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Ototoxicidad farmacológica
D. Dulon, I. Mosnier, D. Bouccara

Varios fármacos tienen una toxicidad potencial para el oído interno que se traduce por
síntomas auditivos: acúfenos, hipoacusia perceptiva que afecta a las frecuencias agudas
y trastornos del equilibrio. La afectación suele ser irreversible y bilateral, pero se han des-
crito casos unilaterales. Los principales fármacos son los antibióticos aminoglucósidos y
macrólidos, la aspirina y los salicilatos, los diuréticos de asa y algunos antimitóticos (sales
de platino). Estos cuadros suelen ser latentes al principio, por lo que deben detectarse en
caso de exposición a un fármaco potencialmente ototóxico, sobre todo cuando existan
factores agravantes potenciales, en especial una insuficiencia renal. En este artículo se
detallarán los mecanismos fisiopatológicos causantes para los antibióticos aminoglucó-
sidos, incluidos los factores genéticos implicados. Varios trabajos recientes se centran en
el desarrollo de tratamientos destinados a proteger el oído interno.
© 2013 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Ototoxicidad; Sales de platino; Aminoglucósidos; Detección de la hipoacusia;

Acúfenos

Plan principales son los antibióticos aminoglucósidos y macró-

■ Introducción
■ Bases fisiopatológicas de la ototoxicidad:
aminoglucósidos
Reseña histórica
Actividad y mecanismos antibacterianos
Aspectos celulares de la ototoxicidad
Captación celular de los antibióticos aminoglucósidos
Sitios de acción de los aminoglucósidos en la membrana
Mecanismos intracelulares que provocan la muerte
celular por apoptosis
Factores genéticos y ototoxicidad de los aminoglucósidos
Perspectivas: atenuación y prevención de la ototoxicidad
■ Ototoxicidad de los fármacos por vía sistémica
Manifestaciones clínicas
Exploraciones auditivas y vestibulares
Principales clases farmacológicas implicadas
■ Ototoxicidad de las gotas óticas
Fisiopatología de la ototoxicidad por vía local
Ototoxicidad de las gotas óticas
 Introducción
La ototoxicidad se define como el conjunto de las alte-
raciones, por lo general irreversibles, de las estructuras
sensoriales del oído interno (cóclea y vestíbulo) indu-
cidas por los tratamientos administrados por vía local
o general. Hay varias clases terapéuticas implicadas. Las
lidos, la aspirina y los salicilatos, los diuréticos del asa,
1 algunos antimitóticos (sales de platino), la quinina y sus
derivados. Hay que citar también la posible toxicidad
auditiva de algunas sustancias químicas como el monó-
2 xido de carbono, el benceno, el plomo, el flúor, etc.,
2 que no se incluyen en este artículo dedicado sólo a los
3 fármacos.
3 La afectación auditiva suele ser latente desde el punto
4 de vista clínico: la hipoacusia se manifiesta en ocasiones
5 con un cierto retraso, pues la afectación sensorial sólo
produce síntomas clínicos pasado un umbral crítico. Por
5 ello es esencial, por una parte, una detección mediante
6 pruebas sistemáticas y repetidas, en especial al principio
6 del tratamiento, pero también durante éste y pasado un
6 tiempo de su interrupción, y, por otra parte, una búsqueda
6 periódica mediante la anamnesis de algunos síntomas que
7 pueden «anunciar» una hipoacusia: sobre todo los acú-
7 fenos, pero también las dificultades de inteligibilidad en
8 ambientes ruidosos. La afectación del sistema vestibular se
8 traduce por trastornos del equilibrio de intensidad varia-
9 ble, que pueden acompañarse de trastornos digestivos,
náuseas y vómitos. Debe realizarse un cribado sistemá-
tico, pero es fundamental en pacientes con enfermedades
otológicas preexistentes (otitis crónica, presbiacusia, etc.)
o con afecciones asociadas como una insuficiencia renal.
Los elementos fisiopatológicos causales se describen en lo
referente a la clase de medicamentos en los que se más
se han estudiado «históricamente» (los aminoglucósidos)
antes de detallar los aspectos clínicos, las posibilidades de
prevención y la especificidad de la toxicidad de las gotas
óticas.

EMC - Otorrinolaringología 1
Volume 42 > n◦ 1 > febrero 2013
http://dx.doi.org/10.1016/S1632-3475(13)64009-6
E – 20-184-B-10  Ototoxicidad farmacológica

 Bases fisiopatológicas aminoglucósidos se captan principalmente por la vía

de la ototoxicidad:
aminoglucósidos
Los aminoglucósidos son, sin duda alguna, los anti-
bióticos más utilizados en el mundo para combatir las
infecciones graves causadas por bacterias gramnegativas,
sobre todo la tuberculosis. Sin embargo, el uso de estas
moléculas debe someterse a un control estricto, porque
causan efectos secundarios tóxicos graves sobre el riñón
y el oído interno. La nefrotoxicidad suele ser reversible,
a diferencia de la ototoxicidad. Por otra parte, no existe
una correlación directa entre la disfunción renal y la
amplitud de la hipoacusia [1] . En la cóclea, los efectos tóxi-
cos secundarios se manifiestan en primer lugar sobre las
células ciliadas externas que codifican las altas frecuen-
cias. En el epitelio vestibular, se afectan principalmente
las células ciliadas de tipo I. En este artículo se describi-
rán los supuestos mecanismos celulares y moleculares a
los que se atribuye la sensibilidad especial de las células
ciliadas del oído interno a los aminoglucósidos. La oto-
toxicidad puede agravarse por una exposición al ruido o
por factores de predisposición genética mitocondrial. Los
endolinfática y se acumulan de forma preferente en las
células sensoriales, donde pasan por difusión a través de
los canales de mecanotransducción situados en el vértice
de los estereocilios. Una vez interiorizadas, estas molécu-
las interactuarían con los fosfoinosítidos de membrana
y los iones ferrosos para producir radicales libres o espe-
cies reactivas de oxígeno (ROS, reactive oxygen species), que
son unas moléculas muy reactivas y tóxicas para la célula.
Estas ROS serían unas de las causantes de una alteración
masiva del metabolismo mitocondrial, lo que desenca-
dena la activación de caspasas específicas asociadas al
programa de muerte celular por apoptosis. También se
describirán los esfuerzos realizados por los investigadores
y clínicos para intentar limitar la ototoxicidad asociada a
los aminoglucósidos. Asimismo, se detallan otros efectos
secundarios, mucho menos frecuentes, como las parálisis
musculares debidas al bloqueo de las uniones neuromus-
culares [2, 3] .
Reseña histórica
El primer antibiótico aminoglucosídico, la estreptomi-
cina (Fig. 1A), se aisló a partir de la cepa del actinomiceto

Estreptomicina
NH

NHCNH2 NH

NHCNH2 NH2
HO
OH NH2
O
OH
OH
O
H 2N
3H2SO4 O
CHO O
H3 C HO
O OH O
OH CH3
O
OH
R
O OH
HO
CH2OH
NHCH3
CH3NH
Gentamicina : R:
C1A CH2NH2
OH C2 CH(CH3)NH2
2 C1 CH(CH3)NHCH3
A B
HOCH2 Figura 1. Estructura química de los aminoglucósidos (A a C).
O

