ANTIISQUEMICOS – CLASE 15

No habla sobre las drogas de primera elección sino sobre, drogas de rescate, las nuevas drogas o
terapias alternativas.

Objetivos:

 Reducir síntomas
 Mejorar pronostico (aumentar expectativa de vida)

Medios

 Cambios estilo de vida

 Control de factores de riesgo
 Uso de fármacos basado en la evidencia
 Técnica de revascularización apropiada

Tratamiento basado en pronostico individual

 Clínica
 Función ventricular
 Pruebas funcionales
 Anatomía coronaria

El riesgo de mortalidad anual puede ir de 0.6% anual (bien tratado) a 3.8% anual (maltratado)

La angina por si sola ya es un factor pronostico, que asociado a IAM previo ensombrece el
pronóstico por sobre aquellos pacientes que no presentan angina crónica. Se asocia a peor función
ventricular, mayor insuficiencia cardiaca.

Los pacientes ocn angina necesitan mayor intervención. Tienen MAYOR CARGA ISQUEMICA.

Cascada isquémica:

1. Aumento de protones y potasio en sangre venosa que drena el tejido isquémico. Se

detecta por PET y SPECT miocárdico.
2. Disfunción diastólica y luego sistólica.
3. Cambios en segmento ST-T en ECG.
4. Angina de pecho. (Puede no aparecer en DBT y añosos)

El óxido nítrico es clave. Se libera a través de la óxido nítrico sintetasa, esta estimula la producción
de GMPc, lleva a la relajación del musculo liso. La adecuada función endotelial hace que el propio
musculo liso libere la “superoxido dismutasa” que bloquea la especies de radicales libres de
oxigeno que a su vez disminuye la biodisponibilidad del ON.
Pequeños cambios en el calibre, representan elevados cambios de presión (esta elevado a la 4ta
potencia).

Si el radio se reduce, aumenta la resistencia coronaria.

En un sistema sin fricción, la energía es constante. Gradiente=4 x (Velocidad al cuadrado)

La lesión significativa es desde un 80% porque, aunque se aumente la presión, el flujo cae
INCLUSIVE EN REPOSO.

¿Como se regula el flujo?

 Pequeñas arterias y grandes arteriolas: Responden al flujo.

 Medianas arteriolas: Responden a la presión.
 Pequeñas arteriolas: Responden a los metabolitos.

La autorregulación permite regular el flujo coronario. Cuando cae la perfusión coronaria los
vasos intramiocardicos se dilatan para preservar los flujos en el endocardio. Esto es posible
hasta los 40mmHg de endocardio y 25mmHg en el epicardio.

La enfermedad microvascular conlleva peor pronóstico aunque no haya enfermedad epicardica.

- La extracción miocárdica de O2 es prácticamente máxima en reposo (la diferencia

arteriovenosa de O2 es solo del 15%). Por eso la anemia es MUY influyente cuando existe
cardiopatía isquémica.

Para la obtención de energía del miocardio:

 Más del 80% proviene de la beta oxidación de ácidos grasos para la producción de ATP.
Para eso se tiene que activar a través de carnitina, oxidación, acetil CoA (por medio de la
TIOLASA, ya que si no se deriva a anaerobiosis).
 El resto se obtiene del glucolisis.

Causantes de Isquemia:

1. Estenosis u obstrucción coronaria. (ATEROESCLEROSIS / compresión extrínseca / puente

muscular / arteritis / radiación)
2. Inflamación
3. Plaquetas y coagulación
4. Vasoespasmo
5. Disfunción microvascular
6. Disfunción endotelial

Se debe descartar otras causas de isquemia: ESTENOSIS AORTICA, MCH, HTP.

TRATAMIENTO ANTIANGINOSO:

1) NITRITOS Y NITRATOS

Mecanismo de acción: Mono y Dinitrato de Isosorbida necesitan pasar por el hígado, la NTG
no. Ingresan al espacio intracelular, se transporta a la mitocondria donde, a través de la
aldehído deshidrogenasa, estimula la guanilato ciclasa que transforma GTP a GMPc, estimula
la “PROTEIN KINASA dpte de GMPc” que induce la entrada de calcio a la mitocondria.

 Relajación del musculo liso vascular, dilatación.

 Relajación que es INDEPENDIENTE DEL ENDOTELIO intacto.
 Reduce la resistencia vascular coronaria, preferentemente en miocardio VIABLE con
isquemia (SPECT).
 Efectos vasodilatadores en VENAS SISTEMICAS y ARTERIAS CORONARIAS.
 DOSIS DEPENDIENTE. NO UNIFORME.
 Pequeños cambios en arterias epicardicas aumentan mucho el flujo en miocardio.
 Mejor cuando hay vasoconstricción por disfunción endotelial de vasos de resistencia.
 Redistribuye flujo de zonas normalmente perfundidas a áreas isquémicas
(subendocardio).
 Reduce precarga – Reduce poscarga.
 Aumento flujo por colaterales.
 Si el angor aparece recostado, ortopnea o con DPN, se puede beneficiar de la
administración nocturna de nitritos.
 Relaja musculo bronquial, esfínter de Oddi y esófago.
En resumen

a) Disminuye demanda miocárdica de O2: Vasodilatador venoso y arterial. Ojo! taqui refleja.
b) Aumenta aporte miocárdico de O2: Vasodilatador coronario.
c) Efecto antiagregante!

