Farmacocinética (Párrafo 1)

 El cuerpo humano restringe el acceso a moleculas extrañas;

 por tanto, para alcanzar su blanco dentro del cuerpo y tener un efecto terapéutico,

 las moleculas del fármaco deben cruzar una serie de barreras que condicionan el camino hacia su sitio
blanco.

 Posterior a su administracion, el farmaco debe ser absorbido

 y luego distribuido, generalmente a traves de los vasos de los sistemas circulatorio y linfatico;

 ademas de atravesar las barreras de la membrana,

 el farmaco debe sobrevivir al metabolismo (principalmente hepatico)

 y a la eliminacion (por riñón, hígado y heces).

Farmacocinética (Párrafo 2)
 La absorcion, distribucion, metabolismo y eliminacion

 (ADME, absorption, distribution, metabolism and elimination)

 de los farmacos, son los procesos de la farmacocinetica

 La comprension de estos procesos y su interaccion,

 asi como el empleo de los principios farmacocinéticos incrementan la probabilidad del exito terapeutico

 y reducen la aparición de eventos adversos debidos a los farmacos.

 La absorcion, distribucion, metabolismo y excrecion de un farmaco

 implican el paso a traves de numerosas membranas celulares.

 Los mecanismos por los cuales los farmacos las atraviesan,

 asi como las propiedades fisicoquimicas de las moleculas

 y las membranas que influyen en esta transferencia son fundamentales para comprender la disposicion de
los farmacos en el cuerpo humano.

 Las caracteristicas del farmaco que predicen su movimiento y disponibilidad en los sitios de accion son:

 su tamaño

 y estructura molecular,

 el grado de ionizacion,

 la solubilidad relativa de sus formas ionizadas y no ionizadas en los lipidos

 y su unión con proteinas sericas y tisulares.

Farmacocinética (Párrafo 2) (Parte 2)
 Pese a que las barreras fisicas para el movimiento del farmaco pueden ser de una sola capa de celulas (p. ej.,
epitelio intestinal)

 o de varias capas de celulas asociadas a proteinas extracelulares (p. ej., piel),

 la membrana plasmatica es la barrera básica.

Paso de los fármacos a través de las barreras de membrana
La membrana plasmatica es selectivamente permeable
 La membrana plasmatica consiste en una bicapa de lipidos anfipáticos

 con sus cadenas de hidrocarbonos orientadas hacia el interior del centro de la bicapa para formar una fase
hidrofóbica continua,

 y sus cabezas hidrófilas orientadas hacia fuera.

 Las moléculas individuales de lipidos en la bicapa varían de acuerdo con la membrana en particular

 y pueden moverse lateralmente y organizarse en microdominios (p. ej., regiones con esfingolípidos y
colesterol, formando balsas lipídicas).

 Este arreglo estructural dota a la membrana celular de fluidez,

 flexibilidad,

 organizacion,

 alta resistencia electrica,

 e impermeabilidad relativa a moleculas altamente polares.

 Las proteinas de la membrana enclavadas en la bicapa,

 como anclajes estructurales,

 receptores,

 canales de iones

 o transportadores

 sirven como transductores de las vias de senalizacion electricas o quimicas

 y proporcionan blancos especificos para las acciones de los farmacos.

 Lejos de ser un mar de lipidos con proteinas flotando aleatoriamente,

 las membranas se ordenan y compartimentan

 con elementos estructurales de armazon que se unen al interior de la celula.

 Las proteinas de la membrana celular pueden estar asociadas con caveolinas

 y secuestradas dentro de las caveolas de donde pueden ser excluidas,

Paso de los fármacos a través de las barreras de membrana
La membrana plasmatica es selectivamente permeable (Parte 2)
 o pueden estar organizadas en dominios de señalización ricos en colesterol y esfingolípidos

 que no contienen caveolina u otras proteinas de andamiaje.

Modos de penetracion y transporte

 La difusion pasiva domina el movimiento a traves de la membrana de la mayoria de los farmacos.

 Sin embargo, los mecanismos mediados por transportador

 (transporte activo y difusion facilitada)

 tambien desempeñan funciones importantes

Difusión pasiva
 En el transporte pasivo, las moleculas del farmaco generalmente penetran por difusion a lo largo de un
gradiente de concentracion

 gracias a la solubilidad en la bicapa lipidica.

 Tal transferencia es directamente proporcional a la magnitud del gradiente de concentracion a traves de la

membrana,

 Al coeficiente de reparto lipido-agua del farmaco,

 y al area de superficie de la membrana expuesta al farmaco.

 En estado estable, la concentracion del farmaco no unido es la misma en ambos lados de la membrana

 siempre y cuando el farmaco no sea electrolito.

