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Linfocitos B
Linfocitos B
alfa-Ig beta que forman parte del receptor y son las encargadas
de trasducir la señal y permiten la exportación de las cadenas de la Ig a la memb plasmatica
La secuencia de AA de la porción aminoterminal de ambas cadenas es diferente→ porción variable, mientras que el resto
de la cadenas no tiene variaciones entre ambas→ porción constante.
o Región constante es la que le da su isotipo y la región variable es la región que va a contactar al antígeno
Dentro de la región variable→ PORCIONES HIPERVARIABLES→ CDR 1, CDR 2 y CDR 3 (regiones que determinan
complementariedad). Las regiones hipervariables de cadena pesada y liviana constituyen el paratope de
inmunoglobulina→ contacta con el epítope antigénico. Al ser tan variables pueden reconocer amplio espectro de ag
ESTRUCTURA TERCIARIA DE IG: presenta dominios globulares, donde las cadenas polipeptídicas se unen entre sí por fuentes
disulfuro, y una región bisagra en la cadena pesada (le da movilidad a la ig cuando contacta con el antígeno)
El BCR tiene correceptores: CD21 (CR2), CD81 y CD19
IMPORTANTE! La ig de membrana, la que forma el rc antigénico, es siempre monomérica, y casi siempre es IgM o IgD.
FX POTENCIACIÓN RTA B COMPLEMENTO: CD21 es receptor de C3B, permitiendo que se potencie el BCR, ya que
cuando se encuentra opsonizado éste necesita 100 veces menos cantidad de antígeno para reconocerlo y atacarlo.
ONTOGENIA B
¿Cómo hizo la naturaleza para conseguir tanta cantidad de moléculas diferentes? Mediante recombinación somática de
los genes de la porción variable que ocurre, en el caso de las ig, en la médula ósea durante la ontogenia:
ADN germinal (expresado en todas las células del organismo) codifica para la cadena liviana y para la cadena pesada.
Cadenas están formados por porciones V y J para la cadena liviana, y V, D y J para la cadena pesada. Durante la
recombinación génica, esas porciones de ADN se rearreglan de manera asaroza, y se forman las porciones de ADN
rearreglado definitivas: VJ para la cadena liviana y VDJ para la cadena pesada
Los distintos estadios en el desarrollo de las células B se dan por la expresión de las cadenas pesadas y livianas de las
inmunoglobulinas y por expresión de determinadas proteínas en la superficie celular. Estos estadios pueden ser:
Capacidad de autorrenovacion de los linfocitos es limitada.
Se produce reordenamiento de la cadena H de las Ig, gracias a las RAG-1 y RAG-2 (recombinasas), en dos etapas:
PRO-B temprana: primero se asocian fragmentos DH-JH en ambos cromosomas.
PRO-B tardía: se le une un fragmento VH→ conformado fragmento VDJ. Hay EXCLUSIÓN ALÉLICA→ garantiza
que sólo se exprese la cadena H de uno de los dos alelos del genoma. Se transcribe, se traduce y se forma la
cadena H.
Cadena H se asocia con cadena L sustituta→ se expone a nivel de la membrana, junto con los heterodímeros Ig alfa-Ig
beta→ pre-BCR.
La transducción de señales a través del pre-BCR→ evento indispensable para la selección positiva y la supervivencia de
los linfocitos pre-B→ estas señales conducen a la supresión de la síntesis del ARNm de las RAG-1 y RAG-2, con el
objetivo de amplificar el número de células que tienen el reordenamiento productivo de la cadena H.
Las células hijas vuelven a expresar las recombinasas RAG-1 y RAG-2→ permite reordenamiento de la cadena L x
combinación de fragmentos VJ → En este proceso también hay exclusión alélica:
Cadena L primero se reordena en forma de cadena L kapa, primero en un cromosoma, y si no puede, en el segundo.
Si no se puede conformar la cadena L kapa, se recurre a la conformación de la cadena L lamda¸ que también
primero intenta en un cromosoma y luego en el otro, en caso de falla. Normalmente un 65% de los linfocitos B
logran un reordenamiento exitoso de la cadena L kapa.
La cadena L se combina con la cadena H→ molécula IgM→ expresada en la membrana junto con el heterodímero Ig
alfa-Ig beta→BCR de clase IgM.
