Graphical Abstract.

Obtención de la 2,3 difenilquinoxalina a partir de bencilo y o-fenilendiamina

Youly Xiomara Cano, Edier Julián Lizcano, Oscar Mauricio Quintero
Programa de Química de la Universidad de la Amazonia; Florencia- Caquetá, Colombia
 1

Tetrahedron Letters
journal homepage: www.elsevier.com

Síntesis de 2,3 difenilquinoxalina a partir de bencilo y la o-fenilendiamina

Youly Xiomara Cano Correa a, Oscar Mauricio Quintero a-b, Edier Julián Lizcano a
a Universidad de la Amazonia, Sede Porvenir Calle 17 con Carrera 3F, Florencia 180001-180002, Colombia
b e-mail address: osc.quintero@udla.edu.co

ARTICLE INFO ABSTRAC

Article history: For the synthesis of p-nitroaniline, first the synthesis of p-nitroacetanilide was carried out, which
Received:07/05/2023 used purified acetanilide and the nitration process, which lasted 1 hour and was recrystallized to
Received in revised form07/05/2023. obtain the first pure product, from which a yield percentage of 54.6% was obtained. In the second
Accepted: On hold synthesis, the p-nitroacetanilide obtained was used, which was hydrolyzed using a reflux system
Available online: On hold to obtain p-nitroaniline, which, after purification, yielded 93.9%. Each of the reagents and
products were identified, using qualitative tests, giving a positive result for each of the compounds.
Similarly, characterization was performed by spectroscopic techniques such as UV-vis, FT-IR,
Keywords: GC-MS and 1H NMR, in which the functional groups belonging to each compound were
Recristalización identified. It should be clarified that recrystallization was conducted in each synthesis, since both
Hidrolisis the reagents and the solvents presented some impurities.
Cromatografía Gases masa 2023 Elsevier Ltd. All rights reserved.
1
H NMR