R
NH2
CH2 HO O

O
HO

OH
HO O
OH

R'
NH2

NH2
R: R' :
Kanamicina A NH2 OH
Kanamicina B NH2 NH2
Kanamicina C OH NH2
C

2 EMC - Otorrinolaringología

Streptomyces griseus (miembro de la familia de las eubac-
terias grampositivas aerobias filamentosas que suelen
encontrarse en las capas superficiales del suelo) por
Waksman et al en la década de 1940 [4, 5] . Esta molé-
cula se convirtió en una herramienta terapéutica muy
eficaz para combatir las infecciones graves por cepas
bacterianas gramnegativas resistentes a penicilina, como
Mycobacterium tuberculosis (bacilo de Koch), causante de la
tuberculosis, que antiguamente se denominaba la «peste
blanca». Por este descubrimiento, que permitió un avance
considerable de la quimioterapia antibacteriana, Waks-
man recibió el premio Nobel de Medicina en 1952. Sin
embargo, Hinshaw y Feldman (1946) fueron los primeros
en demostrar la eficacia terapéutica de la estreptomicina
contra la tuberculosis (Clínica Mayo, Rochester, Minne-
sota, Estados Unidos) y también fueron los primeros en
constatar en sus pacientes diversas reacciones secunda-
rias inesperadas, sobre todo la aparición de vértigo, lo que
indicaba una alteración grave de la función vestibular.
Un poco después, se sintetizó la dihidroestreptomicina [6] ,
una forma estable de la estreptomicina, obtenida por
hidrogenación catalítica, que también se empleó con
éxito en terapéutica clínica [7–9] . Aunque esta nueva molé-
cula producía efectos «neurotóxicos» vestibulares mucho
menos intensos, se observaba un deterioro progresivo
e irreversible de la función auditiva, durante el trata-
miento y mucho tiempo después de interrumpirlo [10, 11] .
Otras cepas de actinomicetos, como Streptomyces fradiae,
se aislaron con posterioridad para producir, entre otras,
la neomicina, un antibiótico eficaz contra las cepas bac-
terianas resistentes a la estreptomicina [12] . En los años
siguientes, se aislaron o sintetizaron otros aminoglu-
cósidos, para intentar reducir los efectos secundarios
«neurotóxicos» vestibulares y auditivos, pero también
para combatir la aparición de muchas cepas bacterianas
resistentes: kanamicina, gentamicina (Fig. 1B, C), tobra-
micina, sisomicina y después amikacina, netilmicina y
dibekacina. A pesar de su eficacia bactericida, todas estas
moléculas tienen efectos secundarios nefastos para el oído
interno. Por consiguiente, el uso de los antibióticos ami-
noglucósidos en terapéutica clínica es limitado y debe
controlarse estrictamente.
Actividad y mecanismos antibacterianos
Los aminoglucósidos son moléculas de amplio espectro
muy eficaces contra muchas cepas bacterianas gramnega-
tivas como Brucella, Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella,
Mycobacterium tuberculosis, Proteus, Pseudomonas, Salmo-
nella, Shigella, Staphylococcus y Streptococcus. Los efectos
bactericidas suelen ser muy intensos y rápidos. Los ami-
noglucósidos producen una amplia gama de acciones
pleiótropas sobre las bacterias, de las que cuatro son
relevantes: alteración de la síntesis proteica, alteración
de la síntesis de ácido desoxirribonucleico y de ácido
ribonucleico (ARN), inhibición de la respiración y, por
último, degradación de la membrana bacteriana [13] . El
transporte de aminoglucósidos al interior de las bacte-
rias se realiza esencialmente en tres fases [14, 15] . La primera
implica la fijación de estas moléculas policatiónicas a las
cargas negativas de las cabezas polares de los fosfolípi-
dos de la superficie externa de la membrana plasmática.
Esta fijación inicial a la superficie bacteriana es rápida
y reversible, y se puede inhibir de forma competitiva
por una concentración elevada de iones divalentes Ca2+
y Mg2+ . La segunda fase es dependiente de energía e
implica al transporte de los aminoglucósidos a través de
la membrana plasmática y su contacto subsiguiente con
los ribosomas. Esta etapa puede bloquearse por los inhibi-
dores de la cadena respiratoria, como el dinitrofenol y la
carbonil cianuro-m-clorofenil-hidrazona, moléculas que
producen una degradación del potencial de membrana
celular (interior negativo). En el mecanismo de transporte
EMC - Otorrinolaringología
Ototoxicidad farmacológica  E – 20-184-B-10
a través de la membrana citoplásmica podrían participar
las quinonas y otros elementos de la cadena respirato-
ria. También se sospecha una penetración intracelular por
la vía de las porinas, que pueden formar grandes poros
permeables a los aminoglucósidos [16] . La tercera fase del
transporte intracelular implica a la fijación irreversible de
estas moléculas a los ribosomas bacterianos, sobre todo a
la subunidad 30S, lo que altera la traducción de los ARN
mensajeros y causa errores de lectura del código gené-
tico. Esta interacción con los ribosomas altera la síntesis
proteica, lo que da origen al efecto bactericida.
Aspectos celulares de la ototoxicidad
Los primeros estudios clínicos y experimentales en
animales sugirieron que los trastornos vestibulares y audi-
tivos producidos por los antibióticos aminoglucósidos se
relacionaban con una acción tóxica sobre el sistema ner-
vioso central, en especial sobre el nervio cocleovestibular
(nervio VIII) originado en el tronco del encéfalo. Causse
et al (1949) [17, 18] fueron los primeros en describir que el
sitio de acción tóxica preferente de los aminoglucósidos
es el epitelio ciliado sensorial del propio oído interno y el
no sistema nervioso. Las pérdidas neuronales del ganglio
espiral o vestibular que se observan tras el tratamiento con
aminoglucósidos se deben a la destrucción de las células
ciliadas sensoriales.
Hay que señalar que los distintos aminoglucósidos tie-
nen un potencial y una predilección tóxica variable por el
vestíbulo y la cóclea. A partir de estudios experimentales
in vitro, se ha establecido el poder ototóxico de los amino-
glucósidos, según este orden decreciente [19] : neomicina,
gentamicina, kanamicina, tobramicina, dihidroestrepto-
micina, amikacina, netilmicina. En lo que respecta a la
preferencia tóxica tisular, la gentamicina y la estreptomi-
cina se consideran más vestibulotóxicas, mientras que la
dihidroestreptomicina, la amikacina y la neomicina son
sobre todo cocleotóxicas [20, 21] . Las razones de esta prefe-
rencia tóxica tisular aún se desconocen. Hay que señalar
que no parece deberse a una captación o acumulación
preferente de los distintos aminoglucósidos en los dis-
tintos tejidos sensoriales vestibulares o cocleares del oído
interno [22] .
En los tejidos neuroepiteliales del órgano auditivo, los
aminoglucósidos afectan y destruyen de forma general
primero las células ciliadas externas de la base de la cóclea,
es decir, las que están implicadas en la amplificación y la
codificación de las altas frecuencias acústicas (Fig. 2). Esta
destrucción preferente de las células ciliadas externas de
la base se propaga a continuación durante el tratamiento
hacia el vértice de la cóclea, es decir, hacia las bajas fre-
cuencias [23, 24] . En paralelo a esta progresión base-vértice,
también se manifiesta un gradiente lateral de sensibilidad
o de destrucción, que va desde la primera fila de célu-
las ciliadas externas (lado interno, fila más próxima al eje
neural coclear) hacia la tercera fila (lado externo fila más
cercana a la pared externa lateral de la cóclea). Las células
ciliadas internas suelen ser más resistentes a los amino-
glucósidos. La afectación de las células ciliadas internas
suele producirse bastante después de que las células cilia-
das contiguas hayan desaparecido por completo. Hay que
recordar que la destrucción de las células ciliadas por los
aminoglucósidos y la hipoacusia resultante son irreversi-
bles, porque estas células sensoriales no se regeneran.
En los órganos vestibulares, las alteraciones iniciales
sobre las células ciliadas se sitúan en la región apical de
las ampollas (los sensores de aceleración angular) y en la
región estriolar del sáculo y del utrículo (sensores de grave-
dad o de aceleración lineal). En estos epitelios sensoriales
vestibulares, la degradación de las células ciliadas progresa
del centro a la periferia [25, 26] . Las células ciliadas de tipo I
(que presentan una inervación en cáliz) se afectan pre-
ferentemente en comparación con las células ciliadas de
3
E – 20-184-B-10  Ototoxicidad farmacológica

