Psicofarmacologa 3 GRADO UNED (2011-2012)

Oihane Baskaran

TEMA 3: PSICOFARMACOLOGA DE LA DEPRESIN Y DE LOS TRASTORNOS AFECTIVOS (I): ASPECTOS GENERALES. (caps. 6 y 7) Captulo 6: Antidepresivos clsicos, inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina e inhibidores de la recaptacin noradrenrgica
1. TEORAS SOBRE LA ACCIN DE LOS FRMACOS ANTIDEPRESIVOS 1.1. Clasificaciones basadas en acciones farmacolgicas agudas Actualmente no tenemos una explicacin completa y adecuada de cmo funcionan los frmacos antidepresivos. Lo que s sabemos es que todos los antidepresivos eficaces tienen interacciones inmediatas identificables con uno o ms receptores o enzimas relacionados con los neurotransmisores monoaminrgicos. Estas acciones inmediatas proporcionan el fundamento farmacolgico de la actual clasificacin de los diferentes antidepresivos. Segn este esquema de clasificacin, existen al menos ocho mecanismos de accin farmacolgicos distintos y ms de dos docenas de antidepresivos. La mayora de antidepresivos bloquean la recaptacin de monoamina, pero algunos de ellos bloquean los receptores alfa2, y otros, el enzima monoaminooxidasa (MAO). Algunos antidepresivos tienen acciones directas slo en un sistema neurotransmisor monoaminrgico; otros tienen acciones directas en ms de un sistema neurotransmisor monoaminrgico. Las acciones farmacolgicas inmediatas de todos los antidepresivos tienen el efecto de aumentar los niveles de neurotransmisores monoaminrgicos a la larga. La forma precisa en la que estas diferentes acciones farmacolgicas inmediatas se traducen, en ltima instancia, en una respuesta antidepresiva, unas semanas despus de administrar un agente antidepresivo es objeto de un intenso debate y de un gran inters en la investigacin. Actualmente dicha investigacin se centra en la expresin gnica desencadenada por los antidepresivos. La hiptesis monoaminrgica de la accin de los antidepresivos en la expresin gnica sugiere que dicha expresin gnica constituye, en ltima instancia, la accin ms importante de los antidepresivos. 1.2. La hiptesis de los receptores de neurotransmisores en la accin antidepresiva Una teora que explica el mecanismo ltimo de la accin teraputica retardada en los antidepresivos es la hiptesis de los receptores de neurotransmisores en la accin antidepresiva. sta es una hiptesis relacionada con la hiptesis de los receptores de neurotransmisores en la depresin. Esta ltima hiptesis propone que la propia depresin est ligada a un funcionamiento anormal de los receptores de neurotransmisores. Tanto si los receptores de los neurotransmisores son anormales en la depresin como si no, la hiptesis de los receptores de neurotransmisores en la accin antidepresiva propone que los antidepresivos, independientemente de cules sean sus acciones iniciales en los receptores y enzimas, causan finalmente una desensibilizacin, o regulacin a la baja, de los receptores de neurotransmisores clave, siguiendo un curso temporal coherente con el inicio retardado de la accin antidepresiva de estos frmacos. As, la desensibilizacin de algunos receptores de neurotransmisores puede llevar a las acciones teraputicas retardadas de los antidepresivos, mientras que la desensibilizacin de otros receptores de neurotransmisores puede llevar con el tiempo a la disminucin de los efectos secundarios.

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Una visin simplista de la hiptesis de los receptores de neurotransmisores en la depresin afirma que el estado normal se convierte en un estado de depresin cuando el neurotransmisor se agota y los receptores postsinpticos, consecuentemente, se regulan al alza. El aumento de los neurotransmisores, ya sea por la inhibicin de la MAO o por el bloqueo de las bombas de recaptacin de los neurotransmisores monoaminrgicos, origina a la larga una regulacin a la baja de los receptores de neurotransmisores. La desensibilizacin de algunos receptores postsinpticos es la responsable del desarrollo de la tolerancia a los efectos secundarios de los antidepresivos. 1.3. La hiptesis monoaminrgica de la accin de los antidepresivos en la expresin gnica La hiptesis monoaminrgica de la expresin gnica propone que la propia depresin se halla vinculada al funcionamiento anormal de la expresin gnica inducible por neurotransmisores, especialmente factores neurotrficos como el factor neurotrfico derivado del cerbero (BDNF), que llevan a la atrofia y a la apoptosis de neuronas fundamentales del hipocampo. La hiptesis monoaminrgica de la accin de los antidepresivos en la expresin gnica propone que los antidepresivos a la larga provocan que los genes decisivos sean activados o desactivados. Uno de ellos podra ser de hecho el BDNF. Por tanto, la hiptesis de la expresin gnica es coherente con la hiptesis de los receptores monoaminrgicos en la accin antidepresiva, aunque de mayor alcance. En resumen, todos los antidepresivos tienen una accin comn sobre los neurotransmisores monoaminrgicos: estimulan la neurotransmisin monoaminrgica, produciendo cambios en la expresin gnica en las neuronas estimuladas por las monoaminas. Esto incluye la desensibilizacin de los receptores de neurotransmisores, que lleva tanto a la accin teraputica como a la tolerancia de los efectos secundarios. 2. FARMACOCINTICA DE LOS ANTIDEPRESIVOS La farmacocintica es el estudio del modo en que el cuerpo acta sobre los frmacos, especialmente de cmo los absorbe, distribuye, metaboliza y excreta. Estas acciones farmacocinticas son mediadas a travs del sistema metablico heptico e intestinal conocido como sistema enzimtico del citocromo P450 (CYP450). Los enzimas CYP450 y las acciones farmacocinticas que representan se deben confrontar con las acciones farmacodinmicas de los antidepresivos. Farmacocintica: cmo acta el cuerpo sobre los frmacos Farmacodinmica: cmo actan los frmacos en el cuerpo, especialmente en el cerebro Los enzimas CYP450 siguen el principio de transformar sustratos es productos. La figura 6.8 muestra cmo un antidepresivo es absorbido y llevado a travs de la pared intestinal hasta el hgado, donde ser biotransformado con el fin de excretarlo del cuerpo. Especficamente, el enzima CYP450 en la pared intestinal o el hgado convierte el sustrato farmacolgico en un producto biotransformado que pasa al torrente sanguneo. Despus de pasar a travs de la pared intestinal y del hgado, el frmaco existir en parte como frmaco no modificado y en parte como producto biotransformado. Se conocen varios sistemas CYP450. Existen ms de 30 enzimas CYP450 conocidos. No todos los individuos tienen los mismos enzimas CYP450; en estos casos, se dice que el enzima es polimorfo. 2.1. CYP450 1A2 Un enzima CYP450 importante para los antidepresivos es el 1A2. Ciertos antidepresivos tricclicos (ATC) son sustratos de este enzima, especialmente las aminas secundarias como la clomipramina y la imipramina. El CYP450 1A2 desmetila a estos ATC, pero por ello mismo no los desactiva. En estos casos, el metabolito desmetil de los ATC sigue siendo un frmaco activo.

