento
de demanda de respuesta celular
• Activación por Ag y coestimuladores → Aumentan
transporte de glucosa e inician glucólisis aeróbica o
fenómeno Warburg (cel en proliferación)
• Glucolisis ayuda a la proliferación celular y a la diferenciación de
LT ⇒
linfocitos efectores → producción de citocinas efectoras.
 Complejo receptor BcR y Ac

• Es una forma transmembrana de una molecula de Ac

asociada a dos cadenas transmisoras de señales.
• Los receptores de LB vírgenes tienen colas
citoplasmáticas cortas (3 a.a. → lisina, valina, lisina)
• Señales mediadas por dos moléculas Ig alfa e Ig beta
expresadas en membrana = cd3 (transduce la señal que e
Ac enlazó al Ag)
• Contienen estructuras ITAM y junto con la Ig de
membrana forman: COMPLEJO BCR
 Inicio de señal por BCR
• Por entrecruzamiento del BCR.
• Fosforilación de tirosinas de ITAM desencadena acontecimientos
transmisores de señales que se producen del BCR
 Receptor para el complemento CR2/CD21
papel como receptor para LB
• La activación de LB se aumenta por señales que
proporcionan Pp del complemento y el
complejo del correceptor CD21
• Esto vincula la inmunidad innata con la respuesta
humoral adaptativa.
 Receptores para citocinas

• Receptores I (hematopoyetina) dímeros, cadenas

ligaduras de ligando. Secuencia WSXWS. 4 hélices
alfa.
• Cadena común gama: IL 2,4,7,9,15,21
• Receptores II (interferón): IL 10,20,22
• Familia receptor TNF: trímeros TNFR I Y II
• Familia para IL 1
• Familia IL 17
 Receptores para citocinas y transmisión de
señales
• Proteínas transmembrana:
• Extracelular: unión con citocinas
• Citoplásmica: inicio de las vías de transmisión de
señales
 Vías de transmisión de señales

• La vía de transducción de señales a través de las

Janus-cinasas-transductores de la señal y
activadores de la transcripción (Jak-STAT) es
esencial para la señalización de muchas citocinas.
• Ttransmite información que se recibe de señales
polipeptídicas extracelulares, a través de receptores
transmembranales, directamente a promotores blanco en
el núcleo, generando en consecuencia un mecanismo para
regular la transcripción sin necesidad de segundos
mensajeros.
• La vía JAK STAT fue originalmente descubierta a través del
estudio de la transducción de señales intracelulares inducidas por
interferón.
• Las proteínas JAK (Janus cinasas) son la única clase de proteínas
con actividad de tirosina cinasa que se asocian con receptores de
citocinas.
• En la unión del ligando, ellas activan a los miembros de la familia
de Transductores y Activadores de las Señales de Transcripción
(STAT).1
• Las citocinas que se unen a los receptores de clase I o II emplean
la vía de señalización de JAK-STAT para manifestar la mayoría de
sus efectos sobre las células
• Los receptores de citocinas son clasificados dentro de varios grupos con base
a sus similitudes estructurales.
• Los receptores de citocinas clase I, incluyen los receptores para la mayoría de
las interleucinas, por ejemplo, la familia que utiliza la subunidad gp 130 o de
la IL-6 (IL-6, IL-11, OSM, LIF, CT-1, G-CSF, IL-12, IL23, leptina, CNTF,
NNT-1/BSF3), la familia del receptor de IL-2 o que utiliza a la subunidad γC
(IL-2, IL-4, IL-9, IL-15, IL-215 ) y los receptores de cadena sencilla (EPO,
GH, PRL, Tpo).6
• No poseen actividad enzimática intrínseca, como actividad de cinasa o
fosfatasa; tienen una estructura en el dominio extracelular, consistente de
aproximadamente 200 residuos de aminoácidos, que forman 14 hojasβ
plegadas antiparalelas.
• Las siete hojasβ del amino y las siete del carboxilo terminal forman una
estructura similar a un barril, que es semejante al dominio tipo III de la
fibronectina.
• Las STATs pueden ser activadas por receptores con actividad
intrínseca de cinasa, como el EGF-R, CSF-1R y el PDGF-R.
Algunos miembros de los receptores acoplados a proteína G han
mostrado que pueden señalizar a través de las STATs, por ejemplo
la angiotensina (AT1)
• Cuatro miembros de la familia JAK (JAK1, JAK2, JAK3 y Tyk2
• Poseen más de 1000 aminoácidos
• Se encuentran en un rango de peso molecular que va desde 120 a
130 kDa)
• Siete factores STAT (STAT1-STAT6), con dos isoformas de
STAT5, llamadas STAT5a y STAT5b, que existen como dos genes
estrechamente relacionado
• Cada receptor de citocina aparentemente se acopla a una
serie específica de JAKs y STATs, aunque existe un
traslapamiento sustancial entre los diferentes receptores
en diversos contextos biológicos.
 Función de JAK/STAT en células normales