2 4

5
A B

C D
Figura 2. Ejemplo de destrucciones celulares causadas en el órgano de Corti en una cobaya tratada con gentamicina (90 mg/kg;
20 días de tratamiento consecutivos) (imágenes de A. Guilhaume y J.-M. Aran).
A. Vista superior mediante microscopio electrónico de barrido del órgano de Corti de una cobaya sana no tratada (aumento ×1.000).
1. Células ciliadas internas; 2. células ciliadas externas; 3, 4, 5. primera, segunda y tercera filas de células ciliadas externas.
B. Corte transversal de un órgano de Corti de una cobaya no tratada mediante microscopio óptico (aumento ×60).
C. Órgano de Corti de una cobaya tratada con gentamicina. Obsérvese la destrucción preferente de las células ciliadas externas de la
primera fila.
D. Obsérvese en esta imagen la destrucción total del órgano de Corti que se produce en la mayoría de los casos en la base de la cóclea,
que es la región que codifica las altas frecuencias.

tipo II (inervación en botones). Al contrario que las célu-
las ciliadas cocleares, en la cobaya se puede observar una
regeneración de las células vestibulares tras la destrucción
por la gentamicina [27] .
Captación celular de los antibióticos
aminoglucósidos
Con independencia del modo de administración,
durante un tratamiento sistémico crónico in vivo o
durante la aplicación en explantes de órgano de Corti
in vitro, los aminoglucósidos se captan de forma prefe-
rente por las células ciliadas y, sobre todo, por las células
ciliadas externas siguiendo el esquema de destrucción
celular [28–30] . Esta captación celular es rápida, en el rango
de minutos a horas. Cuando las células ciliadas exter-
nas sobreviven al tratamiento, la semivida de eliminación
celular de estas moléculas es muy lenta, muy superior a
varios meses [29] .
Los mecanismos precisos de captación de los aminoglu-
cósidos por las células ciliadas aún no se han determinado.
Estas moléculas podrían endocitarse en el vértice de las
células ciliadas, pues se acumulan en muchos lisosomas
que aparecen muy pronto durante el tratamiento bajo la
placa cuticular [31–33] . Hay que resaltar que el número de
vesículas de endocitosis que aparecen bajo la placa cuti-
cular de las células ciliadas externas sigue un gradiente
base-vértice [34] y refleja una captación preferente por las
células ciliadas externas de la base de la cóclea [33] . Mien-
tras que la glucoproteína megalina se ha sugerido como un
transportador de los aminoglucósidos en las células tubu-
lares renales, no se ha establecido la implicación de esta
proteína en las células ciliadas. Además, la distribución
de la megalina en los tejidos cocleares no parece corro-
borar el gradiente y la selectividad celular de captación
de los aminoglucósidos. Este receptor de endocitosis está
presente en las células ciliadas externas [35] , pero también
en las células epiteliales de la prominencia espiral de la
pared lateral y de la membrana de Reissner [36] .
Muchos estudios tienden a mostrar que una de las vías
de entrada privilegiada de los aminoglucósidos pasa por
los canales de mecanotransducción situados en el extremo
de los estereocilios de las células ciliadas. Esta entrada se
realiza desde la endolinfa, donde estas moléculas actúan
como bloqueantes permeantes de estos canales [37–39] .
Aunque aún no se conoce la naturaleza molecular de los
canales de mecanotransducción, se sabe que estos últi-
mos constituyen grandes poros de un diámetro superior a
1,25 nm que pueden dejar pasar con facilidad una
molécula de alrededor de 0,8 nm como la dihidroes-
treptomicina [40] . Debe señalarse que los canales de

4 EMC - Otorrinolaringología
 Ototoxicidad farmacológica  E – 20-184-B-10

1 b Rampa vestibular
(perilinfa) 0 mV
a

Rampa coclear
(endolinfa) +80 mV
2
1

55
4 5 6
3
7 8 9
c
Rampa timpánica
(perilinfa) 0 mV 10 B
A
Figura 3. Vías de entrada y mecanismos de captación de los aminoglucósidos en la cóclea.
A. Los aminoglucósidos (flechas rojas) penetran en la endolinfa por un transporte activo, cuyos mecanismos aún no se han definido,
después en los fibrocitos y los capilares de la estría vascular (vía a), pero luego también en las rampas perilinfáticas (vías b y c). Los
aminoglucósidos afectan también al lado perilinfático de las sinapsis eferentes colinérgicas y a los canales de calcio de las células ciliadas
externas. 1. Estría vascular; 2. membrana de Reissner; 3. célula de Claudius; 4. célula de Hensen; 5. células ciliadas externas; 6. membrana
tectorial; 7. membrana basilar; 8. célula ciliada interna; 9. limbo espiral; 10. nervio coclear.
B. Desde la endolinfa, los aminoglucósidos son captados por las células ciliadas mediante endocitosis apical, pero sobre todo por difusión
a través de los canales de mecanotransducción. 1. Estimulación; 2. aminoglucósidos.