 Para compuestos iónicos,

 las concentraciones en estado estable dependen del gradiente electroquimico para el ion

 y de las diferencias en el pH a traves de la membrana.

 Ambos factores influirán en el estado de ionización desigual

 que guarden las moleculas del farmaco a cada lado de la membrana

 de tal manera que el farmaco ionizado puede quedar atrapado eficazmente en un lado de la membrana.

Influencia del pH en los fármacos ionizables (Párrafo 1)

 Muchos farmacos son acidos o bases debiles

 que en solucion acuosa están en forma ionizada y no ionizada.

 Esta ultima forma tiene solubilidad en lipidos y difunde a traves de la membrana,

Influencia del pH en los fármacos ionizables (Párrafo 1) (Parte 2)

 mientras que la forma ionizada es relativamente insoluble en lípidos y escasamente difunde en la
membrana.

 Entre los grupos quimicos funcionales ionizables comunes se encuentran

 los acidos carboxilicos

 y los grupos amino (primarios, secundarios y terciarios, las aminas cuaternarias tienen una carga positiva
permanente).

 La distribucion a traves de la membrana de un electrolito débil

 esta influida por su pKa

 y el gradiente de pH a traves de la membrana.

 El pKa es el pH al cual la mitad de las moleculas del farmaco

 (electrolito débil acido o base)

 estan en su forma ionizada.

 La proporcion de fármaco no ionizado al ionizado en algun pH

 puede calcularse a partir de la ecuación de Henderson-Hasselbalch

Influencia del pH en los fármacos ionizables (Párrafo 2)

 En estado estable, se acumulara un farmaco acido en el lado mas básico de la membrana

 y un farmaco basico en el lado mas acido.

 Este fenomeno, conocido como atrapamiento de iones,

 es un proceso importante en la distribucion de los farmacos con beneficio potencial terapéutico

Influencia del pH en los fármacos ionizables (Párrafo 3)

 Se puede aprovechar el efecto del pH en la particion de las moléculas del farmaco

 a traves de la membrana para alterar la excrecion.

 En los tubulos renales, el pH de la orina puede variar en un amplio rango,

 de 4.5 a 8.

 A medida que disminuye el pH de la orina (como aumenta [H+]),

 Los acidos debiles (A–)

 y las bases debiles (B)

 existiran en mayor medida en sus formas protonadas (HA y BH+);

 lo contrario es cierto a medida que aumenta el pH,

Influencia del pH en los fármacos ionizables (Párrafo 3) (Parte 2)
 donde se favorecen las formas A y B.

 Por tanto, la orina alcalina favorece la excrecion de los acidos debiles;

 la orina acida favorece la excrecion de las bases debiles.

 La elevacion del pH de la orina (al administrar bicarbonato de sodio)

 promoverá la excreción urinaria de los acidos debiles como la aspirina

 (pKa ≈ 3.5)

 y el urato

 (pKa ≈ 5.8).

 Otra consecuencia útil de que un farmaco se ionice a pH fisiologico

 se ilustra por la falta relativa de efectos sedantes de los antagonistas de histamina H1 de segunda generacion
(p. ej., loratadina):

 los antihistaminicos de segunda generación son moleculas ionizadas

 (menos lipofilas, mas hidrofilas)

 que cruzan la BBB pobremente a diferencia con los agentes antihistaminicos de primera generacion como la
difenhidramina,

 que actualmente se usa como medicamento para dormir porque atraviesa la BBB y actua en el CNS.

Transporte de membrana mediado por transportador

 Las proteínas en la membrana plasmática median los movimientos a través de la membrana

 de muchos solutos fisiologicos;

 estas proteinas también median los movimientos de los farmacos de un lado a otro de la membrana

 y pueden ser blancos de la accion del farmaco.

 El transporte mediado se caracteriza ampliamente como difusion facilitada

 o como transporte activo

Difusion facilitada.
 La difusion facilitada es un proceso de transporte mediado por transportadores,

 en el que la fuerza impulsora es simplemente el gradiente electroquimico del soluto transportado;

 por tanto, estos transportadores pueden facilitar el movimiento del soluto,

 ya sea hacia dentro o hacia fuera de las celulas,

Difusion facilitada. (Parte 2)
 dependiendo de la direccion del gradiente electroquimico.

 La proteina transportadora puede ser altamente selectiva para una estructura de conformacion especifica

 de un soluto endogeno o de un farmaco

 cuya velocidad de transporte por difusion pasiva a traves de la membrana seria de otro modo bastante lenta.

