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MINI­REVISIÓN

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ha
D Oxidación  de  grasas  mediada  por  CPT1A,  mecanismos  y
Potencial  Terapéutico

1
Isabel  R.  Schlaepfer1  y  Molishree  Joshi2

Facultad  de  Medicina  de  la  Universidad  de  Colorado,  División  de  Oncología  Médica,  Aurora,  80016;  y   Universidad
de  la  Escuela  de  Medicina  de  Colorado,  Departamento  de  Farmacología,  Aurora,  Colorado  80016.

Número  ORCiD:  0000­0002­8659­9629  (IR  Schlaepfer).

La  homeostasis  energética  durante  el  ayuno  o  el  ejercicio  prolongado  depende  de  la  oxidación  de  ácidos  grasos  
mitocondriales  (FAO).  Esta  vía  es  crucial  en  muchos  tejidos  con  alta  demanda  de  energía  y  su  interrupción  da  como  
resultado  deficiencias  innatas  de  la  FAO.  Actualmente  se  han  descrito  más  de  15  defectos  genéticos  de  la  FAO,  y  
las  variantes  patológicas  descritas  en  poblaciones  circumpolares  brindan  información  sobre  su  papel  crítico  en  el  
metabolismo.  El  uso  de  ácidos  grasos  como  energía  requiere  más  de  2  docenas  de  enzimas  y  proteínas  
transportadoras,  las  cuales  están  involucradas  en  la  activación  y  transporte  de  ácidos  grasos  hacia  la  mitocondria.  
Como  enzima  clave  limitante  de  la  tasa  de  la  FAO,  la  carnitina  palmitoiltransferasa  I  (CPT1)  regula  la  FAO  y  facilita  
la  adaptación  al  medio  ambiente,  tanto  en  la  salud  como  en  la  enfermedad,  incluido  el  cáncer.  La  familia  de  proteínas  
CPT1  contiene  3  isoformas:  CPT1A,  CPT1B  y  CPT1C.  Esta  revisión  se  centra  en  CPT1A,  la  isoforma  del  hígado  
que  cataliza  el  paso  limitante  de  la  velocidad  de  convertir  la  acil­coenzima  As  en  acil­carnitinas,  que  luego  pueden  
atravesar  las  membranas  para  ingresar  a  las  mitocondrias.  La  regulación  de  CPT1A  es  compleja  y  tiene  varias  
capas  que  involucran  moduladores  genéticos,  epigenéticos,  fisiológicos  y  nutricionales.  Se  expresa  de  manera  
ubicua  en  el  cuerpo  y  se  asocia  con  consecuencias  nefastas  relacionadas  con  mutaciones  genéticas,  trastornos  
metabólicos  y  cánceres.  Esto  hace  que  CPT1A  sea  un  objetivo  atractivo  para  las  intervenciones  terapéuticas.  Esta  
revisión  analiza  nuestra  comprensión  actual  de  la  expresión  de  CPT1A,  su  papel  en  la  salud  y  la  enfermedad,  y  el  
potencial  de  oportunidades  terapéuticas  dirigidas  a  esta  enzima.  (Endocrinología  161:  1–14,  2020)

Palabras  clave:  CPT1A,  lípido,  carnitina,  andrógeno,  mitocondria,  cáncer,  etomoxir,  perhexilina,  variante  ártica.
2

enzimas  que  realizan  estos  pasos  (2).  Las  primeras  enfermedades  
La  importancia  de  
ell  
impulso  con   a   oxidación  de  ácidos  
reconocimiento   grasos  
de  varios   (FAO)  ganó
desórdenes  
hereditarios   hereditarias  de  la  FAO  se  describieron  en  la  década  de  1970.  el  anuncio
de  la  FAO  y  sus  consecuencias  para  la  salud  humana.  Con  el   El  avance  de  la  biología  molecular  y  la  clonación  de  genes  que  
advenimiento  del  ADN  recombinante codifican  las  enzimas  de  la  FAO,  incluido  el  CPT1A  en  1993  (3),  
tecnología,  los  investigadores  pudieron  identificar  moléculas   llevaron  a  una  rápida  explosión  en  la  investigación  utilizando  líneas  
involucradas  en  el  proceso  de  la  FAO  y  su  asociación  con  estados  de   celulares,  modelos  de  ratones  y  pacientes.  Todos  estos  estudios  
enfermedad.  La  historia  de  la  investigación  en  la  FAO  comenzó  con   llevaron  a  la  comprensión  actual  de  la  fisiopatología  de  los  trastornos  
un  artículo  seminal  en  los  primeros  años  del  siglo  XX,  cuando  el   de  la  FAO  y  cómo  desempeñan  un  papel  en  trastornos  comunes  como  
bioquímico  alemán  Dr.  Franz  Knoop  descubrió  los  mecanismos   la  obesidad,  la  insuficiencia  cardíaca,  la  resistencia  a  la  insulina  y  la  
subyacentes  a  la  degradación  de  los  ácidos  grasos  mediante  la   diabetes.  Más  recientemente,  los  estudios  han  demostrado  que  la  
eliminación  cíclica  sucesiva  de  2  unidades  de  carbono  a  la  vez.  (1).   FAO  y  la  CPT1A  son  componentes  críticos  del  crecimiento,  la  
Estos  descubrimientos  bioquímicos  fueron  seguidos  por  la   supervivencia  y  la  resistencia  a  los  medicamentos  de  las  células  
caracterización  del  individuo cancerosas,  lo  que  coloca  a  la  CPT1A  como  un  atractivo  objetivo  
farmacológico  para  la  terapéutica  del  cáncer.  Sin  embargo,  el  papel  
ISSN  en  línea  1945­7170
de  CPT1A  en  la  fisiología  normal  y  el  cáncer  no  se  comprende  completamente.  E
©  Endocrine  Society  2020.  Todos  los  derechos  reservados.  Para  obtener  permisos,  envíe  un  correo  electrónico  a:  journals.  

permisos@oup.com  Recibido  el  31  de  octubre  de  2019.  Aceptado  el  31  de  diciembre  de  2019.

Abreviaturas:  CoA,  coenzima  A;  CPT1,  carnitina  palmitoiltransferasa  I;  FAO,  oxidación  
Publicado  por  primera  vez  en  línea  el  4  de  enero  de  2020. de  ácidos  grasos;  LCFA,  ácidos  grasos  de  cadena  larga;  OMM,  membrana  mitocondrial  
Corregido  y  Tipografiado  el  21  de  febrero  de  2020. externa.

Endocrinología,  febrero  de  2020,  161(2):1–14 https://academic.oup.com/endo 1
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2  Oxidación  de  grasas  mediada  por  CPT1A Schlaepfer  y  Joshi Endocrinología,  febrero  de  2020,  161(2):1–14

revisión,  presentamos  información  sobre  las  enzimas  CPT1,  el   niveles  intracelulares  de  grupos  acil­CoA,  su  presencia  es  
papel  de  CPT1A  en  la  salud  y  la  enfermedad  y  el  potencial  de   fundamental  para  equilibrar  los  niveles  de  acil­CoA  y  acil  carnitina,  
oportunidades  terapéuticas  dirigidas  a  esta  enzima. los  primeros  representan  los  grupos  acilo  activos  con  el  potencial  
Hemos  dividido  el  contenido  en  3  secciones: de  ser  transformados  en  energía  o  utilizados  para  reacciones  
anabólicas  como  la  síntesis  de  lípidos  o  nucleótidos .  Por  ejemplo,  
1.  La  lanzadera  de  carnitina  y  las  enzimas  CPT1.
si  se  produce  un  aumento  de  la  oxidación  de  grasas  en  las  
2.  Enzima  CPT1A:  estructura  génica  y  regulación.
mitocondrias  y  se  acumula  acetil­CoA  en  exceso,  la  L­carnitina  

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D
3.  Papel  de  CPT1A  en  la  enfermedad:  la  variante  ártica,  cáncer,
y  oportunidades  terapéuticas.

La  lanzadera  de  carnitina  y  CPT1
Enzimas
La  lanzadera  de  carnitina
La  β­oxidación  de  los  ácidos  grasos  mitocondriales  es  la  vía  
principal  para  el  catabolismo  de  los  ácidos  grasos  y  desempeña  
un  papel  esencial  en  el  mantenimiento  de  la  homeostasis  
energética  de  todo  el  cuerpo.  La  transferencia  de  ácidos  grasos  
a  la  mitocondria  para  su  oxidación  ocurre  de  manera  organizada  
y  controlada.  Las  enzimas  que  catalizan  esta  transferencia  se  
denominan  L­carnitina  acetiltransferasas  y  catalizan  la  transferencia  
reversible  de  grupos  acilo  entre  la  coenzima  A  (CoA)  y  la  L­
carnitina,  convirtiendo  los  ésteres  de  acil­CoA  en  ésteres  de  acil­
carnitina  y  viceversa  (Fig.  1 ).
Este  paso  de  intercambio  entre  CoA  y  carnitina  es  esencial  ya  
que  la  membrana  interna  mitocondrial  es  impermeable  a  los  
ácidos  grasos  CoA  de  cadena  larga.  Las  L­carnitina  aciltransferasas  
humanas  incluyen  carnitina  acetiltransferasa  (CRAT),  carnitina­
octanoliltransferasa  (CROT),  carnitina  palmitoiltransferasa­1  
(CPT1)  y  carnitina  palmitoiltransferasa­2  (CPT2).  Cada  una  de  
estas  enzimas  tiene  preferencias  por  ésteres  de  longitud  de  
cadena  específica  y  preferencia  por  localizaciones  subcelulares  
específicas,  lo  cual  es  una  forma  eficiente  de  adaptarse  a  la  gran  
diversidad  de  longitudes  de  cadena  disponibles  dentro  de  la  célula  
puede  amortiguar  la  acumulación  de  acetil­CoA  generando  acetil­
carnitina,  que  ahora  puede  atravesar  las  membranas  mitocondriales  
y  ser  excretado  fuera  de  la  célula  a  la  sangre  o  la  orina  (6).

