INMUNIDAD INNATA II

FAMILIA DE RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES (RRP)

Cuando los microorganismos ingresan a nuestro cuerpo, el sistema inmune es capaz de reconocerlos con un
conjunto de receptores que llamamos RRP, que se encuentran en células del sistema inmune y también en
otros tipos celulares y reconocen PAMPs y DAMPs.

Los RRP permiten:

- La activación de la respuesta inmune innata

- La generación del foco inflamatorio
- El reclutamiento de mecanismos efectores de otras células y moléculas que tienen que ver con la
erradicación de ese microorganismo que está produciendo la infección

Puntos clave que tienen que saber de cada familia de RRP: ¿Dónde se encuentran? Membrana
plasmática/endosomal, citosol o fluidos biológicos; si son o no endociticos –aunque en general su principal
función va a ser mediar la activación de las células para la producción de citoquinas- y que elementos de los
microorganismos reconocen.

HAY 5 FAMILIAS DE RRPS:

● TLR/Toll-like receptors:

 Presente en memb plasmática celular y memb de endosomas. No son endocíticos

 Reconocen una amplia gama de ligandos que incluyen componentes de la pared celular de bacterias
y hongos, lipoproteínas bacterianas, y ácidos nucleicos bacterianos y virales.
 Reconocen su ligando y disparan la activación celular con producción de citoquinas que contribuyen
a la generación de un ambiente inflamatorio.

• Dominios:

o Dominio extracelular encargado del reconocimiento de ligandos (lipoproteínas, flagelina, ADN,

ARNsc, ARNdc y HMGB1)
o Región transmembrana.
o Dominio citoplasmático → transducción de señales en el interior celular.

• Clasificación:

1. DE MEMBRANA (reconocen de patógeno bacterias)

 TLR 2/1: reconocen lipoproteínas triaciladas
 TLR 2/6: lipoproteína diaciladas
 TLR 5: reconocen a la Flagelina
 TLR 4: reconocen LPS o LOS → componente presente en la membrana externa de las bacterias
gram negativas. Para poder reconocerlo requiere de 3 moléculas accesorias:
o Proteína de unión al LPS (LBP)
o Molécula correceptora MD-2
o Molécula correceptora CD14

Los rc en la membrana plasmática se encuentran formando heterodímeros con otras moléculas que pueden
ser otros de tipo Toll (Ej. TLR2 se acopla con TLR1 y TLR6/ TLR4 se acopla con CD14 que participa en la
activación cel).

La activación de TLR4 por LPS desempeña un papel

relevante en la inmunidad frente a las bacterias
gram negativas y en la inducción del shock séptico:

El LPS de las bacterias gram- activa a los

macrófagos y es un agente causal del shock
séptico → El LPS liberado en infecciones
induce la producción de citosinas
inflamatorias, en particular TNF alfa → La
 secreción exagerada de TNF-alfa por los macrófagos hepáticos y esplénicos ocasiona vasodilatación e
incremento de la permeabilidad vascular → Disminución del vol plasmático → Culmina en shock séptico.

2. ENDOSOMALES: (reconocen a los virus en el interior del endosoma)

 TLR 9: ADNdc DOBLE → “De mayor a menor”. “1 ADN y 3 ARN”.

 TLR 8: ARNsc SIMPLE
 TLR 7: ARNsc SIMPLE
 TLR 3: ARNdc DOBLE

Estos Rc reconocen ácidos nucleicos y disparan la síntesis de citoquinas y quimioquinas y particularmente la

de IFN1 (Interferón 1), la cual está relacionada fuertemente con la respuesta inmune innata antiviral –
mientras que los de la membrana plasmática participan en la respuesta inmune antibacteriana-

Los ácidos nucleícos microbianos acceden al compartimiento endosómico gracias a ser reconocidos por
receptores para el fragmento Fc de la IgG, RRP lectina tipo C y macropinocitosis
  NLRs: Receptores tipo NOD
 Presentes en el citosol celular.
 Reconocen PAMPS y DAMPS de diverso tipo (Ej. peptidoglicanos, ATP, flagelina, cristales de urato monosódico).
 Este tipo de Rc promueven la activación celular cuando reconocen sus ligandos:
 Algunos NLRs, como NOD1 y NOD2 llevan a la activación de NF-kB → producción de citoquinas
inflamatorias.
 NLRP3, NLRP1 y NLRC4: llevan a la formación de inflamasomas → Activación de pro- IL-1b y pro-IL-18.

• ESTRUCTURA: tienen tres motivos:

 Dominio de unión al ligando encargada de detectar y unir PAMP;

 Sitio central de unión a nucleótidos, que regula la autooligomerización del receptor durante la
activación.
 Dominio efector o de interacción proteína-proteína que, según su naturaleza, permite clasificar los
NLR en cinco subfamilias, con mayor frecuencia los dominios CARD → reclutadores de caspasas.

• INFLAMASOMAS

 Son complejos multiproteicos de alto peso molecular que

se forman cuando los RC NLRP3 se activan gracias a
determinados DAMPs (ATP, el péptido β-amiloide y los
cristales de urato monosódico) y agentes ambientales
irritantes (sílice, el amianto y los rayos UV
 Sirven como andamiaje para reclutar y activar caspasas
inflamatorias, fundamentalmente, caspasa 1.
 La activación del NLR P1, P3 O C4, conlleva al ensamblado
del inflamasoma. En la estructura hay tres componentes
esenciales:
 NLR
 Proteína adaptadora → ASC.
 Pro-Caspasa-1 → componente efector del inflamasoma.

