Articulo 2

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CAPÍTULO SEIS
El desarrollo del calvarial
Huesos y Suturas y el
Fisiopatología de
craneosinostosis
Mamoru Ishii, Jingjing Sun, ManChun Ting, Robert E. Maxson1
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, USC Norris Comprehensive Cancer Center, Keck
Facultad de Medicina, Universidad del Sur de California, Los Ángeles, California, EE. UU.
1
Autor para correspondencia: dirección de correo electrónico: maxson@usc.edu
Contenido
1. Introducción 132
2. Desarrollo temprano 2.1 132
Orígenes embriológicos de los huesos de la bóveda craneal 2.2 132
Especificación de los rudimentos osteogénicos 2.3 Expansión 134
de los rudimentos osteogénicos 2.4 Diferenciación y 136
proliferación de células osteogénicas dentro de los rudimentos 3. Desarrollo de la sutura craneal 137
y fisiopatología de la craneosinostosis 3.1 Desarrollo temprano 3.2 Craneosinostosis 3.3 Red 139
reguladora de Twist1 3.4 139
Socios bHLH de Twist1 140
3.5 Receptores de FGF 3.6 ERF/ERK1/2 141
145
146
147
3,7 IL11GP130 148
3.8 La vía Bmp 3.9 La vía Hh/ 148
Gli Agradecimientos Referencias 148
150
150
Abstracto
La bóveda del cráneo es una estructura compleja, exquisitamente modelada que juega una variedad de claves
roles en la vida de los vertebrados, que van desde la adquisición de alimentos hasta el apoyo del sentido
órganos para el oído, el olfato, la vista y el gusto. Durante su desarrollo, debe cumplir con la doble
retos de proteger el cerebro y acomodar su crecimiento. los huesos y
Las suturas de la bóveda del cráneo se derivan de la cresta neural craneal y el mesodermo de la cabeza.
Los huesos frontal y parietal se desarrollan a partir de rudimentos osteogénicos en la región supraorbitaria.
cresta. La sutura coronal se desarrolla a partir de un grupo de células sensibles a Shh en la cabeza.
Temas Actuales en Biología del Desarrollo, Volumen # 2015 Elsevier Inc.
131
115 ISSN Reservados todos los derechos.
00702153 http://dx.doi.org/10.1016/bs.ctdb.2015.07.004
132 Mamoru Ishii et al.
mesodermo que se colocan, con los precursores osteogénicos, en la cresta supraorbitaria.
Los rudimentos osteogénicos y la sutura coronal prospectiva se expanden apicalmente por células
migración. Una serie de trastornos congénitos afectan la bóveda del cráneo. Destacado entre
se trata de craneosinostosis, la fusión de los huesos en las suturas. El análisis de la fisiopatología subyacente
a la craneosinostosis ha identificado una variedad de mecanismos celulares,
mediada por una serie de vías de señalización y factores de transcripción efectores. Estos mecanismos
celulares incluyen la pérdida de la integridad de los límites, la alteración de la especificación de las células suturales en
embriones y pérdida de una población de células madre de sutura en adultos. Trabajo futuro haciendo uso de
Los enfoques transcriptómicos de todo el genoma abordarán la estructura profunda de los reguladores.
interacciones y procesos celulares que unifican estos mecanismos aparentemente diversos.
1. INTRODUCCIÓN
Los huesos planos en la parte superior del cráneo componen la bóveda del cráneo o cal
varia. En los mamíferos, estos huesos incluyen los huesos frontal y parietal emparejados,
así como el único interparietal. Entre los huesos hay suturas, fibrosas.
articulaciones que tienen el doble propósito de permitir que la bóveda del cráneo se flexione durante
parto y actuando como un centro de crecimiento en el crecimiento posnatal y la homeostasis.
Una serie de trastornos congénitos afectan la bóveda del cráneo. Destacado entre
se trata de craneosinostosis, la fusión de los huesos en las suturas. En esta revisión,
discutimos el desarrollo temprano de la bóveda del cráneo y las suturas de las poblaciones
mesenquimatosas precursoras; consideramos el desarrollo posterior y la homeostasis en animales
posnatales; finalmente, revisamos el trabajo reciente sobre las principales enfermedades
mecanismos que subyacen a la craneosinostosis.
2. DESARROLLO TEMPRANO
2.1 Orígenes embriológicos de los huesos de la bóveda craneal
Los orígenes embriológicos de los huesos de la bóveda del cráneo se han investigado en varios
vertebrados, incluidos pollos, ranas (Xenopus) y ratones.
(revisado por Chai & Maxson, 2006; Noden & Trainor, 2005). Trabajo realizado por Le Douarin y
colegas utilizando un trasplante de pollito de codorniz
enfoque mostró que el tejido skeletogenic de la bóveda del cráneo, incluyendo
los huesos frontal, parietal y escamoso, se deriva de la cresta neural craneal
células (Couly, Coltey y Le Douarin, 1993; Le Douarin y Kalcheim, 1999;
Le Douarin, Creuzet, Couly y Dupin, 2004; Le Lievre, 1978). Noden y
colegas, utilizando un enfoque de rastreo de linaje retroviral, llegaron a un punto diferente
conclusión, demostrando el origen dual de la cresta neuralmesodermo del
hueso frontal y un origen exclusivamente mesodérmico para el hueso parietal
El desarrollo de los huesos calvariales y las suturas 133
(Noden y Trainor, 2005). Aunque estos hallazgos no han sido conciliados, Noden y
Trainor (2005) señalan la dificultad de realizar “…trasplantes de pollitos de codorniz
centrados en la capacidad de injertar progenitores de la cresta neural o del mesodermo
sin contaminación por el otro…”.
En ratones, el análisis del linaje Wnt1Cre;R26R mostró que los huesos frontales
tienen una contribución importante de la cresta neural, y el análisis del linaje Mesp1
Cre;R26R mostró que los huesos parietales se originan en el mesodermo de la
cabeza. El hueso interparietal tiene contribuciones tanto de la cresta neural como del
mesodermo (Jiang, Iseki, Maxson, Sucov y MorrissKay, 2002; Yoshida, Vivatbutsiri,
MorrissKay, Saga e Iseki, 2008). La evidencia de que los huesos frontales también
reciben una pequeña contribución del mesodermo provino de Deckelbaum et al.
(2012), quienes demostraron que una subpoblación de mesodermo que expresa
Gli1 se incorpora al hueso frontal.
El análisis de la contribución de la cresta neural a la bóveda del cráneo en el pez
cebra proporcionó resultados consistentes con los hallazgos en el ratón. Fisher y sus
colegas (Kague et al., 2012) utilizaron un sistema transgénico basado en la
recombinasa Cre para etiquetar genéticamente la cresta neural en el pez cebra y
descubrieron que solo las porciones anteriores de los huesos frontales se derivan de
la cresta neural; los huesos calvariales más posteriores, incluidos los parietales y el
exoccipital, no reciben una contribución de la cresta neural.
