LICEO REPÚBLICA ARGENTINA LOS ANDES

ASIGNATURA: BIOLOGIA
PROFESOR: YENNY ARROYO
CURSO: 4 MEDIO

GUIA DE ESTUDIO: COMUNICACIÓN CELULAR

Mecanismos generales de comunicación celular

La comunicación celular puede establecerse de distintas formas que incluyen: a) la comunicación

paracrina: la señal actúa sobre células vecinas; b) endocrina: la señal viaja por el torrente sanguíneo y
alcanza células lejanas; c) autocrina: la señal llega a la misma célula de la cual salió; d) neurotransmisión: la
señal es liberada por la célula emisora al espacio sináptico, donde es captada por la célula receptora; e)
contactos célula-célula: la señal permanece anclada a la membrana de la célula emisora mientras
interactúa con la célula receptora y f) mediante gaps: la señal se difunde desde la célula emisora a la
receptora.

El reconocimiento de la señal

En cada organismo existen distintos tipos de señales químicas que reciben el nombre de ligandos y forman
complejos con receptores específicos. Cada tipo celular es sensible a distintas señales y cada interacción
ligando-receptor está asociada a una función particular. Cada célula responde a un conjunto de señales.

El complejo ligando-receptor transmite el mensaje al interior de la célula e inicia un camino que lleva a la
ejecución de una respuesta biológica específica. Por este proceso completo se transduce la señal.

Ciertas moléculas pequeñas y/o hidrófobas atraviesan la membrana celular y se unen a receptores
internos. Estos complejos suelen unirse al DNA y actuar como factores de transcripción.

Los receptores de membrana son variados. Pueden formar parte de canales iónicos, presentar actividad
enzimática o estar asociados con enzimas. Existen receptores que activan una proteína adaptadora, la
proteína G, que transmite el mensaje al siguiente intermediario.

Fig. 1. Ubicación de los receptores

Los receptores pueden encontrarse en el

interior de la célula o bien anclados en la
membrana plasmática.
(a) Receptor intracelular; (b) receptor de
membrana.
 Los receptores intracelulares
Los glucocorticoides y los mineralocorticoides, las hormonas sexuales y las
hormonas tiroideas son ejemplos de ligandos que se unen a receptores intracelulares que actúan como
factores de transcripción. Todos los receptores intracelulares tienen una zona de unión al DNA y otra de
reconocimiento del ligando.

Las proteínas chaperonas mantienen el plegamiento específico de los receptores que se encuentran libres
en el citoplasma. Luego de la unión de una hormona al receptor, el complejo se transloca al núcleo, se
separa de la chaperona y forma un dímero con otro complejo similar. Estos dímeros interactúan con
secuencias específicas del DNA, disparando la transcripción génica.

Los receptores de membrana

Las hormonas polipeptídicas se unen generalmente a sus receptores específicos en la membrana celular. El
receptor reconoce características estructurales de la hormona que generan un alto grado de especificidad
y afinidad. La unión de la hormona al receptor puede provocar cambios conformacionales en la molécula
de receptor que permiten la asociación con el transductor, en el que pueden tener lugar cambios
adicionales para permitir la interacción con una enzima en el lado citoplasmático de la membrana celular.
Los cambios conformacionales en la enzima, a su vez, hacen que se active su sitio catalítico. Es más, en
algunos casos, el complejo receptor "activado" podría, físicamente, abrir un canal iónico en la membrana o
tener otros impactos profundos sobre su estructura. Este proceso se conoce como TRANSDUCCIÓN DE LA
SEÑAL y a las moléculas participantes en las interacciones se los llama genéricamente transductores o
moléculas transductoras.

Muchas de las hormonas que se unen a receptores de membranas transmiten sus señales mediante:
1) aumento del AMPC y la activación de la ruta de la proteína quinasa A
2) el aumento del GMPC y la activación de la ruta de la proteína quinasa G
3) activación de la hidrólisis del fosfatidilinositl 4,5 bifosfato y la estimulación de la ruta de la proteína
quinasa C.

Los receptores ionotrópicos se encuentran en la membrana celular y permiten el pasaje de iones al interior
o exterior de la célula. En general, responden a neurotransmisores y controlan procesos de contracción
muscular y transferencia neuronal de información.

Existen dos tipos de receptores de membrana asociados con enzimas: los que se activan y funcionan como
enzimas y los que activan enzimas del lado interno de la membrana celular. En la gran mayoría de los
casos, la actividad enzimática asociada es de proteincinasa. Estos receptores participan en cascadas de
señalización, cuyas respuestas biológicas se relacionan con la regulación de la proliferación, la
diferenciación, la producción de la matriz extracelular, la reparación de tejidos y la regulación inmunitaria.

