REVISION EN NEUROCIENCLA Aprendizaje y memoria implicita: mecanismos y neuroplasticidad S. Machado *”, C.E. Portela", J.G. Silva”, B. Velasques *”, V.H. Bastos*”, M. Cunha®”, L. Basile, M. Cagy “, R.A. Piedade *, P. Ribeiro” APRENDIZAJE ¥ MEMORIA IMPLICITA: MECANISMOS ¥ NEUROPLASTICIDAD Resumen. Introduccion. El aprendizaje y la memoria son procesos complejas que hace mas de un siglo que desafian a ios in- vestigadores en su intento de esclarecer cudles son los mecanismos basioos implicados. Objetivos. Reisar fos mecanismos cslulares y maleculares bésicasimplisade on el proceso de reteneisn de procedinontas,proparetonar wna vise glabal de los mecanizmas biztcastmplicadas en el almacenaiento de informacion mediante teorias y modelos dela memoria, diac tir lo diferentes tipos de memoria yel papel del cerebelo como miodulador de la memoria de procedimientoz, Destro, Los resultados experimentales dela irimas décadas establecievon nuevas direceiones en la partcipacian de ls procesos biogu- aicos y celulares relacionados con 1a consolidacién de (a informacion en el sistema nervioso. Conelisiones, Los cireutos newronales implicados en la adguisicin y consolidacién de a memoria aitn no se canacen del tedo, nizampoco la localiza cid de la memoria en el citomia nerviaso. Numerasos factoresintrinsecos y extrinzecasinterfieren en estos process, como los mecanismos moleculares (potenctactén y depreston a largo plazo) y celulares, que responden a la comuntcaeién y rans- ‘nisin entre las células nerviosas, y ios faciores que proceden del medio externo, capaces de propiciar, através de las asocia. ciones de sucesos, ia formacién de nuevas memorias 0 de desviar al sujeto desu foco principal. La memoria no es un hecho tinico; 2 subdivide en declarativa y no declarativa, 0, cuando se refere al tiempo de duracién, en memoria de cortay larga duractén. Ademés, no se puede afirmar que la memoria constituya wi proceso aislado, dada su relacién con los mecanismos nnewonales del aprendizaye. (REV NEUROL 2008; 46: 343-9) Palabras clave. Aprendizaje. Cerebelo, Hipocampo. LTD. LTP. Memoria implicita. Neurona, INTRODUCCIO? El aprendizaje y la memoria son procesos correlacionados capa ces de suffir modificaciones en funciéa de los estimulos am- bieatales. Desde al punto de vista procedimental, no se consi gue separarel aprendizaje de Ia memoria, ni resulta posible rea- lizar dicha distincion dentro del cireito neuronel [1]. La medi- da de lo aprendido se relacionaria con la memoria, siendo ésta la expresioa de la capacidad de recuperar informaciones adqui- tidas [2]. Por tanto, las dos procesos tienen una relacién intima, En el “lenguaje’ dal sistema nervioso, aprender significa pro- dfucir una referencia basica a waves de los patrones neuronales coustnides e incorporados a lo largo de las diversas etapas compreudidas entre el nacimiento y la madwve2 [3]. El aprendi- 2zaje y la memoria se incorporan durante toda a vida, lo cual nos ‘permite prepararnos para usa situacion de respuesta ante un es- ‘inmulo anteriormente vivido [4]. En este contexto, el aprendiza- je esel proceso gracias al cual los seres humanos y los animales adquirimos conocimientos sobre el ambiente que nos rodea. La ‘memoria seria la capacidad del individuo de retener y utilizar informaciones de diferentes maneras y en diferentes periodos [5]. Asi pues, este estudio tiene como objetivo revisar los meca- rnismos celulares y moleculares bisicos implicados en el proce- so de retenciéa de procedimientos, proporcionar una visiéa glo- Tegra nar ioion arora OS *Laboratore de CorograiaCaretraleingract Seometora.Feinto de Pegutatra (PUB). Universidad Federal de Rio de lanir (UERD,* Te {indo Bratieto de Scieneias Neworales (BBN) * Division de Epideni. gia) Bivesaditica stu de Salud Conurataria, Universidad Feder Fliinanse (CFF). io de Jona.