 Por ejemplo, el transportador de cationes organicos OCT1 (SLC22A1)

 facilita el movimiento de un soluto fisiologico,

 de tiamina

 y tambien de farmacos,

 como la metformina que se usa en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Transporte activo. (Párrafo 1)

 El transporte activo se caracteriza por:

 requerimiento directo de energia,

 capacidad para mover el soluto contra un gradiente electroquimico,

 saturabilidad,

 selectividad,

 y por la inhibicion competitiva entre los compuestos cotransportados.

 La Na+,K+-ATPasa es un ejemplo importante de un mecanismo de transporte activo

 que tambien es blanco terapeutico de la digoxina en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca

 Un grupo de transportadores activos primarios,

 la familia ABC,

 hidroliza el ATP para exportar sustratos a traves de las membranas.

 Por ejemplo, la glucoproteina P, tambien llamada ABCB1 y MDR1,

 Exporta compuestos voluminosos neutros o cationicos de las celulas,

 y sus sustratos fisiológicos incluyen hormonas esteroides como testosterona y progesterona.

 La MDR1 tambien exporta muchos farmacos,

 incluida la digoxina,

 y una gran variedad de otros agentes

Transporte activo. (Párrafo 2)
 La glucoproteína P en el enterocito

 limita la absorción de algunos fármacos administrados por via oral,

 al exportarlos de regreso a la luz del tracto GI

 despues que penetraron la membrana celular.

 Los transportadores ABC realizan una funcion similar en las celulas de la BBB,

 Reduciendo efectivamente la acumulacion neta de algunos compuestos en el cerebro.

 Por el mismo mecanismo, la glucoproteina P tambien puede conferir resistencia a algunos agentes
quimioterapéuticos empleados contra el cancer

Transporte activo. (Párrafo 3)

 Los miembros de la superfamilia SLC

 pueden mediar el transporte activo secundario utilizando la energia electroquimica almacenada en un

gradiente (generalmente Na+)

 para translocar los solutos biologicos y los farmacos a traves de las membranas.

 Por ejemplo, la proteina de intercambio Na+-Ca2+ (SLC8)

 usa la energia almacenada en el gradiente de Na+

 establecido por la Na+,K+-ATPasa

 para exportar Ca2+ citosolico y mantenerlo en un nivel basal bajo,

 alrededor de 100 nM en la mayoria de las celulas.

 El SLC8 es por tanto un antiportador,

 que utiliza el flujo interno del Na+ para impulsar un flujo de Ca++ hacia fuera;

 el SLC8 también ayuda a mediar los efectos inotrópicos positivos de la digoxina y otros glucósidos
cardiacos
 que inhiben la actividad de la Na+,K+-ATPasa

 y de ese modo reducen la fuerza motriz para la extrusión de Ca++ desde el miocito cardiaco ventricular.

 Otros cotransportadores de SLC son los simportadores,

 En los cuales el ion de la fuerza motriz y el soluto se mueven en la misma direccion.

 El CNT1 (SLC28A1), impulsado por el gradiente de Na+,

 Mueve los nucleosidos de pirimidina

 y los agentes quimioterapeuticos contra el cancer,

Transporte activo. (Párrafo 3)

 gemcitabina

 y citarabina,

 hacia el interior de las celulas.

 Los neurotransportadores de dopamina (DAT, dopamine transporter),

 el transportador de la noradrenalina (NET, noradrenaline transporter)

 y el transportador de la serotonina (SERT, 5HT transporter)

 son transportadores activos secundarios que tambien dependen de la energia almacenada en el gradiente
generado a traves de la membrana por Na+.

 Los simportadores que coordinan el movimiento del Na+

 y el neurotransmisor hacia la misma dirección (al interior de la neurona),

 son blancos de los agentes activos del CNS utilizados en la terapia de la depresion.

 Los miembros de la superfamilia SLC estan activos transportando farmacos en el tracto gastrointestinal,

 higado

 y rinon, entre otros sitios.

Transporte paracelular
 En el compartimento vascular,

 el paso paracelular de los solutos y el líquido a través de los espacios intercelulares

 es suficientemente grande como para que la transferencia pasiva a través del endotelio de los capilares

 y de las venulas poscapilares generalmente este limitada por el flujo sanguineo.

 Los capilares del CNS

 y una variedad de tejidos epiteliales tienen uniones estrechas que limitan el movimiento paracelular de los
fármacos

Absorción, biodisponibilidad y vías de administración de los fármacos

Absorcion y biodisponibilidad (Párrafo 1)
 La absorcion es el traslado de un farmaco desde su sitio de administración
 hasta el compartimento central

 Para las formas de dosificación solidas,

 la absorcion primero requiere la disolucion de la tableta o capsula,

 liberando asi el farmaco.