Como  se  mencionó  anteriormente,  las  enzimas  acilcarnitina  
tienen  una  ubicación  celular  y  preferencias  de  sustrato  que  
ayudan  a  modular  el  transporte  de  metabolitos  de  acilo  a  los  
orgánulos  correctos.  Por  ejemplo,  CRAT  está  presente  en  la  
matriz  mitocondrial,  los  peroxisomas  y  el  núcleo  y  muestra  una  
preferencia  por  los  ésteres  de  acil­CoA  de  cadena  corta  (como  el  
acetil­CoA).  CROT  es  una  enzima  peroxisomal  con  preferencia  
por  los  acil­CoA  de  cadena  media,  incluidos  los  ácidos  grasos  
ramificados  como  el  ácido  fitánico,  presentes  en  la  dieta  (7).  Las  
cadenas  medianas  y  largas  de  acil­CoA  necesitan  usar  CPT1  y  
CPT2  para  ingresar  a  la  matriz  mitocondrial  y  proceder  a  los  
ciclos  de  beta­oxidación.  La  enzima  CPT1,  ubicada  en  la  
membrana  mitocondrial  externa,  cataliza  la  transferencia  reversible  
de  grupos  acil­CoA  (longitudes  de  cadena  C12  a  C18)  a  L­
carnitina  para  formar  ésteres  de  acil  carnitina.  Estas  acil­carnitinas  
recién  creadas  se  trasladan  luego  a  la  matriz  mitocondrial  a  
cambio  de  carnitina  libre.  Este  paso  de  translocación  está  mediado  
por  la  enzima  carnitina  acilcarnitina  translocasa  o  CACT  (nombre  
del  gen  SLC25A2).  Una  vez  dentro  de  la  matriz  mitocondrial,  los  
grupos  acilo  son  transferidos  nuevamente  a  CoA  por  la  enzima  
CPT2  (Fig.  1).

para  obtener  energía. Enzimas  carnitina  palmitoil  transferasa  1  y
Aunque  CPT1  es  el  paso  limitante  de  la  velocidad  de  la   Deficiencia  de  CPT1A
lanzadera  de  carnitina  para  la  oxidación  de  los  lípidos  de  cadena   Hay  3  formas  de  la  enzima  CPT1  humana:  la  isoforma  hepática  
larga  en  las  mitocondrias,  la  disponibilidad  de  L­carnitina  es   o  CPT1A,  la  isoforma  muscular  o  CPT1B  y  la  isoforma  cerebral  o  
crucial  para  que  el  sistema  funcione.  La  L­carnitina  es  un  amonio   CPT1C  (8–10).  La  Tabla  1  muestra  los  loci  de  los  genes,  la  
cuaternario  inicialmente  llamado  vitamina  BT  (4),  y  su  función   distribución  celular  y  tisular  y  las  deficiencias  congénitas  de  las  
principal  es  formar  enlaces  éster  con  los  ácidos  carboxílicos,   enzimas  CPT1.
sirviendo  como  transportador  de  ácidos  grasos.  La  L­carnitina  en   Curiosamente,  los  estudios  in  vitro  con  células  HeLa  han  
humanos  se  obtiene  principalmente  de  la  dieta,  pero  también  se   demostrado  que  la  isoforma  cerebral  se  localiza  en  el  retículo  
puede  sintetizar  endógenamente  a  partir  de  precursores  como  la   endoplásmico  y  no  en  las  mitocondrias,  y  también  muestra  menos  
metionina  y  la  lisina,  aunque  esta  síntesis  endógena  no  se  ha   actividad  catalítica  que  las  isoformas  CPT1A  y  CPT1B  (18) .  
caracterizado  completamente  en  humanos.  Además,  hay  poca   Recientemente,  CPT1C  se  ha  asociado  con  el  control  neuronal  
investigación  sobre  las  enzimas  necesarias  para  la  síntesis  de  L­ de  la  termogénesis  del  tejido  adiposo  pardo  (19),  lo  que  sugiere  
carnitina,  lo  que  abre  la  puerta  a  futuras  investigaciones  sobre  la   propiedades  de  regulación  metabólica  de  las  enzimas  CPT1.
distribución  tisular  de  este  intrigante  metabolito.  Con  respecto  al  
suministro  de  L­carnitina  de  fuentes  alimenticias,  la  dieta  de  un   CPT1A  y  CPT1B  tienen  una  función  más  similar,  aunque  sus  
adulto  promedio  puede  proporcionar  el  75  %  del  requerimiento   diferentes  ubicaciones  en  los  tejidos  proporcionan  diferentes  
diario  de  L­carnitina  (5).  Dado  que  la  L­carnitina  ayuda  a  las   contextos  para  su  función  fisiológica.  Por  ejemplo,  CPT1B,  la  
enzimas  carnitina  acetiltransferasa  a  modular  la isoforma  muscular,  aumenta  su  actividad
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ha
doi:  10.1210/endocr/bqz046

Figura  1.  Diagrama  de  la  importación  de  ácidos  grasos  de  cadena  
larga  (LCFA)  a  la  mitocondria  por  la  lanzadera  de  carnitina.  La  lanzadera  
de  carnitina  incluye  carnitina  palmitoiltransferasa  1  (CPT1),  acilcarnitina  
translocasa  (CACT)  y  carnitina  palmitoiltransferasa  2  (CPT2),  lo  que  
permite  que  LCFA­CoA  ingrese  a  la  matriz  mitocondrial,  a  través  de  
reacciones  de  transesterificación,  para  luego  ser  beta  oxidado.  Las  acil­
CoA  sintasas  (ACS)  convierten  LCFA  en  Acil­CoA,  que  es  un  sustrato  
Referencias

CPT1C

CPT1B
(11)  
(12)

CerebrobRetículo  
endoplásmico potencial
energía  
Sensor  
de  
cerebro
en  
el  
(7,14,15)
(7,13)  

Desconocido
https://academic.oup.com/endo

Desconocido 19q13.33  
familia  
Una  
(16)
(14)  
(17)  
(12)

Desconocido  
n/
a
3

para  la  enzima  CPT1,  ubicada  en  la  membrana  externa  mitocondrial.  
CPT1  es  la  enzima  limitante  de  la  velocidad  en  la  FAO.  CACT  transporta  
además  las  acil  carnitinas  a  la  matriz  mitocondrial  donde  se  convierte  
en  acil­CoA,  que  luego  se  oxida  con  ácidos  grasos  y  genera  acetil­CoA   síntesis

intermembrana  que  finalmente  ingresa  al  ciclo  del  ácido  tricarboxílico   mitocondrial  
Membrana  
externa esquelético
músculo  
Corazón  
y   Oxidación  
nucleótido
cadena  
grasos  
ácidos  
larga,  
de  
de   medianos  
Ésteres  
largos
CoA  
acil­
de  
y   Éster  
C12  
C16­
CoA
a   Desconocido  
informado  
22q13.3­
Ninguno  
fecha  
hasta  
qter
a  
la  
a/
n/

(TCA)  y  produce  ATP.

y  la  expresión  con  el  entrenamiento  físico,  pero  este  
efecto  se  atenúa  en  individuos  obesos  y  resistentes  a  la  
insulina  (20,21).  Además,  los  estudios  in  vitro  sugieren  
que  el  inhibidor  fisiológico  de  CPT1  malonil­CoA,  que  se  
produce  a  través  de  la  carboxilación  de  acetil­CoA  en  la  
síntesis  de  lípidos,  afecta  de  manera  diferente  a  CPT1A  
y  CPT1B;  CPT1B  es  de  30  a  100  veces  más  sensible  a  
CPT1A

la  inhibición  de  malonil  CoA  que  la  isoforma  hepática  CPT1A  (22).
Sin  embargo,  aún  no  se  ha  demostrado  la  regulación  de  
CPT1B  por  malonil­CoA  durante  el  ejercicio  (23).
El  gen  CPT1A  ha  recibido  mucha  atención  en  la  
literatura  debido  a  la  deficiencia  congénita  asociada  con   síntesis

esta  isoforma  (Tabla  1).  Desde  el  primer  informe  en  1981   mitocondrial  
Membrana  
externa Corazón,  
páncreas
hígado  
y   Oxidación  
nucleótido
cadena  
grasos  
ácidos  
larga,  
de  
de   medianos  
Ésteres  
largos
CoA  
acil­
de  
y   éster  
C12­
CoA Secuenciación  
Autosómico  
oxidación  
C16+C18  
ensayos  
grasas,  
Relación  
elevada  
recesivo  
grasas  
Dietas  
ayuno.
11q13.1­
evitar  
genes  
bajas  
q13.5  
en  
el  
de  
de  
C0/
y  

(24),  se  han  informado  más  de  20  familias  con  síntomas  
de  hipoglucemia  hipocetósica  cuando  los  pacientes  se  
exponen  a  períodos  de  ayuno  prolongado  (25).  A  
diferencia  de  otros  trastornos  de  oxidación  de  grasas,  la  
deficiencia  de  CPT1A  siempre  se  asocia  con  niveles  
elevados  de  L­carnitina  en  plasma,  lo  que  representa  una  
pista  específica  para  diagnosticar  una  deficiencia  de  
CPT1A.  Otras  características  clínicas  incluyen  hepatomegalia  e  hiperamonemia. Características  
metabólicas  
deficiencias  
congénitas  
asociadas  
enzimas  
CPT1
Tabla  
con  
las  
1.  
y   ubicación  
celular Distribución  
principal
tisular   Función Sustrato actividad
Mayor   cromosoma
Ubicación  
del   Deficiencia  
congénita Diagnóstico Perfil  
carnitina
acil  
de   Terapia n/esquelético  
abundante  
bTambién  
testículos  
contienen  
transcrito  
endotelio,  
aplicable.  
CPT1A.  
niveles  
también  
ovarios  
músculo  
pulmón,  
bajos.
aOtros  
tejidos  
pero  
riñón  
como  
en  
en  
de  
y  
el  
el  
no  
y  
el  
a,  

A  nivel  celular,  la  falta  de  actividad  de  CPT1A  en  el  
hígado  hace  que  no  se  generen  acilcarnitinas  que  entren  
en  la  mitocondria  para  su  oxidación.  Esto  se  traduce  en
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4  Oxidación  de  grasas  mediada  por  CPT1A

Enzima  CPT1A:  estructura  génica  y
Regulación
El  gen  CPT1A  El  gen  
Schlaepfer  y  Joshi

alteración  de  la  producción  de  glucosa  secundaria  a  una  deficiencia  
en  la  gluconeogénesis,  ya  que  la  acetil­CoA  y  los  equivalentes  
reductores  no  están  disponibles  para  producir  glucosa  y  activar  el  
ciclo  de  la  urea.  La  baja  capacidad  del  hígado  para  la  oxidación  de  
grasas  también  explica  la  hipocetonemia  concomitante  observada  
en  estos  pacientes.  Curiosamente,  por  lo  general  no  hay  patología  
muscular  involucrada,  lo  que  subraya  el  papel  de  la  isoforma  hepática  
en  la  generación  del  fenotipo  de  deficiencia  de  CPT1A.  Además  del  
fenotipo  extremo  de  la  deficiencia  de  CPT1A,  la  expresión  atenuada  
de  CPT1A  también  compromete  la  capacidad  de  las  células  para  
producir  aspartato,  un  precursor  de  nucleótidos  para  producir  ADN,  
y  efecto  que  se  ha  observado  en  células  endoteliales  venosas  
umbilicales  humanas  con  proliferación  alterada  (26) .