Expresa IgM y IgD (su porcion cte es distinta pero su variable es la misma)
SPLICING ALTERNATIVO
Los LB en estadio B inmaduro (en medula) expresan IgM como parte del rc antigénico. Cuando ya es un linfocito maduro,
este comienza a expresar IgM + IgD como parte del BCR.
La porción variable de estas inmunoglobulinas es la misma→ es decir la porción constante de la cadena pesada es
diferente (puede ser una IgM o IgD), pero la porción variable es la misma, porque EN UN MISMO LINFOCITO TODOS LOS
BCR TIENEN QUE RECONOCER EL MISMO ANTÍGENO.
El proceso de SPLICING ALTERNATIVO es la razón por la cual se da la coexpresión de IgM e IgD en el linfocito maduro virgen.
El proceso se da a nivel del ARN y no del ADN.
PRIMERA SEÑAL DE ACTIVACIÓN: LB reconoce una partícula a través de su BCR (inmunoglobulina) → reconoce un
epítope a nivel del folículo primario, es presentado por los macrófagos subcapsulares
ENTONCES: LB desp de recibir su primera señal de activación baja la expresión de CXCR5 y aumenta la de CCR7 que lo hace
migrar hacia la zona paracortical. La cooperación T-B ocurre en el borde del folículo primario.
BCR PUEDE RECONOCER AL EPITOPE EN SU ESTADO NATIVO a diferencia del TCR que lo reconoce procesado y
presentado por las MHC de clase 2. Los epítopes reconocidos por el BCR y por el TCR son diferentes, pero
corresponden al mismo antígeno
Molec pequeña no inmunogenica reconocida por el BCR sin generar
una respuesta de anticuerpos, a menos que este conjugado con una
proteína transportadora (ahi el LTh puede reconocer al péptido de esa
proteína)
Los haptenos no dan lugar a un péptido que se va a unir a la MHC de
clase 2→ no se genera colaboración del linfocito Tfh.
Puede ser una molécula no proteica→ no da lugar a una respuesta de
anticuerpos porque los linfocitos Tfh solo procesan proteínas y no
HdC. Por eso, cuando está unida a una proteína es cuando el LTh los
reconoce y da la segunda señal de activación al linfocito B→
inmunoglobulinas van a reconocer y atacar a los haptenos (no a la proteína transportadora reconocida por el TCR).
ANTIGENICIDAD: sustancia que es reconocida por los receptores BCR y TCR, pero que no
necesariamente desencadena una rta inmune (HAPTENOS ej penicilina).
INMUNOGENICIDAD: sustancia que puede ser reconocida y que puede estimular una rta
inmune.
Retienen a los antígenos a nivel de su memb bajo la forma de complejos inmunes opsonizados por complemento.
Proceso molecular de mutacion a nivel de la porción variable del ADN de cadena pesada y liviana, con el fin de
aumentar la afinidad de las inmunoglobulinas por el antígeno.
Consiste en inducir miles de mutaciones al azar→ gracias a la enzima AID→ en hotspots→ puntos calientes, donde
es más frecuente que se produzcan las mutaciones.
Sucede en los centroblastos del centro germinal→ Muchos que sufren hipermutación somática no sobreviven→ Si
la mutacion:
o Genera un codón stop→ linfocito no va a expresar su inmunoglobulina→ no pueden sobrevivir y mueren.
o Genera una alteración en el folding (en la estructura terciaria de la inmunoglobulina) → no expresa un
receptor antigénico y el linfocito B muere.
o Modifica el paratope→ linfocitos sobreviven únicamente si son seleccionados para que tengan una mayor
afinidad por el antígeno. El menos frecuente
ENTONCES: Los centrocitos que hayan hipermutado y tengan inmunoglobulinas/BCR de mayor afinidad por el antígeno,
son los que tienen mayor probabilidad de recibir una señal de sobrevida. Los que no pueden reconocer o lo hacen con baja
afinidad mueren por apoptosis
Ocurre en la zona clara del centro germinal. Tamb es necesaria la interacción de linfocito B con la célula Tfh.