Absorcion y biodisponibilidad (Párrafo 1) (Parte 2)

 Con excepcion de los sindromes de mala absorcion

 el clinico se preocupa principalmente por la biodisponibilidad en vez de la absorcion

Absorcion y biodisponibilidad (Párrafo 2)

 La biodisponibilidad describe la magnitud fraccionaria de una dosis administrada de farmaco

 que alcanza su sitio de accion o un fluido biologico (generalmente la circulacion sistemica),

 desde el cual el farmaco tiene acceso a su sitio de accion.

 Un farmaco administrado por via oral debe ser absorbido primero por el tracto GI,

 pero la absorcion neta puede estar limitada por las caracteristicas de la forma de dosificacion,

 las propiedades fisicoquimicas del farmaco,

 el ataque metabolico en el intestino

 y por el transporte a traves del epitelio intestinal

 y hacia la circulacion portal.

 El farmaco absorbido continua su movimiento y pasa a traves del higado,

 donde puede metabolizarse y excretarse por la bilis antes de que ingrese a la circulacion sistemica.

 En consecuencia, menos de la totalidad de la dosis administrada puede alcanzar la circulacion sistemica

 y distribuirse a los sitios de accion del farmaco.

 Si la capacidad metabolica o excretora del higado y el intestino para el farmaco es grande,

 la biodisponibilidad se reducira sustancialmente (efecto de primer paso).

 Esta disminucion en la disponibilidad es una funcion del sitio anatomico desde el cual se produce la
absorcion;

 por ejemplo, la administracion intravenosa generalmente permite que todo el farmaco ingrese a la
circulacion sistemica.

 Otros factores anatomicos, fisiologicos y patologicos

 pueden influir en la biodisponibilidad

 y la eleccion de la via de administracion del farmaco debe basarse en la comprension de estas condiciones.

Absorcion y biodisponibilidad (Párrafo 3)

 Los factores que modifican la biodisponibilidad
 se aplican tambien a los profármacos que son activados por el higado,

 en cuyo caso la disponibilidad resulta del metabolismo que experimenta el profármaco

 para producir la forma activa del fármaco.

Distribución de fármacos
No todos los tejidos son iguales
 Despues de la absorcion o administracion sistemica en el torrente sanguineo,

 un farmaco se distribuye en los liquidos intersticiales e intracelulares

 en funcion de sus propiedades fisicoquimicas,

 de la velocidad de distribución del farmaco a organos y compartimentos individuales

 y de las diferentes capacidades de esas regiones para interactuar con el farmaco.

 El gasto cardiaco,

 el flujo sanguineo regional,

 la permeabilidad capilar

 y el volumen del tejido afectan el grado de distribucion

 y la cantidad de farmaco que se distribuye en los tejidos

 Inicialmente, higado, rinon, cerebro y otros organos bien perfundidos

 reciben la mayor parte del farmaco;

 la distribucion a musculos, la mayoria de las visceras y a piel y grasa es mas lenta.

 Esta segunda fase de distribucion puede requerir de minutos a varias horas

 antes de que la concentracion del farmaco en el tejido este en equilibrio con su concentracion sanguinea.

 La segunda fase tambien implica una fraccion mucho mayor de masa corporal (p. ej., muscular)

 que la fase inicial y generalmente representa la mayor parte de la distribución extravascular.

 Con excepciones tales como el cerebro,

 la difusión del fármaco en el liquido intersticial se produce rapidamente

 debido a la gran naturaleza altamente permeable del endotelio capilar.

 Por tanto, la distribucion del farmaco en los tejidos se determina por la partición de este entre la sangre y el
tejido en particular.
La union a proteinas plasmáticas (Párrafo 1)
 Muchos farmacos circulan en el torrente sanguineo unidos a proteinas plasmaticas.

 La albumina es un importante portador de farmacos acidos;

 la glucoproteina acida α1 se une a los farmacos basicos.

 La union inespecífica a otras proteinas plasmaticas generalmente ocurre en un grado mucho menor.

 La union por lo regular es reversible.

 Ademas, ciertos farmacos se pueden unir a proteinas que funcionan como proteinas portadoras de hormonas
especificas,

 como la union del estrogeno o la testosterona a la globulina fijadora de hormonas sexuales

 o la union de la hormona tiroidea a la globulina fijadora de tiroxina.

La unión a proteínas plasmáticas (Párrafo 2)

 La fraccion del farmaco total que en el plasma esta unida

 es determinada por la concentracion del farmaco,

 la afinidad de los sitios de union para el farmaco

 y la concentracion de sitios de union disponibles.

 Para la mayoria de los farmacos, el rango terapeutico de las concentraciones plasmaticas es limitado;

 por tanto, las magnitudes de las fracciones que se unen o no, son relativamente constantes.