Administración:

*El dinitrato sublingual tiene efecto rápido pero desaparece a los 60min

*El mononitrato tiene efecto los 30min, vida media de 5 hs, administrado 2 veces al día cada 8hs,
se debe evitar el uso nocturno para no generar “resistencia”. La forma prolongada (hasta 200mg)
se administra 1 vez al día y es más efectivo.

*NTG sublingual: es para crisis anginosa y profiláctica. Si la primera dosis no alivia, Derivar.

Efectos adversos:

EFECTO REBOTE, cefalea (dosis dpte), debilidad, HIPOTENSION, sincope, hipotensión ortostatica,
glaucoma.

Tolerancia:

 -Generación de anión superoxido con disminución celular de SULFIDRILOS y

transformación de nitratos a ON. No existe la tolerancia en las arterias coronarias!
 -Expansión del volumen intravascular.
 -Activación neurohumoral.
 -Deben suspenderse paulatinamente para evitar rebote. Combinar con antagonistas
cálcicos.

Contraindicación absoluta: MCH obstructiva, Sildenafil, Alfa bloqueantes.

2) IVABRADINA

Aplana la fase diastólica. Provoca inhibición selectiva y especifica de la corriente de marcapaso

que controla la despolarización diastólica espontanea en el Nodulo Sinusal en canales If
dependiente de Na.

Sufre metabolismo en cit p450, interactuando con diltiazem, verapamilo y amiodarona.

 Eliminación urinaria, no se debe administrar en ptes con insuficiencia renal severa.

INITIATIVE study: Ivabradina vs atenolol. No fue inferior para reducción de angina.

ASSOCIATE study: Ivabradina + Atenolol vs Atenolol. El tiempo de aparición de angina e infraST

fue mayor al esfuerzo en la terapia dual.

SIGNIFY study: Ivabradina vs placebo. No hubo diferencia en la reducción de MACE. Si tubo

más efectos adversos.

Efectos adversos: vértigo, bradicardia, bloqueos, FA. Contraindicado en insufciencia hepática y

renal severa. Ojo la administración con las drogas que prolongan el QT.

BEATIFUL study: En cardiopatía isquémica crónica estable y disfunción ventricular, MACE no fue
mejor que placebo. Si tiene cierto grado de eficacia en el tto de angina limitante en CF III-IV. Es a
partir de la disminución de la FC (mayor en las limitantes). Recién en este estudio, con este tipo de
población, se demuestra que reduce 24% la mortalidad CV, 42% de hospitalización por IAM. En
ptes con FC mayor a 70lpm mostro reducir 73% de hospitalización, 59% reducción de
revascularización y 32% ANGINA LIMITANTE.

3) TRIMETAZIDINA

Fármaco que actúa en metabolismo celular, desvía la betaoxidacion de ácidos grasos a la

glicolisis con un aumento del 12% la producción de ATP. A su vez por el aumento de la lactato
deshidrogenasa, reduciendo la acidosis y la concentración de lactato (por reducción de
TIOLASA).

Además aumenta la resistencia del sarcolema, reduce fibrosis cardiaca.

Indicación:

 Angina de pecho (SEGUNDA LINEA)

 Insuficiencia cardiaca
 Enfermedad arterial periférica
 Prevención injuria por reperfusión
 Prevención nefropatía por contraste
Disminuye la necesidad del uso de NTG, aumenta el tiempo del ejercicio en la ergometría hasta la
aparición del infraST y angina. NO ES MEJOR QUE LOS BETABLOQ + ANTAG. CALCICOS.

En ptes con cardiopatía isquémica crónica que entraron en rehabilitación vs placebo, obtuvieron
un consumo de O2 mayor.

Un pequeño ensayo muestra que teóricamente puede mejorar levemente la Fey y capacidad
funcional.

En la enfermedad arterial periférica, mejora el doble el tiempo de caminata antes de la

claudicación vs placebo.

Farmacocinetica: Buena absorción, buena distribución, concentración efectiva es a las 12hs (se
indica cada 12hs). Su clearance es renal. Puede generar efectos extrapiramidales.

Contraindicado en Parkinson, temblores, insuficiencia renal severa y hepática.

4) RANOLAZINA

Derivado de la piperazina, actúa de manera similar a la trimetazidina, reduce la sobrecarga

de calcio e inhibe la corriente de Na tardia. En modelos animales preserva los niveles
tisulares de ATP y mejora la contracción miocárdica. Es útil en monoterapia pero mas
efectiva en asociación.
Buena absorción via oral. Se da cada 12hs. Metaboliza en cit p450 (ojo amiodarona
diltazem , estatinas, etc). Dosis habitual 500mg c/12hs.
Efecto adverso: Vértigo, prolongación de QT. Contraindicado en insuficiencia hepática
severa.
CARISA study: El agregado de la ranolazina (a NTG, diltiazem o amlodipina) disminuye la
incidencia de angina vs placebo.
ERICA study: Amlo + Rano, aumenta tolerancia y reduce el nro de episodio de angina
semanal.
Merlin-TIMI 36: Ptes que sufrieron SCASEST, al tto medico se le suma Rano vs placebo,
presentaron menos eventos isquémicos.
LAN: Nitritos