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El CYP450 1A2 es inhibido por la fluvoxamina, un inhibidor selectivo de la recaptacin de serotonina. As, cuando se administra fluvoxamina concomitantemente con otros frmacos que utilizan el 1A2 para su metabolismo, dichos frmacos ya no se podrn metabolizar eficazmente. Un ejemplo de una interaccin farmacolgica potencialmente importante es la que tiene lugar cuando se administra fluvoxamina junto con teofilina; en ese caso se debera reducir la teofilina, de lo contrario aumentarn los niveles de teofilina en sangre, provocando efectos secundarios incluso txicos, como ataques. Lo mismo puede ocurrir con la cafena. La fluvoxamina afecta tambin al metabolismo de los antipsicticos atpicos. 2.2. CYP450 2D6 Otro enzima CYP450 importante para los antidepresivos es el 2D6. Los antidepresivos tricclicos son sustratos del 2D6, que los hidroxila y, consecuentemente, los desactiva. Varios antidepresivos de la clase de los ISRS son inhibidores del CYP450 2D6. Existe un amplio rango de potencia de inhibicin del 2D6 por parte de los cinco ISRS, siendo la paroxetina y la fluoxetina los ms potentes, mientras que la fluvoxamina, la sertralina y el citalopram son los menos potentes. Una de las interacciones farmacuticas ms importantes que pueden causar los ISRS a travs de la inhibicin del 2D6 es el aumento de los niveles plasmticos de los antidepresivos tricclicos (ATC), si stos se administran concomitantemente con los ISRS o si se cambian entre los ISRS y los ATC. Dado que los ATC son sustratos del 2D6 y los ISRS son inhibidores del 2D6, la administracin concomitante aumentar los niveles de ATC, que pueden llegar a ser txicos. La administracin concomitante de un ISRS y un ATC requiere controlar las concentraciones plasmticas del ATC, y probablemente, reducir la dosis de ste. El CYP450 2D6 interacta tambin con los antipsicticos atpicos. 2.3. CYP450 3A4 Un tercer encima CYP450 importante para los antidepresivos y los estabilizadores del estado de nimo es el 3A4. Algunas benzodiacepinas (alprazolam, triazolam) son sustratos del 3A4. Algunos antidepresivos son inhibidores del 3A4, incluyendo los ISRS fluoxetina y fluvoxamina, y el antidepresivo nefazodona. La administracin de un sustrato del 3A4 con un inhibidor del 3A4 aumentar el nivel de la sustancia. As, la fluoxetina, la fluvoxamina o la nefazodona aumentarn los niveles de alprazolam o de triazolam, requiriendo una reduccin en la dosis de benzodiacepina. Otros frmacos no psicotrpicos son tambin sustratos o inhibidores del 3A4. Es importante comprender las consecuencias de la administracin concomitante de frmacos psicotrpicos que sean sustratos o inhibidores del 3A4 con frmacos no psicotrpicos que sean tambin sustratos o inhibidores del 3A4. Algunos sustratos 3A4 como la cisaprida, la terfenidina y el astemazol se deben metabolizar, ya que en caso contrario se pueden acumular niveles txicos del frmaco, con consecuencias cardiovasculares tales como un intervalo QT prolongado y la muerte sbita. As, no pueden ser administrados con un inhibidor del 3A4 debido a su potencial peligro, y se debe evitar el uso de fluoxetina, fluvoxamina y nefazodona con tales sustratos del 3A4. Los cambios en la actividad del 3A4 afectan tambin a los niveles de los frmacos antipsicticos atpicos. 2.4. Inductores del CYP450 Los frmacos no slo pueden ser sustratos o inhibidores de los enzimas CYP450; tambin pueden ser inductores. Un inductor aumenta la actividad del enzima a la larga debido a que induce la sntesis de ms copias de dicho enzima. Un ejemplo de ello son los efectos de la carbamacepina, un anticonvulsivo y estabilizador del estado de nimo, que induce el 3A4 a la larga. Otro ejemplo de induccin del enzima CYP450 es el hbito de fumar, que con el tiempo induce el 1A2. La consecuencia de esta induccin enzimtica es que a la larga los sustratos del enzima inducido se metabolizarn de forma ms eficaz, y por

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tanto, sus niveles plasmticos descendern. En consecuencia, puede que con el tiempo haya que aumentar las dosis de estos frmacos sustratos para contrarrestar este efecto. La carbamacepina es tanto un sustrato como un inductor del 3A4. As, cuando un tratamiento se hace crnico, se induce el 3A4 y los niveles de carbamacepina en sangre descienden. Pasar por alto este efecto y no aumentar la dosis de carbamacepina para contrarrestarlo puede mermar su eficacia como anticonvulsivo o como estabilizador del estado de nimo, con importantes sntomas. Si se deja de fumar, los niveles de los sustratos 1A2 aumentarn. Si se interrumpe la administracin de carbamacepina aumentarn las concentraciones plasmticas de cualquier frmaco administrado concomitantemente que sea sustrato del 3A4, En resumen, muchas interacciones farmacolgicas requieren el ajuste de las dosis de uno de los frmacos. Hay algunas combinaciones que se deben evitar a toda costa. 3. ANTIDEPRESIVOS CLSICOS: INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA Y ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS 3.1. Inhibidores de la monoaminooxidasa Los primeros antidepresivos clnicamente eficaces descubiertos eran inhibidores inmediatos del enzima monoaminooxidasa. Fueron descubiertos accidentalmente cuando se observ que un frmaco antituberculoso mejoraba la depresin que coexista en algunos de los pacientes con tuberculosis. Este frmaco antituberculoso, que tambin era un antidepresivo, inhiba la enzima MAO. Aunque mejor conocidos como potentes antidepresivos, los inhibidores de la MAO (IMAO) son tambin agentes teraputicos para algunos trastornos de ansiedad, como el trastorno de pnico y la fobia social. Los IMAO originales son todos inhibidores irreversibles del enzima, que se unen a la MAO irreversiblemente y destruyen para siempre su funcin, de manera que la actividad enzimtica slo puede recuperarse por medio de la sntesis de un nuevo enzima. Algunas veces a estos inhibidores se les denomina inhibidores suicidas porque una vez el enzima se une al inhibidor, prcticamente el primero se suicida, ya que nunca puede volver a funcionar hasta que una nueva protena enzimtica sea sintetizada por el ADN neuronal en el ncleo de la clula. Existen dos subtipos de MAO, la A y la B. Ambas formas son inhibidas por los IMAO originales, que por tanto, no son selectivos. La forma A metaboliza los neurotransmisores monoaminrgicos ms estrechamente asociados a la depresin; es decir, la serotonina y la norepinefrina. Por consiguiente, metaboliza tambin la amina ms estrechamente asociada al control de la presin sangunea (la norepinefrina). Se cree que la forma B convierte algunos sustratos aminrgicos, llamados protoxinas, en toxinas que pueden causar dao neuronal. Por ello, la inhibicin de la MAO A est asociada tanto a las acciones antidepresivas, como a los efectos secundarios hipertensivos no deseables de los IMAO. La inhibicin de la MAO B est asociada a la prevencin de procesos neurodegenerativos, como la enfermedad de Parkinson. En los ltimos aos se han dado dos avances respecto a los IMAO. Uno es la produccin de inhibidores selectivos de la MAO A o de la MAO B. el otro es la produccin de inhibidores de la MAO A que son reversibles. Las implicaciones de estos avances son mltiples. Una de las propiedades ms molestas de los IMAO originales, irreversibles y no selectivos, es el hecho de que tras haber inhibido la MAO, las aminas ingeridas en la dieta pueden causar un aumento peligroso de la presin sangunea. Normalmente, estas aminas procedentes de la dieta son metabolizadas de manera segura por la MAO antes de que puedan causar un aumento de la presin sangunea. Sin embargo, cuando la MAO A es inhibida, la presin sangunea puede aumentar repentina y espectacularmente, pudiendo causar incluso hemorragias intracerebrales y la muerte tras la ingestin de ciertos alimentos o bebidas que contengan tiramina. El riesgo de crisis hipertensivas y el engorro de restringir la dieta y la medicacin han sido generalmente el precio que los pacientes han tenido que pagar para conseguir los beneficios teraputicos de los IMAO.

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En el caso de los inhibidores de la MAO B, no hay riesgo especial de hipertensin por las aminas de la dieta. Los pacientes que toman inhibidores de la MAO B para impedir la progresin de la enfermedad de Parkinson, por ejemplo, no requieren una dieta especial. Por otro lado, los inhibidores de la MAO B no son antidepresivos eficaces a las dosis en que son selectivos para la MAO B. Se est introduciendo una nueva clase de IMAO en la prctica clnica para el tratamiento de la depresin, conocidos como inhibidores reversibles de la MAO A (IRMA). Si se come queso, la tiramina todava liberar aminas simpaticomimticas, pero estas aminas ahuyentarn al inhibidor reversible fuera de la enzima MAO, permitiendo que las aminas peligrosas sean destruidas. Los IMAO reversibles tienen los mismos efectos teraputicos que los inhibidores suicidas, sin el peligro de la reaccin al queso en el caso de que el paciente ingiera sin darse cuenta la peligrosa tiramina en la dieta. 3.2. Antidepresivos tricclicos Los antidepresivos tricclicos fueron llamados as porque su estructura qumica orgnica contiene tres anillos. Clomipramina Imipramina Amitriptilina Nortriptilina Protriptilina Maprotilina Amoxapina Doxepina Desipramina Trimipramina

Mucho despus de que se observaran sus propiedades antidepresivas se descubri que los tricclicos bloqueaban las bombas de recaptacin tanto de la serotonina como de la norepinefrina, y en menor medida, de la dopamina. Algunos tricclicos son ms potentes en la inhibicin de la bomba de recaptacin de serotonina (p.e. clomipramina); otros son ms selectivos para la norepinefrina que para la serotonina (p.e. desipramina, maprotilena, nortriptilina, protriptilina). La mayora, sin embargo, bloquean la recaptacin tanto de serotonina como de norepinefrina. Adems, todos los antidepresivos tricclicos tienen al menos otras tres acciones: 1) el bloqueo de los receptores colinrgicos muscarnicos, 2) el bloqueo de los receptores de histamina H1, y 3) el bloqueo de los receptores adrenrgicos alfa1. Los antidepresivos tricclicos bloquean tambin los canales de sodio en el corazn y el cerebro, lo que puede causar arritmias cardiacas y parada cardiaca por sobredosis, adems de ataques. En cuanto a las acciones teraputicas de los antidepresivos tricclicos, diremos que esencialmente trabajan como moduladores alostricos del proceso de recaptacin del neurotransmisor. Los ATC son moduladores alostricos negativos. Cuando los neurotransmisores norepinefrina o serotonina se unen a sus propios sitios receptores selectivos, normalmente son transportados de vuelta a la neurona presinptica. Sin embargo, cuando ciertos antidepresivos se unen a un sitio alostrico cercano al transportador del neurotransmisor, ste ya no es capaz de unirse all, bloqueando as la recaptacin sinptica del neurotransmisor. Por tanto, la norepinefrina y la serotonina no pueden ser enviadas de vuelta a la neurona presinptica. Por lo que respecta a los efectos secundarios de lso antidepresivos tricclicos, el bloqueo de los receptores adrenrgicos alfa1 origina hipotensin ortosttica y mareos. Las acciones anticolinrgicas en los receptores colinrgicos muscarnicos causan sequedad de boca, visin borrosa, retencin urinaria y estreimiento, as como trastornos en la memoria. El bloqueo de los receptores de histamina H1 causa sedacin y aumento de peso. Los antidepresivos que bloquean la recaptacin de las aminas biognicas ya no son todos tricclicos: los nuevos agentes pueden tener uno, dos, tres o cuatro anillos en sus estructuras. Por otro lado, los