 El grado de union a proteinas plasmaticas tambien puede verse afectado por factores relacionados con la
enfermedad (p. ej., hipoalbuminemia).

 Las afecciones que resultan en respuesta a la reacción de la fase aguda

 (p. ej., cancer,

 artritis,

 infarto de miocardio,

 enfermedad de Crohn)

 conducen a niveles elevados de la glucoproteina acida α1

 y al incremento de la union de farmacos basicos.

 Los cambios en la union a proteinas causados por estados de enfermedad

 e interacciones medicamentosas son en clinica relevantes,

La unión a proteínas plasmáticas (Párrafo 2) (Parte 2)

 principalmente para un pequeño subconjunto de los llamados farmacos de alto aclaramiento

 y de indice terapeutico estrecho que se administran por via intravenosa, como la lidocaina.

 Cuando se producen cambios en la union a proteinas plasmaticas en los pacientes,

 el farmaco no unido se equilibra con rapidez en todo el cuerpo

 y solo se producira un cambio transitorio significativo en su concentracion plasmatica.

 Solamente los farmacos que muestran una relacion casi instantanea entre la concentracion plasmatica libre y
el efecto (p. ej., antiarritmicos)

 mostraran un efecto mensurable.

 Por tanto, las concentraciones del farmaco no unido en el plasma mostraran cambios significativos solo
cuando se produzca entrada de farmaco

 O por el aclaramiento del farmaco no unido como consecuencia del metabolismo o del transporte activo.

 Un problema mas comun que resulta de la competencia de los farmacos por los sitios de union a proteinas
plasmáticas

 es la interpretacion erronea de las concentraciones medidas de los farmacos en plasma,

 porque la mayoria de los ensayos no distinguen el farmaco libre del farmaco unido.

 La competencia por los sitios de union a proteinas plasmaticas puede generar que un farmaco eleve la
concentracion de otro

 que se une a las proteinas menos ávidamente.

La unión a proteínas plasmáticas (Párrafo 3)

 La union de un farmaco a proteinas plasmaticas

 limita su concentración en los tejidos y en su sitio de accion

 porque solamente el farmaco no unido esta en equilibrio a traves de las membranas.

 En consecuencia, despues de alcanzar el equilibrio en la distribucion,

 la concentracion de farmaco no unido en el agua intracelular es la misma que en el plasma,

 excepto cuando esta implicado el transporte activo mediado por transportador.

 La union de un farmaco a la proteina plasmatica limita la filtracion glomerular

 y tambien puede restringir el transporte y el metabolismo del farmaco.

La union a los tejidos

 Muchos farmacos se acumulan en los tejidos en concentraciones mas altas que las alcanzadas en los liquidos
extracelulares y en la sangre.

 La union de los farmacos a los tejidos por lo regular ocurre con componentes celulares como las proteinas,

 los fosfolipidos

 o proteinas nucleares

 y generalmente es reversible.

 Una gran fraccion del farmaco en el cuerpo puede estar unida de esta manera

 y servir como un deposito que prolonga su accion en ese mismo tejido,

 o en un sitio distante alcanzado por el farmaco a traves de la circulacion.

 Esta union y acumulacion al tejido, tambien puede producir toxicidad local (p. ej., renal y ototoxicidad
asociada con antibioticos aminoglucosidos).

CNS, BBB y CSF

 Las celulas endoteliales de los capilares del cerebro presentan uniones estrechas continuas;
 por tanto, la penetracion del farmaco en el cerebro depende del transporte transcelular mas que del
paracelular.

 Las características unicas de las celulas endoteliales capilares del cerebro y las células gliales pericapilares
constituyen la BBB.

 En el plexo coroideo, está presente una barrera sangre-CSF similar,

 formada por células epiteliales que están conectadas por uniones estrechas.

 La solubilidad en los lipidos de las especies no ionizadas

 y no unidas de un farmaco es, por tanto, un determinante importante de su captación por el cerebro;

 cuanto mas liposoluble sea un farmaco, mas probabilidades posee de cruzar la BBB.

 En general, la funcion de la BBB esta bien conservada;

 sin embargo, la inflamación meningea y encefalica aumenta la permeabilidad local.

 Los transportadores especificos tambien pueden importar y exportar medicamentos del CNS

Hueso
 Los antibioticos tetraciclinas (y otros agentes quelantes de los iones metálicos divalentes)

 y los metales pesados pueden acumularse en el hueso por adsorcion sobre la superficie del cristal del hueso

Hueso (Parte 2)
 e incorporarse eventualmente al reticulo cristalino.

 El hueso puede convertirse en un reservorio para la liberacion lenta de agentes toxicos

 como el plomo o el radio;

 sus efectos, por tanto, pueden persistir mucho después de que la exposición haya cesado.