 Una vez ensamblados, activan la Pro-caspasa-1 → Caspasa 1 activada mediará la activación proteolítica de:
 Pro-interleuquina 1-B (en respuesta a TLR4) →IL -1B → Estructura activa → Se liberan de la célula.
 Pro-interleuquina 18 →IL -18 → Estructura activa → Se liberan de la célula.
 FUNCIÓN DE LOS INFLAMASOMAS

 La generación de IL-1b activa, induce inflamación que contribuya a la eliminación del microorganismo.
 Contribuyen a que se detecten y se eliminen células que murieron por mecanismos líticos (necrosis,
piroptosis, necroptosis) disparados por microorganismos u otros agentes (radiaciones, sust químicas, etc).

➢ CLR: Receptores de lectina de tipo C:

 Presentes principalmente en la membrana plasmática de células.

 Pueden ser PROTEINAS TRANSMEMBRANA O COLECTINAS que son solubles.
 Este tipo de Rc tienen la particularidad de reconocer azúcares y carbohidratos presentes en los
microorganismos (Ej. Manosa ramificada, fucosa y beta glucanos)
o Se unen a los HdC de forma calcio dependiente
o Manosa → relacionado con virus, hongos, micobacterias. Reconocido por Rc MBL
o Fucosa → ciertas bacterias, helmintos.
o B- glucanos → micobacterias y hongos.
 Todos estos Rc median la endocitosis del ligando que se reconocen, algunos disparan la activación
celular y secreción de citoquinas, otros modulan la secreción de citoquinas que fue disparada por Rc Toll.
 Los CLR transmembrana presentes en macrófagos, monocitos y células dendríticas median 2 funciones:
o La internalización de microorganismos no opsonizados → endocitosis
o Activan vías de señalización capaces de promover la expresión de genes proinflamatorios o
bien modular la expresión de estos genes inducida a través de otros RRP, como los TLR.

•PROTEINAS TRANSMEMBRANA

• COLECTINAS (SOLUBLES)

-Son proteínas multiméricas. Unen manosa, L-fucosa, N-acetil glucosamina, glucosa, N-acetil manosamina.

-MBL: es un trímero. Es una proteina de fase aguda, se sintetiza en hígado y circula por la sangre. La
activación de este, lleva a la activación del complemento por la vía de las lectinas. La endocitosis puede ser
por dos mecanismos diferentes: uno es mediante el complemento y el otro por los receptores de colectinas
(calreticulina-CD91 y C1qR). No solo reconoce patógenos sino también células apoptoticas.

-SP-A y SP-D: son proteínas surfactantes (mismo patrón q proteínas de fase aguda) a nivel del epitelio pulmonar.

➢ RLR: Receptores RIG-1 y MDA5

 SON LA BASE DE LA INMUNIDAD INNATA VIRAL.

 Se encuentran en el citosol-citoplasma y reconocen ARN. Tienen dominio CARD y helicasa.
 Reconocen:
o Virus cuyos genomas son ARNdc.
o Virus cuyo genoma es ARNsc, pero que generan ARNdc como intermediario replicativo.
o Virus cuyo genoma es ADNdc y generan ARNdc por transcripción convergente.
 El RIG-1 reconoce ARNdc corto y el MDA-5 reconoce el ARNdc mayor a 2kb → explica porque los RLR
no se activan por ARN propio. Cada uno responde a diferentes tipos de virus.
 Al activarse, ambos, conducen a la formación de interferón de tipo 1 y citoquinas inflamatorias.

➢ ALR/ AIM-like receptors:

Reconocen ADN. Están presente en el citosol de las

células y promueven la secreción de Il1 e
interferones de tipo 1 luego de reconocer a su
ligando.

➢ Scavenger (receptores depuradores)

 Rc ubicados en membrana cel.

 Reconocen LDL modificada, cel apoptoticas y diversos ligandos polianiónicos
 Cel con estos receptores: monocitos, macrófagos, cél dendríticas y algunos endotelios y epitelios
 Los receptores SR-A1, SR-A2 y MARCO median la endocitosis de los microorganismos y modulan la
capacidad de los macrófagos y las células dendríticas de producir citoquinas inflamatorias en
respuesta a los agonistas de los TLR.

➢ Receptores de péptidos formilados: RPF

 Las bacterias producen durante su metabolismo normal, péptidos N-formilados en el AA metionina.

  Estos péptidos median una notable actividad quimioatrayente sobre las células fagocíticas, en
particular sobre los neutrófilos.
 Los rc para péptidos formilados reconocen péptidos derivados del HIV-1 y HIV-2, y del virus Ébola.

RESPUESTA INMUNE INNATA ANTIVIRAL

Los virus son patógenos intracelulares obligados debido a que deben penetrar la cel para realizar un ciclo
viral. Si no están infectando una célula, los virus son partículas inertes sin actividad metabólica, pero si estas
partículas contactan con la célula adecuada, podrían desencadenar una enfermedad, ya que utilizan la
maquinaria biosintética y energética de la célula que infectan para producir nuevas partículas.