En  las  siguientes  secciones,  examinaremos  la  estructura
del  gen  CPT1A ,  mutaciones  y  su  regulación.

CPT1A  humano  abarca  más  de  60  kb  de  ADN  en  el  cromosoma  
11q.  Consta  de  al  menos  19  exones  que  varían  de  62  a  195  pb  de  
Coincidencia  
secuencia  
referencia
de  

Descripción

UniProt
NM_001876.4

citoplasmático
47:  
2–

P50416­1
—
Endocrinología,  febrero  de  2020,  161(2):1–14

intermembrana  
mitocondrial
74­102:  
—

helicoidal
73:  
48–

P50416
—

helicoidal
122:  
103–

P50416
citoplasmático
773:  
123–
—

Carn_aciltransferasa
H3BMD2  
1_77:  

—
—

CPT_N
47:  
1–

H3BUJ0

—
—

helicoidal
84:  
62–

H3BUV7

—
helicoidal
126:  
104–
—

CPT_N
47:  
1–

H3BP22

—
—

— —

CCDS

tamaño  con  18  intrones  que  varían  de  0,5  a  8,9  kb  de  tamaño  (27).  
Dieciocho  de  los  19  exones  codifican  la  proteína  CPT1A,  formando  
un  marco  de  lectura  abierto  de  2319  pb  (28).  Se  ha  demostrado  que  
el  Cpt1a  de  rata,  que  es  sinténico  con  el  CPT1A  humano,  es  un  gen  
sin  TATA  que  utiliza  el  factor  nuclear  Y  (NF­Y)  y  las  proteínas  Sp  
para  impulsar  la  expresión  basal.  Este  estudio  informa  que  los   Biotipo

primeros  200  pares  de  bases  del  promotor  fueron  suficientes  para  
Codificación  
CCDS8185
proteínas  
de   CCDS31624  
Proteína  
codifica  
P50416
que  
—
2 Codificación  
CCDS31624
proteínas  
de   Codificación  
CCDS8185
proteínas  
de   Codificación  
proteínas
de   Codificación  
proteínas
de   Codificación  
proteínas
de   Codificación  
proteínas
de  

impulsar  la  transcripción  del  gen  CPT1A ,  y  que  dentro  de  esta  región  
se  encontraban  los  sitios  de  unión  Sp1  y  Sp3.  NY­F  y  otros  sitios  de  
unión  a  proteínas  también  se  identificaron  en  esta  región  (29).  El   134  
93  
aa  
78  
aa
773  
756  
773  
aa  
aa  
aa 117  
aa

trabajo  seminal  de  Gobin  et  al.  (27)  identificaron  2  promotores  
Proteína

alternativos  y  varios  sitios  de  unión  a  la  transcripción  en  la  región  5'  
corriente  arriba.  Así,  la  transcripción  produce  9  ARNm  diferentes:  8  
pb 511  
559  
617 499 proteína  
lncRNA
585  
Sin  

moléculas  codificantes  de  proteínas  y  1  ARN  largo  no  codificante.   2382  
2496  
2635  
ENST00000265641.10  
ENST00000540367.5  
ENST00000376618.6  
ENST00000539743.5
CPT1A­205  
CPT1A­206  
CPT1A­202  
CPT1A­201  
5238  

Estas  transcripciones  dan  como  resultado  predominantemente  
proteínas  de  773  y  756,  y  predijeron  134,  113,  93  y  78  aminoácidos  
(aa)  (Tabla  2).  El  773  aa  y  el  756  aa  difieren  en  la  secuencia  de  
aminoácidos  del  746  al  773.  Hasta  donde  sabemos,  no  hay  estudios  
que  separen  estas  2  isoformas.  Curiosamente,  no  se  informaron  
variantes  clínicamente  relevantes  en  la  región  dispar  (746–773  aa)  
Identificación  
transcripción
de  

entre  las  2  isoformas.

Como  se  mencionó,  el  transporte  de  ácidos  grasos  de  cadena  
larga  (LCFA,  por  sus  siglas  en  inglés)  hacia  las  mitocondrias  para  la  
β­oxidación  está  mediado  por  el  sistema  de  lanzadera  de  carnitina,  
Nombre ENST00000561996.1  
ENST00000538994.1  
ENST00000565318.5
CPT1A­208  
CPT1A­207  
CPT1A­204   ENST00000569129.5  
ENST00000537756.2
CPT1A­203  
CPT1A­209  

que  consta  de  3  enzimas:  CPT1  en  la  membrana  mitocondrial  
correspondiente  
Transcripciones  
estructura
proteína  
CPT1A,  
Tabla  
de  
2.  
y  

externa  y  CPT2  y  CACT  en  la  membrana  mitocondrial  interna.  
membrana  (30).  Las  isoformas  CPT1A  y  CPT1B  están  estrechamente  relacionadas
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doi:  10.1210/endocr/bqz046 https://academic.oup.com/endo 5

y  están  anclados  a  la  membrana  mitocondrial  externa  (OMM)  por   interacciones  hidrofóbicas  y  de  neutralización  y  planteó  la  
2  hélices  transmembrana  (TM)  que  separan  el  dominio  regulador   hipótesis  de  que  esta  región  de  residuos  de  100  aa  constituía  el  
N­terminal  pequeño  del  dominio  catalítico  C­terminal  grande  (31).   sitio  de  unión  putativo  de  palmitoil­CoA  en  CPT1A  (38).  Usando  
También  se  ha  demostrado  que  tanto  los  dominios  catalíticos  N­ modelos  tridimensionales,  se  demostró  que  el  residuo  A381  de  
terminal  como  C­terminal  de  CPT1A  miran  hacia  el  citosol  (31).   CPT1  estaba  muy  cerca  de  la  tidina  catalítica  (H473);  la  mutación  
Por  el  contrario,  CPT1C  se  expresa  exclusivamente  en  el  retículo   A381D  disminuyó  la  actividad  catalítica  en  ~20  %,  y  la  marcada  
endoplásmico  de  las  neuronas  y  está  implicado  en  la  regulación   modificación  de  Km  por  acil­CoA  de  este  mutante  apoyó  el  papel  

de1bplt
ha
Dneuronal  por  ceramidas  (32–34).

CPT1A  es  inhibida  por  malonil­CoA,  el  primer  intermediario  
en  la  síntesis  de  ácidos  grasos.  Se  ha  propuesto  que  la  
concentración  de  malonil­CoA  y  la  afinidad  del  dominio  regulador  
N­terminal  y  el  dominio  catalítico  C­terminal  por  el  OMM  
determinan  la  actividad  catalítica  de  CPT1A.  Inicialmente,  se  
dedujo  que  los  sitios  de  unión  probables  de  malonil­CoA  en  
CPT1A  estaban  en  el  extremo  C­terminal,  y  que  el  Met593  
conservado  desempeñaba  un  papel  permisivo  crítico  en  la  
interacción  entre  la  enzima  y  el  malonil­CoA.  Más  tarde,  también  
se  demostró  que  el  extremo  N  de  CPT1A  (residuos  1–47)  influye  
en  la  interacción  enzima­malonil­CoA  (35).  El  dominio  regulador  
N­terminal  de  CPT1A  puede  adoptar  diferentes  estados  
conformacionales,  denominados  Nα  y  Nβ,  que  son  inhibidores  y  
no  inhibidores,  respectivamente.  El  Nβ  muestra  una  estructura  
compleja,  que  consta  de  láminas  β1–β2  y  hélice  α2  y  su  integridad  
estructural  depende  de  la  disponibilidad  de  una  superficie  de  
unión  anfifílica  claramente  curvada.  Si  no  se  proporciona  este  
entorno  anfifílico,  el  Nα  o  el  estado  inhibitorio  emerge  por  defecto.  
Esta  interconversión  permite  que  el  N­terminal  asimile  información  
sobre  la  curvatura,  la  fluidez  y  la  composición  de  la  membrana,  y  
la  concentración  local  de  malonil  CoA  y,  a  su  vez,  regula  la  función  
de  CPT1A  con  una  sofisticación  excepcional  (36).
de  A381  en  la  ubicación  de  los  sustratos  en  el  sitio  catalítico  (39).  
Además,  mutaciones  como  R357W,  L484P  y  C304W  se  han  
asociado  con  una  menor  estabilidad  de  la  proteína;  Se  descubrió  
que  C304W,  P479L  y  delR395  inactivan  CPT1A  (40).  Otro  estudio  
reveló  que  el  mutante  E360G  provocó  una  disminución  de  los  
niveles  de  proteína  CPT1A  (41).  En  general,  todas  las  mutaciones  
de  CPT1A  que  resultan  en  pérdida  de  función  o  estabilidad  están  
presentes  en  el  dominio  catalítico  C­terminal  (123–773  aa).

Se  ha  sugerido  que  la  unidad  fundamental  de  CPT1A  existe  
como  un  trímero  que,  en  condiciones  nativas,  podría  formar  un  
dímero  de  los  trímeros,  creando  un  canal  de  hexámero  para  la  
translocación  de  acilcarnitina.  Estos  forman  además  un  complejo  
heterooligomérico  con  la  acil  CoA  sintetasa  (ACSL)  y  el  canal  de  
aniones  dependiente  de  voltaje  (VDAC)  en  la  membrana  
mitocondrial  externa  y  es  parte  de  un  complejo  de  transferencia  
de  ácidos  grasos  de  la  membrana  externa  (42) .