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antidepresivos tricclicos no son meramente antidepresivos, puesto que algunos de ellos tienen efectos anti-trastorno obsesivo compulsivo y otros tienen efectos anti-pnico. 4. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA 4.1. Qu tienen en comn los cinco frmacos Los ISRS constituyen una clase de frmacos con cinco miembros prominentes: Fluoxetina Sertralina Paroxetina Fluvoxamina Citalopram Aunque cada uno de estos cinco ISRS pertenece a una familia qumicamente distinta, todos ellos tienen una importante caracterstica farmacolgica en comn: su potente y selectiva inhibicin de la recaptacin de serotonina, ms fuerte que sus acciones en la recaptacin de norepinefrina o en lso receptores alfa1, de histamina H1 o colinrgicos muscarnicos, y su prcticamente nula capacidad para bloquear los canales de sodio, aun en caso de sobredosis. Los ISRS tienen propiedades inhibidoras de la recaptacin de serotonina ms potentes y selectivas que los antidepresivos tricclicos. Al eliminar las propiedades farmacolgicas indeseables de los ATC, los ISRS eliminan tambin los efectos secundarios indeseables a ellos asociados. En particular, los ISRS carecen del peligro de sobredosis que comparten todos los ATC. 4.2. Mecanismos de accin farmacolgica y molecular de los ISRS Aunque clsicamente se ha hecho hincapi en la accin de los ISRS en el terminal axnico presinptico, las investigaciones ms recientes han determinado que los eventos que ocurren en el extremo somatodendrtico de la neurona serotoninrgica (cerca del cuerpo celular) pueden ser ms importantes para explicar sus acciones teraputicas. Es posible que los eventos que ocurren en la neurona serotoninrgica postsinptica medien los efectos secundarios agudos y el desarrollo de la tolerancia a dichos efectos a la larga. La hiptesis monoaminrgica de la depresin afirma que en el estado depresivo puede haber una deficiencia de serotonina, tanto en las reas somatodendrticas presinpticas, cerca del cuerpo celular, como en la propia sinapsis, cerca del terminal axnico. Las tasas de descarga neuronal pueden verse reducidas. Asimismo, la hiptesis de los receptores de neurotransmisores sostiene que los receptores pre y postsinpticos se pueden regular al alza. Cuando se administra un ISRS de forma aguda, la serotonina aumenta debido al bloqueo de su bomba de transporte. Sin embargo, el bloqueo de la bomba de recaptacin presinptica no produce inmediatamente una gran acumulacin de serotonina en la sinapsis. En realidad, cuando se inicia un tratamiento con ISRS, la 5HT alcanza un nivel mucho ms elevado en el rea de los cuerpos celulares del rafe mesenceflico que en las reas cerebrales donde terminan los axones. El rea somatodendrtica de la neurona serotoninrgica es donde primero se incrementa la serotonina (5HT), y los receptores serotoninrgicos presentan una farmacologa 5HT1A. A la larga, el incremento de 5HT en los autorreceptores somatodendrticos 5HT1A tiene el efecto de regularlos a la baja y desensibilizarlos. Cuando el incremento en la serotonina es reconocido por estos receptores 5HT1A presinpticos, esa informacin se enva al ncleo celular de la neurona serotoninrgica. La reaccin del genoma a esta informacin consiste en dar instrucciones que hacen que esos mismos

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receptores se desensibilicen con el tiempo. El curso temporal de esta desensibilizacin se corresponde con el inicio de las acciones teraputicas de los ISRS. Una vez que los autorreceptores somatodendrticos 5HT1A se desensibilizan, la 5HT ya no puede inhibir eficazmente su propia liberacin, y en consecuencia, la neurona serotoninrgica queda desinhibida. Esto da como resultado una avalancha de liberacin de 5HT desde los axones debido a un incremento en el flujo de impulsos neuronales. La liberacin de serotonina se pone en marcha en los terminales axnicos. Mientras los autorreceptores somatodendrticos presinpticos 5HT1A se desensibilizan, la serotonina se acumula en la sinapsis, haciendo que se desensibilicen tambin los receptores serotoninrgicos postsinpticos. Esto ocurre debido a que el incremento en la serotonina sinptica es reconocido por los receptores serotoninrgicos postsinpticos 2A, 2C, 3 y otros. Dichos receptores, a su vez, envan esta informacin al ncleo celular de la neurona postsinptica a la que se dirige la serotonina. Esta teora sugiere, pues, un mecanismo farmacolgico en cascada por el cual los ISRS ejercen sus acciones teraputicas: una potente desinhibicin de la liberacin de serotonina en las vas clave de todo el cerebro. Por otra parte, los efectos secundarios se deben a las acciones agudas de la serotonina en receptores no deseables situados en vas no deseables. Finalmente, los efectos secundarios pueden atenuarse a la larga debido a la desensibilizacin de los propios receptores que median dichos efectos. Si el incremento ltimo de serotonina en las sinapsis crticas es necesario para las acciones teraputicas, entonces su ausencia podra explicar por qu algunos pacientes responden a un ISRS y otros no. Asimismo, si se pudieran disear nuevos frmacos para incrementar la serotonina en los lugares adecuados y a ms velocidad, podra obtenerse un antidepresivo de accin rpida. 4.3. Vas y receptores serotoninrgicos que median las acciones teraputicas y los efectos secundarios de los ISRS Los ISRS causan tanto sus acciones teraputicas como sus efectos secundarios aumentando la serotonina en las sinapsis, donde se bloquea la recaptacin y se desinhibe la liberacin de serotonina. En general, el incremento de la serotonina en las vas deseables y en determinados subtipos de receptores especficos produce las conocidas acciones teraputicas de estos frmacos. En cuanto a las acciones antidepresivas, la evidencia apunta a la proyeccin de neuronas serotoninrgicas desde el rafe mesenceflico a la corteza frontal como el sustrato de su accin teraputica. Las acciones teraputicas en la bulimia, la voracidad y varios trastornos ms de los hbitos alimentarios pueden estar mediadas por la va serotoninrgica desde el rafe a los centros de la alimentacin y el apetito en el hipotlamo. Perfil antidepresivo de los ISRS La dosis inicial suele ser la misma que la de mantenimiento. El inicio de la respuesta suele producirse entre 3 y 8 semanas despus. La respuesta es frecuentemente la remisin completa de los sntomas. Los sntomas especficos no empeoran una vez iniciado el tratamiento. Perfil antibulmico de los ISRS La dosis inicial suele ser mayor que en otras indicaciones. El inicio de la respuesta puede ser ms rpido que en otras indicaciones. Puede que no sea tan efectivo como en otras indicaciones para mantener crnicamente los efectos agudos. La fluoxetina tiene los mejores datos de eficacia hasta la fecha y tambin propiedades 5HT2C. Los sntomas especficos no empeoran al inicio del tratamiento.