Etapas de una infección viral (replicación de un virus)

• Penetración
• Desnudamiento del ARN/ADN
• Síntesis de proteínas virales + replicación del genoma
• Ensamble y liberación al espacio intersticial.

MECANISMOS DE ERRADICACION DE INFECCIONES VIRALES

1. En primer lugar actua la protección temprana = aparecen Interferones alfa y beta/ Interferones1
(citoquinas antivirales) que median un estado de resistencia a la replicación viral.
2. Luego se activan las células NK, que eliminan células infectadas por virus –se pueden activar por
citoquinas o por balances de señales-
3. Más tarde aparecen los efectores antivirales de la respuesta inmune adaptativa, los Linfocitos T
Citotóxicos y los Anticuerpos

➢ Gráfico muy importante:

 • Dentro de las primeros 48 hs pico de producción IFNs de tipo I: alfa y beta.
• Un poco después se activan las células
NK de la respuesta inmune innata → El
virus continúa replicando.
• Casi una semana después aparece el
pico de células T citotóxicas →Es más
tardío pero mucho más efectivo ya que
el virus disminuye la replicación.
• Por último, los anticuerpos de memoria
nos van a proteger por años frente al
reingreso del virus.

En algunos casos, las infecciones virales son agudas y son erradicadas en pocos días pero hay otras infecciones
virales que permanecen activas durante mucho más tiempo, son las infecciones virales crónicas.

QUÉ PASA CUANDO EL VIRUS LOGRA INGRESAR A NUESTRO ORGANISMO?

Una vez que los virus ingresan a nuestro organismo, estos son reconocidos por RRP de la inmunidad innata. Lo
que reconocen los RRP son los acidos nucleicos del virus:

• TLRs: TLR3, TLR7, TLR8, TLR9.

• RLR: RIG-1 (ARNdc cortos) y MDA5 (ARNdc más largo).
• NLR y ALR: NLRP3 (inflamasoma), AIM2, IFI16.
• CLR: DC-SIGN.

En un primer momento, las células infectadas inducen la secreción de Interferones1 (IFN-1), y en células como
por ej. Macrófagos, el reconocimiento de los virus induce la secreción de citoquinas proinflamatorias.

• INTERFERON 1 (IFN-1)

La secreción de IFNs de tipo 1 alfa y beta son el mecanismo temprano de la respuesta innata antiviral.

INF tipo 1 puede producirse por cualquier célula nucleada del cuerpo (incluso por la célula infectada) ya
que todas las cel son capaces de detectar una infección viral y en respuesta producir IFNs tipo I. Sin
embargo, las principales células productoras de IFN de tipo I son las Células Dendríticas Plasmacitoides a
través de RIG 1 y MDA 5.

CELULAS DENDRÍTICAS PLASMOCITOIDES:

 Importante: Etapas tempranas anti-viral y autoinmunidad.
 MUCHA capacidad para producir interferones de tipo I (INF1)
 Expresan L selectina, CCR7 → Ingresan a OLS, mucosas y bazo.
 Se ubican en sangre periférica (representan 0,2 a 0.8% de las células mononucleares) y OLS.
 Ante un infección, son reclutadas en el tejido afectado → para ello, pierden la expresión de CCR7 y
selectina y aumentan la expresión de rc de quimiocinas para los tejidos particulares
 Tienen un patrón de migración muy distinto a las cél dendríticas mieloides. Ellas ingresan al ganglio
linfático vía sanguínea, no linfática.
 Los ác. nucleícos virales son los principales estímulos para su activación:
o TLR7: media el reconocimiento del ARNsc
o TLR9: reconoce con alta afinidad di nucleótidos CpG no metilados, representados en el ADN
viral
 Su superficie celular presenta altos tenores de ácido siálico.
 Su activación conduce al aumento de moléculas de la presentación antigénica a los LT: CMH tipo II,
CD40, CD80 y CD86.
 Expresan rc IFNAR para IFN tipo 1 → Activacion autócrina

PRODUCCION de INF1:

1. Virus a ARN afecta a la cel

2. El virus infectante replica y genera nuevos virus
3. Para poder defenderse de los virus, las células tienen en el citosol rc/sensores (RIG y AIM) capaces de
reconocer los ácidos nucleicos virales.
4. Activación de esos receptores lo que induce a la producción y la secreción de IFN-1.

5. IFN-1 se une a su rc (IFNAR) de la misma célula (de forma autocrina) → su interacción induce un estado
de resistencia a la replicación viral en la célula infectada y en las cel vecinas, relacionado con la
producción de proteínas con actividad antiviral que:
 Se estimulan autócrinamente a la célula infectada produciendo más INF1
 Degradan ácido nucleico virales.
 Degradan la cápside viral
 Inhiben la síntesis proteica, disminuyendo la producción de progenie viral.
 Ej de proteinas antivirales: Proteín kinasa R, OAS, ADAR y Mx (GTPasa)
 Su efecto puede ser autocrino, paracrino y endocrino
6. Las proteínas antivirales degradan al ARN viral e inhiben la síntesis de proteínas, interfiriendo con la
replicación viral.

Los IFNAR se expresan aun en ausencia de proceso infeccioso

 Ademas, en el tejido infectado también se genera una respuesta inflamatoria, por Ej, por la activación de
Macrófagos que reconocen estos virus por los Rc-TOLL y secretan citoquinas proinflamatorias, y se empiezan
a extravasar en estos tejidos infectados por virus las Células Dendríticas Plasmacitoides.