CPT1A  y  CPT1B  tienen  una  identidad  de  aminoácidos  del  
62%,  pero  están  regulados  diferencialmente  por  malonil­CoA.  
CPT1B  tiene  una  mayor  afinidad  por  la  malonil­CoA  en  
comparación  con  la  CPT1A  y  recientemente  se  demostró  que  la  
malonil­CoA  inhibía  a  la  CPT1B  y  era  crucial  para  regular  la  tasa  
de  FAO  en  el  corazón  (15).  CPT1C  se  une  a  malonil­CoA  con  la  
misma  afinidad  que  CPT1A  pero  tiene  una  actividad  de  
aciltransferasa  de  20  a  300  veces  menor.  Se  ha  informado  que  la  
malonil­CoA  regula  los  niveles  de  ceramida  en  el  hipotálamo  a  
Las  mutaciones  en  CPT1A  se  han  asociado  con  enfermedades   través  de  CPT1C  (33).  También  se  plantea  la  hipótesis  de  que  la  
humanas  como  la  hipoglucemia  hipocetósica.  El  estudio  funcional   interacción  entre  malonil  CoA  y  CPT1C  puede  estar  implicada  en  
y  estructural  de  5  mutaciones  sin  sentido  (A275T,  A414V,  Y498C,   la  señal  de  malonil­CoA  en  las  neuronas  hipotalámicas  que  
G709E  y  G710E)  reveló  que  A275T,  A414V  y  Y498C  exhibieron   regulan  la  ingesta  de  alimentos  y  el  gasto  energético  periférico.  
una  eficiencia  catalítica  disminuida  pero  estaban  ubicadas  lejos   Al  igual  que  CPT1A,  CPT1C  también  puede  usar  palmitoil­CoA  
del  sitio  activo  y  afectaron  principalmente  la  estabilidad  de  la   como  sustrato,  aunque  no  está  claro  si  CPT1C  puede  transferir  palmitoil  a  ca
proteína  misma  y /o  del  complejo  enzima­sustrato.  Por  el  contrario,  
las  mutaciones  G709E  y  G710E  abolieron  la  actividad  de  CPT1A.   Regulación  genética,  epigenética  y  postraduccional
Estas  últimas  mutaciones  afectan  a  los  residuos  de  glicina  que  
son  esenciales  para  la  estructura  del  núcleo  hidrofóbico  en  el  sitio  
catalítico  y  para  la  especificidad  de  longitud  de  cadena  de  las   Genético  y  epigenético.  La  mayoría  de  los  datos  disponibles  
isoformas  de  CPT  (37).  Se  ha  informado  que  la  mutación  de   sobre  la  regulación  de  CPT1  se  han  obtenido  de  estudios  en  animales.
varias  argininas  conservadas  (Arg388,  Arg451)  y  triptófanos   Los  genes  CPT  están  sujetos  a  regulación  hormonal  y  dietética  
(Trp391,  Trp452)  que  comprenden  entre  los  aminoácidos  381  y   en  tejidos  que  utilizan  muchos  ácidos  grasos,  como  el  hígado,  el  
481  de  CPT1A  disminuye  la  actividad  enzimática.  Los  autores   corazón  y  los  músculos.  La  insulina  en  el  hígado  reduce  los  
sugirieron  que  los  residuos  de  arginina  y  triptófano  conservados   niveles  de  ARNm  de  CPT1A ,  aunque  los  tratamientos  a  corto  
en  CPT1A  contribuyen  a  la  estabilización  del  complejo  enzima­ plazo  con  insulina  no  siempre  cambian  los  niveles  de  actividad  de  
sustrato  mediante  carga. CPT1A  (43).  Otro  regulador  hormonal  es  la  hormona  tiroidea,
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6  Oxidación  de  grasas  mediada  por  CPT1A Schlaepfer  y  Joshi Endocrinología,  febrero  de  2020,  161(2):1–14

que  ejerce  profundos  efectos  sobre  la  β­oxidación  en  el  hígado. sitio,  y  su  mutación  abolió  cualquier  respuesta  a  los  ácidos  grasos  
La  suplementación  con  hormona  tiroidea  resultó  en  un  aumento  de  5   (57).  En  cuanto  a  los  mecanismos  independientes  de  PPARα,  Song  
veces  en  el  ARNm  de  CPT1A ,  mientras  que  se  observó  una   et  al.  (54)  demostraron  que  CPT1A  era  estimulado  por  PPARα  y  el  
disminución  en  el  ARNm  en  ratas  hipotiroideas  (44).  El  glucagón  y  el   coactivador  gamma  del  receptor  activado  por  proliferador  de  
AMPc  también  regulan  positivamente  la  CPT1A,  y  el  aumento  en  el   peroxisomas  (PGC­1)  a  través  de  secuencias  ubicadas  en  diferentes  
ARNm  fue  seguido  por  un  aumento  en  la  proteína  CPT1A  y  la  actividad   intrones  del  gen  CPT1A  de  rata ;  de  hecho,  PGC­1  no  indujo  CPT1A  
enzimática  (45).  También  se  sabe  que  los  esteroides  sexuales  regulan   a  través  de  interacciones  con  PPARα  (55).  Además,  PGC­1  también  

de1bplt
ha
D
el  metabolismo  de  los  lípidos,  aunque  falta  evidencia  de  efectos  
directos  sobre  CPT1A.  Un  estudio  realizado  por  Salehzadeh  et  al.  
encontró  que  la  testosterona  estimulaba  la  oxidación  del  palmitato  en  
las  células  musculares  esqueléticas  primarias  masculinas  y  femeninas,  
que  se  abolió  usando  un  antagonista  AR  (46).  Curiosamente,  el  
tratamiento  con  17β  estradiol  solo  mejoró  la  oxidación  del  palmitato  
en  las  células  musculares  masculinas.  La  expresión  de  CPT1  fue  
mayor  en  los  donantes  masculinos,  pero  no  se  observaron  cambios  
significativos  con  el  tratamiento  con  testosterona  o  17β­estradiol,  lo  
que  sugiere  que  la  regulación  de  los  genes  CPT1  por  parte  de  los  

Sin  embargo,  existe  una  asociación  entre  la  actividad  de  CPT1A  
y  AR.  Nuestro  grupo  ha  demostrado  que  CPT1A  y  AR  tienen  una  
relación  recíproca  inversa  en  modelos  de  cáncer  de  próstata  (49–51).  
En  particular,  encontramos  que  la  disminución  de  la  expresión  de  
CPT1A  condujo  a  un  aumento  en  la  señalización  de  un  drógeno  y  un  
mayor  crecimiento  en  presencia  de  andrógenos.  Por  otro  lado,  la  
sobreexpresión  de  CPT1A  inhibió  el  crecimiento  tumoral  en  presencia  
de  andrógenos,  pero  proporcionó  resistencia  a  la  terapia  de  bloqueo  
antiandrógeno,  lo  que  sugiere  que  CPT1A  probablemente  está  
reprogramando  las  células  cancerosas  (metabólica  y  genéticamente)  
para  sobrevivir  en  condiciones  de  privación  de  andrógenos.  Al  mismo  
tiempo,  queda  por  dilucidar  cómo  la  señalización  de  AR  modula  la  
actividad  de  CPT1A,  pero  es  posible  que  el  aumento  de  la  señalización  
de  AR  sea  una  respuesta  compensatoria  a  la  disminución  de  CPT1A  
en  las  mitocondrias,  donde  AR  se  ha  encontrado  recientemente  (52) .  
La  regulación  de  CPT1A  por  el  receptor  de  estrógeno  (ERα)  no  se  
funcionó  como  coactivador  en  la  inducción  tiroidea  de  CPT1A  en  el  
hígado  (58),  lo  que  destaca  las  funciones  pleotrópicas  de  PGC­1  en  
el  metabolismo  de  los  lípidos  (59).

En  el  hígado,  PPARα  es  un  mediador  importante  de  la  respuesta  
hepática  a  la  inanición,  y  los  ratones  PPARα  KO  desarrollan  hígado  
graso  en  ayunas,  probablemente  debido  a  la  incapacidad  del  hígado  
para  estimular  la  expresión  de  CPT1A  durante  el  ayuno  ( 60,61 ) .  Sin  
embargo,  un  aspecto  que  permanece  desconocido  es  cómo  la  
inducción  transcripcional  de  CPT1A  por  parte  de  ácidos  grasos  y  
esteroides  sexuales  probablemente  sea  indirecta  y  no  a  nivel  del  ARNm  (47,48) .
PPARα  y  PGC­1  trabajan  juntos  e  independientemente  para  integrar  
completamente  las  señales  metabólicas  y  endocrinas  que  modulan  
CPT1A.