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En lo que se refiere a los efectos secundarios de los ISRS, la estimulacin aguda de al menos cuatro subtipos de receptores serotoninrgicos puede ser la responsable de mediar estas acciones no deseables. Se trata de los receptores 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 y 5HT4. Si los receptores postsinpticos que tericamente median los efectos secundarios se regulan a la baja o se desensibilizan, los efectos secundarios se atenan o desaparecen. La seal de la ocupacin de serotonina en el receptor enviada al receptor postsinptico es detectada por el genoma de la neurona diana, y la reduccin de la expresin gnica de estos receptores, que median los efectos secundarios, hace que dichos efectos desaparezcan. Los efectos secundarios no deseables de los ISRS parecen implicar no slo determinados subtipos de receptores serotoninrgicos, sino tambin la accin de la serotonina en los receptores de reas especficas del cuerpo, incluyendo el cerebro, la mdula espinal y los intestinos. La estimulacin aguda de los receptores 5HT2A y 5HT2C en la proyeccin desde el rafe a la corteza lmbica puede causar la agitacin mental aguda, la ansiedad o la induccin de los ataques de pnico que se puede observar con las primeras dosis de ISRS. La estimulacin aguda de los receptores 5HT2A en los ganglios basales puede ocasionar cambios en los movimientos motores debidos a la inhibicin serotoninrgica de la neurotransmisin de dopamina en aqullos. As, se puede producir acatisia (intranquilidad), retraso psicomotor o incluso leves movimientos parkinsonianos y distnicos. La estimulacin de los receptores 5HT2A en los centros del sueo del tronco cerebral puede provocar movimientos musculares rpidos, denominados mioclonos, durante la noche; tambin puede perturbar el sueo de ondas lentas y causar despertares nocturnos. La estimulacin de los receptores 5HT2A en la mdula espinal puede inhibir los reflejos espinales del orgasmo y la eyaculacin, y causar disfuncin sexual. La estimulacin de los receptores 5HT2A en los centros de placer mesocorticales puede reducir la actividad dopaminrgica en ellos y provocar apata o una disminucin de la libido. La estimulacin de los receptores 5HT3 en el hipotlamo o el tronco cerebral puede causar nusea o vmitos respectivamente. La estimulacin de los receptores 5HT3 y 5HT4 en el tracto gastrointestinal puede provocar un incremento de la motilidad del intestino, calambres gastrointestinales y diarrea. As, prcticamente todos los efectos secundarios de los ISRS se pueden concebir como acciones indeseables de la serotonina, en vas indeseables de subtipos de receptores indeseables. Afortunadamente, los efectos secundarios de los ISRS constituyen ms una molestia que un peligro, y en general se atenan con el tiempo. Un ejemplo de un mecanismo nuevo y distinto relacionado con los ISRS es el de la tianeptina. Este agente se halla en fase de ensayos clnicos, y est disponible en Francia como potenciador de la recaptacin de serotonina. 4.4. Inhibidores no tan selectivos de la recaptacin de serotonina: cinco nicos frmacos, o una clase con cinco miembros? Los mecanismos farmacolgicos secundarios candidatos para cada uno de los cinco ISRS se representan en las figuras 6.41 a 6.45. 5. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN NORADRENRGICA Aunque algunos antidepresivos tricclicos (desipramina, maprotilena) bloquean la recaptacin de norepinefrina ms potentemente que la recaptacin de serotonina, ni siquiera estos ATC son realmente selectivos, puesto que siguen bloqueando los receptores alfa1, de histamina H1 y colinrgicos muscarnicos, como hacen todos los tricclicos. El primer inhibidor de la recaptacin noradrenrgica (IRN) realmente selectivo es la reboxetina, que carece de estas propiedades indeseables. As, la reboxetina constituye el lgico complemento farmacolgico de los ISRS, puesto que proporciona una inhibicin noradrenrgica selectiva mayor que la inhibicin de la recaptacin de serotonina, pero sin las propiedades indeseables de los ATC.

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Aunque la norepinefrina y la serotonina tienen funciones coincidentes en la regulacin del estado de nimo, el hipottico sndrome de deficiencia noradrenrgica noe s idntico al hipottico sndrome de deficiencia serotoninrgica. Los antidepresivos serotoninrgicos resultan eficaces no slo en la depresin, sino tambin en el trastorno obsesivo-compulsivo, los trastornos de la alimentacin, el pnico, la fobia social e incluso el trastorno de estrs postraumtico; mientras que no est suficientemente documentado que los antidepresivos noradrenrgicos mejoren la ansiedad generalizada, el pnico, las fobias, el trastorno obsesivo-compulsivo o los trastornos de la alimentacin. La reboxetina es un IRN selectivo. En lo que se refiere a su accin antidepresiva, las evidencias apuntan a la proyeccin de las neuronas noradrenrgicas desde el locus coeruleus a la corteza frontal como el sustrato de esta accin teraputica. El subtipo de receptor noradrenrgico que puede mediar las acciones antidepresivas de la norepinefrina en este caso es el receptor postsinptico beta1. En cuanto a los efectos secundarios de los IRN selectivos, la estimulacin aguda de al menos cuatro subtipos de receptores noradrenrgicos clnicamente importantes en varias partes del cerebro y del cuerpo puede ser la responsable de mediar dichas acciones indeseables. Esto incluye los receptores postsinpticos alfa1, los receptores postsinpticos alfa2, los receptores presinpticos alfa2, y los receptores noradrenrgicos postsinpticos beta1. Como en el caso de los ISRS, los efectos secundarios de los IRN selectivos son generalmente agudos, empezando desde la primera dosis y, en cualquier caso, atenundose con el tiempo. Si los receptores que median los efectos secundarios se regulan a la baja o se desensibilizan, los efectos secundarios se atenan o desaparecen. La estimulacin aguda de los receptores beta1 en el cerebelo o en el sistema nervioso simptico perifrico puede provocar activacin motora o temblor. La estimulacin aguda de los receptores noradrenrgicos en el sistema lmbico puede causar agitacin. La estimulacin aguda de los receptores noradrenrgicos en los centros cardiovasculares del tronco cerebral y en los que descienden por la mdula espinal puede alterar la presin sangunea. La estimulacin de los receptores noradrenrgicos beta1 en el corazn puede provocar cambios en la frecuencia cardiaca. La estimulacin de los receptores noradrenrgicos en el sistema nervioso simptico puede causar tambin una reduccin neta del tono colinrgico parasimptico, dado que estos sistemas suelen tener papeles recprocos en los rganos y tejidos perifricos. As, un incremento de la norepinefrina puede producir sntomas que recuerden a los efectos secundarios de los anticolinrgicos. Prcticamente todos los efectos secundarios de los IRN selectivos se pueden concebir como acciones indeseables de la norepinefrina, en vas indeseables de subtipos de receptores indeseables. Al igual que con los ISRS, esto ocurre debido a que no es posible que un frmaco sistemticamente administrado acte nicamente sobre los receptores deseables en los sitios deseables: habr que actuar en todos los lugares a los que se distribuya, lo que equivale a decir en todo el cerebro y en todo el cuerpo. Afortunadamente, los efectos secundarios de los IRN selectivos constituyen ms una molestia que un peligro, y en general se atenan con el tiempo, aunque pueden hacer que en un importante subgrupo de pacientes se interrumpa el tratamiento. Actualmente la reboxetina se comercializa. 6. BLOQUEADORES DE LA RECAPTACIN DE NOREPINEFRINA Y DE DOPAMINA El bupropin es el agente prototpico del grupo de inhibidores de la recaptacin de norepinefrina y de dopamina (IRND). El bupropin en s tiene dbiles propiedades de recaptacin de la dopamina, y ms dbiles todava para la norepinefrina. El bupropin es metabolizado a un metabolito activo, que no slo es un bloqueador de la recaptacin de norepinefrina ms potente que el mismo bupropin, sino que adems, se concentra en el cerebro. En algunos aspectos, por tanto, el bupropin es ms que un profrmaco (un precursor) que un frmaco en s mismo. Esto es, da lugar al frmaco real, su metabolito activo hidroxilado, y es este metabolito el autntico mediador de la eficacia antidepresiva mediante el bloqueo de la recaptacin de norepinefrina y dopamina.

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Una formulacin del bupropin de liberacin sostenida (bupropin SR) ha reemplazado en gran medida al bupropin de liberacin inmediata. En general, el bupropin SR es activador o, incluso, estimulante. El bupropin SR no parece estar asociado a la produccin de la molesta disfuncin sexual que se puede dar con los ISRS. As, puede ser un antidepresivo til no slo para los pacientes que no pueden tolerar los efectos secundarios serotoninrgicos de los ISRS, sino tambin para los pacientes cuya depresin no responde a la estimulacin serotoninrgica de los ISRS. El bupropin SR resulta tambin til para reducir el ansia asociada a dejar de fumar. La brasofensina, un bloqueador de la recaptacin de dopamina, se halla en fase de ensayo clnico. Otro agente vagamente prodopaminrgico es el modafanil, recientemente aprobado para el tratamiento de la narcolepsia, pero no de la depresin.

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Captulo 7: Nuevos antidepresivos y estabilizadores del estado de nimo