Luego de la interacción entre el ligando y el receptor, se produce la formación de varios complejos

ligando-receptor en la membrana celular. Los dominios catalíticos permiten la fosforilación recíproca en
residuos de tirosina, serina o treonina (según de qué receptor se trate). Esta autofosforilación es seguida
por el reclutamiento de moléculas señalizadoras citosólicas, que transmiten el mensaje al interior de la
célula. Otros receptores presentan actividad guanilato ciclasa, que cataliza la producción de cGMP a partir
de GTP.
 Fig. 2. Receptores con actividad de tirosina cinasa

(a) Antes de que se

una la molécula
señal, los receptores
existen como
polipéptidos
individuales. La
parte intracelular de
estos receptores
contiene múltiples
tirosinas. (b)
Cuando se une la
molécula señal, por ejemplo un factor de crecimiento, se produce la asociación de dos receptores,
formándose un dímero. (c) La dimerización activa la región del receptor con función de enzima, la tirosina
cinasa (que no estaba fosforilada y por lo tanto, inactiva). Las tirosinas de la tirosina cinasa adicionan un grupo
fosfato que provienen del ATP. (d) Ahora el receptor está activado y puede fosforilar proteínas
intracelulares. La fosforilación en tirosina de estas proteínas modifica su conformación. Cuando se trata
de enzimas, la fosforilación les cambia la actividad. En el caso de proteínas sin actividad enzimática, la
fosforilación les permite la interacción con otras proteínas. Por ambos mecanismos se transduce la señal
del ligando al interior celular. Esto activa una serie de vías que conducen a la respuesta celular.

Algunos receptores de membrana están acoplados a proteínas G, que intermedian la interacción entre
aquellos y otras proteínas de membrana. La cantidad de ligandos que se une a este tipo de receptores es
enorme (entre ellos, las hormonas adrenalina, glucagón, adrenocorticotrofina, luteinizante,
foliculoestimulante y angiotensina II).

Fig. 3. Receptores acoplados a proteínas G

(a) Este tipo de receptores consiste en un polipéptido

que atraviesa la membrana plasmática siete veces.
Este esquema muestra la topología del receptor b2-
adrenérgico que se ha estudiado ampliamente. (b) Una
señal interactúa con el receptor que se activa y cambia
de forma. La proteína G inactiva se une al receptor y se
activa. Luego se desplaza hacia otra proteína de
membrana que se encuentra en estado inactivo.
Cuando la proteína G se une a esta proteína, altera su
actividad. Esto conduce a una respuesta.
Transducción de la señal: activación de la adenilciclasa.

Proteínas G.

La hormona se une al receptor en la membrana (Paso

1); esto produce un cambio
conformacional en el receptor que deja
expuesto un sitio para la fijación de proteína G
subunidad (Paso 2); la proteína G puede ser tanto
estimuladora, Gs, como inhibidora, Gi, en relación con el
efecto final sobre la actividad de la adenilato ciclasa; el
receptor interacciona con la subunidad de la
proteína G permitiendo que la subunidad
intercambie el GDP unido por GTP (Paso 3); la
disociación de GDP provoca la separación
entre la subunidad y la subuni dad de la
proteína G con lo que en la superficie de la subunidad
de la proteína G se origina un sitio de unión para
la interacción con la adenilato ciclasa (Paso 4); la
subunidad se une a la adenilato ciclasa y activa el
centro catalítico, de modo que el ATP es convertido en
cAMP (Paso 5); el GTP se hidroliza a GDP por la actividad
GTPasa de la subunidad
original y
permitiendo de nuevo su interacción con la subunidad
(Paso 6); el GDP se asocia con la subunidady
el sistema retorna al estado no estimulado en espera de
otro ciclo de actividad. Es importante destacar las
pruebas que sugieren que los complejos
pueden desempeñar funciones importantes en
la regulación de determinados factores, incluída la
adenilato ciclasa.(figura 7)

Un mecanismo similar de activación de proteínas G se

propone para la activación de la guanilatociclasa,
enzima que cataliza la síntesis de GMPc a partir de
GTP.
 Transmisión de la señal al interior de la célula

Cuando un ligando interactúa con su receptor de membrana, la señal es

transmitida al interior de la célula. Entonces se dispara una cascada de eventos que incluye la síntesis de
segundos mensajeros y la fosforilación de enzimas catalizada por proteincinasas.