Este proceso involucra solamente a los genes que codifican la cadena pesada→ asociación de la porción
codificada por genes VDJ de la cadena pesada con una porción constante diferente que según cual sea, conforma
IgM, IgG, etc
OBJETIVO→ que a medida que progresa la rta se generen diferentes anticuerpos con igual especificidad
antigénica, pero de distintos isotipos. Una vez que se cambió el isotipo no se puede volver a ser el tipo que era
antes ya que el ADN se perdió en la nueva conjugación
NICHOS DE SUPERVIVENCIA
Del centro germinal van a salir plasmoblastos que migran hacia la médula ósea→ se encuentran con NICHOS DE
SUPERVIVENCIA (en estrecho contacto con cel estromales) necesarios para que los plasmocitos de vida media larga puedan
vivir tiempos largos. Las células estromales producen CXCL12→ quimiocina que atrae a los plasmoblastos hacia la médula
ósea. Plasmoblastos poseen CXCR4 (también es un factor de supervivencia para los plasmocitos)
Los nichos de supervivencia en la MO son pocos→ están ocupados normalmente por otros plasmocitos→ el
plasmoblasto que llega tiene que desplazar al plasmocito que está ocupando el nicho, para así poder convertirse
en una célula de larga vida media.
Si lo logra desplazar→ plasmocito desplazado muere por apoptosis rápidamente→ plasmoblasto ocupa el nicho
de supervivencia→ se diferencia en un plasmocito de vida media larga.
Del centro germinal entonces también salen además de plasmoblastos, células B de memoria.
Salen del centro germinal. Se encuentran en la circulación y en tejidos linfáticos secundarios
Representan alrededor del 20% de los linfocitos B circulantes→ A medida que envejecemos hay + LB de memoria en
relación a los linfocitos totales.
Expresan CD27 y la mayor parte de estas células se encuentran en estado de reposo.
Las células B de memoria expresan BCR de alta afinidad y mayor número de MHC de clase 2 que los linfocitos vírgenes,
y la reexposición al antígeno induce su rápida expansión clonal→ en pocos días se generan 10 veces más plasmocitos
que los que se pueden producir en la respuesta inmune primaria.
MEMORIA HUMORAL (nivel de anticuerpos neutralizantes en el suero) se mantiene en el tiempo gracias a varios
mecanismos: Puede extenderse por tiempos muy prolongados
o Generación de plasmocitos a partir de células B de memoria activadas por el antígeno en forma periódica por ej
en una reinfeccion
o Generación de plasmocitos a partir de LB de memoria activadas x estimulación de TLRs, otros RRPs o por citoquinas.
Esto x ej sucede con las vacunas. En presencia de un antígeno extraño, estimulamos los LB de memoria
mediante sus tolls (si es que estamos vacunados)
o Se mantiene por la supervivencia sostenida de plasmocitos en microambientes particulares, los nichos de
supervivencia de la médula ósea.
POBLACIONES DE LINFOCITOS B
Existe una población que necesita la colaboración de LT CD4+ y otras dos que pueden activarse sin necesidad de recibir la
colaboración:
LINFOCITOS B2 O FOLICULARES→ aquellos que necesitan de las células Tfh para activarse.
LINFOCITOS B1
o En la cavidad pleural y la cavidad peritoneal.
o Se activan y secretan anticuerpos de isotipo IgM y IgA y en menor medida IgG.
o Pueden producir anticuerpos naturales sin aparente exposición al antígeno
LINFOCITOS B DE LA ZONA MARGINAL DEL BAZO
o En zona marginal del bazo
o Secretan de manera preponderante anticuerpos de isotipo IgM y en menor medida de isotipo IgG.
Ambos son independientes de las células Tfh. Requieren antígenos polivalentes (epítopes antigénicos repetitivos) que dan
la primer señal de activación y requieren de una segunda señal que está dada por ligando de TLRs/citoquinas. Una vez que
se activan producen rápidamente anticuerpos (3-4 días de ingresado el antígeno), y son muy relevantes en la protección
contra bacterias encapsuladas
o Producidos por los linfocitos B1
o Se secretan sin exposición previa al antígeno, son de isotipo IgM (tamb hay IgA e IgG)
o Son de baja afinidad y polireactivos→ pueden reconocer con distinta afinidad a antígenos diferentes.
o Están dirigidos contra moléculas que tienen de epítopes antigénicos repetitivos.
Por ej. polisacáridos comunes a muchos patógenos, la hemaglutinina del virus influenza, fosfatidilcolina,
lipopolisacárido, o fosfatidilcolina.
Los LB reguladores son productores de muchas citoquinas. Tienen la capacidad de regular o modular la actividad de
otras células, a través de la secreción de citoquinas.