Finalmente, el grupo de Henken, trabajando con Xenopus laevis, marcó la cresta
neural craneal con dextrano fluorescente y siguió las células marcadas a medida que
migraban a la bóveda craneal en desarrollo. Este trabajo proporcionó evidencia de
que las células de la cresta neural craneal contribuyen al hueso frontoparietal en toda
su longitud (Gross & Hanken, 2005). No está claro si el mesodermo también
contribuye al hueso frontoparietal (Gross & Hanken, 2005).
Mirando a través de estos diversos grupos de vertebrados, parece claro que tanto
la cresta neural craneal como el mesodermo de la cabeza contribuyen al cráneo.
bóveda. Aunque las relaciones homólogas de los elementos de la bóveda del cráneo
deben investigarse cuidadosamente, parece ser que el límite entre el mesodermo de
la cabeza y la cresta neural ocupa una posición variable en relación con la sutura
coronal. En ratón coincide con la sutura coronal, siendo la propia sutura de origen
mesodérmico (Jiang et al., 2002; Yoshida et al., 2008). Pero en las otras especies,
se encuentra en diferentes posiciones, en medio del hueso frontal en los peces
teleósteos, por ejemplo. En cualquier caso, la ubicación de este límite de linaje en la
sutura coronal en ratones ha hecho posible investigar la importancia potencial de los
límites entre los compartimentos osteogénicos y no osteogénicos, un tema que
consideraremos en detalle a continuación.
2.2 Especificación de los rudimentos osteogénicos En ratones,
las poblaciones de precursores osteogénicos derivados de la cresta neural y del
mesodermo migran desde sus sitios de origen a la cresta supraorbitaria por E12.5
( Jiang et al., 2002; Yoshida et al., 2008). Allí se fusionan en los rudimentos de los
huesos de la bóveda craneal, identificables entre E12.5 y E13.5 por su expresión de
marcadores osteogénicos tempranos, incluida la fosfatasa alcalina (ALP) y Runx2.
La vía de señalización de BMP juega un papel importante en la especificación
temprana de los primordios óseos de la bóveda craneal. En E11.5, Bmp4 se expresa
en el mesénquima craneal que corresponde al área donde se desarrollará el primordio
óseo al día siguiente (Han et al., 2007). Posteriormente, en E12.5, tanto Bmp2 como
Bmp4 se expresan en los primordios (Sun, Ishii, Ting y Maxson, 2013). La pérdida de
función de Bmp2, Bmp4 y Bmp7 en la cresta neural craneal da como resultado defectos
graves en el crecimiento del hueso de la bóveda craneal (BonillaClaudio et al., 2012),
lo que sugiere que la vía de Bmp desempeña un papel esencial en la formación del
hueso de la bóveda craneal derivado de la cresta neural.
El factor transcripcional del homeodominio, Msx2, es un efector temprano inmediato
de la vía Bmp (Brugger et al., 2004). En ratones, una deficiencia de Msx2 da como
resultado un agujero frontal, un defecto de osificación en el hueso frontal (Satokata et
al., 2000). En humanos, la haploinsuficiencia de MSX2 provoca agujeros parietales
familiares (Wilkie et al., 2000). Mostramos que se requiere Msx2 para promover el
proceso inicial de especificación osteogénica durante el desarrollo del hueso frontal en
el ratón (Ishii et al., 2003). Msx2, junto con su congéner, Msx1, controla positivamente
la expresión del gen osteogénico Runx2 en el mesénquima calvarial en E12.5 (Han et
al., 2007; Ishii et al., 2003). Por lo tanto, un eje BmpMsx es esencial para la
especificación adecuada de los primordios óseos de la bóveda craneal.
Recientemente, presentamos evidencia de que el factor de transcripción Foxc1 es
parte de un mecanismo que establece un umbral de sensibilidad de un potenciador
Msx2 a la señalización de Bmp (Sun et al., 2013) (Fig. 1). En el mutante Foxc1, el
dominio de expresión de Msx2 se expande dentro del mesénquima de la cresta
supraorbitaria, lo que coincide con una falla en el crecimiento apical de los rudimentos
de la bóveda craneal. Estos resultados, junto con un análisis de la expresión de
marcadores osteogénicos en el mutante Foxc1, sugieren que los primordios óseos se
diferencian prematuramente en el mutante, impidiendo así la expansión apical. Una
serie de experimentos con siRNA, cotransfección y ChIP en una línea celular de la
cresta neural craneal recientemente desarrollada (Ishii et al., 2012) mostró que Foxc1
regula negativamente el elemento sensible a BMP de Msx2 a través de la interacción
directa con un sitio Foxc1 (Sun et al. ., 2013). Este trabajo reveló así una parte de la teoría molecular
Figura 1 Modelo esquemático que muestra el papel de Foxc1 en el control de la expresión de
Msx2 inducida por Bmp y la especificación de osteoprogenitores en la cresta supraorbitaria. En
E12.5, Foxc1 se expresa en las meninges y el mesénquima adyacente (en rojo), incluido el
dominio periocular. Las células osteogénicas están marcadas en fucsia, lo que representa la
expresión de ALP. En embriones de tipo salvaje, Foxc1 regula negativamente Msx2 y Bmp2/4
y regula positivamente a Noggin, manteniendo así un nivel de señalización de Bmp apropiado
para la especificación de los primordios óseos frontales, así como la migración apical de células
progenitoras indiferenciadas. En los mutantes de Foxc1, la pérdida de Foxc1 da como resultado
una regulación positiva de Msx2, lo que inicia un bucle de retroalimentación positiva entre Msx2
y Bmp2/4. El resultado es la propagación de una onda de la vía BmpMsx2 de medial a lateral
a través de la cresta supraorbitaria y la expansión lateral del dominio diferenciador de
osteoblastos que expresa ALP. Después de la Fig. 7, Sun et al. (2013).
mecanismo que controla la vía BmpMsx y el tamaño y la tasa de diferenciación
de la población de osteoprogenitores que forman los rudimentos calvariales.
La vía Wnt también juega un papel esencial en la especificación de los
primordios. El grupo de Atit demostró que la βcatenina promueve la
especificación temprana del linaje osteogénico y también reprime el linaje
condrogénico en el mesénquima calvarial (Tran et al., 2010). Este grupo también
demostró que Twist1 media la represión condrogénica ejercida por la βcatenina
(Goodnough et al., 2012). Aunque estos resultados muestran que una señal de
Wnt es indispensable para la especificación del linaje osteogénico de la bóveda
craneal, la fuente de la señal sigue siendo esquiva. Curiosamente, sin embargo,
el grupo de Atit descubrió recientemente que esta señal se origina en la
superficie ectodérmica adyacente (Goodnough et al., 2014). Wntless (Wls) es un transportad
que es necesario para la secreción de la proteína Wnt. Wls se expresa desde E11.5–
E12.5 en el ectodermo de la superficie craneal y el mesénquima subyacente. Los autores
estudiaron el efecto de la deleción de Wls en el mesénquima craneal y el ectodermo
superficial mediante diferentes drivers Cre (Dermo1Cre y CrectCre, respectivamente).