Fig. 4. Fosforilación en
cascada

La cascada involucra la
fosforilación de
enzimas por
proteincinasas.
Supongamos que la
proteincinasa 1 activa
fosforila 100 moléculas
de proteincinasa 2,
activándolas. Cada una de
ellas fosforilará otras 100
moléculas de proteincinasa
3,
activándolas. Cada una de
ellas fosforilará a otras
100 moléculas de proteína
blanco
inactiva responsable de una
respuesta celular. En
suma, la activación de una
molécula de proteincinasa 1
produce la fosforilación de
100 x 100 x 100 moléculas
de proteína blanco
inactiva. De esta manera,
se amplifica la señal.
Los segundos mensajeros son moléculas pequeñas que se generan en gran

cantidad y rápidamente en respuesta a la activación de un receptor. Llevan la señal a otras partes de la

célula y la amplifican mediante la activación de cinasas y otras enzimas. Los nucleótidos cíclicos, el ion Ca2+
y ciertos lípidos son ejemplos de segundos mensajeros.

Fig. 5. Los fosfolípidos son segundos

mensajeros

La hidrólisis del fosfatidilinositol

difosfato libera por un lado el inositol
trifosfato (IP3) y por el otro
diacilglicerol (DAG). La fosfolipasa C
es la enzima que cataliza esta
reacción. Esta enzima puede ser
activada por proteínas Gq como se
muestra en el esquema o mediante la
interacción con receptores. El IP3
liberado al citoplasma interactúa con
receptores localizados en los
depósitos de Ca2+ del retículo
endoplasmático y estimula la
liberación de este ion al citoplasma.
Sobre el margen superior izquierdo del
esquema se observa la estructura del
fosfatidilinositoldifosfato.

La fosforilación y
desfosforilación de proteínas son
parte de la transducción del
mensaje. Esto significa que la mayoría de los mensajes que se transmiten al interior de las células producen
la activación de cinasas que regulan su función mediante la fosforilación de diversos sustratos.

Los caminos de transducción pueden ser lineales, pero también pueden existir puntos potenciales de
regulación y de intersección entre distintos caminos. La respuesta celular está conformada por un circuito
complejo de activación que involucra más de un camino de señalización. Una molécula señal puede ser
reconocida por diferentes receptores asociados a distintos mecanismos de transducción. También puede
ocurrir que un mismo receptor active diferentes vías.
 El final de la vía: la respuesta biológica

La transducción de las señales externas produce una respuesta por parte de

la célula blanco. Esta respuesta es una alteración como resultado de la activación o inhibición de alguna vía
metabólica, y de modificaciones en la forma o el movimiento de las células. El papel de estos procesos en
el control de la diferenciación, de la proliferación y del crecimiento celular es esencial para el desarrollo y
el funcionamiento normales del organismo.

Segundos mensajeros

AMP cíclico.

La formación de cAMP en la célula normalmente activa la proteína quinasa A, lo que se denomina ruta de
la proteína quinasa A. La ruta completa utiliza cuatro moléculas de cAMP en la reacción que forma un
complejo entre dos subunidades reguladoras (R), liberándose dos subunidades catalíticas (C) de la proteína
quinasa. Las subunidades catalíticas de proteinquinasa A liberadas son capaces de fosforilar proteínas para
producir un efecto celular.

Por último, puede también activarse una proteína llamada CBP que migrando al núcleo reconocen
enhancers ("potenciador") específicos llamados “sitios CREB”, elementos de respuesta a cAMP, con lo que
se puede modificar actividades enzimáticas por inducción o represión de genes. Son muchas las hormonas
que actúan a través de este mecanismo.

IP3, DAG, Calcio-calmodulina

El descubrimiento del regulador de la actividad de la fosfodiesterasa dependiente de calcio proporcionó la

base para comprender la manera en que el Ca2+ y el AMPc interactúan dentro de la célula. El término con
el que se conoce ahora a la proteína reguladora dependiente del calcio es calmodulina, una proteína de 17
KDa homóloga a la proteína muscular troponina C en estructura y función. La calmodulina tiene cuatro
sitios para fijación del calcio y la ocupación total de estos sitios conduce a un cambio notable de la
conformación, de modo que la mayor parte de la molécula asume una estructura de hélice alfa. Se
presume que este cambio de conformación confiere a la calmodulina la propiedad para activa o inactivar
enzimas. La interacción de calcio con la calmodulina (con el cambio resultante de actividad de la última) es
conceptualmente análoga a la fijación del AMPc a la proteína cinasa y la activación subsiguiente de esta
molécula. Con frecuencia, la calmodulina es una de las subunidades reguladoras de proteínas oligómeras,
entre ellas varias cinasas y enzimas, participando en el metabolismo de combustibles como en la
generación y degradación de nucleótidos cíclicos y el transporte de iones. Además de estos efectos, el
complejo calcio/calmodulina regula la actividad de numerosos elementos estructurales en las células..