mecanotransducción han de ser funcionales para que la
captación y la toxicidad de estas moléculas puedan des-
arrollarse. Los bloqueadores potentes de estos canales,
como el curare y la quinina, inhiben tanto la captación
por las células ciliadas como el desarrollo de la ototoxi-
cidad [41] . Además, las condiciones hipocalcemiantes, que
aumentan la probabilidad de apertura de los canales de
mecanotransducción, incrementan el potencial ototóxico
de los antibióticos aminoglucósidos [42] . El compuesto
estiril FM1-43, un bloqueador permeante de los canales
de mecanotransducción, reduce y retrasa la ototoxici-
dad al actuar como un inhibidor competitivo [43, 44] . Una
mutación de la miosina VII-A (un motor esencial de la
adaptación del canal de mecanotransducción) bloquea la
captación de los aminoglucósidos por las células ciliadas e
impide así el desarrollo de la toxicidad [45, 46] . Estas obser-
vaciones sugieren que los aminoglucósidos, que entran
en la endolinfa por la estría vascular [47] , son captados
por las células ciliadas a través de los canales de mecano-
transducción (Fig. 3). Debe señalarse que un tratamiento
combinado de gentamicina y de ácido etacrínico (un diu-
rético del asa), debido a que actúa sobre la estría vascular
y a que aumenta el paso de los aminoglucósidos a la
endolinfa, incrementa la captación y la toxicidad sobre
las células ciliadas [28] . La actividad mecanosensorial de las
células ciliadas durante la exposición al ruido es también
un elemento que favorece la captación y la toxicidad de
los aminoglucósidos [48] .
Sitios de acción de los aminoglucósidos
en la membrana
Los fosfolípidos de membrana, sobre todo los fosfoino-
sítidos (fosfatidil inositol difosfato [PIP2 ]) se consideran
desde hace mucho tiempo los lugares preferentes de fija-
ción y de acción de los aminoglucósidos sobre las células
ciliadas [49, 50] . La primera etapa de la secuencia reactiva
sería una interacción electrostática de los aminoglucó-
sidos, que son moléculas policatiónicas, con las cargas
negativas externas de la membrana plasmática. Esta etapa
sería reversible y el ion calcio sería un antagonista de la
fijación extramembrana de estas moléculas. Los amino-
glucósidos se translocarían a continuación durante una
etapa dependiente de energía sobre la cara interna de la
membrana plasmática e interactuarían con los PIP2 , lo
que alteraría el metabolismo de estos fosfolípidos. Los
aminoglucósidos pueden penetrar también por difusión
a través de los canales de mecanotransducción (cf supra)
y de ese modo acceder a los PIP2 sobre la cara interna de la
membrana. Esta interacción con los PIP2 desorganizaría la
membrana plasmática alrededor de ciertos canales iónicos
relevantes para el funcionamiento adecuado de las células
ciliadas. Esta desorganización de los PIP2 alteraría, entre
otras, la actividad de los canales de potasio KCNQ4 de las
células ciliadas externas [51] . Los canales KCNQ4 son esen-
ciales para la repolarización de la membrana de las células
ciliadas externas. Su inhibición favorecería una despola-
rización sostenida de las células ciliadas externas, lo que
podría contribuir a su degeneración progresiva [52] .
Se ha demostrado que otros canales iónicos y recep-
tores presentes en la superficie de la membrana de las
células ciliadas constituyen una diana de los aminoglucó-
sidos. Estos antibióticos también bloquean los receptores
ionótropos purinérgicos P2X de las células ciliadas [53]
y los canales de potasio de gran conductancia (canales
BK) [54] , así como los canales de calcio [55] . Los receptores
colinérgicos nicotínicos de las células ciliadas externas,
compuestos por subunidades especiales alfa 9/10, también
se bloquean por los aminoglucósidos [56] . Esta interac-
ción con los receptores colinérgicos de las células ciliadas
externas tiene como consecuencia el bloqueo del sistema
eferente medial que controla la actividad mecánica ampli-
ficadora de estas células, cuyo reflejo son los productos de
distorsión de las otoemisiones acústicas [57–59] . Estos dis-
tintos efectos de los aminoglucósidos sobre los receptores
y canales iónicos de las células ciliadas suelen ser rever-
sibles. Su contribución en el desencadenamiento de los
mecanismos irreversibles que llevan a la muerte celular
no se conoce.
Mecanismos intracelulares
que provocan la muerte celular
por apoptosis
Muchos estudios demuestran que la producción de ROS
es el principal mecanismo intracelular subyacente a la
ototoxicidad de los aminoglucósidos [60–63] . La producción
de ROS implica la formación de un complejo intracelular
hierro-aminoglucósido que cataliza su producción a partir
de ácidos grasos insaturados, sobre todo el ácido araquidó-
nico contenido en los fosfoinosítidos de membrana. Una

EMC - Otorrinolaringología 5
E – 20-184-B-10  Ototoxicidad farmacológica
1
Gm
+ Fe
Endosomas
Lisosomas
PI
2
Golgi
y RE
ROS
Mitocondrias
3
Disminución del
potencial
JNK transmembrana
mitocondrial
4 5 Citocromo C
Caspasas
Activación de
genes de la vía
6
de la muerte
celular
Apoptosis
Núcleo
Figura 4. Principales vías de señalización intracelular subya-
centes a los efectos citotóxicos de la gentamicina (Gm). Estas
principales vías incluyen: una entrada por los canales de meca-
notransducción (1), la formación de un complejo Gm-Fe que
reacciona con los donantes de electrones como el ácido araqui-
dónico (procedentes de los fosfoinosítidos [PI] de las membranas
de los endosomas y lisosomas en los que se secuestran los amino-
glucósidos) para producir radicales libres ROS (especies reactivas
de oxígeno): derivados del oxígeno como los superóxidos, los
radicales hidroxilo y el peróxido de hidrógeno (2); estas ROS
pueden activar a continuación la vía de la c-Jun terminal cinasa
(JNK, una enzima sensible a la concentración intracelular de ROS)
(3); la activación de la vía JNK modificaría la actividad de muchos
genes nucleares implicados en la muerte celular (4); este circuito
implica a continuación la activación y la degradación de las mito-
condrias que liberan el citocromo C (5); la liberación masiva de
citocromo C activa después la vía de ciertas caspasas (como la
caspasa 9), lo que desencadena el proceso de muerte celular por
apoptosis (6).
hiperproducción de ROS (superóxido, radicales hidroxilo
y peróxido de hidrógeno) activaría la vía c-Jun N-terminal
cinasa (JNK) responsable de la activación de algunos genes
nucleares cuyos productos actuarían sobre las mitocon-
drias para causar una liberación masiva de citocromo
C [64, 65] . Esta liberación mitocondrial de citocromo C acti-
varía en cadena la vía de algunas caspasas [66] , lo que
desencadenaría la muerte celular por apoptosis (Fig. 4).
Factores genéticos y ototoxicidad de los
aminoglucósidos
Mientras que la ototoxicidad de los aminoglucósidos
suele manifestarse durante un tratamiento crónico, exis-
ten casos clínicos que manifiestan una pérdida auditiva
rápida y profunda tras una sola inyección. En estos
6 EMC - Otorrinolaringología
pacientes, esta sensibilidad exacerbada a los aminoglu-
cósidos suele asociarse en muchos casos a una mutación
genética del citocromo mitocondrial [67, 68] . Esta muta-
ción se expresa en la posición 1.555 del ARN ribosómico
12S mitocondrial, donde se observa una sustitución
guanosina-adenosina (A1555G). Otra mutación puntual
mitocondrial (C1494T) asociada a una mayor sensibili-
dad a los aminoglucósidos se ha identificado en China [69] .
Estas mutaciones disminuyen la precisión de la transduc-
ción y hacen que el sitio de descodificación ribosómico
sea hipersensible a los aminoglucósidos [70–72] , lo que
altera la síntesis proteica mitocondrial. La prevalencia de
estas mutaciones mitocondriales es muy elevada, pues se
estima que el 17% de los pacientes que sufren hipoacu-
sias secundarias a un tratamiento con aminoglucósidos
son portadores de ellas. En la actualidad, existen prue-
bas genéticas que permiten detectar estas mutaciones. De
forma sorprendente e inexplicada, el sistema vestibular
no parece afectarse por estas mutaciones mitocondriales.
Perspectivas: atenuación y prevención
de la ototoxicidad
Debido a su escaso coste y a su excelente eficacia anti-
bacteriana, los aminoglucósidos se usan en gran medida.
En algunos países, la incidencia de hipoacusia y de disfun-
ción vestibular en los pacientes tratados es considerable
y puede oscilar de un porcentaje pequeño a más del
30%. Por tanto, es urgente encontrar soluciones para
limitar estos efectos secundarios de los aminoglucósi-
dos. Los estudios experimentales y clínicos demuestran
que la aspirina puede ser un agente atenuador eficaz de
la ototoxicidad de la gentamicina [73–75] . Los mecanismos
moleculares de esta protección aún están mal definidos.
El salicilato (2-hidroxibenzoato) podría actuar como un
quelante de los iones hierro y como antioxidante, lo que
limitaría la producción de ROS durante la intoxicación
por los aminoglucósidos [74] . También podría influir en
la expresión de algunos genes implicados en la supervi-
vencia y la muerte celular. El salicilato puede inhibir la
producción del factor de necrosis tumoral en las células
renales durante una intoxicación por cisplatino [76] . Se ha
demostrado que otros compuestos que actúan sobre la vía
ROS, como los quelantes de hierro (deferoxamina) [77] o
los antioxidantes (D-metionina, ácido lipoico) [78] son efi-
caces para reducir la ototoxicidad de los aminoglucósidos.
También se ha conseguido una acción de protección más
distal sobre las JNK [65, 79] y la vía de las caspasas [80] en expe-
rimentos con animales. Asimismo, hay que subrayar que
las células ciliadas de ratones transgénicos que portan el
gen bacteriano Neo (gen que codifica una fosfotransferasa
II que fosforila e inactiva la neomicina en las bacterias
resistentes a los aminoglucósidos) también muestran una
cierta resistencia a la acción tóxica de la neomicina [81] .
Este último resultado abre una vía para una protección
contra la ototoxicidad de los aminoglucósidos mediante
una terapia génica combinada.
 Ototoxicidad
de los fármacos
por vía sistémica
Manifestaciones clínicas
El diagnóstico de una afectación coclear y/o vestibu-
lar por ototoxicidad farmacológica es difícil en ocasiones.
En los casos más sencillos, es fácil atribuir la res-
ponsabilidad a un fármaco porque, por una parte se
conoce su carácter ototóxico y, por otra, los síntomas
correlacionan de inmediato con su administración. En
otros casos, la relación causa-efecto es más difícil de