1. INHIBIDORES DUALES DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA Y DE NOREPINEFRINA Una clase de antidepresivos que combina las acciones tanto de los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) como de los inhibidores selectivos de la recaptacin noradrenrgica (IRN) es la denominada clase de los inhibidores duales de la recaptacin de serotonina y de norepinefrina (IRSN). Lo que constituye la caracterstica nica de la venlafaxina, el IRSN prototpico, es que comparte las propiedades inhibidoras de la recaptacin de NE y de 5HT y en menos medida de la dopamina (DA) con los ATC clsicos, pero sin las propiedades bloqueadoras de los receptores alfa1, de los receptores colinrgicos o de los receptores de histamina. As, los IRSN no slo son agentes de accin dual, sino que tambin son selectivos para dicha accin. Por lo tanto, los IRSN de accin dual presentan las propiedades de los ISRS y las de los IRN selectivos juntas en la misma molcula. La venlafaxina es el nico IRSN de accin dual que actualmente se comercializa. En funcin de la dosis, tiene distintos grados de inhibicin de la recaptacin de 5HT, de la recaptacin de NE y de la recaptacin de DA. Sin embargo, no hay acciones significativas en otros receptores. Actualmente la venlafaxina est disponible en una formulacin de liberacin prolongada (venlafaxina XR), lo cual no slo permite su administracin una vez al da, sino que tambin reduce significativamente los efectos secundarios, en especial las nuseas. Otros inhibidores duales de la recaptacin de 5HT-NE incluyen la sibutramina, aprobada para el tratamiento de la obesidad, pero no para el de la depresin. El tramadol es un agonista opiceo kappa aprobado para el tratamiento del dolor, pero tambin posee propiedades inhibidoras de la recaptacin de serotonina y de norepinefrina. Entre los inhibidores duales de la recaptacin que actualmente se hallan en fase de ensayo clnico como antidepresivos se incluyen el milnacipram y la duloxetina. Los antidepresivos tricclicos originarios tenan mltiples efectos farmacolgicos, y se les calificaba de frmacos sucios debido a que muchos de dichos mecanismos eran indeseables, puesto que causaban efectos secundarios. La idea era limpiar dichos agentes hacindolos selectivos, y as naci la era de los ISRS. No slo los inhibidores duales de la recaptacin son eficaces antidepresivos, sino que pueden tener algunas ventajas teraputicas sobre los ISRS. La adicin del bloqueo de la recaptacin de NE y en menos medida de DA al bloqueo de la recaptacin de 5HT podra producir sinergia farmacolgica entre estos sistemas de neurotransmisores y, en consecuencia, aumentar su eficacia. La sinergia es la accin conjunta de dos o ms mecanismos de modo que su eficacia es mayor que la suma de sus partes (1+1=10). La base molecular de esta sinergia se puede manifestar en el nivel de la expresin gnica. As, la estimulacin del receptor beta-adrenrgico por la NE se traduce en la expresin gnica. Sin embargo, en presencia de una estimulacin simultnea del receptor de 5HT2A por la serotonina, la expresin gnica se ve amplificada sinrgicamente. As, la norepinefrina y la serotonina pueden actuar juntas para producir una expresin gnica fundamental de un modo que no ocurre cuando cada una de ellas acta por separado. Esto podra explicar por qu el bloqueo dual de la recaptacin de 5HT-NE puede producir sinrgicamente efectos antidepresivos en algunos pacientes. Estudios segn los cuales, en los trastornos de depresin mayor, la venlafaxina ha producido unos ndices de remisin superiores a los de los ISRS. Tambin se ha informado de unos ndices de remisin mayores en los ATC que en los ISRS, lo que viene a respaldar la idea de que la accin dual resultara ms eficaz que la accin del ISRS aislado para la remisin de la depresin en algunos pacientes. La venlafaxina parece tener una eficacia mayor a medida que aumenta la dosis, mientras que en otros antidepresivos apenas parece haber diferencia en su eficacia a dosis ms elevadas. Dado que la accin noradrenrgica (y dopaminrgica) de la venlafaxina es mayor a dosis altas, ello sugiere que la eficacia aumenta cada vez ms cuando se activa el segundo mecanismo, es decir, el estmulo noradrenrgico.
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Otra informacin que sugiere posibles ventajas teraputicas de los mecanismos duales es el descubrimiento de que el IRSN venlafaxina XR es un ansioltico generalizado eficaz. Es decir, que entre los antidepresivos conocidos slo la venlafaxina XR est aprobada para el tratamiento de la ansiedad generalizada adems de cmo antidepresivo. La mirtazapina, de accin dual, puede tener tambin ciertos efectos ansiolticos generalizados. 2. ACCIONES DUALES SEROTONINRGICAS Y NORADRENRGICAS A TRAVS DEL ANTAGONISMO ALFA2 El bloqueo de la bomba de recaptacin monoaminrgica o del enzima monoaminooxidasa (MAO) no es el nico mecanismo para incrementar la serotonina y la norepinefrina. Otra manera de elevar los niveles tanto de una como de otra es bloquear los receptores alfa2. Recurdese que la norepinefrina interrumpe su propia liberacin interactuando con los autorreceptores alfa2 presinpticos en las neuronas noradrenrgicas; asimismo, la norepinefrina interrumpe la liberacin de serotonina interactuando con los heterorreceptores alfa2 presinpticos en las neuronas serotoninrgicas. Si se administra un antagonista alfa2, la norepinefrina ya no puede interrumpir su propia liberacin, y en consecuencia, las neuronas noradrenrgicas son desinhibidas. Es decir, el antagonista alfa2 corta el cable del freno de la neurona noradrenrgica, y por tanto, se incrementa la liberacin de norepinefrina. Del mismo modo, los antagonistas alfa2 no permiten que la norepinefrina interrumpa la liberacin de serotonina. En consecuencia, las neuronas serotoninrgicas resultan desinhibidas. Los antagonistas alfa2 actan en las neuronas serotoninrgicas cortando el cable de freno de la inhibicin noradrenrgica de la serotonina, tal como se representa en las figuras 5.47 y 5.48. Por tanto, se incrementa la liberacin de serotonina. Un segundo mecanismo para incrementar la liberacin de serotonina tras la administracin de un antagonista alfa2 puede ser an ms importante. Las neuronas noradrenrgicas del locus coeruleus inervan los cuerpos celulares de las neuronas serotoninrgicas del rafe mesenceflico. Este estmulo noradrenrgico aumenta la liberacin de serotonina a travs del receptor alfa1 postsinptico. As, cuando la norepinefrina resulta desinhibida en la va noradrenrgica hacia el rafe, la liberacin de norepinefrina se incrementar y estimular los receptores alfa1, provocando as la liberacin de ms serotonina. Esto equivale a pisar el acelerador de la serotonina. Por lo tanto, los antagonistas alfa2 cortan el cable del freno a la vez que pisan el acelerador de la liberacin de serotonina. Las acciones de los antagonistas alfa2 producen, pues, un aumento dual de la liberacin tanto de serotonina como de norepinefrina. Se dispone en todo el mundo de un frmaco antidepresivo con destacadas propiedades alfa2, la mirtazapina. La mirtazapina no bloquea a ningn transportador monoaminrgico, pero adems de sus potentes acciones antagonistas en los receptores alfa2 tiene tambin acciones agonistas en los receptores 5HT2A, 5HT2C y 5HT3, y en los receptores de histamina H1. Las propiedades agonistas 5HT2A pueden contribuir a las acciones antidepresivas de la mirtazapina, y estas mismas propiedades antagonistas 5HT2A, adems de las propiedades antagonistas 5HT2C y las propiedades antihistamnicas H1 pueden contribuir a sus propiedades ansiolticas e hipnticas sedantes. Al bloquear los receptores 5HT2A, 5HT2C y 5HT3, se evitan los efectos secundarios asociados a su estimulacin, especialmente ansiedad, nuseas y disfunciones sexuales. Sin embargo, el bloqueo de los receptores de 5HT2A y antihistamnicos H1 explica el efecto secundario de la sedacin, y el bloqueo de los receptores de 5HT2C y de H1 explica el efecto secundario de la ganancia de peso. Las acciones teraputicas de la mirtazapina son mediadas principalmente a travs de sus propiedades antagonistas alfa2. Al bloquear los receptores alfa2 presinpticos, la mirtazapina corta el cable de freno y desinhibe la liberacin tanto de serotonina como de norepinefrina; al desinhibir la liberacin de norepinefrina los receptores alfa1 son estimulados por la norepinefrina, y al pisar el acelerador de la serotonina se incrementa la liberacin de sta.