El resultado de la eliminación de Wls fue espectacular.
La inactivación de Wls en el ectodermo condujo a la pérdida de hueso craneal y la for
formación de cartílago ectópico. En E12.5, la expresión de marcadores osteogénicos
tempranos, incluidos Runx2, Bmp4, Alpl, PTHrP y Osx, se redujo significativamente en el
mutante. Recíprocamente, se evidenció una mayor expresión del marcador condrogénico
Sox9 (Goodnough et al., 2014). La expresión mes enquimal de los ligandos Wnt Wnt5a,
Wnt11, Wnt4, Wnt3a y Wnt16 también está controlada por Wls en el ectodermo. Por lo
tanto, los ligandos Wnt derivados del ectodermo gobiernan la especificación del linaje
osteogénico y la represión del linaje condrogénico en el mesénquima craneal.
La eliminación mesenquimal de Wls conduce a una masa reducida de hueso
mineralizado (Goodnough et al., 2014), a pesar de la especificación temprana normal del
linaje osteogénico. En los mutantes E13.5, los niveles de expresión de Axin2 y Lef1 en
el mesénquima se redujeron. Por lo tanto, los ligandos de Wnt derivados del mesénquima
pueden facilitar el mantenimiento de la diferenciación de los osteoblastos mediante la
transducción de una señal de Wnt de manera autocrina en el tejido.
¿Funcionan sinérgicamente las vías Wnt y Bmp en la especificación del rudimento
calvarial? Curiosamente, la activación transcripcional de Msx2 en el mesénquima E12.5
es independiente de la señalización de Wnt (Goodnough et al., 2014), lo que sugiere que
diferentes vías funcionan de forma independiente durante la especificación del hueso
calvarial. Sin embargo, sigue siendo posible que las vías Bmp y Wnt interactúen mediante
la regulación sinérgica de un efector común como Runx2. Esta idea es consistente con
un hallazgo previo de que Msx2 y Twist1 interactúan genéticamente para controlar el
tamaño del primordio óseo durante la especificación del hueso frontal (Ishii et al., 2003).
2.3 Expansión de los rudimentos osteogénicos Después de
especificar los primordios óseos, se expanden apical y lateralmente.
El mecanismo de tal expansión ha sido objeto de una activa investigación.
Los posibles mecanismos incluyen (1) una onda basal a apical de diferenciación de
osteoprogenitores preposicionados en las áreas de los posibles huesos de la bóveda
craneal, (2) migración apical de precursores osteogénicos y adición de tales precursores
al borde de ataque del hueso en crecimiento, o (3 ) una combinación de estos dos
mecanismos.
Yoshida y colegas (2008) abordaron estas posibilidades con un enfoque de etiquetado
de DiI extrauterino en el que se microinyectó DiI en la cresta supraorbitaria en el área de los
primordios óseos frontales de embriones E13.5. Se permitió que los embriones inyectados
se desarrollaran fuera del útero durante 4 a 5 días y se evaluó la distribución del colorante.
El resultado fue que 4 o 5 días después de la inyección de DiI, las células marcadas se
habían movido una distancia considerable apicalmente, lo que sugería que la migración
celular contribuye a la expansión del primordio. Este hallazgo fue confirmado por el trabajo
de Roybal et al. (2010) y Ting et al. (2009), quienes demostraron además que las células
marcadas en la cresta supraorbitaria se mueven apicalmente dentro de una capa de células
fuera (ectocraneal a) de la posible capa osteogénica antes de finalmente insertarse en el
borde de ataque del hueso en crecimiento (Fig. 2 ) . La señalización de EphrinA/EphA en
esta capa ectocraneal parece tener un papel en la guía apical de los precursores
osteogénicos (Ting et al., 2009). Por lo tanto, la migración celular probablemente contribuya
a la expansión apical de los rudimentos de la bóveda craneal. Queda por determinar si este
es el único mecanismo de expansión.
La evidencia de una mayor heterogeneidad en las poblaciones celulares de la bóveda
craneal en desarrollo provino de un análisis del desarrollo del hueso frontal en mutantes
condicionales Msx1/2 (Roybal et al., 2010) La inactivación de Msx1/2 en la cresta neural con
Wnt1Cre dio como resultado, como esperado, en una reducción dramática en el crecimiento
del hueso frontal. Sorprendentemente, esto también dio como resultado una serie de huesos
parecidos a gusanos mal diseñados en lugar de los huesos frontales. El rastreo del linaje DiI
mostró que estos huesos se derivaron de una población de células que normalmente no
tienen un destino osteogénico. El rastreo del linaje Wnt1Cre;R26R mostró que esta población
está compuesta por células de la cresta neural que migran apicalmente entre E9.5 y E10.5,
antes de la migración de la población que forma los rudimentos osteogénicos. La función
normal de esta población no está clara, pero una posibilidad es que proporcione un entorno
favorable para el crecimiento y la diferenciación de los rudimentos osteogénicos. En Wnt1
Cre; Mutantes Msx1/2cko/cko , en los que los rudimentos frontales no crecen, las células de
esta población alteran su destino y se vuelven osteogénicas. Queda por determinar si esta
población celular es generalmente responsable de la formación de hueso Wormiano.
2.4 Diferenciación y proliferación de células osteogénicas dentro de
los rudimentos
Después de que los rudimentos de la bóveda craneal se expanden, los osteoblastos dentro
de los rudimentos experimentan una mayor diferenciación y depositan una matriz que se
mineraliza. La mineralización comienza alrededor de E14.0 en ratones como el área basal de la
Figura 2 Desarrollo de la bóveda craneal. (A) Orígenes de los huesos de la bóveda del cráneo. Azul, cresta
neural; rosa, mesodermo. Tenga en cuenta que los huesos frontales emparejados se derivan de la cresta
neural y los huesos parietales del mesodermo. El hueso interparietal tiene un origen dual: la porción central
se deriva de la cresta neural; las porciones flanqueantes provienen del mesodermo.
(B) y (C) vistas laterales de la cabeza que muestran las capas craneales. Los rudimentos que expresan Alp
se muestran en magenta. (D)–(F) Cortes transversales a nivel del hueso frontal que muestran capas
craneales en diferentes etapas de desarrollo. Tenga en cuenta que el rudimento del hueso frontal se alarga
dentro de la capa de mesénquima derivado de la cresta neural. Flanqueando este mesénquima lateralmente
hay una capa de células que expresan efrinaEph sobre las que se encuentran células osteogénicas migratorias.