establecer por distintos motivos: situaciones clínicas espe-
ciales, antigüedad de la toma del fármaco, asociación
con otros agentes tóxicos para el oído interno, fármaco
de desarrollo reciente. La sensibilización de los distintos
médicos que usan los fármacos potencialmente ototóxi-
cos (oncólogos, especialistas en enfermedades infecciosas,
reanimadores, etc.) debería permitir un cribado de las afec-
taciones auditivas, debido sobre todo a la variabilidad de
la sensibilidad individual.
Circunstancias sospechosas de afectación
ototóxica farmacológica
El diagnóstico de afectación ototóxica farmacológica
debe sospecharse de forma sistemática ante cualquier
hipoacusia perceptiva, en especial bilateral, sin una causa
clínicamente evidente. Debido a que la sensibilidad
individual es variable y a la presencia frecuente de enfer-
medades asociadas, la relación causa-efecto con el fármaco
no siempre es evidente. A continuación se enumeran las
principales situaciones que se encuentran en la práctica
clínica.
Cuando el paciente ha recibido un fármaco con
potencial ototóxico, incluso como antecedente lejano
(estreptomicina para la tuberculosis, aminoglucósidos
para una infección grave, etc.) y los síntomas aparecieron
durante o justo después de la toma del mismo, la relación
de causalidad se establece con facilidad.
Cuando la exposición al fármaco ototóxico ha sido
breve, pero en circunstancias especiales, como la prescrip-
ción de aminoglucósidos en un contexto de septicemia
con shock séptico e insuficiencia multivisceral, en espe-
cial renal, la responsabilidad del fármaco debe discutirse,
porque la afectación cocleovestibular puede deberse al
propio microorganismo (neumococo) o a los trastornos
hemodinámicos.
Si la toma del fármaco ototóxico se asocia a otras
enfermedades auditivas (otitis crónica, otospongiosis,
hipoacusia genética, etc.) o a otros agentes con poten-
cial ototóxico para el oído interno (ruido, disolventes,
etc.), el análisis cronológico de los síntomas y de
los datos audiométricos en función de la cronología
de las exposiciones ayuda a dilucidar las respectivas
responsabilidades.
Por último, durante el desarrollo de nuevos fármacos,
los síntomas cocleovestibulares se muestran en ocasiones
desde el comienzo de la comercialización. La farmacovigi-
lancia permite en estos casos detectar los signos de alerta
por la declaración de nuevos casos y decidir medidas de
evaluación para decidir si la molécula implicada tiene o
no una posible ototoxicidad.
Signos clínicos
En la mayoría de las ocasiones, se asocian con una afec-
tación auditiva y/o vestibular bilateral. Los datos de la
literatura muestran que puede haber afectaciones unila-
terales en los tratamientos por vía general [82] .
Afectación auditiva
En la mayoría de los casos, se refleja por la aparición
de acúfenos bilaterales de tono agudo, cuya intensidad
e impacto son variables [83] . La hipoacusia asociada es
moderada en ocasiones y no tiene una repercusión clí-
nica notable o se manifiesta por dificultades auditivas en
ambientes ruidosos.
Afectación vestibular
La afectación vestibular se manifiesta al principio por
una inestabilidad y oscilopsia. Pueden acompañarse de
trastornos digestivos, náuseas y vómitos, que, en el caso de
las sales de platino, deben diferenciarse de los relaciona-
dos con los tratamientos antineoplásicos o con un tumor
digestivo. En los pacientes jóvenes, la compensación de
una afectación vestibular bilateral, en ocasiones total con
arreflexia bilateral en las pruebas vestibulares calóricas y
EMC - Otorrinolaringología
Ototoxicidad farmacológica  E – 20-184-B-10
rotatorias, puede ser bastante eficaz, con síntomas míni-
mos o nulos. No es infrecuente que esta arreflexia bilateral
se descubra mucho más tarde, durante una descompen-
sación. En estos casos, la exploración física es esencial
para revelar los signos de afectación vestibular bilate-
ral, en especial durante la oclusión de los ojos. Hay que
señalar que se ha sospechado la implicación de la ototoxi-
cidad farmacológica en cuanto a la aparición de algunos
casos de vértigo posicional paroxístico benigno [84] ,
pero es difícil de establecer, debido a la frecuencia
de aparición de este tipo de vértigo en la población
general.
Exploraciones auditivas y vestibulares
En el estadio de una afectación ototóxica «establecida»,
la exploración audiométrica muestra una hipoacusia per-
ceptiva bilateral y simétrica en tonos agudos de tipo
endococlear, con concordancia de los datos de la audio-
metría tonal y verbal [83] . La detección mediante pruebas
auditivas sistemáticas y repetidas, en especial al comienzo
del tratamiento, pero también durante éste y pasado
un tiempo de su interrupción, así como la búsqueda
periódica en la anamnesis de algunos síntomas que pue-
den «anunciar» una hipoacusia (sobre todo acúfenos,
pero también dificultades auditivas en ambientes ruido-
sos) debe ser sistemática cuando se tomen tratamientos
con potencial ototóxico. Este cribado es fundamental si
existen antecedentes de enfermedades otológicas (otitis
crónica, presbiacusia, etc.) o de insuficiencia renal. Entre
las pruebas utilizadas para este cribado, las más sensibles
son las que exploran las frecuencias más altas: audiome-
tría de altas frecuencias [85] o audiometría automatizada
que explora también las frecuencias elevadas y es fácil de
realizar (Audioscan) [86] . Los registros de las otoemisiones
acústicas se usan mucho en oncología pediátrica, porque
son objetivos y fáciles de realizar. Son especialmente útiles
para identificar variaciones mínimas cuando la audición
es normal antes de iniciar el tratamiento [87–89] . Hay que
señalar que la afectación auditiva puede revelarse varios
meses o años después de interrumpir el tratamiento, lo
que explica el interés de un seguimiento prolongado,
en especial si el paciente ha recibido un tratamiento
mediante quimioterapia con sales de platino en la infan-
cia [90–92] .
En el contexto del desarrollo de nuevos fármacos en
los que se sospecha una posible ototoxicidad, la rea-
lización de protocolos sistematizados durante las fases
I permite identificar de un modo precoz este efecto
secundario [93] .
El diagnóstico de la afectación vestibular se basa en
la realización de pruebas de función de los conductos
semicirculares: pruebas calóricas, rotatorias y prueba de
impulso cefálico [82] . Esta evaluación permite determinar
la gravedad de la afectación vestibular, su carácter uni o
bilateral y el nivel de compensación.
Principales clases farmacológicas
implicadas
Sales de platino
El cisplatino es el antimitótico más ototóxico. Se parece
a los aminoglucósidos debido a su doble toxicidad, renal
y cocleovestibular. La afectación suele ser irreversible. La
incidencia media de trastornos auditivos clínicos sería
del 7% en los pacientes y parecería ser más grave en
los niños [94] . Este riesgo es más elevado cuando se admi-
nistra con rapidez una dosis alta por vía intravenosa y
disminuye con las posologías más bajas y durante un
período más prolongado. Se han publicado otras observa-
ciones esporádicas con muchos fármacos antineoplásicos,
sin que existan datos epidemiológicos perfectamente
7
E – 20-184-B-10  Ototoxicidad farmacológica
establecidos. Entre las sales de platino, la toxicidad sobre
el oído interno no es igual entre el cisplatino y el parapla-
tino. El cisplatino ejerce su toxicidad por la producción
excesiva de radicales libres y la inhibición de proteínas
antioxidantes [83] . Afecta inicialmente a las células locali-
zadas en la parte basal de la cóclea, lo que explica que
la afectación auditiva comience en las frecuencias agu-
das. En dosis altas, el efecto tóxico también afecta a las
células ciliadas internas [95] . El paraplatino sería menos
tóxico que el cisplatino sobre el oído interno. Esta toxici-
dad se ejerce sobre las células ciliadas internas en primer
lugar [96] . En varios estudios recientes se ha estudiado
el efecto protector de agentes antioxidantes, como la
aspirina [97] .
Aspirina y salicilatos
Los efectos ototóxicos de la aspirina se conocen desde
hace mucho tiempo. Se utiliza por sus propiedades analgé-
sicas, antiinflamatorias y antiagregantes plaquetarias, con
posologías variables. La sintomatología clínica está mar-
cada por la aparición de acúfenos, en la mayoría de los
casos después de posologías elevadas de aspirina, y por
una afectación auditiva que puede ser reversible [83] .
Diuréticos del asa
Se trata sobre todo de la furosemida, así como del ácido
etacrínico y de la bumetanida. Estas moléculas se emplean
en los niños y adultos para el tratamiento de la insuficien-
cia cardíaca y de la hipertensión arterial, pero también en
hepatología y nefrología. Se acumulan a nivel del oído
interno en caso de insuficiencia renal, donde se expresará
su toxicidad. En especial, alteran las bombas iónicas de la
estría vascular [98] .
Macrólidos
La ototoxicidad de estos fármacos se ha establecido más
recientemente. Es dependiente de la dosis y en la mayoría
de los casos es reversible [83] .
 Ototoxicidad de las gotas
óticas
La permeabilidad de la membrana de la ventana
redonda se conoce desde hace décadas, lo que ha lle-
vado a usar el poder ototóxico de algunas moléculas con
fines terapéuticos, como los aminoglucósidos en inyec-
ción intratimpánica en la enfermedad de Ménière [99] . A
la inversa, desde finales de la década de 1990, muchas
publicaciones indican la utilidad de los tratamientos loca-
les con moléculas que presentan un poder «otoprotector»
contra el ruido o la ototoxicidad de los tratamientos admi-
nistrados por vía general (sales de platino, etc.) o un poder
«reparador» en algunas enfermedades del oído interno
(sordera brusca, acúfenos, enfermedad de Ménière, etc.).
La principal utilidad de la aplicación directa de las molé-
culas sobre la ventana redonda se debe a la concentración
elevada que se obtiene en los líquidos del oído interno por
esta vía, que es superior a la que puede lograrse mediante
la administración por vía sistémica, ya que la entrada está
limitada por la barrera hematoperilinfática. Este mismo
fenómeno explica el peligro de algunas gotas óticas o de
otras moléculas ototóxicas si se administran en pacientes
con perforación timpánica.
Fisiopatología de la ototoxicidad
por vía local
La ototoxicidad local se observa sólo si se emplean
gotas o productos ototóxicos en pacientes con
8 EMC - Otorrinolaringología
perforación timpánica. El paso de las moléculas desde el
oído medio hacia la perilinfa de la rampa timpánica se
realiza sobre todo a través de la ventana redonda, por
difusión pasiva. La membrana de la ventana redonda
consta de tres capas: el epitelio externo, que presenta
microvellosidades y muchas mitocondrias (lo que sugiere
un poder de absorción), una capa fibrosa y un epite-
lio interno cuya membrana basal es discontinua, lo
que puede permitir el paso de algunas sustancias. La
anatomía de la membrana de la ventana redonda y su
permeabilidad varían entre las especies (70 ␮m en el ser
humano, con una inserción profunda en su nicho, 10-
14 ␮m en la chinchilla, 12 ␮m en la rata y 10-30 ␮m
en la cobaya). Estas variaciones no permiten extrapolar
al ser humano los datos de los estudios de ototoxicidad
realizados en animales (por lo general, roedores) [100] .
Además, en una misma especie, el paso de una molécula
a través de la ventana redonda puede variar en función
de su peso y de su carga molecular, de las condiciones
locales que modifican la permeabilidad de la ventana
redonda (sequedad, inflamación, presión intracoclear,
etc.), de la composición del producto (presencia de
conservantes, asociación de varias moléculas con otras
que pueden facilitar su difusión), de la concentración de
la molécula y de la duración del contacto con la ventana
redonda. Por ejemplo, la instilación de hidrocortisona en
la caja del tímpano provoca una acumulación de células
inflamatorias y el engrosamiento de la membrana de la
ventana redonda, lo que causa una probable modifica-
ción de su permeabilidad, mientras que la instilación de
dexametasona o de suero fisiológico no provoca ninguna
reacción local [101] . La existencia de una otitis media
aguda incrementa la permeabilidad de la membrana de
la ventana redonda en animales [102] . En cambio, el grosor
de la membrana en caso de otitis crónica, analizada en
huesos temporales de pacientes, es mayor que el medido
en un oído sano [103] . Después de atravesar la ventana
redonda, las moléculas pueden desplazarse muy despacio
a lo largo de la rampa timpánica, hasta el vértice de la
cóclea para volver a descender por la rampa vestibular,
pasando por el helicotrema, así como también difundirse
hacia el vestíbulo. Esta difusión longitudinal depende
de las características físicas de las moléculas, sobre todo
de su peso molecular, pero sigue siendo muy lenta,
debido al escaso flujo de los líquidos del oído interno.
Este modo de desplazamiento longitudinal explica que
se observe un gradiente de concentración de las molé-
culas en la perilinfa tras su aplicación en la ventana
redonda, con una concentración mayor medida en la
espira basal. Este fenómeno se ha estudiado sobre todo
con los aminoglucósidos, lo que explica la posibilidad
de una destrucción selectiva de la función vestibular,
con conservación de las frecuencias conversacionales
codificadas por las células ciliadas que se sitúan en una
parte más intermedia de la cóclea [104] . La sensibilidad
variable de las células ciliadas cocleares y vestibulares
a las moléculas ototóxicas también influye sobre los
síntomas auditivos y vestibulares observados. En paralelo
al desplazamiento longitudinal, existe una difusión de
las moléculas directamente de una rampa a otra o por
la pared lateral, hacia los capilares de dicha pared, así
como una comunicación con las estructuras del modiolo
(capilares, ganglio espiral), difusión facilitada por la pre-
sencia de muchos canalículos en la superficie de la lámina
espiral ósea. Este paso hacia los otros compartimentos
tisulares, perilinfáticos y sanguíneos, así como la unión
con las proteínas de los líquidos laberínticos, permite un
aclaramiento más o menos rápido de las moléculas de la
perilinfa [105] .
La penetración de las sustancias ototóxicas a partir de
la ventana oval sería minoritaria debido a la presencia de
la platina del estribo, que limita la superficie de difusión,
así como a la posición alta de esta ventana en la caja del
tímpano.