1. Introducción semiconductores orgánicos e interruptores químicamente

La química ha estado presente en la vida del ser humano desde
los inicios, se plantea la aparición de en 1799 de la metalúrgica,
luego fue evolucionando la química hasta lograr separase en todas
las ramas que se conocen en la actualidad, orgánica, inorgánicas y
áreas más específicas como la síntesis orgánica (1).
La síntesis química es el proceso por medio del cual se
producen compuestos químicos más complejos a partir de
compuestos simples, también conocidos como reactivos o
precursores químicos, la rama más amplia es la síntesis orgánica.
Uno de los objetivos principales de la síntesis química, es producir
nuevas substancias químicas y desarrollar métodos y alternativas
económicos y eficientes para la síntesis de substancias naturales
ya conocidas, que se producen de forma natural en muchos
vegetales, pero en poca cantidad, en cambio de forma sintética se
producen en mayor cantidad. (2)
Uno de los precursores en la síntesis de quinoxalinas más
exactamente la 2,3 difenilquinoxalina es el bencilo cuyo grupo
funcional son C6H5 unido a un CH2, que a su vez se une a la cadena
principal, este grupo se encuentra presente en muchos compuestos,
de tipo natural o sintético como el alcohol bencílico, la
bencilamina, el cloruro de bencilo y el ftalato de bencil butilo
(BBP), utilizado como plastificante, tanto naturales como
artificiales, aparece en la síntesis de compuestos importantes como
péptidos y carbohidratos, además de funcionar como grupo
protector (3).
Otro reactivo usado para la síntesis de quinoxalinas es la o-
fenilendiamina que se encuentra en forma de cristales marrones a
amarillos cuando está en exposición a la luz se torna oscura, es
altamente toxica y cancerígena (4).
La quinoxalina constituye un grupo heterociclos de gran
importancia especialmente en la química medicinal ya que hacen
parte de la estructura de varios antibióticos como Echinomycin,
Levomycin y Actinoleutin, otros usos de la quinoxalina son en la
industria textil en colorantes, materiales luminiscentes,
controlados (5).
La 2,3 difenilquinoxalina es un compuesto ampliamente activo
tiene actividad antiviral, antibacteriano, antiinflamatorio, anti
protozoario, anticancerígeno (terapias contra el cáncer de colon),
antidepresivo, agente anti-VIH y como inhibidor de la cinasa (6).
Después de realizar la síntesis de un producto es muy
importante realizar la debida caracterización del compuesto
mediante varias técnicas para confirmar la identidad del producto,
dentro de las técnicas de identificación se destacan, punto de
fusión, IR o RMN o DRX, técnicas importantes para la elucidación
estructural la p-nitroanilina se analizó por medio de estas técnicas
que dan información de la estructura, posición y distribución
espacial.
Se realizará la síntesis de la 2,3 difenilquinoxalina tomando
como reactivos de partida bencilo y o-fenilendiamina, por dos
metodologías de síntesis, ya que es importante evaluar diferentes
formas de obtener el mismo compuesto para indicar con cuál de
las dos se producen mejore porcentajes de rendimiento,
aumentando la cantidad de producto.
2. Metodología
2.1. Síntesis de Benzoína
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó 3,2 mL de
etanol, 2,469 g de benzaldehído puro y 0,2475 g de cianuro de
sodio. Se trabajó en reflujo durante 90 minutos a una temperatura
entre 40 y 50°C, posteriormente se enfrió en baño de hielo durante
30 minutos y se filtró al vacío, lavando con agua fría y destilada.
Se llevó al horno durante 30 minutos a 80°C. El producto se llevó
a desecador durante 2 horas para luego pesarlo y realizar la prueba
de punto de fusión.
Nota; No fue necesario purificar el benzaldehído.
2.2. Síntesis de Bencilo
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2
En un matraz de fondo redondo se agregó 0,0211 g de
acetato de cobre, 2,2 g de Benzoína, 1,0405 g de nitrato de amonio
y 7,33 mL de una solución acuosa de ácido acético al 80% V/V.
Se llevó a reflujo durante 90 minutos con agitación ocasional a una
temperatura entre 40 y 50 °C. Pasado el tiempo, se dejó reposar a
temperatura ambiente durante 1 hora, luego se filtró al vacío
realizando lavados con agua fría, el producto se llevó al horno
durante 30 minutos a 60°C, luego se pasó al desecador durante 2 Figura 1. Determinación del punto de fusión acetanilida
horas para luego pesarlo y realizar la prueba del punto de fusión.
2.3. Preparación de 2,3-difenilquinoxalina
2.4. Método 1
En un tubo de ensayo de 20 x 150 mm se agregó 1 g de bencilo
y 0,51 g de o-fenilendiamina, se calentó el tubo de ensayo en baño
de vapor durante 10 minutos, hasta que los reactivos se fusionaron
y dieron una coloración canela claro. Posteriormente se disolvió el Figura 2. Reacción general de la síntesis de 2,3
producto obtenido con 23,8 mL de metanol caliente y se dejó difenilquinoxalina (7).
reposar la solución sin perturbar, al formarse los cristales, se filtró En la siguiente figura se presentó el mecanismo general para
al vacío realizando lavados con agua fría. El producto se llevó al pasar del bencilo y la o-fenilendiamina en presencia de alcohol.
horno durante 30 minutos a 80°C, luego se pasó al desecador
durante 2 horas para luego pesarlo y realizar la prueba del punto
de fusión.
2.5. Método 2