El marcaje con DiI muestra que estas células migratorias se mueven apicalmente desde el área del
rudimento, y finalmente se insertan en el hueso en crecimiento. NB, hueso nasal; FB, hueso frontal; PB,
hueso parietal; IP: hueso interparietal; FS, sutura frontal; SC, sutura coronal; SS, sutura sagital; LS: sutura
lambdoidea; NCM, mesénquima derivado de la cresta neural; PAM, mesénquima derivado del mesodermo
paraxial; FBP, primordio óseo frontal; PBP: primordio de hueso parietal; BH, hemisferio cerebral.
El primordio óseo o la región del “núcleo” de la placa ósea frontal se puede teñir con rojo de
alizarina (Han et al., 2007).
La señalización de Wnt es necesaria en la fase posterior a la especificación del desarrollo
de la bóveda craneal. La deleción específica del mesénquima de Wls por Dermo1Cre da
como resultado una osificación ósea calvarial severamente reducida (Goodnough et al., 2014). En
estos mutantes, la expresión de Axin2 y Lef1 en el mesénquima craneal se reduce
profundamente en E13.5. Por lo tanto, los ligandos de Wnt funcionan para mantener
la capacidad de respuesta de Wnt en el mesénquima calvarial ya en E13.5
(Goodnough et al., 2014). La especificación osteogénica temprana no se ve afectada
en estos mutantes ya que Runx2 normalmente se expresa en el rudimento óseo
desde E12.5 hasta E13.5. Sin embargo, en E15.5, la expresión de Osx se reduce
notablemente en el mutante (Goodnough et al., 2014). Estos resultados sugieren
que una señal Wnt derivada del mesénquima es un requisito previo para la fase final
de la diferenciación de los osteoblastos y la osificación de los huesos de la bóveda craneal.
Además, se requiere una señal de TGFβ para mantener el compromiso de linaje
osteogénico continuo en el primordio óseo en embriones de ratón E14.5.
La inactivación condicional de Tgfbr2 en la cresta neural por Wnt1Cre da como
resultado una expresión significativamente reducida de Runx2, Osx, Ibsp, Alpl, Fgfr2
y Dlx5 en el rudimento del hueso frontal en la etapa posterior a la especificación (E14.5)
(Sasaki et al., 2006). Estos ratones mutantes tienen un defecto grave en la osificación
del hueso calvarial (Ito et al., 2003; Sasaki et al., 2006). También se requiere Tgfbr2
para la proliferación de células en el primordio en E14.5, pero no durante el período
de especificación temprano en E12.5 (Sasaki et al., 2006). El tamaño más pequeño
del primordio óseo en los mutantes Msx2 se acompaña de una proporción reducida
de células proliferativas en los embriones E12.5 y E14.5 (Ishii et al., 2003). Sin
embargo, la especificación del primordio óseo y los defectos en la diferenciación de
osteoblastos en mutantes Wls no están relacionados con la proliferación celular
alterada (Goodnough et al., 2014). Por lo tanto, no tenemos un modelo simple que
pueda explicar la relación entre la proliferación y diferenciación de osteoblastos.
3. DESARROLLO DE LA SUTURA CALVARIAL Y
FISIOPATOLOGÍA DE LA CRANEOSINOSTOSIS
3.1 Desarrollo temprano
Las suturas craneales incluyen las suturas frontal, sagital, coronal, lambdoidea y
escamosa. Todos se derivan de células mesenquimatosas migratorias y todos
pueden verse afectados en los trastornos de craneosinostosis. La sutura coronal ha
sido el foco de gran parte del trabajo reciente sobre el desarrollo de la sutura y será
el foco de esta revisión. Esta sutura es de particular interés porque se ve afectada
en varios trastornos de craneosinostosis, incluidos los síndromes de Apert y Saethre
Chotzen (Wilkie, 1997). En ratones, también es la ubicación de un límite entre las
porciones derivadas de la cresta neural y del mesodermo de la bóveda craneal. Por
lo tanto, ha servido como modelo para la relación entre la formación de los límites
del desarrollo y el desarrollo y la patología de la sutura.
En un estudio histórico, Deckelbaum et al. (2012) utilizaron un enfoque de mapeo
de destino genético inducible para identificar precursores de la sutura coronal en un
grupo de células sensibles a Shh en el mesodermo de la cabeza en E7.5–8.0. Estas
células migran primero a la cresta supraorbitaria en E8.5–9.0, donde expresan
transitoriamente En1 (E10.5–11.0); luego, entre E11.5 y E13.5 migran apicalmente,
dando lugar finalmente a la sutura coronal y a algún tejido óseo adyacente.
Para E13.5, las células suturales y los posibles huesos frontal y parietal han
asumido posiciones estereotipadas. La tinción de ALP revela que los huesos frontal y
parietal están superpuestos, con el parietal en la parte superior. La sutura coronal se
encuentra entre ellos, por encima del frontal y por debajo del parietal. Durante el
desarrollo posterior, los rudimentos frontal y parietal crecen juntos en dirección basal a
apical.
En el desarrollo posnatal de los huesos calvariales y las suturas, se hacen
evidentes frentes osteogénicos discretos en los bordes de los huesos. El enquima del
mes de sutura se encuentra entre los huesos. Durante esta fase de desarrollo, los
frentes osteogénicos se convierten en los principales centros de proliferación de células
osteogénicas y crecimiento óseo. Como se analizará con más detalle a continuación,
Zhao, Chai y colegas (Zhao et al., 2015) descubrieron recientemente que el mesénquima
de la sutura es una fuente de células madre para el crecimiento posnatal y la
homeostasis de los huesos cal varial. Esta población también es necesaria para el
mantenimiento de las suturas craneales.