Ototoxicidad de las gotas óticas
La composición y las indicaciones de las gotas auricula-
res recogidas en el vademécum Vidal en 2010 se resumen
en el Cuadro 1.
Aminoglucósidos
La ototoxicidad auditiva y vestibular de los amino-
glucósidos se ha estudiado ampliamente en animales (cf
supra). Todos los aminoglucósidos tienen una toxicidad
potencial, pero diferencial sobre las estructuras auditi-
vas y vestibulares, en especial en la base de la cóclea, así
como sobre las células ciliadas vestibulares. Se debe obser-
var que, aunque la mutación mitocondrial A1555G del
gen del ARNr 12S provoca una susceptibilidad ototóxica
a los aminoglucósidos administrados por vía sistémica, el
efecto de esta mutación en caso de aplicación local de los
aminoglucósidos se desconoce [106] .
Existe una discordancia entre la frecuencia y la gravedad
de la ototoxicidad constatadas en animales y el número de
casos descritos en el ser humano, aunque las gotas óticas
que contienen aminoglucósidos se utilizan ampliamente,
incluso en caso de perforación timpánica (fuera de sus
usos autorizados para su comercialización). Este contraste
puede explicarse por las diferencias de grosor y de orien-
tación de la ventana redonda en el ser humano respecto
a los animales de laboratorio. Por otra parte, es probable
que la incidencia de los accidentes vestibulares y cocleares
esté subestimada en el ser humano. Una afectación vesti-
bular unilateral puede que no se diagnostique en caso de
otitis crónica con perforación timpánica y puede ser poco
sintomática debido a una compensación central rápida.
Además, la hipoacusia afecta sobre todo a las altas fre-
cuencias y puede que no se detecte con una audiometría
convencional o se atribuya a la enfermedad infecciosa [107] .
En 2001, el informe de la Société Française d’Oto-rhino-
laryngologie (SFORL) respecto a la utilización de las gotas
y polvos de uso ótico citaba 190 casos publicados de ototo-
xicidad registrados en el ser humano tras la utilización de
gotas auriculares que contenían aminoglucósidos [108–111] .
El riesgo ototóxico aumenta con el uso prolongado de
los tratamientos locales, aunque se han publicado casos
de ototoxicidad desde la primera semana de empleo y en
pacientes con oído no supurativo [112] . La hipoacusia es de
grado variable, con predominio en las frecuencias agudas
y es reversible.
Por tanto, en caso de otitis crónica con perforación
timpánica, los expertos recomiendan que sólo se prescri-
ban gotas o polvos óticos que contengan aminoglucósidos
después del fracaso de un primer tratamiento con gotas
que contengan una fluoroquinolona y según el resul-
tado de un análisis bacteriológico. También señalan la
absoluta necesidad de evitar una prescripción de larga
duración (superior a 10 días) y de realizar un seguimiento
para interrumpir el tratamiento si aparecen síntomas
sugestivos de ototoxicidad (acúfenos, vértigo). Las gotas
que contengan un aminoglucósido no se recomien-
dan en caso de sobreinfección a través de un drenaje
transtimpánico.
Glucocorticoides
Los receptores de los glucocorticoides están presentes
en el ligamento espiral, el ganglio espiral, la estría vas-
cular y el órgano de Corti. Muchos estudios en animales
han demostrado la ausencia de efectos ototóxicos rela-
cionados con la aplicación local de glucocorticoides, e
incluso un efecto beneficioso relacionado con su acción
antiinflamatoria, antioxidante y antiapoptosis [113] . Ade-
más, tendrían un efecto protector sobre la cóclea y las
neuronas del ganglio espiral en caso de traumatismo o de
meningitis y ayudarían a la conservación de la audición
residual durante la implantación coclear [114–116] . No se ha
descrito ningún caso de ototoxicidad en el ser humano. La
EMC - Otorrinolaringología
Ototoxicidad farmacológica  E – 20-184-B-10
aplicación local de glucocorticoides se utiliza mucho en
clínica actualmente en el tratamiento de la enfermedad
de Ménière o de las sorderas bruscas.
Aunque se ha demostrado la inocuidad cocleovestibu-
lar, algunos estudios han descrito casos de inflamación
del oído medio en animales tras la inyección transtimpá-
nica de betametasona o de hidrocortisona, mientras que
la inyección de suero fisiológico no provocaría ninguna
reacción local [101–116] .
Fluoroquinolonas
No se ha descrito en la literatura ningún caso de ototo-
xicidad en animales ni en el ser humano tras la aplicación
de gotas auriculares que contengan ofloxacino o ciproflo-
xacino (no comercializadas en todos los países) [116] . Por
tanto, en el informe de la SFORL, los expertos recomien-
dan la prescripción de gotas que contengan ofloxacino
como primera elección en caso de otitis crónica con per-
foración timpánica o de sobreinfecciones a través de un
drenaje transtimpánico [111] .
El moxifloxacino, que es una quinolona de nueva gene-
ración, aunque no se ha comercializado en todos los
países en forma de gotas óticas, provoca en cambio una
alteración de los productos de distorsión acústica en las
frecuencias agudas en la chinchilla [117, 118] .
Otros antibióticos y antifúngicos
Las gotas auriculares que contienen fosfomicina (no
comercializadas en todos los países) o nistatina no tienen
efecto tóxico en animales y no se ha descrito ningún caso
de ototoxicidad en seres humanos [119, 120] . Por otra parte,
la fosfomicina tendría un efecto protector contra la oto-
toxicidad de los aminoglucósidos administrados por vía
parenteral y de la polimixina B administrada por vía local.
La polimixina B (grupo de los polipéptidos), presente en
muchas gotas óticas, tendría una ototoxicidad mayor que
la neomicina [107, 121] . Hasta donde se puede decir, no se
ha publicado ningún artículo sobre la ototoxicidad de la
rifamicina.
Los antifúngicos locales usados en dermatología no
están autorizados para su uso como tratamiento en
las enfermedades del conducto auditivo externo. Sin
embargo, no se ha observado ototoxicidad del micona-
zol, de la nistatina, del clotrimazol y del tolnafato en
aplicación local [106] .
Disolventes y antisépticos
Entre los disolventes que forman parte de la com-
posición de las gotas óticas, el propilenglicol se utiliza
ampliamente. Varios estudios han demostrado una dis-
minución de los potenciales microfónicos cocleares tras
la aplicación de propilenglicol a una concentración del
10-20% durante varios días, una pérdida de las célu-
las ciliadas, así como una disminución del potencial
endococlear que correlaciona con la concentración del
producto [119, 122] . El propilenglicol provocaría además una
reacción inflamatoria intensa de la mucosa del oído
medio, con aparición de una metaplasia epidérmica y el
posible desarrollo de un colesteatoma [123] .
El etanol al 50% aplicado durante 10 minutos sobre la
ventana redonda o al 10% dejado en la caja del tímpano
provocaría una disminución de los potenciales microfóni-
cos cocleares y del potencial endococlear [124] . El alcohol
al 70% provoca en la mayoría de los casos una desapari-
ción o una elevación de los umbrales de los potenciales
provocados cocleares y vestibulares, así como una reac-
ción inflamatoria intensa de la mucosa del oído medio en
ratas [125] .
Un estudio retrospectivo de 13 pacientes que presenta-
ban una hipoacusia perceptiva intensa, de un grupo de
97 pacientes operados de una miringoplastia en quienes
se realizó una preparación cutánea con clorhexidina al
9
E – 20-184-B-10  Ototoxicidad farmacológica