En un beaker se agregó 1 g de bencilo y 3,8 mL de etanol, se
calentó y posteriormente se agregó una solución que contenía 0,51
g de o-fenilendiamina y 3,6 mL de etanol. La mezcla se llevó al
baño maría durante 30 minutos, pasado ese tiempo se agregó agua
destilada hasta que se presentó turbidez y se dejó enfriar, se filtró
al vacío realizando lavados con etanol frio. El producto se llevó al
horno durante 30 minutos a 80°C, luego se pasó al desecador
durante 2 horas para luego pesarlo y realizar la prueba del punto
de fusión.
3. Resultados y Discusión
Se realizo la síntesis de 2,3 difenilquinoxalina reportada en la
literatura, 1). Voguels 2). Louis. Figura 3. Mecanismo especifico de la síntesis de p-nitroanilina
Para ambas síntesis se tomaba 1g de bencilo y 0,51g de o- (8)
fenilendiamina, según los porcentajes de rendimiento reportado en Este mecanismo fue reportado por Andrés Ramírez en el 2017
la literatura para la síntesis 1 que correspondía al Voguels era 51%, para la obtención de la 2,3 difenilquinoxalina.
mientras que para la síntesis 2 de Louis tenía un rendimiento del
64%. En esta reacción se puede usar para catalizar la reacción,
existen varias formas, medio acido o alcohol, pero cuando se
En la síntesis 1 se obtuvo 0,6403g producto y en la síntesis 2 utiliza un medio fuertemente acido esto afecta la velocidad de
de Louis 0,7336, se determinó el porcentaje de rendimiento de las reacción haciendo que disminuya aumenta la cantidad de protones,
síntesis usando la siguiente formula: que pueden protonar el grupo amino de la o-fenilendiamina,
𝑤𝑔 𝑜𝑏𝑡𝑒𝑛𝑖𝑑𝑜 disminuyendo la fuerza como nucleófilo e incluso podrían llegar a
%𝑅 = 𝑥100 protonarse los grupos carbonilos haciendo aún más lenta la
𝑤𝑔 𝑠𝑖 𝑒𝑙 %𝑅 100 reacción, es por este motivo que se decidió usar metanol en ambas
0,6403𝑔 metodologías ya que cuando se usa este reactivo se ha demostrado
%𝑅= 𝑥100 que se obtienen mejores rendimientos que con otros ácidos,
0,8073 𝑔
además de que esta molécula al ser tan pequeña no presenta
% 𝑅 = 79,27% impedimento estérico.
El porcentaje de rendimiento experimental en la síntesis 1 de El buen rendimiento obtenido se atribuye a buenas prácticas de
Voguels correspondió a 79,27%, mientras que en la síntesis 2 de laboratorio y a la no recristalización ni de los reactivos, productos
Louis fue 80,97%. intermediarios y reactivo final, la recristalización es un método
que elimina impurezas y asegura la efectividad de la reacción, pero
Se determino el punto de fusión del producto 2,3 por otro lado disminuye en gran medida los porcentajes de
difenilquinoxalina obtenida por las 2 síntesis mediante un equipo rendimiento, no se realizó recristalización al producto final
usado fusiómetro Stuart simple point, para la síntesis 1 se obtuvo obtenido por ambas metodologías ya que el rango de punto de
un punto de fusión de 122-126 °C y para la síntesis 2 el rango fusión experimental estaba dentro de lo reportado en la literatura.
estuvo entre 124-126°C los valores de punto de fusión reportados
para el compuesto en la literatura son 124-128°C. El producto obtenido se clasifica como pirazinas compuesto
difíciles de obtener de forma sintética, el grupo de las quinoxalinas
 3
tienen gran importancia en la industria farmacéutica como En las cromato placas, las iniciales BZ indican el reactivo
antidepresivos, antiinflamatorios y demás, además de ser bencilo, las inicial Ph corresponde a la o-fenilendiamina y el
importantes en la industria textil. numero 1 o 2 indica la metodología por la cual se sintetizo el
producto 2,3 difenilquinoxalina. En la metodología 1 y 2 se
La mayoría de las rutas para la síntesis de 2,3 difenil
observa que la banda R.F obtenida es la misma, mientras que los
quinoxalina convergen en condensación de una 1,2 diamina y un
reactivos bencilo tienen una banda con un R.F menor al del
compuesto 1,2 di carbonílico luego se realiza una oxidación para
producto, esto no pudo ser tan notorio debido a la saturación en la
obtener un ciclo aromático, otros autores indican que la oxidación
cromato placa de este reactivo, y el R.F de menor tamaño
se puede evitar si se parte de una 1,2 diamina insaturada (8).
correspondió al reactivo o-fenilendiamina, ya que es el reactivo
3.1. Obtención de la 2,3 difenilquinoxalina más apolar y por lo tanto se retienen mayor mente, para realizar
esta cromatografía se usó como fase móvil hexano y acetato de
Después de haber realizado las dos metodologías y haber etilo en relacion4:1 respectivamente y el disolvente de los
obtenido el producto 2,3 difelquinoxalina se evaluó el producto reactivos y el producto fue cloroformo, para observar los R.F se
mediante datos reportados en la literatura, como color, olor, llevó a una cámara de revelado de yodo (10).
textura ya que el punto de fusión obtenido si coincidía con lo dicho
por otros autores. 3.3.1. Espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier
Se obtuvieron finos cristales tipo aguja de color beige claro,
olor astringente fuerte, resultados organolépticos similares a los
obtenidos por María Valentina Castiblanco en el año 2018 en una
práctica realizada, para obtener el mismo producto en la
universidad de la Sabana – Colombia (9).
A continuación, se observa el color inicial la reacción del
bencilo y la o-fenilendiamina por las metodologías y después de
este proceso.