3.2 Craneosinostosis La
craneosinostosis es un defecto congénito común (1/2500 nacidos vivos). Su
manifestación más llamativa son las anomalías en la forma del cráneo, que en
ocasiones son graves (MorrissKay & Wilkie, 2005; Wilkie, 1997). En humanos, se ha
demostrado que es causado por mutaciones en muchos genes (Cohen, 2006; Morriss
Kay & Wilkie, 2005). Estos incluyen MSX2 (Florisson et al., 2013; Jabs et al., 1993;
Janssen et al., 2013), FGFR 1, 2 y 3 (Hajihosseini, 2008), TWIST1 (Howard et al.,
1997), TGFBR1 , TGFBR2 (Loeys et al., 2005), FIBRILINA1 (FBN1) (Sood, Eldadah,
Krause, McIntosh y Dietz, 1996), EFNB1 (Twigg et al., 2004), EPHRINA4 (EFNA4)
(Merrill et al., 2006), RAB23 (Jenkins et al., 2007), el ligando Notch, JAG GED1
(Kamath et al., 2002), RECQL4 (Van Maldergem et al., 2006), MASP1 (Sirmaci et al. .,
2010), SH3PXD2B (Iqbal et al., 2010), FREM1 (Vissers et al., 2011), ALX4 (Yagnik et
al., 2012) y SKI (Doyle et al., 2012). Estudios en ratones han identificado, además,
Nell1 (Zhang et al., 2002), Gdf6 (Settle et al., 2003), Axin2 (Yu et al., 2005), Dusp6
(Li, Scott, Hatch, Tian y Mansour, 2007), EphA4 (Ting et al., 2009) y Pdgfr alfa
(Moenning et al., 2009). Estos genes son componentes de varias vías de señalización:
Tgfbr1, Msx2, SKI y Gdf6 funcionan en la vía Bmp; Jagged1 en la vía Notch;
EphrinA4, EphrinB1, EphA4, Dusp6, Pdgfr alpha y Fgfr1–3 en la vía RTK. RAB23 es
un componente de la vía Hedgehog y Axin2 de la vía Wnt. Twist1 funciona para
coordinar las actividades de las vías Bmp y RTK (Connerney et al., 2008; Rice et al.,
2000; Ting et al., 2009). Está claro que una amplia variedad de genes y vías pueden
causar craneosinostosis. Por lo tanto, es probable que un conjunto diverso de
procesos sea la base de su fisiopatología.
A continuación, describimos estudios recientes seleccionados que examinan los
mecanismos celulares y genéticos subyacentes a la craneosinostosis. Un gen que
ha sido de gran interés es Twist1, que codifica un factor de transcripción bHLH
(Bourgeois, Stoetzel, BolcatoBellemin, Mattei y PerrinSchmitt, 1996).
En humanos, las mutaciones heterocigóticas de pérdida de función en Twist1 causan
el síndrome de SaethreChotzen (el Ghouzzi et al., 1997; Howard et al., 1997). Los
individuos afectados tienen sindactilia y sinostosis coronal. Los ratones con una
pérdida de función de un solo alelo Twist1 exhiben un fenotipo de sutura similar. Por
lo general, la sinostosis es unilateral y la sutura se ve afectada en toda su longitud o
en una parte de su longitud.
3.3 Red reguladora de Twist1 Las
investigaciones de la fisiopatología de la craneosinostosis en ratones mutantes
Twist1 han planteado la posibilidad de que una deficiencia en el límite de un
compartimento pueda tener un papel. En los mamíferos, la sutura coronal se
encuentra en el límite entre el hueso frontal derivado de la cresta neural y el hueso
parietal derivado del mesodermo, siendo la sutura de origen mesodérmico (Jiang,
Rowitch, Soriano, McMahon y Sucov, 2000). La tinción con ALP de suturas de
embriones mutantes Twist1 en E13.5 sugirió que la pérdida de integridad del límite
entre las células osteogénicas de los huesos frontal y parietal y las células no
osteogénicas de la sutura podría contribuir a la osificación de la
sutura.
Se utilizó el rastreo de linaje basado en Cre para probar esta hipótesis. Wnt1Cre
marca las células de la cresta neural; Mesp1Cre marca las células mesodérmicas
(Jiang et al., 2002; Saga et al., 1999). Usamos Wnt1Cre;R26R y Mesp1Cre;
Sistemas R26R para marcar el límite entre la cresta neural y el mesodermo y evaluar
la influencia de Twist1 en su integridad (Merrill et al., 2006). Descubrimos que, de
hecho, la pérdida de función heterocigótica de Twist1 provocó que las células de la cresta neural
se ubican ectópicamente en la sutura coronal y las células mesodérmicas se
cruzar al territorio del hueso frontal. Por lo tanto, hubo una pérdida de osteogenic
integridad del límite no osteogénico en ratones mutantes Twist1 (Fig. 3). Este
fue acompañado por una reducción en la expresión de ephrinA2, ephrinA4,
Figura 3 Un modelo de craneosinostosis en mutantes Twist1; un proceso de dos pasos que lleva a
osteogénesis ectópica en el mesénquima de sutura. (A) y (B) Identidad sutural alterada.
(A) En E12.5, en ratones de tipo salvaje, las células del mesénquima de sutura no osteogénica (SM) excluyen
expresión de Notch2, un marcador temprano de osteogénesis. (B) En los mutantes Twist1, sin embargo, la
expresión prominente de Notch2 es evidente en esta población (mostrada en blanco), por lo tanto
lo que sugiere que la sutura asume una identidad osteogénica parcial. (C) y (D) Sutura
defecto de contorno. (C) En E14.5, en ratones, un límite entre la cresta neural (azul) y
El linaje mesodermo (rojo) se forma entre el hueso frontal (FB, osteogénico) y
el SM (no osteogénico). (D) Arriba: en los mutantes Twist1, el límite entre la cresta neural y el mesodermo
se interrumpe por la intrusión de células del linaje de la cresta neural (que se muestran en azul) en el SM.
Por lo tanto, hay una pérdida de la integridad del límite osteogénicononosteogénico en el mutante Twist1
ratones. Las células precursoras osteogénicas (OP) migran a través de la capa ectocraneal (EL),
contribuyendo a esta pérdida de integridad de los límites. Abajo: el cambio en la identidad de las células suturales
junto con las células osteogénicas que cruzan los límites induce a las células suturales a convertirse
completamente osteogénico (púrpura). BH, hemisferio cerebral; MN, meninges; OB, osteoblasto; PB, hueso
parietal; SK, piel.
y EphA4 en una capa de células ectocraneal a la sutura coronal. Las efrinas son
ligandos unidos a la membrana que interactúan con los receptores Eph, una gran
familia de tirosina cinasas receptoras (Klein, 2004; Kullander & Klein, 2002;
Wilkinson, 2001). La señalización EphrinEph regula una variedad de procesos de
desarrollo, incluido el establecimiento de límites de desarrollo (Klein, 2004;
Kullander & Klein, 2002; Martinez & Soriano, 2005; Palmer & Klein, 2003; Pasquale,
2005; Poliakov, Cotrina & Wilkinson, 2004; Surawska, Ma y Salgia, 2004).
Curiosamente, también encontramos que la pérdida de la función EFNA4 en
humanos está asociada con la sinostosis coronal (Merrill et al., 2006). Este
hallazgo, junto con el papel bien documentado de la señalización de efrinaEph
en la formación de límites, nos llevó a proponer un modelo en el que la señalización
de efrina, bajo el control de Twist1, actúa para mantener el límite osteogénico
nonosteógeno en la sutura coronal. Propusimos que la pérdida de integridad de
este límite da como resultado que las células osteogénicas crucen el compartimento
de la sutura, lo que hace que la sutura adquiera una identidad osteogénica (Merrill
et al., 2006) y conduce finalmente a la osificación de la sutura. Mostramos además
que la pérdida de función del receptor ephrinA4 EphA4 causa sinostosis coronal
en ratones, fortaleciendo en gran medida el caso de una relación entre la
craneosinostosis y la pérdida de señalización de ephrinA sugerida por nuestros
hallazgos genéticos humanos anteriores (Ting et al., 2009) .