La acción antiviral del INF1 no es únicamente sobre la célula infectada.

 Junto con la IL-12 promueve la diferenciación de los LTCD4 en un perfil Th1, la activación de los
LTCD8 y el establecimiento de memoria T de larga duración. Ambas actuan sobre las NK
promoviendo la activación de su potencialidad citotóxica y la producción de INF-gamma por las
NK.
 Junto con la IL6 promueve la diferenciación de los LB en plasmocitos productores de Acs. Por lo que
el INF1 actúa modulando tanto elementos de la inmunidad innata (NK), como de la inmunidad
adaptativa (LTCD4, LTCD8 y plasmocitos).

FUNCIONES IFNS TIPO 1:

o Tornan a las células vecinas refractarias a la infección viral

o Activan a las células NK
o Incrementan expresión de moléc de histocompatibilidad (CMH) de clase I → potencia el
mecanismo de acción de los linfocitos T CD8+. Pariticpan en rta inmune adaptativa
o Favorecen el desarrollo de la memoria T
o Tiene acciones especificas al unirse a IL6 y IL12

EN RESUMEN= CARACTERISTICAS DE IFNS TIPO 1

 Los IFN gamma pertenecen a otra familia que no es de tipo 1

 Los IFN de tipo I comprenden 16 miembros: 12 subtipos de IFN -α, IFN - β, IFN-ε, IFN-k e IFN-w.
 Ejercen una poderosa acción anti- viral, gracias a la transcripción de proteínas por la
estimulacion de 500 a 2000 genes (ISGs, IFN- stimulated genes).
 Sus acciones biológicas son mediadas a través de su rceptor (IFNAR) común para los
interferones a y b

EFECTOS ANTI-VIRALES DE LOS INTERFERONES ALFA Y BETA

Luego de que una célula es estimulada por los IFNs-1 al unirse a su Rc IFNAR, esta comienza a transcribir un
conjunto de genes, llamados ¨genes estimulados por el interferón¨, que codifican para proteínas que tienen
actividad antiviral. Estas son:

o Proteína PKR: reconoce ARN dc y ARNsc, que al activarse inhibe a EIF-2 (factor de iniciación de la
traduccion) forforilandolo, inhibiendo la traducción.
 o OAS (oligoadelinatosintasa): reconoce ARNdc, de esta manera los 2’5’ oligoadenilatos activan a la
RNAsa L → degrada ARN.
o ADAR: que genera mutaciones ocasionando la edición de ARN
o Activa GTPasa de la familiaMx: generan GDP a partir del GTP → interrumpen la replicación viral.
o Aumentan la temperatura corporal

Estas proteínas aparecen tanto en células infectadas como no infectadas. Frenan la actividad biosintética de
la célula, matando al virus, pero tiene como consecuencia la muerte de la célula infectada.

CELULAS NK:
 Las células natural killers son producidas en la médula ósea, son de estirpe linfoide.
 Las NK constituyen un 10-15% de los linfocitos circulantes, derivan de un progenitor linfoide común.
 Tienen una vida media de aprox 2 semanas.
 Forman parte de la inmunidad innata y hacen nexo con la inmunidad adaptativa, por gran capacidad de
sintetizar citoquinas (TNF-alfa, INF-gamma).
 Son esenciales en:
 Inmunidad anti-viral.
 Inmunidad contra bacterias y parásitos intracelulares
 Inmunidad anti-tumoral
 Regulación de la inmunidad adaptativa → Producen citoquinas que condicionan a CD

FUNCIONES:
o Extravasarse en estos tejidos infectados por virus
o Reconocer a las células infectadas
o Eliminarlas induciendo la apoptosis mediante la citotoxicidad y la producción de citoquinas
proinflamatorias.

Su función es principalmente antiviral pero también están involucradas en la defensa contra células
tumorales. En pacientes con deficiencia de células NK se observa principalmente infecciones por virus.

o Inmunidad contra bacterias y parásitos intracelulares

o Regulación de la inmunidad adaptativa: van a formar parte del nexo entre la rta inmune innata y
adaptativa al secretar INF-gamma y TNFalfa q permite la diferenciación de los LTCD4 a un perfil Th1.

POBLACIONES DE CÉLULAS NK:

-De acuerdo con la densidad con la que expresan la molécula CD56 en superficie → dos subpoblaciones:
 1) CD56dimCD16bright (90%) → CD16:

o Alta expresión CD16 y moderada de CD56

o Expresan diversos factores para quimioquinas (pero no CCR7 ni L-selectina) lo que le permite migrar
o Ejercen su función en la sangre, tejidos periféricos y mucosas, especialmente los afectados x infección viral.
o Alta capacidad CITOTOXICA y median la CCDA (x la expresión de CD16 que reconoce porción Fc del Ac IgG).
o Intensa expresión de perforinas y granzimas.
o Tienen baja capacidad de producir citoquinas.