a. b. c. Gráfica 1 Espectro infrarrojo de 2,3 Difenilquinoxalina

Figura 4. Reacción para la obtención de 2,3 difenilquinoxalina
En la figura 4 se observa que inicialmente la reacción de los
tres reactivos Etanol, o-fenilendiamina y bencilo después del
calentamiento tenía un color amarillo – café, que luego de ser
filtrado se torna un blanco - verde turquesa y después del filtrado
y lavado se obtienen los cristales de color beige, y esto se debe a
que en la síntesis antes de lavar hay algunas impurezas que
cambian o distorsiona el color real producto, es por eso que se
realizan los lavados, con agua helada o con un disolvente que no
solubilice a temperatura ambiente el compuesto.
3.2. Pruebas de identificación
Como pruebas de identificación se realizó espectrometría de
masa, espectrofotometría infrarroja por transformada de Fourier y
RMN de Carbono y protón, además de realizarse una
cromatografía en capa delgada.
En el espectro de infrarrojo de la molécula 2,3
Difenilquinoxalina, se pueden identificar con gran facilidad las
bandas de absorción correspondientes a la vibración de
estiramiento de los enlaces C-H presente en los grupos aromáticos
alrededor de 3100-3000 cm^-1. Además, las bandas de absorción
en las regiones de 1600 cm^-1 y 1500 cm^-1 podrían corresponder
a las vibraciones de estiramiento del anillo aromático C=C,
mientras que las bandas en las regiones de 1400 cm^-1 y 1300
cm^-1 se pueden relacionar a las vibraciones de estiramiento del
anillo aromático específicamente en el enlace C-N.
Cabe resaltar que la ausencia de la banda de estiramiento del
grupo carbonilo (C=O) alrededor de los 1700 cm^-1 comprueba
que el bencilo, uno de sus reactivos de partida ha desaparecido por
completo para dar paso al producto. En cuanto a la o-
Fenilendiamina, esta presenta dos bandas de absorción estrechas
características en la región de 3200-3400 cm^-1 correspondientes
a las vibraciones de estiramiento del grupo amino (N-H) presente
que, para el producto, 2,3 Difenilquinoxalina, no se observan.