Otros  metabolitos  además  de  los  ácidos  grasos  también  pueden  
regular  la  CPT1A;  estos  incluyen  L­carnitina  e  isoflavonas.  Como  se  
mencionó  anteriormente,  se  necesita  L­carnitina  para  que  CPT1  
funcione  y  los  niveles  de  L­carnitina  también  están  relacionados  con  
la  transcripción  y  cetogénesis  de  CPT1A  (62).  En  un  estudio  realizado  
por  Karlic  et  al.,  se  alimentó  a  ratas  con  L­carnitina  (10  mg/kg  de  peso  
corporal/día)  durante  3  meses  y  luego  los  autores  estudiaron  las  
enzimas  en  el  hígado  de  las  ratas  de  edad  avanzada  (63) .  
Descubrieron  que  CPT1A  se  regulaba  significativamente  en  los  
hígados  de  ratas  alimentadas  con  carnitina  en  comparación  con  los  controles  de  eda
Además,  la  coadministración  de  isoflavonas  (daidzeína  y  genisteína)  
con  L­carnitina  aumentó  de  forma  aditiva  el  ARNm  de  CPT1A  en  las  
células  HepG2  (64).  Mecánicamente,  identificaron  secuencias  de  
conoce  bien,  pero  existe  evidencia  de  que  ERα  puede  interactuar  y   unión  a  Sp1  ricas  en  GC  en  el  promotor  de  CPT1A  en  la  línea  celular  
regular  la  FAO  en  las  mitocondrias,  aunque  en  el  estudio  no  se   Huh7.  Se  necesita  más  investigación  para  dilucidar  la  importancia  de  
proporcionó  evidencia  de  la  regulación  de  la  isoforma  CPT1  (53) . esta  isla  rica  en  GC  en  el  promotor  de  CPT1A  y  los  factores  de  
transcripción  o  epigenéticos  que  median  los  efectos  de  la  L­carnitina  
y  las  isoflavonas  en  la  transcripción  de  CPT1A .
En  cuanto  a  la  regulación  nutricional,  se  sabe  que  las  dietas  ricas  
en  grasas  y  los  ácidos  grasos  inducen  fuertemente  el  ARNm  de   Otra  capa  de  regulación  para  la  expresión  de  CPT1A  proviene  de  
CPT1A  en  el  hígado  (45,54)  y  CPT1B  en  el  músculo  cardíaco  (55).   la  maquinaria  epigenética  y  su  respuesta  a  los  nutrientes  y  al  medio  
Estos  efectos  fueron  mediados  principalmente  por  el  receptor  activado   ambiente.  Esta  área  de  regulación  de  CPT1A  es  menos  conocida  que  
por  el  proliferador  de  peroxisomas  α  (PPARα)  y  los  mecanismos   la  regulación  transcripcional,  pero  están  comenzando  a  surgir  
independientes  de  PPARα. hallazgos  interesantes.
Los  estudios  farmacológicos  con  ligandos  sintéticos  como  clofibrato  o   Los  principales  cambios  epigenéticos  observados  hasta  el  momento  
gemfibrozil,  que  se  utilizan  en  la  clínica  para  estimular  la  oxidación  de   son  la  metilación  del  ADN  del  gen  CPT1A  y  los  cambios  en  la  
grasas  y  reducir  los  triglicéridos  en  sangre,  han  aportado  aclaraciones   acetilación  y  metilación  de  las  histonas.
sobre  el  papel  clave  de  PPARα  en  la  inducción  de  CPT1A  (56).   Los  estudios  genéticos  han  demostrado  que  la  metilación  del  ADN  
Además,  utilizando  un  enfoque  bioinformático,  se  ha  ubicado  un  sitio   de  CPT1A  está  asociada  con  fenotipos  de  lipoproteínas  de  muy  baja  
de  unión  putativo  de  PPAR  3  kb  aguas  abajo  del  inicio  de  la   y  baja  densidad  más  bajos  en  el  plasma  humano.  Dado  que  las  
transcripción. partículas  pequeñas  de  LPL  están  asociadas  con
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doi:  10.1210/endocr/bqz046 https://academic.oup.com/endo 7

aterogénesis,  la  disminución  de  la  expresión  de  CPT1A  debido  a  la   las  enzimas  acetil  carboxilasa  (ACC1/2)  que  producen  malonil­Co  A.  
metilación  podría  estar  asociada  con  un  perfil  lipídico  más  favorable   Al  mismo  tiempo,  la  enzima  malonil­CoA  descarboxilasa  también  se  
(65).  Por  tanto,  el  estado  de  metilación  del  gen  CPT1A  en  sangre   activa  y  contribuye  a  la  rápida  reducción  de  los  niveles  de  malonil­CoA,  
periférica  podría  ser  un  buen  biomarcador  para  evaluar  el  riesgo  de   liberando  CPT1  para  estimular  la  β­oxidación  y  la  cetogénesis  ( 70,71).
enfermedad  cardiovascular.
Sin  embargo,  estas  correlaciones  necesitarían  ser  validadas  con  
estudios  funcionales.  Otro  factor  de  riesgo  para  la  dislipidemia  es  el   La  sensibilidad  de  la  inhibición  de  CPT1  por  malonil­CoA  depende  

de1bplt
ha
Dconsumo  de  fructosa.  La  alimentación  de  ratas  con  fructosa  durante  14  
semanas  resultó  en  una  disminución  del  ARNm  de  CPT1A  hepático  
debido  a  la  metilación  del  ADN  del  promotor  del  gen  (66).

Más  recientemente,  la  regulación  epigenética  de  CPT1A  por  ácidos  
grasos  se  está  volviendo  más  clara.  De  hecho,  una  dieta  rica  en  grasas  
puede  modificar  el  metabolismo  de  los  lípidos  hepáticos  al  cambiar  las  
marcas  genéticas  epi  en  las  histonas.  Por  ejemplo,  la  descendencia  de  
madres  alimentadas  con  alto  contenido  de  grasas  da  como  resultado  
cambios  aberrantes  en  las  histonas  hepáticas  fetales  de  los  genes  
PPAR  (67),  lo  que  lleva  a  la  acumulación  de  lípidos  hepáticos  e  
intolerancia  a  la  glucosa.  Más  recientemente,  Moody  et  al.  demostraron  
que  los  lípidos  de  la  dieta  aumentan  la  expresión  de  CPT1A  a  través  
de  un  mecanismo  transcripcional  sofisticado  que  implica  la  metilación  
de  la  histona  3,  la  reducción  de  la  metilación  del  ADN  y  el  reclutamiento  
de  PPARα,  PGC1α  y  BAF60  en  el  gen  CPT1A  (68).  Curiosamente,  
este  estudio  encontró  que  una  dieta  alta  en  grasas  de  por  vida  induce  
un  mayor  aumento  de  peso  después  del  destete  y  una  mayor  expresión  de  CPT1A .
Estos  hallazgos  establecen  una  relación  positiva  entre  las  dietas  ricas  
en  grasas  y  la  expresión  de  CPT1A ,  aunque  las  contribuciones  
epigenéticas  de  las  dietas  ricas  en  grasas  perinatales  frente  a  las  
posteriores  al  destete  quedan  por  dilucidar.  Sin  embargo,  estudios  
como  este  representan  los  primeros  pasos  para  descubrir  cómo  la  
composición  de  la  dieta  puede  modular  la  CPT1A  y  la  beta  oxidación.

Regulación  postraduccional.  La  regulación  de  CPT1  está  muy  
de  la  isoforma  específica.  CPT1B  es  más  sensible  a  la  inhibición  de  
malonil­CoA  que  CPT1A  (72),  y  la  insulina  y  la  hormona  tiroidea  pueden  
regular  la  sensibilidad  de  CPT1A  a  malonil­CoA  en  el  hígado  (43).

Una  característica  única  de  CPT1A  es  que  su  sensibilidad  a  la  inhibición  
de  malonil­CoA  se  ve  marcadamente  afectada  por  el  estado  fisiológico.  
Por  ejemplo,  en  ratas  adultas,  la  sensibilidad  aumenta  al  realimentar  
con  carbohidratos  a  las  ratas  en  ayunas,  o  después  de  la  administración  
de  insulina,  mientras  que  la  sensibilidad  se  reduce  fuertemente  por  la  
inanición  y  la  diabetes  (73,74).  Los  estudios  en  ratones  con  deficiencia  
de  ACC2  han  demostrado  que  existen  diferentes  conjuntos  de  malonil  
CoA;  la  enzima  ACC1  produce  malonil­CoA  principalmente  para  la  
lipogénesis,  que  ocurre  en  el  citoplasma,  mientras  que  ACC2  funciona  
principalmente  como  un  inhibidor  de  CPT1,  controlando  la  tasa  de  β­
oxidación  (70).  Por  lo  tanto,  las  disminuciones  en  malonil­CoA  pueden  
salvar  vidas  durante  períodos  de  ayuno  o  inanición;  sin  embargo,  
también  puede  ser  mortal  en  la  diabetes  tipo  I  con  cetoacidosis  no  
controlada,  lo  que  lleva  al  coma  diabético  y  la  muerte.

Otras  modificaciones  postraduccionales  de  la  enzima  CPT1  
incluyen  la  fosforilación  y  la  acetilación.
Kerner  et  al.  (75)  identificaron  Ser741  y  Ser747  como  sitios  de  
fosforilación  in  vitro  en  CPT1A.  La  fosforilación  de  los  sitios  Ser741  y  
Ser747  se  asoció  con  una  mayor  actividad  catalítica  y  cambió  la  
respuesta  al  inhibidor  alostérico  malonil­CoA.  Otros  sitios  como  Thr588  
y  Thr604  son  homólogos  con  residuos  encontrados  en  CPT2,  lo  que  
relacionada  con  la  lipogénesis  de  novo.  Dennis  McGarry  y  Daniel   ha  llevado  a  la  discusión  de  que  están  
implicados  
y  la  ceatálisis  
sustrato   n  la  afinidad  
(11).  Epl  
or  el  
Foster  publicaron  un  artículo  seminal  en  1977  en  el  que  destacaban  el   grupo  de  Hoppel  también  demostró  que  la  CPT1A  aislada  de  hígado  
sorprendente  hallazgo  de  que  la  malonil­CoA,  el  sustrato  para  la   de  rata  está  acetilada  en  el  extremo  N  (Ala2 )  y  nitrada  en  2  residuos  
síntesis  de  ácidos  grasos,  también  era  el  inhibidor  de  la  oxidación  de   de  tirosina  (Tyr282  y  Tyr589)  (76).  Las  consecuencias  reguladoras  y  
ácidos  grasos  (69).  La  forma  en  que  identificaron  este  importante   fisiológicas  de  estas  modificaciones  aún  no  están  claras,  pero  es  
regulador  alostérico  fue  mediante  el  estudio  de  la  tasa  de  oxidación  del   probable  que  formen  parte  de  mecanismos  alostéricos  o  patológicos  
ácido  oleico  en  condiciones  de  alimentación  y  ayuno. para  regular  la  actividad  y  la  estabilidad  de  CPT1A.  Por  último,  el  
Se  dieron  cuenta  de  que  el  ayuno  no  inducía  la  β­oxidación  y  la   estado  de  oligomerización  de  las  enzimas  CPT1  también  es  una  
cetogénesis  de  inmediato  y  que  era  necesario  eliminar  un  inhibidor  de   característica  reguladora  de  la  enzima.  La  estructura  cuaternaria  de  la  
CPT1.  Este  inhibidor  es  la  malonil­CoA  y  es  sintetizado  por  la  enzima   rata  Cpt1a  fue  descrita  por  Faye  et  al.  (77),  donde  encontraron  la  
acetil  CoA  carboxilasa  (ACC1  y  ACC2).  Este  metabolito  tiene  2  tareas   existencia  de  trímeros  Cpt1a  que  potencialmente  podrían  asociarse  en  
principales,  proporcionar  grupos  acetilo  para  la  síntesis  de  ácidos   hexámeros.  Los  autores  plantearon  la  hipótesis  de  que  la  estructura  
grasos  de  novo  e  inhibir  la  CPT1  y  la  beta  oxidación.  La  insulina  y  la   oligomérica  de  CPT1  permite  que  las  acil­carnitinas  recién  formadas  
glucosa  aumentan  la  concentración  de  malonil­CoA  al  aumentar  la   tengan  acceso  directo  a  la
actividad  de  ACC2.  Por  el  contrario,  el  ejercicio  y  la  señalización  del  
glucagón  desencadenan  la  fosforilación  de  AMPK,  que  luego  fosforila  
(e  inactiva)
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8  Oxidación  de  grasas  mediada  por  CPT1A Schlaepfer  y  Joshi Endocrinología,  febrero  de  2020,  161(2):1–14