2) CD56brightCD16dim (10%) → CD56:

o Moderada o nula expresión de CD16 y alta de CD56.

o Ejercen su función en sangre y en los gánglios linfáticos, ya que expresan CCR7 y L-selectina, ambos guían
el tráfico de estas células NK a los OLS.
o Expresan de forma cnstitutiva el heterotrímero alfa-beta-gamma (las CD16 NO) que sería el rc de IL2 de
alta afinidad lo que permite que estas células se expandan en los OLS, a la vez que la IL15 media un efecto
antiapoptótico
o No migran a tejidos inflamados.
o Exhiben escasa capacidad citotóxica natural y CCDA → Expresan bajos niveles de granzimas y
perforinas.
o Su función + imp es la modulación de la rta inmune adaptativa por la liberación de citoquinas.
o Producen altos niveles de citoquinas inflamatorias sobre todo INF gamma (también puede ser TNF -α,
TNF -β, IL-10, IL-13 y GM-CSF).
RECEPTORES
Se pueden activar por 3 mecanismos:

 Citoquinas inflamatorias: (INF tipo 1, IFN gamma e IL-12, IL-15 y IL -18).

 Activación por contacto: equilibrio que se establece entre diferentes rc activadores e inhibitorios.

 Reconocimiento de PAMPs: por los RRP.

• RECEPTORES ACTIVADORES:

o CD16 o RFcγIIIa: reconoce Fc de IgG → es uno de los mas potentes.

o NCRs: familia de Receptores de citotoxicidad natural → NKp44, NKp46, NKp30, NKp80.
o NKG2D: reconoce MICA/B y ULBP ligandos que expresan las células estresadas.
o CD94/NKG2C: reconoce HLA-E
o KIR(KIR2DS y KIR3DS): reconocen moléculas CMH tipo 1

• RECEPTORES INHIBIDORES

o CD94/NKG2A: reconoce HLA-E

o CD85 (LIR): reconoce HLA-G
o KIR (KIR2DL y KIR3DL): reconocen moléculas CMH tipo 1
 Si la cola es L: es larga, tiene dominio inhibitorio ITIM → desencadena cascada de
desfosforilaciones
 Si la cola es S: es corta, se asocian a motivos ITAM → desencadena cascada de fosforilaciones.

 Si es (2D) tiene dos dominios.

Súper tomada esta imagen

de rc!!! Un ej de moléculas
activadoras son MICA/B que
aumentan en cél estresadas,
como son las células
infectadas o neoplásicas, y
entre los rx inhibidores
podemos ver algunos
ligandos como HLA-G y HLA-
E, estas son moléculas de
histocompatibilidad NO
clásicas
 Del balance de rc activadores e inhibitorios → la células NK se activa o no.
 En condiciones normales (en ausencia de procesos infecciosos o neoplásicos) → NK reciben señales
inhibitorias de las células con las que establecen contacto → previene su activación aberrante.
 Ante la presencia de células infectadas o células neotransformadas (tumorales), el equilibrio entre las
señales inhibitorias y estimuladoras se inclina a favor de las estimulantes → activación de la célula NK. Esto
puede ocurrir mediante:
a) Una expresión aumentada, en la célula diana, de ligandos para los rc activadores de las cél NK.
b) Una expresión disminuida, en la célula diana, de ligandos para los rcinhibitorios de las cél NK.
 La señal inhibitoria es la más importante.
 Cada persona y cada célula NK posee diferentes cantidades y tipos de receptores. A pesar del mismo
genotipo, hay expresión diferencial de rc activadores e inhibidores.

MOLÉCULAS DE HISTOCOMPATIBILIDAD CLASE 1 (CMH1)

 Moléculas muy relevantes en la inmunidad ADAPTATIVA antiviral.

 INF1 promueve la expresión de moléculas de CMH clase 1
 Es uno de los ligandos más importantes de los Rc inhibidores
o Hay muchos virus que inducen la disminución de esta molécula en la memb de las células que
infectan como mecanismo de escape a la rta inmune adaptativa antiviral.
 Están presentes en todas las células del organismo. Cuando una cél es infectada por un virus, la

inmunidad adaptativa induce la apoptosis de la cel infectada → función hecha por Linfocitos TCD8
citotóxicos, los cuales requieren de la presencia de CMH 1 para su activación
 La presencia de CMH clase 1 por medio de los rc inhibidores de las NK impide que estas destruyan a las
células normales; en cambio las células infectadas o neoplásicas expresan menos CMH1 haciendo que se

disparen las señales que activan las NK → Hipótesis de pérdida de lo propio

 Las NK censan la disminución de CMH1 y asumen que las cel están infectadas por virus y las
eliminan
 CMH1 es más inhibidor que activador, por lo que la activación de las NK se promueve ante bajos niveles
de moléculas de clase 1.
 Las células NK también pueden reconocer a que cel matar o no matar mediante el reconocimiento por
anticuerpos (elementos de la inmunidad adaptativa), y es lo que se conoce como citotoxicidad celular
dependiente de Anticuerpos (CCDA)
 En las infecciones virales, las cél infectadas expresan proteínas virales en la membrana y gracias a la
inmunidad adaptativa se generan anticuerpos capaces de reconocer a estas prot.
Las células NK pueden reconocer a una cel opsonizada por anticuerpos IgG a través de un Rc CD16,
produciendo una señal activadora muy fuerte que hace que la célula NK la mate por distintos mecanismos.