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Adems de su eficacia como antidepresivo de primera lnea, la mirtazapina puede ver incrementada su eficacia debido a su mecanismo de accin dual, especialmente en combinacin con otros antidepresivos que bloquean la recaptacin de serotonina y/o de norepinefrina. En algunos pases (aunque no en EEUU) se comercializan otros dos antagonistas alfa2 como antidepresivos: la mianserina y la setipilena. La mianserina posee propiedades antagonistas alfa2, que mitigan los efectos del aumento de la neurotransmisin serotoninrgica, de modo que este frmaco incrementa predominantemente la neurotransmisin noradrenrgica, pero con las propiedades antagonistas 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 y H1 asociadas. La yohimbina es tambin un antagonista alfa2, pero sus propiedades antagonistas alfa1 mitigan sus acciones promonoaminrgicas. 3. FRMACOS DE ACCIN DUAL: ANTAGONISTAS DE LA SEROTONINA-2 E INHIBIDORES DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA Varios antidepresivos comparten la capacidad de bloquear tanto los receptores de serotonina 2A como la recaptacin de serotonina. De hecho, algunos de los antidepresivos tricclicos, como la amitriptilina, la nortriptilina, la doxepina y, especialmente, la amoxapina, presentan esta combinacin de acciones en la sinapsis serotoninrgica. Sin embargo, hay otra clase qumica de antidepresivos conocidos como fenilpiperacinas, que son ms selectivos que los antidepresivos tricclicos y cuya accin farmacolgica ms potente es la de bloquear los receptores de serotonina 2A. Esta clase incluye a los agentes nefazodona y trazodona. Ambos bloquean tambin la recaptacin de serotonina, aunque de una manera menos potente que los antidepresivos tricclicos o que los ISRS. Dado que el mecanismo farmacolgico de accin de estos agentes de accin dual, antagonistas de la serotonina 2A e inhibidores de la recaptacin de serotonina, se deriva de una combinacin de un potente antagonismo de los receptores de serotonina 2A junto con un bloqueo, menos potente, de la recaptacin de serotonina, se les clasifica separadamente como antagonistas de la serotonina 2A / inhibidores de la recaptacin (ASIR). La nefazodona es el miembro prototpico del grupo ASIR de antidepresivos. Es un potente antagonista 5HT2A, con acciones secundarias como inhibidor de la recaptacin de serotonina y norepinefrina. Tambin bloquea los receptores alfa1. La mayor diferencia entre los ASIR y otras clases de antidepresivos es que los primeros son predominantemente antagonistas 5HT2A, aunque tambin mantienen una pequea cantidad de inhibicin de la recaptacin de serotonina. Es decir, el ASIR nefazodona pueda explotar el antagonismo natural entre los receptores 5HT1A y los receptores 5HT2A aumentando la serotonina a travs del bloqueo de la recaptacin y al mismo tiempo bloqueando sus acciones en los receptores 5HT2A. Normalmente, la estimulacin de los receptores 5HT2A mitiga la estimulacin de los receptores 5HT1A. Esto tambin se puede dar en el nivel de la expresin gnica, donde a la expresin por estimulacin slo de los receptores 5HT1A se opone la estimulacin simultnea de los receptores 5HT2A. Por otra parte, si los receptores 5HT2A son bloqueados en lugar de estimulados, se pierde la normal influencia inhibidora sobre la estimulacin del receptor 5HT1A. Esto puede reforzar indirectamente los efectos de la estimulacin de los receptores 5HT1A, dado que sta ya no resulta mitigada por la estimulacin de los receptores 5HT2A. Este mismo fenmeno se puede dar tambin a nivel gnico. Cuando la recaptacin de 5HT es inhibida selectivamente, como en el caso de los ISRS, esencialmente hace que todos los receptores serotoninrgicos sean estimulados por los elevados niveles de 5HT resultantes. La experiencia clnica sugiere que la nefazodona tambin puede ser til en el trastorno de pnico, el trastorno de estrs postraumtico y el trastorno de ansiedad generalizada, pero sin los efectos secundarios de activacin 5HT2A asociados a los ISRS. La trazodona fue el primer miembro del grupo ASIR de antidepresivos. Tambin bloquea los receptores alfa1 y los receptores de histamina, adems de ser extremadamente sedante. Por ello, su uso como antidepresivo tiende a ser limitado; no obstante, est bien establecido como un excelente hipntico que

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no origina dependencia. Sus dosis sedantes son generalmente inferiores a sus dosis antidepresivas eficaces. La trazodona se utiliza principalmente como complemento de los antidepresivos debido a que no slo aumenta la tolerabilidad de los ISRS al bloquear sus efectos secundarios asociados a la estimulacin de los receptores 5HT2A, como el insomnio y la agitacin, sino que tambin puede potenciar la eficacia teraputica de los ISRS, quizs explotando la sinergia de bloquear los receptores 5HT2A al tiempo que se estimulan los receptores 5HT1A. Un efecto secundario molesto, aunque poco frecuente, de la trazodona es el priapismo (erecciones prolongadas en hombres, habitualmente dolorosas), que se puede tratar inyectando en el pene agonistas adrenrgicos alfa para revertir dicho efecto secundario e impedir el dao vascular en el pene. El YM922 es otro antagonista de la serotonina 2A con propiedades inhibidoras de la recaptacin de serotonina que se est probando como antidepresivo. Se han probado y descartado como potenciales antidepresivos otros antagonistas 5HT2 ms selectivos, entre ellos la ritanserina y la amesergida. Sin embargo, el MDL-100907 y el SR46349 son antagonistas 5HT2A selectivos que se estn probando para la esquizofrenia. Por otra parte, diversos frmacos con propiedades antagonistas 5HT2A pero tambin con propiedades antagonistas dopaminrgicas, llamados antagonistas serotoninadopamina, o antipsicticos atpicos, se estn probando en los trastornos bipolares y para el tratamiento de la depresin. 4. NUEVOS ANTIDEPRESIVOS EN FASE DE DESARROLLO En la actualidad, lo que se necesita es un antidepresivo que inicie su accin antes de las 2-8 semanas y que resulte eficaz en ms de dos de cada tres pacientes. 4.1. Moduladores monoaminrgicos Agonistas beta Los receptores adrenrgicos beta pueden ser rpidamente regulados a la baja mediante agonistas, y si es esto lo que se desea para lograr una accin antidepresiva, los agonistas beta pueden resultar tiles. Hasta la fecha no ha sido posible identificar agonistas beta1 o beta2 que penetren bien en el cerebro pero que no sean cardiotxicos. La bsqueda de agonistas beta1 y beta2 ms seguros, quiz como agonistas parciales, puede optimizar las propiedades farmacolgicas. Sistemas de segundo mensajero Tericamente puede lograrse potenciar la funcin adrenrgica en un lugar distal al de la ocupacin del receptor, tomando como diana bien las protenas G, bien el enzima adenil ciclasa. Ambos tipos de agentes se encuentran en fase de desarrollo. El rolipram parece prometedor como antidepresivo que bloquea la destruccin del segundo mensajero adenosin monofosfato cclico (AMPc). Se estn probando diversos agentes mimticos del litio que actan sobre las protenas G del receptor monoaminrgico o sobre los enzimas que regulan los sistemas del segundo mensajero fosfatidilinositol. Podra resultar que algunos de los anticonvulsivos que resultan tiles en el trastorno bipolar, incluyendo la depresin, acten sobre los sistemas de segundo mensajero. Agonistas, agonistas parciales y antagonistas 5HT1A Aunque se han probado muchos agonistas 5HT1A en ensayos clnicos, ninguno de ellos se ha comercializado como antidepresivo, y slo uno se ha aprobado como ansioltico generalizado.

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Tericamente, un antagonista 5HT1A podra ser un antidepresivo de inicio rpido debido a la inmediata desinhibicin de la neurona serotoninrgica. Pero ningn antagonista 5HT1A ha superado las pruebas clnicas en la depresin. Inhibicin de la recaptacin de serotonina y dopamina Los bloqueadores duales de la recaptacin tanto de la serotonina como de la dopamina se hallan en fase de ensayo clnico. Aunque el ISRS sertralina presenta cierta inhibicin de la recaptacin de dopamina adems de la inhibicin, ms potente, de la recaptacin de serotonina, la minaprina y la bazinaprina tienen acciones dopaminrgicas ms potentes y, en consecuencia, son agentes duales serotoninrgicos/dopaminrgicos. Antagonistas 5HT1D Tericamente, un antagonista 5HT1D debera desinhibir rpidamente la neurona serotoninrgica y, por tanto, ser un antidepresivo de inicio rpido. Uno de estos compuestos, el CP-448,187, se halla en fase de desarrollo clnico. 4.2. Antagonistas neuroquininrgicos Sugieren que los antagonistas neuroquininrgicos, especialmente los antagonistas NQ1 (antagonistas de la sustancia P), pueden ser nuevos antidepresivos. Por ello se estn realizando ensayos clnicos con antagonistas NQ1, incluyendo los SR140333, MK-869, L-760,735, L-733,060, CP-96,345 y CP-122,721, junto con varios otros; con antagonistas NQ2, como los SR48968 y GR-159,897, y antagonistas NQ3, como el SR142801. 4.3. Nuevos mecanismos neurotransmisores Otros potencialmente nuevos antidepresivos en fase de ensayo clnico se dirigen hacia sistemas neurotransmisores distintos, incluyendo los receptores sigma, pptidos como la neurotensina o la colecistoquinina, y sistemas endgenos de refuerzo como la anandamida. 4.4. Plantas medicinales El hipericn, hierba de San Juan, se est utilizando ampliamente en todo el mundo, aunque nunca han demostrado sus cualidades antidepresivas bajo un examen tan detallado como los frmacos comercializados como antidepresivos. Hay un estudio que sugiere que afecta negativamente a la fertilidad tanto en hombres como en mujeres. Actualmente no se recomienda tomar esta planta durante el embarazo. 5. FRMACOS ESTABILIZADORES DEL ESTADO DE NIMO 5.1. Litio, el estabilizador del estado de nimo clsico Los trastornos del estado de nimo caracterizados tanto por subidas del estado de nimo por encima de lo normal como por depresiones por debajo de lo normal son clsicamente tratados con litio, un in cuyo mecanismo de accin es incierto. Los candidatos para dicho mecanismo de accin son lugares situados ms all del receptor en el sistema del segundo mensajero, bien como inhibidor de un enzima, denominado