espacio  intermembrana,  facilitando  su  canalización  hacia  las   aumento  de  la  eficiencia  del  trabajo  cardíaco  por  unidad  de  
salas  CPT2  en  la  membrana  interna. consumo  de  oxígeno.  Otro  compuesto  capaz  de  bloquear  CPT1  y  
cambiar  la  oxidación  de  sustratos  energéticos  hacia  la  oxidación  

Moduladores  farmacológicos  de  la  CPT1  El   de  glucosa  es  la  oxfenicina  (87).  Este  compuesto  se  activa  

estudio  de  las  sustancias  que  modulan  el  sistema  CPT  existe   preferentemente  en  el  corazón,  con  una  IC50  más  baja  para  

desde  hace  décadas  y  se  ha  centrado  en  patologías  como  la   CPT1B,  lo  que  resulta  en  una  inhibición  más  específica  de  tejido  
en  el  corazón  que  en  el  hígado,  y  no  parece  inhibir  la  CPT2  (88) .  
diabetes  tipo  2  (DT2),  la  obesidad,  la  isquemia  cardíaca  y  la  

de1bplt
ha
D
psoriasis  (11).  Más  recientemente,  CPT1  se  ha  asociado  con  el  
cáncer  y  la  progresión  tumoral  (78),  aumentando  los  esfuerzos  
para  comprender  los  mecanismos  moleculares  de  la  inhibición  de  
CPT1A  en  la  intervención  de  la  enfermedad.  Los  inhibidores  de  
CPT1/2  se  consideran  moduladores  metabólicos,  que  son  una  
clase  de  fármacos  más  nuevos  que  afectan  el  metabolismo  sin  
cambiar  la  hemodinámica.  En  el  pasado,  los  esfuerzos  se  
centraron  en  los  inhibidores  de  CPT1/2  con  el  objetivo  de  tratar  la  
cetosis  y  la  diabetes,  principalmente  análogos  de  malonil  CoA,  
derivados  del  ácido  glicídico  e  inhibidores  de  sustrato  (79).

El  mimético  de  malonil­CoA  Ro25­0187  es  un  inhibidor  que  
se  une  al  sitio  regulador  de  CPT1  (80).
Sin  embargo,  los  esfuerzos  se  han  dirigido  hacia  el  sitio  catalítico  
de  CPT1  para  una  inhibición  más  efectiva  y  duradera.
El  etomoxir  y  el  ácido  2­tetradecilglicídico  (TDGA)  son  2  prototipos  
de  análogos  del  ácido  glicídico  desarrollados  para  el  tratamiento  
de  la  diabetes.  Etomoxir  se  usa  ampliamente  como  un  potente  
inhibidor  irreversible  de  CPT1  en  estudios  preclínicos  y  se  
desarrolló  originalmente  como  un  agente  hipoglucemiante  oral  
(81).  Sin  embargo,  no  está  aprobado  por  la  FDA  para  uso  humano  
debido  a  la  hepatotoxicidad  cuando  se  usó  en  un  ensayo  clínico  
de  fase  II  (82).
Otro  inhibidor  de  molécula  pequeña  bien  investigado  de  CPT1  
es  ST1326,  un  derivado  de  aminocarnitina.  ST1326  fue  
desarrollado  inicialmente  por  los  laboratorios  Sigma­Tau  como  un  
candidato  potencial  para  la  terapia  de  diabetes  y  cetoacidosis  
Sin  embargo,  se  han  asociado  efectos  adversos  con  el  uso  
experimental  de  Oxfenicine  en  animales  delgados.

En  conjunto,  la  orientación  de  las  enzimas  CPT1  con  
moduladores  farmacológicos  parece  requerir  especificidad  de  
isoforma  y  tal  vez  una  distribución  específica  de  órganos  para  
evitar  efectos  secundarios  no  deseados.  Por  ejemplo,  es  probable  
que  los  efectos  secundarios  de  la  perhexilina  se  deban  a  su  falta  
de  especificidad  de  isoforma,  ya  que  se  dirige  a  las  enzimas  CPT1  
y  CPT2,  y  la  CPT2  se  distribuye  ampliamente  en  todos  los  tejidos.  
Sin  embargo,  un  estudio  reciente  siguió  a  170  pacientes  en  
Australia  tratados  con  perhexilina  durante  12  meses  por  isquemia  
y/o  insuficiencia  cardíaca.  Sus  resultados  mostraron  evidencia  
creciente  sobre  la  seguridad  de  la  perhexilina  en  tratamientos  a  
largo  plazo  y  el  valor  de  la  monitorización  terapéutica  del  fármaco  
para  limitar  las  hepatotoxicidades  y  las  neurotoxicidades  (89).  La  
Fig.  2  muestra  un  diagrama  de  los  moduladores  CPT1A  descritos  anteriormente

Papel  de  CPT1A  en  la  enfermedad:  el  Ártico
Variante,  Cáncer  y  Terapéutico
Oportunidades
La  variante  ártica
La  mortalidad  infantil  en  Alaska  es  alta  entre  los  nativos,  una  
población  con  una  alta  prevalencia  de  una  variante  genética  
CPT1A  ubicada  en  la  posición  1436  de  la  región  codificante  
(rs80356779;  c.1436  C  >  T  o  p.P479L).
(83).  La  diferencia  entre  etomoxir  y  ST1326  es  que  este  último  es   Esta  variante  se  conoce  como  variante  ártica  y  afecta  a  personas  
altamente  selectivo  para  CPT1A,  mientras  que  etomoxir  inhibe   en  las  costas  norte  y  oeste  de  Alaska,  el  norte  de  Canadá  y  el  
irreversiblemente  CPT1A  y  1B.  La  formulación  oral  de  ST1326  se   noreste  de  Siberia  (90).  Gessner  et  al.  encontró  que  se  observó  
denomina  Teglicar  y  se  ha  utilizado  en  modelos  murinos  de   muerte  infantil  en  5  de  152  niños  homocigotos  para  c.  1436  C  >  
resistencia  a  la  insulina,  donde  mostró  aumento  de  la  homeostasis   alelo  T,  2  de  219  bebés  heterocigotos  y  0  de  245  no  portadores.  
de  la  glucosa,  renovando  el  interés  por  los  inhibidores  reversibles   Por  lo  tanto,  concluyeron  que  una  asociación  entre  la  variante  
de  CPT1A  como  agentes  antidiabéticos  (84) .  No  obstante,  se   CPT1A  altamente  prevalente  que  se  encuentra  en  las  poblaciones  
necesitan  más  investigaciones  en  ensayos  clínicos  aleatorios  para   circumpolares  podría  ayudar  a  explicar  las  tasas  históricamente  
reconciliar  las  discrepancias  entre  los  estudios  preclínicos  y  en   altas  de  mortalidad  infantil.  Más  recientemente,  un  estudio  de  la  
humanos. Columbia  Británica,  utilizando  datos  de  niños  descendientes  de  
Los  cambios  en  el  flujo  de  sustrato  también  son  críticos  en  la   las  Primeras  Naciones,  encontró  que  la  variante  ártica  (p.P479L)  
angina  estable  y  en  las  crisis  miocárdicas.  En  este  espacio,  un   está  asociada  con  una  mayor  hospitalización  de  portadores  
inhibidor  clínico  de  CPT1/2  es  la  perhexilina,  que  está  aprobada   homocigotos  (91).  Sin  embargo,  aún  se  necesitan  estudios  
fuera  de  los  EE.  UU.  para  el  tratamiento  de  la  angina  de  pecho  (85). funcionales  para  identificar  el  mecanismo  patológico.
La  perhexilina  actúa  inhibiendo  el  metabolismo  de  los  LCFA  y  
activando  potencialmente  el  “ciclo  de  Randle”  y  los  aumentos   La  investigación  en  curso  sobre  la  asociación  causal  entre  
asociados  en  la  utilización  de  la  glucosa  (86).  Este  cambio   p.P479L,  la  muerte  infantil  y  la  política  de  salud  pública  es  un  área  
metabólico  del  uso  de  lípidos  a  carbohidratos  da  como  resultado de  intenso  debate  (92).
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doi:  10.1210/endocr/bqz046 https://academic.oup.com/endo 9

de1bplt
ha
DFigura  2.  Representación  esquemática  de  reguladores  conocidos  de  la  expresión  del  gen  CPT1A  y  activación  enzimática.  Los  inhibidores  se  muestran  en  
rojo  y  los  activadores  en  azul.  OMM,  membrana  externa  mitocondrial;  ACC1/2,  acetil­coA  carboxilasa1/2;  PPAR  alfa,  receptor  activado  por  proliferador  de  
peroxisomas  (PPAR)­alfa;  PGC1,  coactivador  1­alfa  del  receptor  gamma  activado  por  el  proliferador  de  peroxisomas;  TDGA,  ácido  2­tetradecilglicídico.