MECANISMOS DE ACCION DE CEL NK

 Mecanismos citotóxicos secretorio y no secretorio
 Producción de citocinas inflamatorias (principalmente IFN-gamma)

● CITOTOXICIDAD DEPENDIENTE DE AC → CCDA

En una célula no infectada, NK reconoce ligandos inhibitorios y no la mata. En cambio, en una célula
infectada, reconoce el balance con más señales activadores y mata a la célula a través de uno de los dos
mecanismos:

1) Los anticuerpos opsonizan las células blanco.

2) Los RFc-gamma-IIIa (CD16) de las NK reconocen a los anticuerpos IgG asociados a las células blanco
3) El entrecruzamiento de los RFc-gamma activa a las células NK e induce:
a. Mecanismo secretorio: exocitosis de gránulos → Perforina y granzima.
b. Mecanismo no secretorio: activación de receptores de muerte → Fas-FasL
4) La célula blanco muere por apoptosis.

● PRODUCCIÓN DE CITOCINAS INFLAMATORIAS:

 TNF alfa
 IFN-Gamma → funciones importantes:
1. Madura a las CD → CD al madurar producen IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, que estimulan la activación
de la NK → Se establece un circuito bidireccional inflamatorio.
2. Activa a los macrófagos M1
3. Condiciona respuesta adaptativa: Ante una infección viral las CD plasmocitoides secretan IFN1
→ activa NK → secreta IFN gamma → diferenciación Th1.
4. Estimula la síntesis de moléculas de tipo CMH I y II.
5. Junto con IL-2: promueven la activación de NK e inducen TCD8 de memoria → inmunidad frente
a infecciones virales.
 EDICIÓN DE CD: también generan “un control de calidad” de las CD → aquellas que no logran madurar
adecuadamente son destruidas por las NK, por el reconocimiento por los rc NKp30, cd226 (DNAM-1) →
se eliminan posibles CD tolerogénicas contra procesos infecciosos. Las dendríticas maduras son
resistentes, ya que expresan más HLA-E que envían señales inhibitorias.
EXPLICACION MÁS TECNICA DE MECANISMOS SECRETORIOS Y NO SECRETORIOS:

- No secretorio (Fas-FasL): las cel NK en reposo almacenan molec FAS-ligando en sus endosomas. Cuando
estas cel se actrivan, el FasL se trasloca y se expresa como proteína transmemb tipo II. Esta interacciona con
la molécula FAS (CD95) de la célula infectada generando la trimerización de las moléculas FAS. Esta
interaccion induce la apoptosis de la célula diana por:

* Trimerización de la molécula Fas sobre la membrana de la célula diana.

* Reclutamiento de prot adaptadoras al dominio de muerte de Fas → Caspasa 3 activa a pro caspasa 8.

* Activación de caspasa 8 → vía extrínseca de inducción de la apoptosis

- Secretorio (perforinas y granzimas): El reconocimiento de la célula diana por los receptores activadores de
las células NK induce la movilización de los gránulos de NK hacia el sitio de contacto. NK secreta perforinas y
granzimas que son endocitadas por la célula blanco. Una vez endocitadas quedan contenidas en el
endosoma. El cambio del pH del endosoma (se va acidificando a medida que este madura) lleva a que las
perforinas se oligomericen y formen un poro en la membrana del endosoma, permitiendo la salida de las

granzimas al citosol ➝ estas moleculas forman

parte la cascada de la apoptosis a partir de clivar a
las caspasas induciendo la muerte en la célula
blanco

 Granzima B → una serínoproteasa

capaz de activar caspasas.
 Perforína → una proteína
desestabilizante de membranas.
 RESUMEN RTA INNATA FRENTE A LA INFECCION VIRAL:

1. Epitelio infectado por un virus → virus entra a las células → es reconocido por RRP (RIG-1 y NOD2)

2. Reconocimiento de población infectada x cel del sistema inmune → cel infectada induce secrecion de

INF1 → poderosos efectos antivirales + activación de caspasas por los NOD que permiten la activación
de las citocinas inflamatorias IL-1b e IL-18.

3. Reconocimiento por macrófagos por Rc-Toll → induce secrecion de citoquinas proinflamatorias que
tienen que ver con la modulación de la respuesta inmune adaptativa.

4. Luego las cel denditricas plasmacitoides llegan al tejido infectado → estas tienen la capacidad de
endocitar este virus, lo llevan a sus endosomas en donde el virus es reconocido por los Rc-TRL 7 y 9. De
esta forma, las células dendríticas plasmacitoides participan en la secreción de INF-1 en mucho más
cantidad que las células infectadas.
5. Posteriormente, llegan al tejido infectado las células NK que interaccionan con las células del tejido,
buscando identificar cuales están infectadas y cuando sensan mas cantidad de rc activadores, matan a
esta cél por sus mecanismos secretorios y no secretorios. Las cél NK también secretan citoquinas, entre
ellos el interferón gamma, al tejido infectado y ganglios linfaticos 2rios.

Las cel del sistema inmune migran de la sangre al tejido solo cuando se produce una infección. Para esto
cuentan con 2 mecanismos reguladores:

- El patrón de expresión de moléculas de adhesión en el endotelio,

o Aumentan su expresión cuando se producen citoquinas inflamatorias como IL1beta, IL6 y
TNFalfa.
- El patrón de expresión de quimioatractantes y quimiocinas en ese endotelio/tejido.
• SELECTINAS:

 -Ligando: sialomucinas.
 -Interacciones mas débiles que median el Rolling.
 -L-selectina: es expresada constitutivamente en los leucocitos.
 -P-selectina: se acumula en los gránulos alfa de las plaquetas y cuerpos de Weibel-Palade de las
células endoteliales. Se traslocan a la superficie cuando la plaqueta es activada por estímulos
inflamatorios → expresión FACULTATIVA
 -E-selectina: Sobre la superficie endotelial, inducida por estímulo inflamatorio
o Inducida en las cél endoteliales por estímulos inflamatorios, como el TNF-alfa, IL-6 o IL -1b.
o Son constitutivas en el endotelio de los pequeños vasos que irrigan la piel.