Finalmente, documentamos una interacción genética entre Twist1 y EphA4, y
demostramos por marcaje con DiI que Twist1 y EphA4 controlan la migración de
células osteogénicas hacia los bordes de ataque de los huesos frontal y parietal en
crecimiento (Ting et al., 2009) . También se requieren Twist1 y EphA4 para excluir
dichas células osteogénicas del territorio normalmente no osteogénico de la sutura
coronal y, por lo tanto, para mantener la sutura en una configuración abierta.
El análisis de la señalización Jagged/Notch en la sutura coronal proporcionó
más evidencia de la importancia de un límite intacto entre la sutura y los territorios
osteogénicos adyacentes, pero también indicó que la imagen es más complicada
( Yen, Ting y Maxson, 2010). La pérdida heterocigótica de la función de JAGGED1
causa el síndrome de Alagille en humanos, caracterizado por un desarrollo
deficiente de los conductos biliares, así como defectos en el corazón, los ojos, los
riñones, la cara y el cráneo (Alagille et al., 1987; Emerick et al., 1999) . ; Kamath et
al., 2004; Krantz et al., 1998; Oda et al., 1997). La sinostosis de la sutura coronal
también es una característica (Kamath et al., 2002). Jagged1 se expresa en una
capa de células suturales, de origen mesodérmico, que se ubican a lo largo del
límite osteogénicono osteogénico entre los huesos frontal y parietal.
(Yen et al., 2010). La orientación condicional de Jagged1 en el mesodermo, pero no en la
cresta neural, da como resultado una sinostosis coronal. La expresión de Jagged1 en la
sutura se reduce en los mutantes de Twist1, lo que sugiere que Twist1 es epistático para Jagged1.
Los mutantes combinados Twist1/Jagged1 exhiben un fenotipo de sinostosis de mayor
gravedad en comparación con los mutantes individuales, lo que también es consistente con
una relación epistática entre Twist1 y Jagged1.
Posteriormente, encontramos que la pérdida de límites fue precedida por un cambio en
la identidad de las células suturales (Yen et al., 2010). En embriones de tipo salvaje en
E12.5, Notch2, un marcador temprano de osteogénesis, se expresa en territorios
osteogénicos (huesos frontales y parietales), pero se excluye de la sutura coronal.
En mutantes Twist1, Notch2 se expresa ectópicamente en la sutura, lo que sugiere que la
sutura adquiere un carácter osteogénico ya en E12.5. Sin embargo, es importante señalar
que este cambio en el estado de especificación no incluye la expresión de los marcadores
osteoprogenitores comprometidos ALP o Runx2. Estos marcadores no se expresan en la
sutura mutante hasta un día después en E13.5. Estos hallazgos nos llevaron a proponer que
la craneosinostosis en los mutantes Twist1 y Jagged 1 es un evento de dos pasos. Primero,
las células suturales asumen una identidad osteogénica parcial; segundo, las células
osteogénicas invaden la sutura e inducen a las células suturales a volverse completamente
osteogénicas (Fig. 3).
Una predicción de este modelo es que la función Twist1 tendría que reducirse tanto en
el mesodermo como en la cresta neural para producir craneosinostosis.
Esta predicción se verificó mediante la inactivación condicional de Twist1 en mesodermo,
cresta neural o ambos, lo que demuestra que la función reducida de Twist1 en cualquier
linaje fue insuficiente para causar craneosinostosis, mientras que la función reducida de
Twist1 en ambos linajes causó craneosinostosis (Schafer, C., Ting , M., Brockop, M. y
Maxson, R., observaciones no publicadas).
¿El mecanismo de límite es exclusivo de la sutura coronal? Como parte de nuestro
análisis de la relación entre Twist1 y Jagged1, producimos ratones mutantes dobles Twist1/
Jagged1 (Yen et al., 2010). Estos ratones tenían sinostosis coronal muy grave, como se
esperaba, pero también tenían sinostosis de las suturas escamosa, lambdoidea,
occipitointerparietal e interfrontal. Estas suturas no parecen coincidir con los límites de linaje,
aunque son límites entre compartimentos osteogénicos y no osteogénicos.
Notamos que un límite de desarrollo puede existir incluso en ausencia de un límite de linaje.
Por ejemplo, si la expresión de los genes que median en la interacción célulacélula crucial
para la formación de límites no está regulada por mecanismos heredables, sino por
señalización local, entonces se puede establecer un límite de desarrollo en ausencia de un
límite de linaje. Por lo tanto, es posible que un conjunto de mecanismos similares a los que
hemos documentado en el
sutura coronal también funcionan en otras suturas para establecer y mantener
límites entre compartimentos osteogénicos y no osteogénicos.
3.4 bHLH Socios de Twist1
El trabajo de Connerney y colegas (2006) sugirió que Twist1 puede funcionar con una
proteína asociada para controlar el desarrollo de la sutura coronal . Twist1 es una proteína
bHLH de clase II (revisada por Massari & Murre, 2000). Esta clase incluye proteínas
bHLH específicas de tejido como MyoD.
Las proteínas de clase I incluyen las proteínas E ampliamente expresadas. Twist1 es
capaz de formar homodímeros y heterodímeros con proteínas de clase I. Twist1 se
expresa en toda la sutura coronal en desarrollo ( Johnson, Iseki, Wilkie y MorrissKay,
2000; Rice et al., 2000). Las proteínas E E2a y Tcf12 (Heb) también se expresan en la
sutura (Funato, Ohtani, Ohyama, Kuroda y Nakamura, 2001).
Usando un enfoque de dímero forzado, Connerney y sus colegas (Connerney et al.,
2006, 2008) probaron la actividad de los homodímeros Twist1 y los heterodímeros Twist1/
E en células cultivadas y en suturas en explantes de cráneo. Descubrieron que los
heterodímeros Twist1/E y los homodímeros Twist1 influyen de manera diferente en la
permeabilidad de la sutura. Propusieron un modelo en el que una disminución en la
expresión de Twist1 debido a la haploinsuficiencia de Twist1 da como resultado una
proporción más alta de Twist1/ Twist1 a Twist1/E y, por lo tanto, a la sinostosis.
Aunque todavía no hay evidencia directa de que las proporciones Twist1/Twist1 a
Twist1/E sean importantes para el desarrollo de suturas in vivo, nuevos hallazgos
genéticos humanos han brindado un apoyo claro a la hipótesis de que Twist1 funciona
junto con proteínas bHLH de clase I para regular la sutura. desarrollo.