Cuadro 1.
Composición e indicaciones de las gotas óticas comercializadas en Francia (Vidal, 2010).
Clase terapéutica Nombre comercial Principios activos Excipiente Indicación autorizada
(DCI)
Antibio-synalar, Neomicina, Nitrato de Otitis externa con tímpano
gotas óticas polimixina B, fenilmercurio, íntegro
fluocinolona propilenglicol,
ácido cítrico
Corticétine Framicetina, Cloruro de Otitis externa con tímpano
dexametasona benzalconio, citrato íntegro
sódico,
propilenglicol,
ácido cítrico, ácido
clorhídrico
Framyxone Framicetina, Mercurotiolato Otitis externa con tímpano
polimixina B, sódico, citrato íntegro
dexametasona sódico,
propilenglicol,
ácido cítrico, ácido
clorhídrico
Polydexa, solución Neomicina, Mercurotiolato Otitis externa con tímpano
ótica polimixina B, sódico, ácido íntegro
dexametasona cítrico, hidróxido
sódico, magrogol,
polisorbato
Corticoide + Panotile Neomicina, Cloruro de Otitis externa con tímpano
antibióticos + anestésico polimixina B, benzalconio, íntegro
local fludrocortisona propilenglicol,
glicerol
Corticoide + Auricularum Oxitetraciclina, Laurilsulfato sódico Otitis externas y crónicas:
antibióticos + polimixina B, en el preoperatorio para
antifúngico + anestésico dexametasona, eliminar la secreción
local nistatina en el postoperatorio para
las cavidades de
vaciamiento
petromastoideo con o sin
timpanoplastia
Oflocet solución Ofloxacino Cloruro sódico, Otorrea purulenta por el
ótica ácido clorhídrico, tubo de drenaje
hidróxido sódico transtimpánico, en una
cavidad de vaciamiento o
en una otitis crónica con
perforación timpánica
Otofa Rifamicina Macrogol, ácido Otorrea purulenta por el
ascórbico, edetato tubo de drenaje
sódico, transtimpánico, en una
metabisulfito cavidad de vaciamiento o
potásico en una otitis crónica con
perforación timpánica
Aurigoutte Hexamidina, Glicerol, etanol Tratamiento antiséptico de
lidocaína las otitis externas con
tímpano íntegro y de sus
manifestaciones dolorosas
Otipax Fenazona, lidocaína Tiosulfato sódico, Tratamiento sintomático
etanol, glicerol del dolor del oído medio
con tímpano íntegro: otitis
media aguda congestiva,
otitis flictenular, otitis
barotraumática
Otomide Hexamidina, Glicerol, etanol Tratamiento sintomático
lidocaína del dolor del oído medio
con tímpano íntegro
Otylol Procaína, tetracaína, Glicerol Tratamiento sintomático
fenol, efedrina, del dolor del oído medio
esencia de tomillo con tímpano íntegro
Antiséptico + vasoconstrictor Osmotol Resorcinol, efedrina Alcohol etílico, Otitis externa con tímpano
glicerol íntegro
Ceruminolítico Cérulyse Xileno Acetato de Tapón de cera
␣-tocoferol, esencia
de lavanda, aceite
de almendras