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inositol monofosfatasa, implicado en el sistema fosfatidilinositol como modulador de las protenas G, o incluso como regulador de la expresin gnica a travs de la modulacin de la protena quinasa C. El litio no slo trata episodios agudos de mana e hipomana, sino que fue el primer agente psicotrpico en el que se demostr la capacidad de prevenir episodios recurrentes de la enfermedad. El litio puede ser tambin eficaz en el tratamiento y prevencin de episodios de depresin en pacientes con trastorno bipolar. Menos efectivo resulta en los ciclos rpidos o los episodios mixtos. El litio es efectivo slo en el 4050% de los pacientes. Por otra parte, muchos pacientes no pueden tolerarlo debido a sus numerosos efectos secundarios, incluyendo sntomas gastrointestinales como dispepsia, nuseas, vmitos y diarrea, adems de ganancia de peso, prdida del cabello, acn, temblores, sedacin, disminucin de la cognicin e incoordinacin. Hay tambin efectos adversos a largo plazo en el tiroides y el rin. 5.2. Los frmacos anticonvulsivos como estabilizadores del estado de nimo Se llevaron a cabo ensayos con varios agentes anticonvulsivos, empezando por la carbamacepina, y varios de ellos han mostrado indicios de eficacia en el tratamiento de la fase manaca del trastorno bipolar. Sin embargo, actualmente slo el cido valproico est aprobado para esta indicacin. El mecanismo de accin de la carbamacepina y del cido valproico sigue estando poco claro; es posible que tengan mltiples mecanismos de accin. En la membrana celular, los agentes anticonvulsivos parecen actuar en los canales inicos, incluyendo los canales de sodio, de potasio y de calcio. Al interferir con los movimientos del sodio a travs de los canales de sodio activados por voltaje, varios agentes anticonvulsivos causan un bloqueo dependiente del uso de la afluencia de sodio. Es decir, cuando se utilizan los canales de sodio durante la actividad neuronal como en el caso de las convulsiones, los frmacos anticonvulsivos pueden prolongar su inactivacin, proporcionando as una accin anticonvulsiva. Cuando se inactivan los canales inicos, ello puede producir cambios tanto en la neurotransmisin excitadora como en la inhibidora. El glutamato es el neurotransmisor excitador universal, mientras que el cido gamma-aminobutrico (GABA) es el neurotransmisor inhibidor universal. Los frmacos anticonvulsivos parecen modular los efectos del neurotransmisor inhibidor GABA aumentando su sntesis, aumentando su liberacin, inhibiendo su descomposicin, reduciendo su recaptacin en las neuronas gabrgicas o aumentando sus efectos en los receptores GABA. Algunas de estas acciones pueden ser consecuencia de acciones anticonvulsivas en los canales inicos. Los anticonvulsivantes pueden interferir tambin en la neurotransmisin debida al neurotransmisor excitador glutamato, especialmente reduciendo su liberacin. En otras palabras, los anticonvulsivantes pueden potenciar la neurotransmisin inhibidora debida al GABA y reducir la neurotransmisin excitadora debida al glutamato. Otras acciones de algunos agentes anticonvulsivos incluyen la inhibicin del enzima carbnico-anhidrasa, la modulacin negativa de la actividad de los canales de calcio y acciones en los sistemas de segundo mensajero, incluyendo la inhibicin de la fosfoquinasa C. cido valproico El cido valproico (tambin llamado valproato sdico o valproato) puede inhibir la funcin de los canales de sodio y/o de calcio, y quizs de ese modo, estimular la accin inhibidora del GABA adems de reducir la accin excitadora del glutamato. Una formulacin farmacutica nica y patentada del cido valproico, denominada Depakote, reduce los efectos secundarios gastrointestinales. La formulacin Depakote del cido valproico est aprobada para la fase aguda del trastorno bipolar. Tambin se suele utilizar para el tratamiento a largo plazo, aunque sus efectos profilcticos no han sido tan bien establecidos. El cido valproico se utiliza hoy frecuentemente como tratamiento de primera lnea para los trastornos bipolares, y tambin, en combinacin con el litio, en los pacientes refractarios a la monoterapia con litio, y especialmente, en los pacientes con ciclos rpidos y episodios mixtos. La ingestin

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oral puede producir una rpida estabilizacin, y se deben controlar los niveles plasmticos para mantener los niveles del frmaco dentro de los lmites teraputicos. El cido valproico puede tener efectos secundarios inaceptables, como prdida del cabello, ganancia de peso y sedacin. Tambin se pueden asociar a la terapia con cido valproico trastornos menstruales, ovarios poliqusticos, hiperandrogenismo, obesidad y resistencia a la insulina. Carbamacepina El agente anticonvulsivo carbamacepina fue el primero que mostr ser efectivo en la fase manaca del trastorno bipolar, aunque algunas autoridades reguladoras no lo han aprobado para dicho uso (FDA, Administracin de Alimentos y Frmacos estadounidense). Es posible que su mecanismo de accin consista en estimular la funcin GABA, quizs en parte mediante acciones en los canales de sodio y/o de potasio. No est bien aceptado para su uso como tratamiento de primera lnea en los trastornos afectivos como el litio o el cido valproico. Lamotrigina La lamotrigina est aprobada como anticonvulsivante, pero no como estabilizador del estado de nimo. Se ha postulado que inhibe los canales de sodio y que inhibe la liberacin de glutamato. Sugieren que la lamotrigina no slo puede estabilizar los episodios manacos bipolares y mixtos, sino que tambin puede resultar til para los episodios depresivos de este trastorno. Actualmente se estn realizando nuevas pruebas de la eficacia y seguridad de la lamotrigina en los trastornos afectivos. Gabapentina Este compuesto fue sintetizado como un anlogo del GABA, pero result que no modula directamente el receptor GABA. Es posible que interacte con el transportador GABA e incremente los niveles de esta sustancia. Asimismo, reduce los niveles de glutamato. Est aprobado como frmaco anticonvulsivo. Sugieren que resulta eficaz en la fase manaca del trastorno bipolar, y en la actualidad se est evaluando clnicamente como estabilizador del estado de nimo. Un anlogo de la gabapentina, denominado pregabalina, est tambin siendo objeto de evaluacin clnica como anticonvulsivante y estabilizador del estado de nimo. Topiramato El topiramato es otro compuesto aprobado como anticonvulsivante y en fase de ensayo clnico como estabilizador del estado de nimo. Su mecanismo de accin parece consistir en potenciar la funcin GABA y en reducir la funcin glutamato interfiriendo tanto en los canales de sodio como en los de calcio. Adems, es un dbil inhibidor de la carbnico-anhidrasa. Las acciones estabilizadoras del estado de nimo del topiramato se pueden dar a dosis ms bajas que sus acciones anticonvulsivas. Este compuesto tiene tambin el interesante efecto secundario de prdida de peso en algunos pacientes, un efecto casi nico entre los estabilizadores del estado de nimo, que generalmente provocan ganancia de peso. 5.3. Otros estabilizadores del estado de nimo Benzodiacepinas Las benzodiacepinas tienen acciones anticonvulsivas, especialmente el diazepam intravenoso y el clonazepam oral. Tambin son sedantes. Ambas acciones han llevado al uso de las benzodiacepinas para el

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tratamiento de los trastornos afectivos, especialmente como tratamiento complementario para la agitacin y la conducta psictica durante la fase de mana aguda. Las benzodiacepinas se utilizan tambin ampliamente en los trastornos de ansiedad y del sueo. Antipsicticos Los neurolpticos clsicos (helperidol, fenotiacina clorpromacina) han desempeado un papel en el tratamiento de la agitacin y psicosis manacas. Ms recientemente, los antipsicticos atpicos (risperidona, olanzapina, guetiapina) han empezado a reemplazar a los antiguos neurolpticos y a asumir un importante papel complementario en el tratamiento de los trastornos bipolares. Los antipsicticos atpicos tambin pueden mejorar el estado de nimo en la esquizofrenia. Actualmente, los antipsicticos atpicos estn siendo ms ampliamente utilizados para tratar la fase manaca del trastorno bipolar. 6. COMBINACIONES DE FRMACOS PARA LOS PACIENTES RESISTENTES AL TRATAMIENTO: POLIFARMACIA RACIONAL Ms de dos docenas de agentes distintos, que actan por medio de ocho mecanismos diferentes, resultan tiles para tratar un caso tpico de depresin. 6.1. El litio y los estabilizadores del estado de nimo como agentes potenciadores El litio es el agente potenciador clsico para la depresin unipolar resistente al tratamiento de primera lnea con antidepresivos. El litio puede potenciar las acciones antidepresivas de los antidepresivos de primera lnea actuando sinrgicamente sobre los sistemas de segundo mensajero. Dentro de los estabilizadores del estado de nimo, el grupo de los agentes anticonvulsivos pueden tambin incrementar una respuesta insuficiente al tratamiento con antidepresivos de primera lnea. El litio y los frmacos anticonvulsivos se utilizan tambin, en combinacin con antidepresivos, para la depresin bipolar; sin embargo, en este trastorno los estabilizadores del estado de nimo constituyen el tratamiento de primera lnea, y los antidepresivos se administran nicamente para incrementar una respuesta insuficiente a un estabilizador del estado de nimo, y no al revs. 6.2. La hormona tiroidea como agente potenciador La enfermedad tiroidea suele estar asociada a la depresin, especialmente en las mujeres. Se ha observado que tratar las anormalidades del tiroides tambin puede revertir la depresin. Esto resulta especialmente cierto en el tratamiento del hipotiroidismo mediante reposicin de hormona tiroidea (sea T3 o T4). La hormona tiroidea se administra tambin comnmente a los pacientes bipolares resistentes a los estabilizadores del estado de nimo, en especial a aquellos con ciclos rpidos. 6.3. La buspirona, el agente potenciador de la serotonina 1A La buspirona, un agonista parcial de la serotonina 1A cuyo principal uso se da en el trastorno de ansiedad generalizada, se utiliza tambin como un popular agente potenciador en la depresin resistente al tratamiento. Si en la depresin la serotonina es baja o est prcticamente agotada en las neuronas serotoninrgicas, no se liberar la suficiente para que un ISRS pueda bloquear su recaptacin. As, habr una desensibilizacin insuficiente de los autorreceptores 5HT1A somatodendrticos. La buspirona no depende de los niveles de serotonina debido a que ejerce acciones directas en los receptores 5HT1A. As, la buspirona puede poner