Figura 4. Cromato placas Obtenidas comparando las dos

metodologías y sus reactivos, además de un cromato placa teórica
reportada en la literatura.
 Tetrahedron
4
3.3.2. Resonancia magnética nuclear
Gráfica 2 Espectro de resonancia magnética nuclear de protón
de 2,3 Difenilquinoxalina
El espectro de resonancia magnética de protón de la 2,3
Difenilquinoxalina, presenta desplazamientos entre 7,4-8,3 ppm,
lo cual es característico de los compuestos aromáticos. El primer
desplazamiento se encuentra en 7,4 ppm, el cual integra para 4
hidrógenos que presentan ambiente químico equivalente de
acuerdo con la simetría de la molécula, los cuales se encuentran
resaltados en color amarillo en la gráfica 2 y en la tabla 1.
El espectro de resonancia magnética de protón de la 2,3
Difenilquinoxalina, presenta desplazamientos entre 7,4-8,3 ppm,
lo cual es característico de los compuestos aromáticos. El primer
desplazamiento se encuentra en 7,4 ppm, el cual integra para 4
hidrógenos que presentan ambiente químico equivalente de
acuerdo con la simetría de la molécula, los cuales se encuentran
resaltados en color amarillo en la gráfica 2 y en la tabla 1.
Tabla 1. Desplazamiento RMN
Representación de la molécula Desplazamiento (ppm)
7,4
7,5
7,8
8,3
Por otra parte, alrededor de 7,5 ppm se encuentra una señal que
integra para 4 Hidrógenos como un multiplete, el cual se referencia
en la tabla 1 de color azul. En color verde se encuentran señalados
los hidrógenos que poseen desplazamiento de 7,8 ppm con
ambiente químico equivalente. Por último, alrededor de 8,3 ppm
se encuentran los hidrógenos con mayor desplazamiento, los
cuales se encuentran relacionados con su cercanía al Nitrógeno
presente en la imina.
Es de resaltar la gran diferencia que posee el espectro de 1H-
MNR del producto 2,3 Difenilquinoxalina, con los reactivos. En el
caso de la Fenilendiamina, debido a la simetría de la molécula se
encuentran tres señales características. La primera de ellas
alrededor de 4 ppm que corresponde con los hidrógenos de la
amina aromática (R-NH2), posteriormente, en la zona aromática,
entre 7-8 ppm, se encuentran dos señales que integran cada una
para 2 hidrógenos, siendo la señal más desplazada, los hidrógenos
que pertenecen al aromático con mayor cercanía al átomo
electronegativo, en este caso el Nitrógeno, y los dos hidrógenos
restantes, los que se ubican en posición Meta al mismo.
En cuanto al espectro de Resonancia magnética de protón del
bencilo, este presenta únicamente tres señales en la región
aromática debido a la simetría de la molécula y que no posee
hidrógenos que se encuentren fuera de los anillos de los grupos
fenil. Alrededor de 7,4 ppm se encuentran los hidrógenos en
posición meta al sustituyente. Cabe resaltar que la señal de mayor
desplazamiento se encuentra alrededor de 8 ppm, la cual
corresponde a los Hidrógenos que se encuentran con mayor
cercanía al átomo electronegativo, que los desblinda ubicándolos
a campo bajo.
3.3.3. Espectrometría de masas
Gráfico 3. Espectro de masas de 2,3 Difenilquinoxalina
El espectro de masas de la 2,3 difenilquinoxalina presenta el
pico de mayor intensidad en 282 m/z, este valor corresponde al ion
Molecular y encaja con la masa del compuesto analizado.
Posteriormente se observa una fragmentación alrededor de 178
m/z, esto corresponde con la salida de un grupo fenil unido a dos
átomos de nitrógeno, provenientes de reactivo fenilendiamina.
Por su parte, la fenilendiamina presenta el ion molecular
alrededor de 108 m/z y una fragmentación en 80 m/z
correspondiente a la salida de átomos de nitrógeno, donde radica
la principal diferencia entre el producto y el reactivo. Sumado a
ello, el espectro del bencilo posee su ion molecular en 105 m/z,
además de una fragmentación ubicada en 77 m/z, lo que
corresponde con el ion fenilo.
4. Conclusiones
Al no contar con pruebas suficientes en la literatura para la
determinación de 2,3 Difenilquinoxalina, la cromatografía de capa
fina presenta un punto de referencia para futuras síntesis de este
producto. Con respecto al punto de fusión se logró comprobar que
el compuesto sintetizado si correspondía, ya que en la literatura se
reporta en un rango de 124 a 128 °C y el producto se mantuvo en
ese rango.
A la hora de sintetizar los diferentes productos, se debe tener
especial cuidado cuando se hace mediante reflujo, ya que los gases
que se liberan son nocivos para la salud, así mismo, cada uno de
los productos sintetizados para llegar al 2,3 Difenilquinoxalina
fueron realizados mediante el procedimiento correcto y
adicionalmente, se logró obtener un porcentaje de rendimiento fue
superior al reportado por la literatura. Esto demostrando que los
procedimientos se pueden mejorar con las metodologías correctas
y con el cuidado pertinente.
 5
Las pruebas instrumentales son tan importantes como, las
fisicoquímicas, ya que al observar los patrones que presentan las
señales. Así mismo como la simetría de la molécula, puesto que
cada una de las pruebas instrumentales presenta un fragmento en
la caracterización de la molécula, todas juntas demuestran que
efectivamente se sintetizó la molécula de interés.
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