Citoquinas como IL10, TGF-beta e IL-35→
o Inhiben actividad de CD mieloides, monocitos, LT citotóxicos y de LT CD4 (TH1, TH17)
o Promueven la activación de células
T regulatorias (FOX P 3 positivas y
células regulatorias Tr1) → a través
de la secreción de IL10 e IL 35.
IgM
Activa la cascada del complemento gracias a su estructura pentamérica que es muy eficiente para unir al C1q (primer
componente de la vía clásica de activación del complemento).
Actúa principalmente frente a bacterias capsuladas.
Vida media: 5 días.
IgE
Vida media: 2 días
Ig de menor concentración plasmática. No muestra capacidad para activar al sistema del complemento.
Los mastocitos tienen rc para fragmento FC de la IgE→ la mayor parte de la IgE está unida a estos rc de alta afinidad.
En individuos sanos (no atópicos)→ IgE está asociada a los mastocitos mediante sus RC para Fc y tiene diversas
especificidades.
En individuos alérgicos→ van a ser específicas del alérgeno. Cuando éste ingresa en el organismo se une a las distintas
moléculas de IgE→ hay entrecruzamiento de los receptores para Fc IgE→ activación del mastocito→degranulación.
o La de granulación se produce por interacción de C3a o C5a con rc específicos en la membrana del mastocito.
Otros rc de baja afinidad para IgE→ expresados por los
eosinófilos→ eosinófilos al reconocer IgE (por ej unida
a los parasitos) pueden mediar la CITOTOXICIDAD
CELULAR DEPENDIENTE DE ANTICUERPOS (CCDA)→
liberación de proteasas y destrucción de parásitos.
o Ej. en infecciones por parásitos helmintos se
observa eosinofilia y gracias a esto se puede
destruir a los parásitos a través de este tipo de
activación.
Monocitos y las plaquetas también expresan receptores para IgE de baja afinidad.
IgG
Vida media: 21 días
Atraviesa placenta.
Ig de mayor concentración plasmática.
Presentes en una infección crónica.
La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos también puede estar mediada por receptores para Fc de IgG.
CEL NK: sus rc para Fc de IgG reconocen a los anticuerpos IgG que recubren una célula blanco, y el
mecanismo citotóxico para destruir a la cel es la liberación de sus granulos con granzimas y perforinas
MACRÓFAGOS Y NEUTRÓFILOS: también expresan receptores para FC de IgG. Su mecanismo citotóxico se
da a través de la liberación de intermediador reactivo del O2 o mecanismos independientes del O2
(liberación de enzimas lisosomales)
RECEPTOR NEONATAL→ en la vida fetal es el encargado de transportar la IgG desde la sangre y leche materna a
la sangre fetal, a través de las células del sincitiotrofoblasto. Esta exoresado en la memb de los endosomas
tempranos→ endocitan la IgG materna→ IgG se una al RC en pH ácido→ en la sangre fetal (a pH fisiológico) libera
esa IgG que es transportada a través de la placenta
En el caso de transporte de IgG de leche materna, la leche llega al lumen intestinal del neonato (rc
neonatal está expresado en la cara apical de los enterocitos)
Tamb imp en la vida adulta→ regula vida media de la IgG (isotipo de ig con vida media mayor). Rc
neonatal se expresa en endosomas de las células endoteliales→ se endocitan proteínas séricas como
IgG→ se une a pH ácido al receptor neonatal→ proteínas no unidas a rc se degradan y la IgG se recicla→
endosomas se unen a la membrana de cel endoteliales→ IgG se desprende→ se libera del receptor
neonatal y vuelve a la sangre.
IgA
Vida media: 6 días
Ig de mayor producción a nivel del organismo.
Se transporta a través del epitelio.
Funcion de NEUTRALIACION de patógenos. Actúan en lumen, en la lamina propia y a nivel intracel (actua en vesículas
por ej neutralizando partículas virales)
Plasmocitos de la lámina propia secretan IgA dimérica. Esta se une al receptor poli-iG de las cel epiteliales.
o Rc + IgA dimérica es endocitado y transportado a través de las células epiteliales hacia el lumen en la cara apical
de las células epiteliales, donde se libera la IgA dimérica junto con una porción del receptor poli-Ig (COMPONENTE
SECRETORIO). Este componente protege a la IgA dimérica de las protesas para que no sea degrada