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en marcha el proceso de desensibilizacin directamente. Al principio la buspirona enlentece los impulsos neuronales, lo cual puede ayudar tambin a la neurona a reponer sus niveles de serotonina. La buspirona, pues, acta sinrgicamente con los ISRS. Y en la medida en que la buspirona es un agonista parcial, y por tanto, bloquea parcialmente los autorreceptores 5HT1A, puede actuar an con mayor rapidez que un ISRS. El bloqueo de estos receptores los desinhibe inmediatamente, mientras que su estimulacin provoca una desinhibicin retardada debido al tiempo que necesitan para desensibilizarse. 6.4. El pindolol, otro agente potenciador de la serotonina 1A La idea de bloquear los autorreceptores somatodendrticos 5HT1A tambin es aprovechada por el pindolol, un conocido bloqueador beta-adrenrgico que es asimismo un antagonista y un agonista muy parcial de los receptores 5HT1A. Sugieren que el pindolol puede desinhibir inmediatamente las neuronas serotoninrgicas, lo que ha hecho pensar que podra ser un antidepresivo de inicio rpido o un agente potenciador. De hecho, algunos estudios clnicos sugieren que la potenciacin del pindolol puede acelerar el inicio de la accin de los ISRS o puede incrementar una respuesta insuficiente a los ISRS. Sin embargo, los antagonistas 5HT1A estn en fase de desarrollo como nuevos antidepresivos potenciales de accin rpida. 6.5. Combinaciones IMAO/ATC Una estrategia de potenciacin tradicional que en los ltimos aos ha cado en desuso consiste en combinar con gran cautela un antidepresivo tricclico y un inhibidor de la monoaminooxidasa. Teniendo en cuenta sus peligros potenciales, adems de la amplia variedad de otras combinaciones antidepresivas de las que hoy se dispone, esta combinacin raramente es necesaria o est justificada. 6.9. Un planteamiento racional de las combinaciones de antidepresivos con otros antidepresivos La razn para pasar al uso de combinaciones de dos antidepresivos se basa en varios factores. En primer lugar, ciertas combinaciones de antidepresivos pueden aprovechar las sinergias farmacolgicas y moleculares tericas para potenciar la neurotransmisin monoaminrgica. En segundo lugar, algunas combinaciones de antidepresivos cuentan con evidencias anecdticas y empricas acerca de su seguridad y eficacia procedentes de su uso no controlado en la prctica clnica. Finalmente, la idea de usar mltiples mecanismos farmacolgicos simultneamente en los casos ms difciles constituye ya un planteamiento teraputico reconocido en otras reas de la medicina, como el tratamiento de infecciones bacterianas resistentes y de infecciones de virus de inmunodeficiencia humana, del cncer, y de la hipertensin resistente. Diagnstico de la resistencia al tratamiento Muchos pacientes tienen problemas con los antidepresivos, y tras un ensayo con varios frmacos resulta fcil concluir que son resistentes al tratamiento. Sin embargo, antes de concluir que un paciente no responde a los antidepresivos y, por tanto, es verdaderamente resistente al tratamiento, es necesario repasar cuidadosamente la historia del tratamiento para descartar una intolerancia a la medicacin disfrazada de resistencia a la medicacin. La solucin de la intolerancia a la medicacin puede ser la potenciacin con un antidepresivo que elimine los efectos secundarios del antidepresivo que no se tolera. Otra situacin que se debe descartar, es que cuando un paciente aparentemente unipolar con agitacin inducida por los frmacos puede ser en realidad un paciente bipolar con ciclos rpidos inducidos por los antidepresivos o mana mixta de un trastorno bipolar no reconocido. Esta situacin normalmente se exacerbar cuando se combinen dos antidepresivos. La solucin puede ser interrumpir los antidepresivos y

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optimizar el tratamiento con estabilizadores del estado de nimo y antipsicticos atpicos antes de usar un agente antidepresivo. Principios de las combinaciones de antidepresivos El primer principio del tratamiento combinado con antidepresivos es el de combinar mecanismos, y no slo frmacos. Es decir, lo importante es que se combinen los mecanismos farmacolgicos. Algunos frmacos tienen un mecanismo principal; otros, mecanismos mltiples. As, combinar dos frmacos puede equivaler de hecho a combinar tres o ms mecanismos. Un segundo principio de la combinacin de antidepresivos es el de favorecer la mala matemtica. Es decir, una mezcla fructfera de mecanismos farmacolgicos produce la sinergia farmacolgica de las acciones teraputicas de los antidepresivos (donde 1+1=10). El tercer principio de las combinaciones de antidepresivos consiste en aprovechar las sinergias tericamente importantes dentro de los sistemas monoaminrgicos serotonina, norepinefrina e incluso dopamina. Concretamente, dos acciones farmacolgicas independientes en cualquiera de los sistemas monoaminrgicos pueden ser sinrgicas. Ejemplos de ello son la combinacin del bloqueo de la recaptacin de serotonina o norepinefrina con el bloqueo de alfa2, o bien el bloqueo de la recaptacin de 5HT con el antagonismo 5HT2A. La otra sinergia tericamente importante que se puede aprovechar para tratar la depresin resistente es la que se da entre la serotonina y la norepinefrina. As, potenciar la neurotransmisin es ambos sistemas monoaminrgicos, ya sea con un solo frmaco, ya sea con combinaciones de frmacos, tambin puede potenciar la eficacia teraputica en la depresin resistente al tratamiento. La sinergia en el sistema serotoninrgico Potenciar la neurotransmisin de la serotonina ha demostrado ser til no slo en la depresin resistente al tratamiento, sino tambin en la resistencia al tratamiento caracterstica de toda la familia de trastornos del espectro serotoninrgico, como el trastorno de estrs postraumtico y la bulimia. Un ejemplo importante de sinergia farmacolgica en el sistema serotoninrgico es la estrategia del antagonista 5HT2A. En esta estrategia, la fuerte inhibicin de la recaptacin de la serotonina se combina con la slida inhibicin de los receptores de serotonina 2A. Probablemente el ejemplo ms comnmente utilizado de la estrategia de la serotonina 2A sea la combinacin de un ISRS con la trazodona. La trazodona mejora la agitacin y el insomnio frecuentemente asociados a los ISRS, permite que se administren dosis ms altas del ISRS, y en consecuencia, potencia la eficacia del ISRS no slo en la depresin, sino tambin en el trastorno obsesivo-compulsivo y en otros trastornos de ansiedad. Quizs el ejemplo mejor documentado se la eficacia reforzada de esta estrategia del antagonista de la serotonina 2A sea el uso de los antipsicticos atpicos para potenciar la eficacia en la depresin no psictica refractaria al tratamiento con un ISRS. Norepinefrina y sinergia Potenciar la neurotransmisin noradrenrgica puede ser til no slo en la depresin en general, sino tambin en los pacientes que responden slo parcialmente al tratamiento, sobre todo aquellos que presentan fatiga, apata y retardo cognitivo. As, pueden combinarse inhibidores selectivos de la recaptacin noradrenrgica como la reboxetina, o inhibidores no selectivos de la recaptacin noradrenrgica como la desipramina, con el agente noradrenrgico/dopaminrgico bupropin. Asimismo, se puede combinar el bupropin o un inhibidor de la recaptacin noradrenrgica con un estimulante de la

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liberacin e dopamina (anfetamina, metilfenidato, dietilpropin, fentermina) o con un agonista dopaminrgico directo como el pramipexol. La estrategia heroica: potenciar la serotonina y la norepinefrina En los pacientes ms refractarios puede ser necesario usar las estrategias combinadas tanto serotoninrgica como adrenrgica (combinado heroico). Todas estas combinaciones farmacolgicas especficas producen el mismo resultado en una u otra medida: la potenciacin o la doble potenciacin de la serotonina, la norepinefrina y/o la dopamina. Una de las combinaciones tericamente ms potentes es la de altas dosis de venlafaxina con mirtazapina (la denominada gasolina para cohetes). Estos frmacos combinan varias sinergias que se hallan, a su vez, en sinergia; es decir, bloqueo de la recaptacin ms bloqueo alfa2 para una doble desinhibicin, y acciones en 5HT ms acciones NE que potencian los receptores 5HT en 5HT1A pero bloquean los receptores 5HT2A. La clave est en usar combinaciones farmacolgicas seguras y racionales que aprovechen las sinergias farmacolgicas y moleculares esperadas mientras incluso fomentan la tolerabilidad mutua.

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