• SIALOMUCINAS (PSGL-1 y MadCAM-1)

 Son hidratos de carbono presentes en glicoproteínas sobre la superficie celular.

 La más importante es PSGL-1, que puede unir a las 3 selectinas (mucha afinidad)
 Interactúan débilmente con selectinas → forman parte de la etapa de rolling ya que al unirse
debilmente quedan “rodando” sobre el endotelio
 PSGL1 → leucocito y endotelio.

• INTEGRINAS (LFA-1, MAC-1, VLA-4)

 Son proteínas constitutivas del leucocito

 Exhiben distinta afinidad por sus ligandos dependiendo de su estado de activación. La afinidad
aumenta por cambios conformacionales que ocurren en rta señales (ej las quimiocinas)
 Son proteínas heterodimérícas constituidas por una cadena a y B, unidas en forma no covalente.
 Realizan uniones heterofílicas por puentes de fibrinógenos o componentes de la MEC o adhesinas de
la superfamilia de Ig.
 Median uniones estables, adhesión

• MOLÉCULAS PERTENECIENTES A LA SUPERFAMILIA DE IG (ICAM-1, ICAM-2,

ICAM-3, VCAM-1, PECAM-1)

 Median uniones estables.

 Adhesión con integrinas o entre ellas de tipo homofílicas o heterofilicas
 La expresión de estas moléculas puede ser constitutiva o inducible:
 o ICAM-1 y VCAM-1 se expresan en niveles muy bajos en los lechos vasculares. Pero su
expresión es mucho mayor en el endotelio de los vasos que irrigan a los tejidos o
inflamados por acción del TNF-alfa.

[[Hay una especie de regla memotecnica que es S-S porque las sialomucinas se unen a las selectinas e I-I

porque las integrinas se unen a la superfamilia de ig → no confundirse con las inmunoglobulinas que forman
los Acs estas no son las mismas, sino que son unos receptores de la familia de las Igs]

• CADHERINAS:

 Unión más fuerte/estables .

 Encargadas de mantener la integridad estructural de los tejidos.
 Unión homofílicas.
 Los leucocitos, por su naturaleza móvil, suelen carecer de cadherinas. Los queratinocitos y células de
Langerhans involucran uniones de este tipo

Otras moléculas que inducen la extravasación Leucocitaria:

 QUIMIOATRACTANTES: Son sustancias que dirigen la migración celular a lo largo de un

gradiente de concentración que se incrementa hacia el sitio de producción. O sea, los leucocitos pueden
sensar hacia qué dirección está la mayor concentración de quimioatractante y migrar en esa dirección
o Quimioatractantes lipídicos (LTB4 – leucotrieno B4).
o Péptidos formilados bacterianos.
o Componentes del complemento activado (C3a, C5a).
o Quimiocinas (IL-8, CCL19, CCL21):

 Las quimiocinas en altas concentraciones pueden inducir QUIMIOCINESIS → es decir, la migración aleatoria
(no direccional) de la célula que reconoce la citocina en cuestión.
o Un mismo receptor de quimiocinas puede reconocer diferentes quimiocinas.
o No son proteínas de fase aguda, no activan el complemento ni median efectos citotóxicos sobre
células infectadas.
 HAPTOTAXIS: migración del leucocito a lo largo de un gradiente de quimiocinas inmovilizadas.
 Las quimiocinas también participan de la ORGANOGÉNESIS, ANGIOGÉNESIS y en el PROCESO DE
DISEMINACIÓN DE METÁSTASIS TUMORALES.
 Algunas son sintetizadas en condiciones inflamatorias; otras se producen en forma constitutiva y
controlan el trafico linfocitario a los distintos órganos (sobre todo ganglios linfáticos y bazo) →
QUIMIOCINAS HOMEOSTÁTICAS.
 CASCADA DE ADHESIÓN LEUCOCITARIA
Cuando se produce la desgranulación mastocitaria se libera Histamina, se genera VD, el endotelio se vuelve
más permeable y pasa de un flujo laminar a turbulento. Neutrófilo se extravasa en un tejido inflamado, en el
cual hay una quimiocina producida principalmente por los macrófagos, la IL-8 (circulito verde).

0) ACTIVACIÓN DEL ENDOTELIO:

C5a, el TNF-alfa y el LPS →conduce al debilitamiento de las uniones adherentes de células endoteliales por
dos mecanismos:

a. La fosforilación de los componentes de las uniones adherentes y la consecuente internalización

de las cadherinas vasculares.
b. El incremento de la contractibilidad de los filamentos de acto-miosina → separa las uniones
adherentes establecidas entre las células endoteliales vecinas.

Estos cambios se traducen en un incremento da la permeabilidad vascular, en un fenómeno de

hemoconcentración local que favorece el contacto de los leucocitos con el endotelio.