DCI: denominación común internacional.

10 EMC - Otorrinolaringología

0,5% en una solución de alcohol al 70%, suscitó fuertes
sospechas sobre la ototoxicidad de la clorhexidina [126] . La
ototoxicidad de esta sustancia en solución acuosa, que es
tanto coclear como vestibular, se ha demostrado secunda-
riamente en animales, con resultados comparables a los
observados después de la aplicación de gentamicina en el
oído medio: desaparición de los potenciales provocados
auditivos y vestibulares, así como alteración significativa
de las células ciliadas cocleares y vestibulares [125, 127] .
La povidona yodada no altera los potenciales provo-
cados auditivos y vestibulares, ni las células ciliadas en
animales cuando se diluye en solución acuosa [125, 128] . Sin
embargo, se ha observado una elevación de los umbra-
les de los potenciales de acción del nervio auditivo en un
estudio, cuando su concentración aumenta [129] . En cam-
bio, la aplicación de povidona yodada alcohólica altera las
células ciliadas de la espira basal de la cóclea [128] . Teniendo
en cuenta estos resultados, el informe de la SFORL reco-
mienda que, si se usan estos productos, hay que evitar el
contacto prolongado con el oído medio y aclararlo abun-
dantemente con suero fisiológico tras su aplicación [111] .
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Service d’oto-rhino-laryngologie, Hôpital Beaujon, AP–HP, 100, boulevard du Général-Leclerc, 92118 Clichy cedex, France.
Laboratoire UMR-S 867, 75018 Paris, France.
Consultation d’oto-rhino-laryngologie, Hôpital Louis Mourier, AP–HP, 178, rue des Renouillers, 92701 Colombes cedex, France.
D. Bouccara (didier.bouccara@bjn.aphp.fr).
Service d’oto-rhino-laryngologie, Hôpital Beaujon, AP–HP, 100, boulevard du Général-Leclerc, 92118 Clichy cedex, France.
Laboratoire UMR-S 867, 75018 Paris, France.
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Información Informaciones Auto- Caso
al paciente complementarias evaluación clinico
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