Los niveles de calcio citosólicos pueden modificarse tanto por ingreso del calcio extracelular como por la
liberación desde su principal depósito intracelular: el retículo endoplásmico.

La variación de los niveles de calcio puede controlarse directamente por ligado de la hormona al receptor
(ej: neurotransmisores) tanto como a través de las modificaciones en los niveles de IP3- DAG por acción de
la fosfolipasa C (ej: insulina).

Una hormona que opera a través de este sistema se une a un receptor específico de la membrana celular,
que interacciona con una proteína G según un mecanismo similar al de la ruta de la proteína quinasa A y
transduce la señal, lo que da como resultado la estimulación de
 fosfolipasa C. Esta enzima cataliza la hidrólisis de fosfatidilinositol 4,5-
bifosfato (PIP2) para formar dos segundos mensajeros, diacilglicerol (DAG) e inositol-
1,4,5-trisfosfato (IP3).
El inositol 1,4,5-trisfosfato difunde hacia el citoplasma y se une a un receptor de IP3 en
la membrana de un depósito de calcio, que puede estar separado del retículo
endoplasmático, o bien formar parte del mismo. Esta unión da como resultado la
liberación de iones calcio, que contribuye a un gran incremento del calcio
citoplasmático.
Por otro lado, el IP3 se metaboliza por eliminación progresiva de grupos fosfato hasta
formar inositol. Este se combina con ácido fosfatídico (PA) para formar
fosfatidilinositol (PI) en la membrana celular. Este último es fosforilado doblemente
por una quinasa para formar PIP2, que bajo estímulo hormonal ya puede entrar en
otra ronda de hidrólisis y formación de segundos mensajeros (DAG e IP3). Si el
receptor todavía está ocupado por una hormona, pueden producirse varias rondas del
ciclo antes de que se disocie el complejo hormona- receptor. Por último, es importante
destacar que no todo el IP3 es desfosforilado durante la estimulación hormonal. Parte
del IP3 es fosforilado mediante la IP3 quinasa para dar lugar a inositol 1,3,4,5-
tetrafosfato (IP4), que puede mediar en algunas de las respuestas hormonales más
lentas o prolongadas -a través de la activación de cascadas de quinasas/fosfatasas -con
la modificación final de la expresión genética.

El DAG activa la ruta de la proteína quinasa C. Simultáneamente al aumento de Ca2+

citoplasmático inducido por el IP3, el cual procede de la hidrólisis de PIP2, el DAG
produce diversos efectos. El DAG activa una importante proteína quinasa de
serína/treonína denominada proteína quinasa C por su dependencia de calcio. El
aumento inicial del calcio citoplasmático inducido por IP3 parece alterar de algún
modo la proteína quinasa C, de modo que ésta es translocada desde el citoplasma
hacia la cara citoplasmática de la membrana plasmátíca. Una vez translocada, es
activada por una combinación de calcio, DAG y el fosfolípido negativo de la membrana,
fosfatidilserina. Tras su activación, la proteína quinasa C fosforila proteínas específicas
en el citosol o, en ocasiones, en la membrana plasmática. Estas proteínas fosforiladas
llevan a cabo funciones específicas que no pueden realizar en el estado desfosforilado.
Por ejem plo, una proteína fosforilada podría migrar hasta el núcleo e incrementar la
mitosis y el crecimiento. Además, el sistema IP3-DAG puede modificar la actividad de
una familia de enzimas llamadas genéricamente fosfodiesterasas, de las cuales es más
abundante la fosfodiesterasa 1 (FD1), cuya activación permite la destrucción de
moléculas de cAMP. De este modo hormonas cuyo segundo mensajero es el IP3
pueden reducir los niveles de cAMP en forma indirecta.

GMP cíclico. Ruta de la proteína quinasa G.

El tercer sistema es el sistema de la proteína quinasa G, que se estimula por el

aumento de cGMP citoplasmático. El GMP cíclico es sintetizado por la guanilato ciclasa
a partir de GTP. Al igual que la adenilato ciclasa, la guanilato ciclasa está vinculada a
una señal biológica específica a través de un receptor de membrana. El dominio
extracelular de la guanilato ciclasa puede ejercer la función de receptor hormonal.

El cGMP producido activa una proteína quinasa G, que posteriormente fosforila

proteínas celulares para que se expresen muchas de las acciones de esta ruta. Es
necesario conocer más datos acerca de la proteína quinasa G.

Referencias: Curtis et al: Biología (2008), 7ma edición. Editorial Panamericana