El grupo de Wilkie inicialmente identificó mutaciones heterocigóticas de TCF12 en 38
familias no relacionadas con craneosinostosis coronal (Sharma et al., 2013). El trabajo
posterior reveló mutaciones adicionales de TCF12, incluidas dos en individuos con
diagnóstico clínico de síndrome de SaethreChotzen que no tenían mutaciones
identificadas. en TWIST1. La prevalencia de mutaciones sin sentido, de cambio de
marco y de empalme sugirió fuertemente un mecanismo de pérdida de función.
El análisis del desarrollo de la bóveda craneal en ratones mutantes Tcf12 mostró
que los heterocigotos no tienen defectos perceptibles en la sutura coronal (Sharma et al.,
2013). Sin embargo, los mutantes homocigóticos, que sobreviven aproximadamente 1
semana después del nacimiento, tienen sinostosis coronal parcial (Brockop, M., Ting, M.
y Maxson, R., observaciones no publicadas). Así, al igual que Twist1, se requiere Tcf12
para el desarrollo de la sutura coronal.
Estos hallazgos sugieren que la cantidad total de heterodímeros Tcf12/Twist1
puede ser un factor crítico en el desarrollo de la sutura coronal. En fuerte apoyo a
esta hipótesis, los mutantes Tcf12Twist1 doblemente heterocigotos exhiben
sinostosis bicoronal severa, consistente con una fuerte interacción genética entre
estos dos genes (Sharma et al., 2013). Los experimentos de cotransfección
mostraron una sinergia entre Twist1 y Tcf12 en la activación de un promotor de
prueba, lo que respalda aún más una interacción funcional. Los datos genéticos y
bioquímicos en combinación sugieren que Twist1 y Tcf12 funcionan juntos para
controlar el desarrollo de la sutura coronal. Dado que Tcf12 puede formar
heterodímeros con Twist1 (Connerney et al., 2006), es probable que la fuerte
interacción genética entre Twist1 y Tcf12 refleje una interacción proteínaproteína
directa que es crucial para la función.
En resumen, Twist1 y Tcf12 funcionan juntos en una jerarquía reguladora que
controla el desarrollo de la sutura coronal. Es probable que juntos regulen EphA4,
ephrinA2, Notch2 y Jagged1, controlando así la orientación de las células precursoras
osteogénicas y la especificación de la sutura coronal. Aún no se sabe si estas
influencias implican efectos directos sobre la transcripción o si son indirectas.
3.5 Receptores de FGF
Las mutaciones en los receptores de FGF son una causa importante de
malformaciones craneofaciales (Hajihosseini, 2008; Holmes, 2012; Marie, Coffin y
Hurley, 2005). Las mutaciones de sentido erróneo en FGFR13 dan como resultado
síndromes de condrodisplasia y craneosinostosis, incluidos los síndromes de Apert,
Crouzon, JacksonWeiss y Pfeiffer (Bellus et al., 1996; Ornitz, 2005). Aquí, nos
centramos en un trabajo reciente en el que se han utilizado modelos de ratón para
investigar la fisiopatología del síndrome de Apert, que es causado por mutaciones
S252W o P253R en FGFR2 (revisado por Holmes & Basilico, 2012; Holmes et al.,
2009) . Estas mutaciones dan como resultado un aumento de la afinidad y una
reducción de la especificidad del receptor por los ligandos de FGF (Park et al., 1995;
Yu et al., 2005). Ambas mutaciones se han modelado en ratones mediante métodos
knockin, y ambas dan como resultado una serie de malformaciones que se
asemejan a las observadas en humanos con síndrome de Apert (Chen, Li, Li, Engel
y Deng, 2003; Wang et al., 2005; Yin et al. al., 2008).
Deng y colegas (Chen et al., 2003) produjeron ratones mutantes S252W en los
que la expresión del receptor mutante dependía de la ombinasa Cre rec. Los
ratones mutantes tienen sinostosis de la sutura coronal, así como braquicefalia,
cráneos distorsionados y ojos muy separados. Jabs y colegas
también produjo y caracterizó un ratón mutante S252W (Wang et al., 2005),
documentando fenotipos morfológicos muy similares a los descritos por Deng y
colegas. Posteriormente, el grupo de Deng demostró que un pequeño ARN en
horquilla dirigido a Fgfr2 S252W en ratones prevenía los defectos craneofaciales
similares a Apert (Shukla, Coumoul, Wang, Kim y Deng, 2007). Además, cuando los
ratones fueron tratados con el inhibidor de MEK1/2 NO126, la craneosinostosis se
inhibió significativamente, lo que llevó a los autores a proponer un papel patogénico
para la activación de ERK en la craneosinostosis.
Yin y colaboradores (2008) produjeron ratones con la mutación P253R.
Demostraron que estos ratones tenían sinostosis coronal, hipoplasia del tercio medio
facial, maloclusión y displasia de la base del cráneo. Este conjunto de fenotipos es
similar al de los pacientes de Apert, con la excepción de la sindactilia, que es común
en los pacientes pero rara en los ratones P253R.
Holmes y sus colegas realizaron una caracterización más detallada de los ratones
mutantes S252W (Holmes & Basilico, 2012; Holmes et al., 2009). Utilizaron un enfoque
Cre/lox para expresar condicionalmente la mutación S252W en el mesodermo o la
cresta neural. Descubrieron que la expresión en el mesodermo, del que se deriva la
sutura coronal, era necesaria y suficiente para causar la sinostosis coronal (Holmes &
Basilico, 2012). La expresión en la cresta neural no tuvo consecuencias para el
desarrollo de la sutura coronal. Curiosamente, el rastreo de linaje basado en Cre
mostró que el límite entre la sutura y los territorios osteogénicos adyacentes permaneció
intacto en los mutantes S252W. Por lo tanto, la mezcla de células osteogénicas con
mesénquima sutural no fue causa de craneosinostosis.
En cambio, encontraron que el propio mesénquima de la sutura sufrió osificación
(Holmes & Basilico, 2012; Holmes et al., 2009). Por lo tanto, los mecanismos
fisiopatológicos subyacentes a la craneosinostosis en este modelo de ratón Apert
parecen distintos de los causados por mutaciones en Twist1, EphA4 y Jagged1.
3.6 FER/ERK1/2
El grupo de Wilkie encontró que en humanos, la dosis reducida de ERF causa
sinostosis de múltiples suturas craneales (Twigg et al., 2013). ERF codifica un factor
de transcripción ETS que se une directamente a ERK1/2. Los ratones con actividad Erf
reducida exhiben un fenotipo de múltiples suturas similar. Un enfoque de ChIPseq en
fibroblastos de embrión de ratón mostró que los sitios de unión de Erf a menudo están
cerca de los sitios de unión de Ap1 y Runx, y los experimentos de transfección con un
objetivo de ADN con una secuencia central de Runx mostraron que Erf inhibía la
transactivación mediada por Runx2. Por lo tanto, Erf puede antagonizar la actividad de
Runx2, lo que influye en la osteogénesis y la permeabilidad de la sutura.