• Se ha reconocido que el primer paso en el proceso de

señalización a través de citocinas es la inducción por
ligando de la homo- o la heterodimerización de los
componentes de los receptores, cuyas regiones
citoplasmáticas están acopladas con moléculas de
señalización
• Siguiente paso
• Transfosforilación y activación de las JAKs asociadas al receptor
• Ya activadas son capaces de fosforilar en residuos de tirosina a las
cadenas del receptor
• Creando sitios de unión para los dominios homólogos a Src2 (SH2) de
los Transductores y Activadores de las Señales de Transcripción (STATs),
así como para otras moléculas, tales como la proteína adaptadora Shc
• Las STATs son reclutadas por el receptor fosforilado
• A su vez sean fosforiladas por las JAKs.
• Las proteínas STATs después de ser fosforiladas, se dimerizan, se
translocan al núcleo, y estimulan la expresión de los genes
inducibles por citocinas
• Las STATs se encuentran como monómeros libres en el
citoplasma,
• Estas moléculas también se encuentran formando parte de
complejos oligoméricos de alto peso molecular
• STATosomas
 proteínas JAK/STAT
• Participan en sistemas de receptores que no son de citocina
• Vías que se activan por receptores con actividad intrínseca de tirosina cinasa
• PGDF y el EGF
• De los receptores con siete dominios transmembranales como el receptor de
angiotensina.
• Las STAT tienen papel en la señalización del receptor de TNF.
• Las STATs también interactúan en el núcleo con el receptor de
glucocorticoides y CBP/P300
• Pueden funcionar como proteínas que unen al ADN específicamente (a través del
dominio de unión al DNA) en vez de hacerlo como activadores transcripcionales
clásicos.
• Por ejemplo, STAT3 funciona como molécula adaptadora relacionada con
fosfatidilinositol 3-cinasa en la vía del receptor de interferón tipo I. Nuevas evidencias
indican que las STATs pueden unirse directamente a las JAK y no al receptor
fosforilado en tirosina
 JAK1, JAK2 y Tyk2
• Expresadas de manera ubicua mientras que JAK3 esta restringida a células de
líneas mieloides y linfoides
• Existe una variante de empalme de JAK3 en células transformadas de seno y
en células de cáncer cervical, donde se encontró a JAK3 activada
constitutivamente
• Una alteración en la regulación de la vía de señalización
Jak-STAT está asociada con varias enfermedades
humanas.
Vías de transmisión de señales de cinasas Jano y
transductores de la señal y activadores de la
transcripción
• Mutaciones
• JAK2: Sx mieloplásico con anemia aplásica y policitemia
• JAK3: inmunodeficiencia combinada grave
• STAT3: leucemias linfocíticas
 Vías de activación del NF-kB

• Función central en la inflamación

• Activan el linfocito, favorece supervivencia celular y formación de
órganos linfoides secundarios
• Lo activan: IL 1, 17, TNF, TLR y reconocimiento de antígeno
• Vía típica: no por receptores de inflamación. TLR, IL 1, TCR
• Vía Atípica: p100 en p52
 Vías de transmisión de señales a continuación
del receptor del linfocito B
• Activación de BCR fosforila ITAM y reclutación de
Syk, ésta activada fosforila tirosinas de proteínas
adaptadoras:
• SLO-65 (proteína ligadura de linfocito B)
• Vía de la cinasa Ras-MAP: en linfocitos B estimulados por
antígeno
• Fosfolipasa C del fosfatidilinositol (PLC) se activa por BCR
• Activación PKC-B contribuye NF-kB en linfocitos B:
• P13-cinasa enzima que facilita supervivencia celular en linfocitos
activados
• Las señales inhibidoras en los linfocitos son mediadas por
receptores inhibidores y enzimas como ubicuitina ligasas E3
• Receptores inhibidores de los linfocitos citolíticos naturales, linfocitos B
y T.
• NK: dominios de Ig que reconocen moléculas de clase I. SHP-1 y
2 atenúan señales inducidas por las tirosinas cinasas.
• Elimina fosfatos de PIP3
• T: de la familia CD28.
• FcgamaRIIB: atenuador de señales en linfocitos B
activados
• Degradación dependiente de ubicuitina de las
proteínas transmisoras de señales
• Ocurre en los proteosomas.
• Proteínas de 76 aa activada por ATP + enzimas E1 y E2