 La destruccion local de la medula osea tambien puede resultar en un flujo sanguineo reducido

 y en la prolongacion al efecto del reservorio a medida que el agente toxico se cierre herméticamente de la
circulacion;

 esto puede incrementar aun mas el daño local directo al hueso.

 Se produce un círculo vicioso, por lo que cuanto mayor es la exposición al agente toxico,

 mas lenta es su velocidad de eliminacion.

 La adsorcion del farmaco sobre la superficie del cristal del hueso

 y la incorporacion al reticulo cristalino tiene ventajas terapeuticas para el tratamiento de la osteoporosis.

La grasa como un depósito

 Muchos fármacos liposolubles se almacenan mediante una solución física en la grasa neutra.

 En personas obesas, el contenido de grasa del cuerpo puede ser tan alto como 50%,

 e incluso en individuos delgados, la grasa constituye 10% del peso corporal;

 por ende, la grasa puede servir como un reservorio para medicamentos solubles en lipidos.
 La grasa es un reservorio bastante estable porque tiene un flujo sanguíneo relativamente bajo.

Redistribución (Párrafo 1)
 La terminacion del efecto del farmaco despues de suspender su administración generalmente es por
metabolismo y excrecion,

 pero tambien puede ser el resultado de la redistribucion del farmaco desde su sitio de accion a otros tejidos o
sitios.

 La redistribucion es un factor que termina el efecto del farmaco sobre el cerebro o el sistema cardiovascular,

 Principalmente cuando el farmaco es altamente liposoluble

 y es administrado rapidamente mediante inyeccion intravenosa o inhalacion.

 Tal es el caso de la inyeccion intravenosa del anestesico tiopental,

 un farmaco soluble en lipidos.

Redistribución (Párrafo 1) (Parte 2)
 Debido a que el flujo de sangre al cerebro es alto

 y el tiopental cruza con facilidad la BBB,

 el tiopental alcanza su máxima concentración en el cerebro rápidamente después de su inyección

intravenosa.

 Mas adelante, las concentraciones en el plasma y en el cerebro disminuyen a medida que el tiopental se
redistribuye a otros tejidos,

 como el musculo y, finalmente, al tejido adiposo.

Redistribución (Párrafo 2)
 Esta redistribución es el mecanismo por el cual termina la anestesia con tiopental

 porque su aclaramiento es bastante lento

 (la t1/2 de eliminacion despues de una dosis unica es de 3-8 h).

 La concentración del farmaco en el cerebro sigue a la del plasma

 porque existe poca union del farmaco a los componentes del cerebro.

 En consecuencia, tanto el inicio como la terminacion de la anestesia con tiopental

 son relativamente rapidos,

 y ambos estan relacionados de manera directa con la concentracion del farmaco en el cerebro.

Transferencia placentaria de los fármacos

 La transferencia de los fármacos a traves de la placenta es de gran importancia

 porque muchos fármacos pueden causar anomalias en el desarrollo del feto;

 por tanto, el peso del uso de farmacos basado en la evidencia en el embarazo es primordial

 La liposolubilidad,

 el grado de union al plasma

 y el grado de ionización de los acidos y bases débiles

 son determinantes generales importantes en la transferencia de los farmacos a traves de la placenta.

 La placenta funciona como una barrera selectiva para proteger al feto contra los efectos nocivos de los
farmacos.

 Los miembros de la familia de transportadores ABC limitan la entrada de los farmacos

 y otros xenobioticos en la circulacion fetal

 a través de la descarga vectorial de la placenta a la circulacion materna

Transferencia placentaria de los fármacos (Parte 2)
 El plasma fetal es ligeramente más acido que el de la madre

 (pH 7.0-7.2 contra 7.4),

 por lo que ocurre el atrapamiento de iones de fármacos básicos.

 El punto de vista de que la placenta es una barrera absoluta para los farmacos

 es inexacto, en parte porque también estan presentes un numero de transportadores que median la entrada de
farmacos.

 El feto esta hasta cierto punto expuesto a todos los farmacos ingeridos por la madre.

 La Administracion de Alimentos y Medicamentos categoriza la seguridad relativa de los medicamentos que

pueden usarse en mujeres embarazadas

Metabolismo de fármacos (Párrafo 1)

Algunos principios del metabolismo y la eliminacion
 La mayoria de los agentes terapeuticos que son liposolubles

 no pasan fácilmente al entorno acuoso de la orina.

 El metabolismo de los farmacos y otros xenobioticos para producir metabolitos mas hidrofilos

 es esencial para su eliminacion renal del cuerpo,

 asi como para la terminacion de su actividad biologica y farmacologica.