3,7 IL11GP130
Nieminen y sus colegas demostraron que las mutaciones en IL11RA, que codifica el
receptor de interleucina alfa, causan un síndrome humano hereditario recesivo
caracterizado por craneosinostosis, hipoplasia maxilar, retraso en la erupción de los
dientes y dientes supernumerarios (Nieminen et al., 2011) . Los ratones deficientes
en Il11ra exhiben defectos similares, aunque la sinostosis de las suturas craneales
ocurre raramente. Señales IL11RA a través de las cascadas JAK/STAT1/3 o SHP2/
MAPK/ERK (Dahmen et al., 1998; Kiessling et al., 2004).
Es interesante, dado este vínculo potencial entre IL11RA y la vía Jak/ Stat1/3,
que las mutaciones de pérdida de función en STAT3 en humanos pueden causar el
síndrome de hiper IgE, que tiene craneosinostosis como una característica ocasional
(Hoger, Boltshauser, & Hitzig , 1985). Además, recientemente descubrimos que la
inactivación condicional de Stat3 en la cresta neural causa sinostosis coronal en
ratones (Dasgupta, K. y Maxson, R., observación no publicada).
3.8 La vía Bmp La vía Bmp es
fundamental para el desarrollo de los huesos y las suturas de la bóveda craneal
(Maxson & Ishii, 2008). En un estudio reciente, Mishina y col. (Komatsu et al., 2013)
probaron el efecto de la señalización mejorada de Bmp en las células de la cresta
neural craneal en el desarrollo de la sutura. Usando ratones transgénicos que
expresan condicionalmente una forma constitutivamente activa de Bmpr1a,
encontraron que la señalización mejorada de Bmp en células indiferenciadas de la
cresta neural craneal, pero no en los osteoblastos comprometidos, causaba
craneosinostosis. Estos resultados son consistentes con los hallazgos de Longaker y
colegas en el sentido de que la expresión reducida del antagonista de Bmp, Noggin,
puede causar craneosinostosis (Warren, Brunet, Harland, Economides y Longaker, 2003).
Finalmente, un reciente estudio de asociación de todo el genoma identificó locus
de susceptibilidad para craneosinostosis sagital no sindrómica ( Justice et al., 2012).
Un locus estaba cerca de Bmp2, un gen con funciones bien documentadas en el
crecimiento calvarial y la craneosinostosis. El otro estaba dentro de BBS9, que tiene
un papel crucial en la función ciliar.
3.9 Las mutaciones de la vía Hh/
Gli en GLI3, que codifican un factor de transcripción de la familia kruppel, provocan
el síndrome de cefalopolisindactilia de Grieg, que incluye craneosinostosis como
característica (Vortkamp, Gessler y Grzeschik, 1991). Gli3 es un efector de la
señalización Hedgehog. Rice y sus colegas demostraron que los ratones mutantes
Gli3 presentan craneosinostosis en las suturas interfrontal y lambdoidea (Rice
et al., 2010; Veistinen et al., 2012). Esto se asocia con una expresión aberrante de Runx2
y una expresión reducida de Twist1 en las células suturales. Implantación de perlas
empapadas en FGF en la sutura, una maniobra que hizo que Twist1 se elevara, redujo la
expresión de Runx2 y redujo la diferenciación de osteoprogenitores, rescatando la
craneosinostosis. Este hallazgo llevó a la expectativa de que la reducción genética de la
función Runx2 también debería rescatar la craneosinostosis, lo que posteriormente verificó
el grupo de Rice (Tanimoto, Veistinen, Alakurtti, Takatalo y Rice, 2012). Demostraron,
además, que la dosis reducida de Runx2 normalizó la proliferación celular, que aumentó
en el mutante Gli3, y también normalizó la fosforilación de pSmad 1/5/8, que aumentó en
el mutante. Interpretaron estos datos en el sentido de que las funciones de señalización
de Gli3 y Shh en el desarrollo de la sutura a través de Runx2 y la vía BmpSmad. Sus
resultados plantean la intrigante posibilidad de que apuntar a Runx2 pueda ofrecer un
medio para mitigar la craneosinostosis en los pacientes.
Al implicar aún más la vía Hh en la craneosinostosis, Klopocki y sus colegas (Klopocki
et al., 2011) hicieron la intrigante observación de que las variaciones del número de copias
en elementos no codificantes conservados están asociadas con la sindactilia y la
craneosinostosis. Estos elementos son capaces de impulsar la expresión del gen reportero
de una manera similar a la expresión endógena de Ihh, lo que sugiere que las duplicaciones
conducen a una expresión errónea de Ihh y, por lo tanto, provocan cambios en la actividad
del gen corriente abajo.
Los nuevos hallazgos del grupo de Chai sugieren un papel para los factores de
transcripción Gli y la señalización de Hh en el crecimiento posnatal y la homeostasis de
las suturas craneales (Zhao et al., 2015). Este grupo identificó una población de células
que expresan Gli1 en suturas de adultos. El análisis de linaje mostró que estas células
dan lugar al frente osteogénico, el periostio, la duramadre y los huesos de la bóveda
craneal. Estas células parecen ser células madre de los huesos de la bóveda craneal.
Curiosamente, la ablación de esta población resultó en craneosinostosis, lo que sugiere
que se requiere para la permeabilidad de la sutura. La pérdida heterocigótica de la función
Twist1 resultó en una reducción de esta población, lo que plantea la posibilidad de que
Twist1 no solo controle la formación de suturas durante el desarrollo embrionario, sino
también el mantenimiento de las suturas y la homeostasis ósea en adultos. El trabajo
futuro sin duda se centrará en la relación entre la craneosinostosis causada por la pérdida
de la población de células que expresan Gli1 en adultos y la craneosinostosis causada
por mecanismos embrionarios, como la pérdida de la integridad de los límites o los cambios
en el estado de especificación de las células suturales.
En conclusión, el análisis de la fisiopatología subyacente a la craneosinostosis ha
identificado una variedad de mecanismos celulares, mediados por una variedad de
vías de señalización y factores de transcripción efectores. Los mecanismos celulares
incluyen la pérdida de la integridad de los límites, la alteración de la especificación de las
células suturales en los embriones y la pérdida de una población de células madre de la
sutura en adultos. Queda por determinar si existe una estructura profunda de interacciones
reguladoras y procesos celulares que unifican estos mecanismos aparentemente diversos
y, sin duda, será un foco importante de investigación.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Este trabajo fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (números DE012450 y
DE016320) a REM
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