Mucho  de  lo  que  se  sabe  sobre  CPT1A  proviene  de
la  variante  p.G710E  bien  caracterizada  que  se  encuentra  con  una  
frecuencia  de  0,07  en  la  población  huterita  (93).
Los  estudios  en  fibroblastos  de  un  paciente  de  esta  población  
mostraron  que  la  mutación  p.G710E  deterioró  drásticamente  la  
función  catalítica  de  CPT1A,  sin  afectar  la  localización  o  la  estabilidad  
de  la  enzima.  Los  síntomas  clínicos  graves  asociados  con  esta  
mutación  son  los  fenotipos  clásicos  de  deficiencia  de  CPT1A  descritos  
anteriormente,  como  la  hipoglucemia  hipocetósica  y  la  insuficiencia  
a  alta  frecuencia  en  poblaciones  circumpolares  (68  a  85  %)  sigue  
siendo  desconocido.  Sin  embargo,  estudios  anteriores  que  analizaron  
los  perfiles  de  lípidos  de  los  inuit  de  Groenlandia  que  portaban  la  
variante  p.P479L  sugirieron  una  posible  protección  contra  la  
aterosclerosis  (96).  Otro  estudio  en  Yup'ik  Eskimos  también  encontró  
la  variación  CPT1A  p.P479L  asociada  con  menos  adiposidad  y  un  
fenotipo  cardioprotector  (HDL  elevado)  (97).  Curiosamente,  el  riesgo  
de  cáncer  de  próstata  en  las  poblaciones  inuit  es  de  una  décima  a  
una  quinta  parte  en  comparación  con  el  de  sus  respectivas  poblaciones  
hepática. blancas  nacionales.
La  detección  de  la  deficiencia  de  CPT1A  en  recién  nacidos  ahora  es   Además,  se  han  observado  menos  incidencias  de  leucemias  y  
obligatoria  en  32  estados  de  los  EE.  UU.  y  está  disponible  en  16  más. cánceres  de  mama  y  de  piel  en  los  estudios  del  Ártico  (98).  Queda  
estados  y  5  provincias  canadienses  (94).  A  diferencia  de  la  mutación   por  determinar  la  asociación  entre  la  variante  ártica  CPT1A  y  un  
p.G710E,  que  hace  que  CPT1A  sea  totalmente  inactiva,  la  variante   menor  riesgo  de  cáncer,  pero  es
p.P479L  afecta  el  sitio  de  unión  de  malonil­CoA  de  la  enzima,  lo  que   ciertamente  intrigante  para  considerar.
resulta  en  una  disminución  de  la  actividad  de  CPT1A  del  25  %  al  50   El  papel  de  la  variante  ártica  también  ha  recibido  atención.
%.  La  variante  p.P479L  parece  tener  menos  afinidad  por  el  inhibidor   ción  en  el  mundo  de  las  enfermedades  autoinmunes,  particularmente  
fisiológico  malonil­CoA  y  muestra  menos  estabilidad  y  mayor   la  encefalomielitis  autoinmune  y  la  esclerosis  múltiple  (EM).
sensibilidad  a  los  cambios  de  temperatura  (95).  Actualmente,  no   Un  estudio  reciente  (99)  encontró  que  la  variante  p.P479L  confiere  
sabemos  qué  tipo  de  beneficio  ofreció  la  variante  ártica  a  las   resistencia  a  la  EM  y  la  encefalomielitis  autoinmune  en  ratones,  lo  
poblaciones  de  las  Primeras  Naciones,  pero  surgen  especulaciones   que  es  consistente  con  la  baja  prevalencia  de  la  EM  (1  por  1100  para  
sobre  el  potencial  para  mantener  un  flujo  razonable  a  través  de  la   los  huteritas  y  1  por  5000  para  los  inuit)  en  comparación  con  los  no  
oxidación  mitocondrial  frente  a  estados  de  cetosis  alta  debido  a  la   indígenas.  población  en  Canadá  (1  en  417).  Los  autores  concluyeron  
dieta  alta  en  grasas  y  baja  en  carbohidratos.  dietas  consumidas  por   que  la  actividad  de  CPT1A  probablemente  juega  un  papel  importante  
estas  poblaciones.  El  verdadero  significado  del  fuerte  barrido  genético   en  el  desarrollo  de  enfermedades  autoinmunes  y  sus  resultados  
que  ha  impulsado  esta  variante  ártica sugieren  que  CPT1A  podría  ser  un  objetivo  farmacológico  emergente  
en
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10 Oxidación  de  grasas  mediada  por  CPT1A Schlaepfer  y  Joshi Endocrinología,  febrero  de  2020,  161(2):1–14

el  tratamiento  de  la  EM.  En  general,  la  variante  ártica  parece  ser   sobre  la  generación  de  acil­carnitinas  que  favorecen  la  supervivencia  
perjudicial  en  las  primeras  etapas  de  la  vida,  donde  el  ayuno  durante   al  cáncer?  Aunque  estas  preguntas  son  desconocidas,  los  estudios  
la  noche  podría  ser  una  condición  potencialmente  mortal.  Por  otro   preclínicos  han  proporcionado  información  sobre  el  papel  de  CPT1A  
lado,  los  adultos  con  actividad  CPT1A  disminuida  parecen  estar   en  varios  tipos  de  cáncer.  En  cáncer  de  próstata,  nuestro  grupo  
protegidos  contra  la  aterosclerosis,  el  cáncer  y  algunas  enfermedades   demostró  que  CPT1A  es  abundante  en  células  de  cáncer  de  próstata  
inmunitarias.  Más  estudios  sobre  los  mecanismos  biológicos  detrás   y  su  bloqueo  con  etomoxir  resultó  en  apoptosis  y  disminución  de  la  
de  la  variante  ártica  ayudarán  a  dilucidar  estas  discrepancias   expresión  de  AR  (80).  Además,  la  activación  de  AMPK  con  etomoxir  

de1bplt
ha
D
fenotípicas.

CPT1A  en  cáncer;  oportunidades  terapéuticas
El  papel  del  metabolismo  de  los  ácidos  grasos  en  el  cáncer  ha  
ganado  mayor  atención  en  los  últimos  años.  Muchos  estudios  han  
demostrado  que  la  expresión  anómala  de  genes  implicados  en  la  
síntesis  y  oxidación  de  ácidos  grasos  se  correlaciona  con  fenotipos  
malignos,  como  la  resistencia  a  fármacos  terapéuticos,  el  potencial  
de  metástasis  y  la  recaída  (100–103).  Sin  embargo,  a  pesar  de  este  
reconocimiento  emergente,  los  mecanismos  subyacentes  a  cómo  el  
catabolismo  de  las  grasas  contribuye  a  la  supervivencia  de  las  
células  cancerosas  aún  no  están  claros.
El  fenotipo  lipogénico  es  una  de  las  características  metabólicas  
del  cáncer  y  fue  observado  por  primera  vez  por  Medes  et  al.  en  
1953  (104).  En  muchos  tumores  dependientes  de  hormonas,  la  
sobreexpresión  de  ácido  graso  sintasa  se  ha  asociado  con  
crecimiento  y  mal  pronóstico  en  tumores  de  cáncer  de  mama,  
endometrio,  próstata  y  ovario  (105–107).  Se  ha  prestado  menos  
atención  al  lado  catabólico  del  metabolismo  de  los  lípidos  del  cáncer,  
principalmente  porque  el  efecto  Warburg  o  la  glucólisis  aeróbica  
históricamente  ha  ocupado  un  lugar  central  en  el  cáncer.  De  hecho,  
las  tomografías  por  emisión  de  positrones  (PET)  marcadas  con  
glucosa  son  la  modalidad  de  imagen  más  común  en  el  cáncer  y  se  
basan  en  la  capacidad  de  las  células  cancerosas  para  absorber  
glucosa  rápidamente.
El  hecho  de  que  la  oxidación  de  ácidos  grasos  solo  haya  recibido  
atención  en  la  última  década  tiene  que  ver  con  su  papel  como  vía  
indicó  una  disminución  en  la  relación  ATP/AMP,  lo  que  sugiere  un  
papel  importante  para  CPT1A  en  el  suministro  de  ATP  y  evita  la  
apoptosis.  Estos  resultados  no  son  exclusivos  del  cáncer  de  próstata;  
El  cáncer  de  mama  triple  negativo  mantiene  altos  niveles  de  ATP  a  
través  de  la  oxidación  de  ácidos  grasos  y  las  enzimas  CPT1  para  
promover  la  metástasis  del  cáncer  de  mama  triple  negativo  (117).