Metabolismo de fármacos (Párrafo 2)

 Desde el punto de vista de la farmacocinética,

 los tres aspectos esenciales del metabolismo de los fármacos son los siguientes:

Metabolismo de fármacos (Párrafo 3)

Cinética de primer orden.
 Para la mayoria de los farmacos en sus rangos de concentracion terapeutica,

 la cantidad del farmaco metabolizado por unidad de tiempo

 es proporcional a la concentración plasmatica del farmaco (Cp)

 y la fraccion del farmaco eliminada por el metabolismo es constante

 (es decir, cinetica de primer orden).

Metabolismo de fármacos (Párrafo 4)

Cinética de orden cero.
 Para algunos farmacos,
 como etanol y fenitoina,

 la capacidad metabolica se satura a las concentraciones usualmente empleadas,

 y el metabolismo del farmaco se convierte de orden cero;

Metabolismo de fármacos (Párrafo 4)

Cinética de orden cero. (Parte 2)
 es decir, una cantidad constante de farmaco se metaboliza por unidad de tiempo.

 La cinetica de orden cero tambien puede ocurrir con concentraciones altas (toxicas)

 a medida que la capacidad metabolica para el fármaco se satura.

Metabolismo de fármacos (Párrafo 5)

Enzimas inducibles de biotransformación.
 Los principales sistemas que metabolizan farmacos

 son enzimas inducibles de amplio espectro

 con algunas variaciones geneticas predecibles.

 Los farmacos que son sustratos en común para una enzima que los metaboliza

 pueden interferir con el metabolismo de cada uno,

 o un farmaco puede inducir o incrementar el metabolismo de si mismo u otros fármacos.

Metabolismo de fármacos (Párrafo 6)

 En general, las reacciones que metabolizan farmacos generan metabolitos inactivos

 mas polares que se excretan facilmente del cuerpo.

 Sin embargo, en algunos casos, se generan metabolitos con una potente actividad biologica

 o propiedades toxicas.

 Muchos de los sistemas enzimaticos que transforman los medicamentos en metabolitos inactivos

 tambien generan metabolitos biologicamente activos de compuestos endogenos,

 como en la biosintesis de esteroides.

 La biotransformacion de farmacos ocurre principalmente en el higado

 e involucra reacciones de fase 1

 (oxidacion, reducción o reacciones hidroliticas y las actividades de los CYP)

 y las reacciones de fase 2

 (conjugaciones del producto de la fase 1 con una segunda molecula)

 Y algunas otras reacciones.

 Otros organos con capacidad significativa para metabolizar farmacos incluyen

 el tracto GI,
Metabolismo de fármacos (Párrafo 6) (Parte 2)
 los riñones

 y los pulmones.

 Las enzimas que metabolizan farmacos, especialmente los CYP,

 son inducibles por algunos farmacos

 e inhibidas por farmacos y sustratos competidores.

 El conocimiento de cual CYP metaboliza un farmaco determinado

 y que otros farmacos pueden afectar ese metabolismo

 es crucial para una buena terapia farmacologica.

Profarmacos; farmacogenómicos (Párrafo 1)

 Los profarmacos son compuestos farmacologicamente inactivos

 que se convierten a sus formas activas por el metabolismo.

 Este enfoque puede maximizar la cantidad de especies activas que alcanzan su sitio de accion.

 Los profarmacos inactivos se convierten de inmediato en metabolitos biologicamente activos,

 con frecuencia mediante la hidrolisis de un enlace ester o amida.

 Tal es el caso con una serie de inhibidores de la ACE

 empleados en el tratamiento de la presion arterial alta.

 El enalapril, por ejemplo, es relativamente inactivo hasta que se convierte

 por la actividad de la esterasa en el enalaprilato diacido

Profarmacos; farmacogenómicos (Párrafo 2)

 Para varias areas terapeuticas,

 farmacogenomicas clinicas,

 el estudio del impacto de variaciones geneticas

 o genotipos de individuos en su respuesta a farmacos

 o al metabolismo de farmacos, permite un mejor tratamiento de individuos o grupos

Excreción de fármacos (Párrafo 1)

 Los farmacos se eliminan del cuerpo sin cambios o como metabolitos.

 Los organos excretores, excluidos los pulmones,

 eliminan los compuestos polares de manera mas eficiente

Excreción de fármacos (Párrafo 1) (Parte 2)

 que las sustancias con alta solubilidad en lipidos.

 Por tanto, los farmacos solubles en lipidos no se eliminan fácilmente hasta que se metabolizan a compuestos
mas polares.
 El riñón es el organo mas importante para excretar los farmacos y sus metabolitos.