1) ROLLING:

 Proceso en el cual se producen uniones débiles y reversibles (sino el leucocito dejaría de migrar)
o El leucocito se une y se libera de la superficie endotelial en forma sistemática, arrastrado por la
corriente sanguínea, por lo que la célula parece rodar
 En este evento participan selectinas y sialomucinas (PSGL-1).
 El contacto inicial entre los neutrófilos y el endotelio es mediado por interacciones establecidas entre las
selectinas L (neutrófilos) y E (endotelio) con las sialomucinas (PSGL-1).
o Selectina L (L de leucocito) se une a las sialomucinas en el endotelio. Y selectinas P y E que están
en el endotelio se unen a las sialomucinas en el leucocito
 Los neutrófilos expresan constitutivamente sialomucina PSGL-1 → pueden entonces unirse al endotelio.
 Debido a la baja afinidad de estas interacciones, la adherencia del leucocito al endotelio es reversible.

2) ADHESIÓN ESTABLE:

 En estas interacciones participarán las integrinas, sobre todo LFA-1 y Mac-1.

 Uniones son de mayor anifidad → para que los leucocitos puedan migrar hacia el otro lado del
endotelio, la unión debe ser más fuerte, para que no sean arrastrados por la corriente sanguínea.
 Participan las Integrinas (en el leucocito), que se unen a los receptores de la superfamilia de las
inmunoglobulinas (en endotelio y leucocitos)
 Las integrinas se encuentran es estado de baja afinidad → neutrófilos se activan por PAF y quimiocina IL-
8 → cambio conformacional e incremento de afinidad de la integrina MAC-1 (Leucocito) por sus ligandos
ICAM-1 e ICAM-2 (endotelio) →adhesión estable al endotelio.
 La IL-8 y el PAF (factor de activación plaquetaria) están inmovilizados sobre la superficie
apical del endotelio porque son moléculas catiónicas que interactúan con moléculas
fuertemente aniónicas, los glucosaminoglicanos.
 Estas interacciones le permiten al neutrófilo dejar
de rodar y adherirse en forma estable al endotelio.

 Tabla de moléculas de adhesión:

3) DIAPÉDESIS:

 Durante la transmigración, el leucocito debe superar no sólo la barrera que impone el endotelio vascular
sino también la membrana basal.
 El neutrófilo se deforma de manera notable, remodela extensamente su citoesqueleto y se extiende en
un seudópodo para poder penetrar, con movimientos ameboideos, entre los bordes de las células
endoteliales.
 Requiere que el neutrófilo supere las uniones establecidas entre las células endoteliales adyacentes, sin
afectar el mantenimiento de la integridad vascular.
 Comprende nuevas interacciones adhesivas en las que participan adhesinas (LFA-1 y Mac-1). Las mismas
que la adhesión estable

4) MIGRACIÓN DEL FOCO

INFECCIOSO:

 Tras atravesar la membrana basal, el

neutrófilo se abre paso en el espacio
intersticial siguiendo gradientes de
quimioatrayentes, para llegar a su
destino final: el foco infeccioso.
¿CUÁNDO CULMINA LA INFLAMACIÓN, EL NEUTRÓFILO VUELVE A LA CIRCULACIÓN? No, en neutrófilo
muere en el sitio en el cual fue reclutado. La apoptosis del neutrófilo se produce tras un flip-flop
(fosfatidilserina estaba “hacia dentro” de la cel y por un “saltito” ahora está “hacia afuera” en la memb)
pudiendo ser reconocida por otras células. De esta forma, neutrófilo es reconocido por macrófagos y es
fagocitado. El macrófago se encontraba produciendo citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6 y TNF-alfa) y
quimiocinas (como IL-8 que reclutaron a los neutrófilos) pero al fagocitar al neutrófilo cambian de perfil. El
perfil inflamatorio de los macrófagos es conocido como M1, y cambian a un perfil M2 o antiinflamatorio, en
el cual van a producir citoquinas antiinflamatorias (IL-10 y TNGbeta). Este proceso permite terminar la señal
inflamatoria, que activada de forma continua podría llevar a la lesión del tejido

CONCLUSIÓN FINAL:
La inmunidad innata y la adaptativa no son dos cosas separadas sino que son conjuntos de mecanismos que
interaccionan entre sí. La rta adaptativa recluta células de la inmunidad innata para llevar adelante los
mecanismos efectores y la inmunidad innata regula la forma en la cual se desarrolla la rta adaptativa.
Diferencias entre si:

➢ RESPUESTA INNATA

 Respuesta inmediata.
 Es la primera que se activa. Sus componentes estan presentes previo a la infección o se sintetizan
rápidamente.
 Reconoce motivos conservados (PAMPs) empleando RRP.
 No es clonal.
 No es más eficiente ante subsecuentes exposiciones al mismo organismo: No genera memoria

➢ RESPUESTA ADAPTATIVA

 En una primoinfección. Tarda unos días en activarse.

 Mecanismos diferentes para reconocer microorg: linfocitos reconocen gran diversidad de epitopes
moleculares empleando un amplio repertorio de receptores antigénicos (TCR y BCR).
 Es clonal.
 Genera memoria inmunológica.
 Expresan receptores antigénicos y RRPs.

*Ninguna es más específica que la otra → Solo que emplean diferentes estrategias de reconocimiento.