Otro  aspecto  en  el  que  CPT1A  también  contribuye  a  la  
supervivencia  de  las  células  cancerosas  es  la  resistencia  a  anoikis,  
que  es  necesaria  para  la  metástasis.  Anoikis  es  una  forma  de  muerte  
celular  debido  a  la  pérdida  de  contacto  con  la  matriz  extracelular.
Wang  et  al  encontraron  que  la  oxidación  de  grasas  mediada  por  
CPT1A  aumentó  la  capacidad  metastásica  y  la  resistencia  a  anoikis  
en  células  de  cáncer  colorrectal  (115).  Además,  en  muestras  
clínicas,  encontraron  una  mayor  expresión  de  CPT1A  en  sitios  
metastásicos  en  comparación  con  sitios  primarios,  lo  que  sugiere  
que  CPT1A  podría  ser  un  objetivo  atractivo  para  el  cáncer  de  colon  
metastásico.  Otro  cáncer  en  el  que  CPT1A  proporciona  resistencia  
a  anoikis  es  el  cáncer  de  ovario.  Un  estudio  reciente  identificó  
células  de  cáncer  de  ovario  agresivas  adictas  a  la  oxidación  de  
grasas  mediada  por  CPT1A  para  la  progresión  del  ciclo  celular  y  el  
crecimiento  independiente  del  anclaje  (113),  y  sugirió  que  CPT1A  
podría  ser  un  biomarcador  pronóstico  en  pacientes  con  cáncer  de  
ovario.  Todos  estos  estudios  fortalecen  la  asociación  de  la  expresión  
y  actividad  de  CPT1A  con  la  agresividad  y  metástasis  del  cáncer.  
Sin  embargo,  todavía  no  sabemos  cómo  la  oxidación  de  grasas  en  
las  mitocondrias  de  las  células  cancerosas  tiene  todos  estos  
de  supervivencia  en  condiciones  de  estrés  ambiental. impactos  para  evadir  la  apoptosis  y  la  cascada  metastásica.
En  particular,  juega  un  papel  en  el  suministro  de  ATP,  NADPH  y  
producción  de  antioxidantes,  quimiorresistencia  e  hipoxia  (para  una   Una  forma  posible  de  que  CPT1A  regule  la  apoptosis  es  
revisión  ver  (108)).  Dado  que  CPT1A  es  abundante  en  las  células   controlando  la  generación  de  metabolitos  tóxicos  como  las  ceramidas  
cancerosas  y  también  es  el  paso  limitante  de  la  tasa  de  oxidación   y  sus  precursores  (oleil­  y  palmitoil  CoA).  Encontramos  que  en  las  
de  grasas,  se  ha  convertido  en  un  factor  fundamental  en  la   células  de  cáncer  de  próstata,  la  inhibición  de  la  actividad  de  CPT1A  
supervivencia  del  cáncer,  especialmente  en  condiciones  de  escasez   aumentó  significativamente  el  contenido  de  especies  de  ceramida  
de  nutrientes,  hipoxia  y  estrés  ambiental,  como  la  radiación  y  los   proapoptótica  que  contienen  cadenas  de  acilo  C16  y  C18  (78).  Esto  
tratamientos  farmacológicos  (109) . ).  Hemos  demostrado  que  inhibir   sugiere  que  la  actividad  de  los  LCFA  que  consumen  CPT1A  podría  
la  oxidación  de  lípidos  dirigiéndose  a  CPT1,  utilizando  Etomoxir,   ser  beneficiosa  para  la  célula  cancerosa  al  regular  el  contenido  de  
eleva  el  metabolismo  de  la  glucosa  en  el  cáncer  de  próstata  in  vivo   estos  ácidos  grasos  y  evitar  la  producción  excesiva  de  ceramida.  
y  ofrece  una  oportunidad  única  para  mejorar  la  imagenología  tumoral   Este  es  un  aspecto  importante  a  considerar  ya  que  los  cánceres  
utilizando  FDG­PET  (110 ). dependientes  de  hormonas  (como  el  cáncer  de  mama  y  de  próstata)  
Se  ha  encontrado  que  CPT1A  está  regulado  al  alza  en  cánceres   utilizan  vías  de  lipogénesis  de  novo  para  promover  la  expansión  de  
de  próstata,  mama,  ovario,  leucemia,  glioblastoma,  linfoma,  gástrico   las  membranas  para  el  crecimiento  y  la  invasión.  Por  lo  tanto,  es  
y  de  colon  (50,78,111–116).  La  pregunta  principal  es  ¿cómo   posible  que  la  oxidación  de  grasas  a  través  de  CPT1A  proporcione  
contribuye  CPT1A  al  crecimiento  del  cáncer  y  la  resistencia  a  la   un  mecanismo  regulador  para  que  la  célula  cancerosa  evite  el  
terapia?  Hay  algo desvío  del  exceso
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doi:  10.1210/endocr/bqz046 https://academic.oup.com/endo 11

ácidos  grasos  a  metabolitos  tóxicos.  Esta  asociación  entre  2  vías   En  conclusión,  CPT1A  es  la  isoforma  más  ampliamente  
aparentemente  opuestas,  la  lipogénesis  y  la  oxidación  de  grasas,   distribuida  de  la  familia  CPT1.  Su  deficiencia  se  asocia  con  una  
probablemente  funcione  bien  en  las  células  cancerosas,  ya  que   producción  alterada  de  acil­carnitina  de  cadena  larga,  y  esto  da  
la  inhibición  simultánea  de  la  sintasa  de  ácidos  grasos  y  la  CPT1A   como  resultado  una  hipoglucemia  hipocetósica  inducida  por  el  
da  como  resultado  una  terapia  anticancerígena  eficaz  en  la   ayuno  a  una  edad  temprana.  Las  mutaciones  en  el  gen  CPT1A  
próstata  y  el  mieloma  (78,118) .  Otro  ángulo  a  considerar  es  el   suelen  ser  muy  heterogéneas,  a  excepción  de  las  variantes  
hecho  de  que  BCL2  y  CPT1A  pueden  interactuar  en  la  superficie   encontradas  en  las  poblaciones  inuit  y  huterita  norteamericana.  

de1bplt
ha
Dde  las  mitocondrias  y  regular  la  apoptosis  (119).
De  hecho,  en  las  células  de  leucemia,  CPT1A  pudo  antagonizar  
la  apoptosis  dependiente  de  BAK  cuando  las  células  fueron  
desafiadas  con  el  agente  ABT­737  dirigido  a  BCL2  (ahora  
conocido  como  Navitoclax)  (120) .  La  evasión  de  la  apoptosis  de  
las  células  cancerosas  mediante  el  metabolismo  y  la  orientación  
de  CPT1  está  comenzando  a  surgir  y  los  estudios  futuros  arrojarán  
luz  sobre  la  posibilidad  de  utilizar  inhibidores  metabólicos  para  
frustrar  la  resistencia  a  los  agentes  anticancerígenos  (121).
La  capacidad  de  sobrevivir  en  ambientes  hostiles  es  una  
característica  de  las  células  cancerosas  exitosas  (122,123).  Los  
focos  de  hipoxia  (microhipoxia)  son  comunes  en  muchos  tipos  de  
cáncer,  especialmente  en  el  cáncer  de  páncreas,  donde  la  
población  de  fibroblastos  del  tumor  crece  rápidamente  y  se  aleja  
del  suministro  de  sangre,  volviéndose  hipóxico  y  privado  de  
nutrientes  (124) .  Estas  duras  condiciones  hacen  que  las  células  
cancerosas  sobrevivientes  sean  muy  agresivas  y  resistentes  a  los  
medicamentos  y  la  radiación,  lo  que  requiere  oxígeno  para  
funcionar  de  manera  efectiva.  Se  está  investigando  la  forma  en  
que  CPT1A  ayuda  a  la  supervivencia  en  este  entorno,  pero  es  
probable  que  proporcione  una  ventaja,  ya  que  los  ciclos  de  hipoxia  
y  reoxigenación  suelen  tener  lugar  en  el  entorno  del  tumor.  Por  
ejemplo,  hemos  descubierto  que  las  células  cancerosas  necesitan  
CPT1A  para  utilizar  los  lípidos  acumulados  durante  la  hipoxia  
cuando  se  restablece  la  disponibilidad  de  oxígeno,  y  esto  
contribuye  a  la  supervivencia  y  el  crecimiento  de  las  células  
cancerosas  (109) .  Por  lo  tanto,  es  posible  que  el  papel  de  CPT1A  
Estas  variaciones  patogénicas,  junto  con  el  aumento  de  la  
expresión  de  CPT1A  en  cánceres  agresivos,  llevan  el  catabolismo  
de  lípidos  a  un  escenario  central  en  la  salud  y  la  enfermedad,  
abriendo  caminos  para  futuras  intervenciones  metabólicas  y  de  
estilo  de  vida  dirigidas  a  CPT1A  u  otros  factores  de  la  FAO.
enzimas

Expresiones  de  gratitud
Apoyo  financiero:  American  129846­
RSG­16­256­01­TBE  al  IRS.

información  adicional
Cáncer

Correspondencia:  Isabel  R.  Schlaepfer,  PhD,  Profesora  Asistente  Facultad  de  
Medicina  de  la  Universidad  de  Colorado,  División  de  Oncología  Médica,  Programa  
de  Cáncer  Genitourinario,  MS  8117  |  12801  E.  17th  Ave,  Sala  L18­8119  |  Aurora,  
CO  80045.  Correo  electrónico:  Isabel.Schlaepfer@CUAnschutz.edu.

Resumen  de  divulgación:  el  IRS  y  MJ  no  tienen  nada  que  declarar.

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carnitina  y  acilcarnitinas  por  pacientes  con  trastornos  del  metabolismo  
de  genes  en  el  núcleo  (51).  Nuestro  grupo  de  investigación  
de  los  ácidos  orgánicos:  evidencia  de  insuficiencia  secundaria  de  l­
descubrió  recientemente  que  el  aumento  de  CPT1A  en  las  células   carnitina.  Pediatría  Res.  1984;18(12):1325–1328.
de  cáncer  de  próstata  hace  que  crezcan  mejor  en  ausencia  de   7.  Violante  S,  Ijlst  L,  Te  Brinke  H,  et  al.  Los  peroxisomas  contribuyen  a  la  
producción  de  acilcarnitina  cuando  la  lanzadera  de  carnitina  es  
andrógenos  (un  fenotipo  agresivo)  y  también  aumenta  las  marcas  
deficiente.  Biochim  Biophys  Acta.  2013;1831(9):1467–1474.
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Genómica.  2002;80(4):433–442.
celular.  y  resistencia  a  la  terapia  a  través  de  modificaciones  del  
9.  Wang  D,  Harrison  W,  Buja  LM,  élder  FF,  McMillin  JB.  Secuencia  de  ADN  
acetiloma  (50).  Además,  este  aumento  de  la  acetilación  también   genómico,  expresión  de  promotor  y  mapeo  cromosómico  de  carnitina  
se  asoció  con  una  menor  sensibilidad  a  la  terapia  endocrina   palmitoiltransferasa  I  de  músculo  de  rata.  Genómica.  1998;48(3):314–
utilizada  en  la  clínica  (enzalutamida),  lo  que  abrió  la  puerta  al   323.
10.  Yamazaki  N,  Shinohara  Y,  Shima  A,  Yamanaka  Y,  Terada  H.
diseño  de  terapias  dirigidas  a  CPT1A  para  sensibilizar  nuevamente  
Aislamiento  y  caracterización  de  ADNc  y  clones  genómicos  que  codifican  
a  los  tumores  a  las  terapias  endocrinas  (49) .  El  potencial  de   carnitina  palmitoiltransferasa  I  de  tipo  muscular  humano.
estos  enfoques  metabólicos  en  el  cáncer  de  mama  con  aumento  de  AR  está  Biochim  
a  la  espera   de  Ascta.  
Biophys   er  p1robado.
996;1307(2):157–161.
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12 Oxidación  de  grasas  mediada  por  CPT1A Schlaepfer  y  Joshi Endocrinología,  febrero  de  2020,  161(2):1–14

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