 La excrecion renal del farmaco inalterado es una via principal de eliminación

 para 25-30% de los farmacos administrados a los humanos.

 Las sustancias que se excretan en las heces son principalmente farmacos ingeridos por via oral no
absorbidos

 o metabolitos de farmacos que se excretan en la bilis

 o se secretan directamente en el tracto intestinal y no se reabsorben.

 La excrecion de farmacos en la leche materna es importante no por las cantidades eliminadas

 (que son pequeñas),

 sino porque los farmacos excretados pueden afectar al lactante

 (tambien pequeño y con una capacidad poco desarrollada para metabolizar xenobioticos).

 La excrecion pulmonar es importante principalmente para la eliminacion de los gases anestesicos

Excrecion renal (Párrafo 1)

 La excrecion de los farmacos y los metabolitos en la orina

 involucra tres procesos distintos:

 filtracion glomerular,

 secrecion tubular activa

 y reabsorción tubular pasiva

 La cantidad de farmaco que ingresa la luz tubular por filtracion

 depende de la tasa de filtracion glomerular

 y del grado de union del farmaco al plasma;

 solo se filtra el farmaco no unido.

 En el tubulo renal proximal,

 la secrecion tubular activa mediada por transportador también puede agregar farmaco al flujo tubular

Excrecion renal (Párrafo 1) (Parte 2)

 El farmaco de la luz tubular puede reabsorberse y regresar a la circulacion sistemica.

 En los tubulos renales, especialmente en el lado distal,

 las formas no ionizadas de acidos y bases debiles experimentan una reabsorcion pasiva neta.

 Debido a que las celulas tubulares son menos permeables a las formas ionizadas de los electrolitos debiles,

 la reabsorcion pasiva de estas sustancias depende del pH.

 Cuando la orina tubular se hace mas alcalina,

 los acidos debiles se ionizan en gran medida

 y se excretan mas rapidamente y en mayor medida;

 por el contrario, la acidificacion de la orina reducira la fraccion de la especie ionizada

 y la excrecion de acidos debiles.

 Los efectos de cambiar el pH de la orina son opuestos para las bases debiles.

 En el tratamiento de la intoxicación farmacologica,

 la excrecion de algunos medicamentos puede acelerarse mediante una adecuada alcalinizacion o

acidificacion de la orina

Excreción renal (Párrafo 2)

 En los recien nacidos, la funcion renal es baja en comparacion con la masa corporal,

 pero madura rapidamente en los primeros meses después del nacimiento.

 Durante la edad adulta, existe una disminucion lenta de la funcion renal,

 alrededor de 1% por año,

 de modo que en pacientes de edad avanzada puede haber un grado considerable de deterioro funcional

 y con frecuencia se necesitan ajustes a los medicamentos.

Excrecion biliar y fecal

 Los transportadores presentes en la membrana canalicular del hepatocito

 secretan activamente fármacos y metabolitos en la bilis.

 Por ultimo, farmacos y metabolitos presentes en la bilis se liberan en el tracto GI durante el proceso
digestivo.

 Posteriormente, ambos tipos de sustancias pueden reabsorberse desde el intestino,

 que, en el caso de los metabolitos conjugados tales como los glucuronidos,

Excrecion biliar y fecal (Parte 2)

 pueden requerir hidrolisis enzimatica por la microflora intestinal.

 Tal reciclado enterohepatico, si es extenso,

 puede prolongar significativamente la presencia de un farmaco(o toxina)

 y sus efectos dentro del cuerpo antes de que se elimine por otras vias.

 Para interrumpir el ciclo enterohepatico, las sustancias pueden administrarse por via oral

 para unirse a metabolitos excretados en la bilis

 Las excreciones biliares y el fármaco no absorbido se excretan en las heces.

Excrecion por otras vias

 La excrecion de farmacos por el sudor, saliva y lagrimas

 es cuantitativamente poco importante.

 Debido a que la leche es mas acida que el plasma,

 los compuestos basicos pueden estar ligeramente concentrados en este liquido; en contraste,

 la concentracion de compuestos acidos en la leche es menor que en el plasma.

 Las sustancias que no son electrolitos (p. ej., el etanol y la urea)

 ingresan facilmente en la leche materna y alcanzan la misma concentracion que en el plasma,

 independientemente del pH de la leche

 La leche materna tambien puede contener metales pesados

 debido a las exposiciones ambientales.

 La administración de los farmacos a mujeres que amamantan

 conlleva a la precaucion general de que el lactante estara expuesto en cierta medida a la medicacion o a sus
metabolitos.

 Aunque la excrecion en el cabello y la piel carece cuantitativamente de importancia,

 los metodos sensibles de deteccion de los farmacos en estos tejidos tienen importancia forense.