“ Departamento de Piqua, Fac tad de Macicina (USP), S40 Poul, Bras Corresponcencia: Dr Sergio Machado, Rua Praessor Saba Ribeiro, 09, Apto, 104. CP 22480-130 Leblon, Rd, Bras. E-mail: seomSO@ig.com.br (© 2008, REVISTA DE NEUROLOGHA REV NEUROL 2008, 46 @) 3.549 bal de los mecanismos basicos que participan en el almacena- ‘miento de informaciones mediante teorias ¥ modelos de memo- tia, ¥ discutir los diferentes tipos de memoria y el papel del ce rebelo como modulador de Ia memoria procedimental. En ese sentido, se ha evado a cabo una revision de la bibliografia existente sobre el fema del aprendizaje y 1a memoria implicita, en base a aticulos de revision de los iltimos siete alos indexa. dos en la base de datos Medline y, posteriormente, alos articu dos originales citados en esas referencias, si se consideraban im- portantes para el objetiva propuesto. LA CELULA NERVIOSA El cerebro se compone de billones de eélulas nerviosas que, a Jo largo de su trayectora, se organizan y reorganizan en busca del equilibrio y desarrollo de diversas funciones. Las neuronas son las principales células nerviosas se distribuyen por el sistema nervioso central y perférico [6]. Es a través de la comunicacién entre estas células que los seres humanos obtienen informacién sobre sti ambiente, Estas informaciones se procesan mediante diferentes receptores sensoriales y son transformadas por el ce rebro en percepciones en el contol del movimiento [7]. Tales actividades se llevan a cabo utilizando solo neuronas y sus co: nexiones [8] ‘Las neuroaas coastituyea la maquinatia de conmnicaciéa ea cl sistema nervioso. Estas céhilas nerviosas son los elementos primarios responsables de la transmision de informacion de una célula nerviosa a otra, lo que permite al organismo pereibir, in- tespretare interactuar con el medio externo [6]. Se diferencian de las calles de la glia (otro tipo de célula nerviosa) en la eapa- cidad de recibir (input) y emitr (output) informaciones a través de variaciones del potencial eléettico de sus membranas [9] Los experimentos realizados a finales del siglo x0% por Raméa y. MACHADO, ETAL Cajal empezaron a eselarecer las premisas bisicas de la estruc~ tura neuronal. Gracias al uso de los métodos de impregnacién on plata desarrollados por Golgi fue posible distingvir las cua tro regioues morfolégicamente diferentes de la newona: el ccuerpo celular, las dendtitas, el axéa y sus terminaciones presi- _nipticas, que desempedaa ua papel fiadamental ea los proce- sos de aprendizaje y memoria [11] El cuerpo celular (soma) es el centro metabélico de la neu- ona y contiene el micleo como mecanismo sintetizador de neurotransmisores [12]. En el micleo se encuentza cas a ttali- dad del ADN y ARN newronales. Constituye ua compartimiento clave en a estructura de la neurona, ya que la transeripeién del ARN mensajero tiene lugar en su interior. Investigaciones re cientes indican que la consolidacin de la memoria depende de Ja sintesis de moléculas de proteinas y del ARN mensajero. La transcripeidn del ARN, a su vez, se asocia al periodo de conso- lidaci6n de la memoria y a la forma de presentacion del esti 10 [13]. Las prolongaciones parten del cuerpo celular y se rami- fican en forma de pequetios arbustos (dendritas). A tavés de las dendritas, cada neurona recibe informaciones que proceden del esto de neuronas a las que se encuentra asociada [4] En este contexto, Jas neurons se clasifican de tes maneras dlifereates. La primera clasficacioa corresponde al mimero de nneuritas (axones y denciritas) que se extlenden a partir dal cuer- po celular; segiin esta clasificacion, se distinguen neuro: lunipolares (con una nica newsita) 0 bipolares (con dos neui- tas) [15]. La segunda elasificacion se basa en las dendtitas y di- Teteneia entre neuronas sensoriales, interneuronas o neuronas ‘motoras. Cada una de ellas realiza una funcién especifica y presenta una morfologia distinta, La neurona seasorial es la mas comple: sus dendritas estan directamente unidas al axén, lo que hace que el cuerpo celular se desvie hacia uno de sus la- dos [14]. Las interneuronas engloban células de asociacién, c&- Jnlas piramidales y e&tulas de Purkinje, Por tiltimo, las neuro ‘nas motoras presentan una extensa red deudritica, un cuerpo celular considerablemente grande y ua largo axéa que se ex tiende hasta Los anisculos, Un tercer sistema de clasificacién de las neuronas, funcioaalmeate mas especifico, se basa en el uso de los neurotransmisores [16]. Los colinergicas emplean ace- tileolina como mensajero quimico: los adrenergicas. epinefti- na; los noradvenérgicos, novepinefiina, y los peptidérgices, los peptides [14]. MODELOS TEORICOS DE LA MEMORIA AA principios del siglo x, el psicdlogo experimental Karl Lash ley (1890-1958) elabord uno de los primeros modelos de la me ‘moria distribuida. Este modelo contrariaba la visién de la épo- ca, basada en creer Ja existencia de un lugar especifico de Ia corteza responsable del almscensmiento de la informaciéa. Tal postura era defendida por un grupo de investigadores cono- cides come “localizacionistas’ [17]. Este modelo teérico, en cierta medida, se utiliza hoy dia, aunque en Ingar de buscar ua “Iugar de la memoria’, los clentificos buscan las modificacio- nes en la transmisioa neuronal [18]. En este contexto, el abje- tivo de Lashley era, en principio, encontrar un lugar de la me- ‘moria, pero alters esa concepcin a lo largo de sus investiga ciones [19] En conereto, Lashley ides un experimento consisteate en un laberinto donde dos grupos de rarones debian encontrar la sali- dla, En un grupo, todos los ratones eran sanos y,a pesar de alg si 1a dificultad inicial, encontraban la salida. Con la repeticion de la tarea, este grupo aumenté Ia velocidad de ejecucién, consi- guiendo salir cada vez mas ripidamente del Iaberinto, El otto grupo suftia lesiones de extension variada en diferentes partes dl encéfalo, Lashley aprecié que cuanto mayor era la cantidad de tejido afectado, mis tiempo tardaba el animal en salir del la- berinto, independieatement de la localizacion de la lesién, An- te ese resultado, Lashley concluyé que la memoria se localiza- ba de forma distribuida en al sistema nervioso, Estos hallazgos ‘constituyeron la base de la postura antilocalizacionista de la me- ‘moria; esta postura proponia que diferentes zea: corticales ‘contribuian en igual medida al proceso de formaciéa de la me- ‘moria [20]. Hoy dia se sabe que Lashley interprets exréneamen- te su experimento, ya que no todas las areas corticales coutriba- ‘yen en igual medida a Ia memoria. Sin embargo, sus descubri- ‘mjentos fueron significativos porque contribuyeron al entendi- :miento de los procesos implicados en el almacenamiento de la informaciéa [19] El discipulo ms conocido de Lashley, el canadiense Douald Hebb (1904-1985), propuso que un grupo de neuronas, denomi- ado ‘agrupaciéa de células’ se activaba simultaneamente ea la ‘corteza cerebral para reprecentar un suceso 0 un objeto [21]. Si ‘ese suceso u objeto accediece a la corteza a través de la audi- coon, afectara a las Areas auditivas: si fuera a taves de la vision, alas reas visuales; silo hiciera a uavés de una habilidad ma ‘ual, alas ixeas motoras, y as se levaria a cabo un proceso de fautoorganizaciéa en Ia corteza [22.23]. Ademis de imaginar {que esias células debian estar interconectadas ~en una época en la que las sinapsis atin no se habian descubierto-, en el modelo de Hebb este objeto se conservaba en una memoria a corto pla- 20. Asi, su evocacién repetida reforzaria las conexiones entre ‘este grupo de células nerviosas. Tras el aprendizaje, la activa- cia de tan sélo una parte del circuito conduciria a la activaciéa de su representacion completa (24) En la bisquecia de la descripcidn de los mecanismos menta- les utilizados en la memoria, diversos investigadores intentaron ‘establecer una secuencia de procesos. Todo proceso muneménico ‘comienza con la adquisicida, que consiste en la entrada de ua suceso en el circuito neuronal ligado a la memoria [25]. Por s1- cceco se entiende cualquier acontecimiento susceptible de me- ‘morizarse un pensamiento, un gesto, un objeto, que puede originarse taato en el medio externo como en el interno [26] Generalmente, estos sueesos son complejos, lo que hace que los sistemas de memoria utilieen un proceso de seleccién y perm ‘an solamente la adquisici6n de aspectos relevantes [27]. Aun- que este proceso de seleccién sea ain desconocide, podemos (SK2) modulates hippocampal Ieming, memory, and synaptic pase fy TMawowes 2006 26 TSU Hotermans C,Peignews . Maertens de Noordhowt A, Moonen G, Ma quetP Early boos and slow eosoldation motor al ean Lear ‘Mem 2006, 15: 580.3, ss 36.De Canatho Machado SE. Margues-De Cunha M, Do Vale Bastos ‘VE. Veiga Das Alves H, Cagy M McDowell K, etal Modifcasones pla dutibusioa de potcssa ox Fanci dea onsoldacion de ane ‘ia apc sveciante ona tren de cactlograa. Rev Neorl 2005; arese 37 Polack R, Clark J, Pare Blagoe B, Shohamy’ D, Creso-Moyano J. Myers, etal Imeractve memory systems the hima brain Nate dooL 414 5460, 38 Roberton EM, Cohen DA. Understunding consolidation thous the ‘thstcrte of memories, Nesonsentist 2008.12: 261- 39, Press DZ, Casezeat MD, Pascual-Leoae A, Roberson EM, The time cour ofedline moter sevence eamuas Bran Res Coma Brn Res So0ss 5375-8. 40, Heminer Mac S, Mulas F, Manse L, Conibucin del cerbelo 2 Ine procesoecopmtivor Rev Neuro! 2008, 10" 57.64 Michell DB. Nonconsciows pring afer 17 yeas invulnerable im pest memory? Peel Ses 2006.17 925-9 42. Sugoas: Wetdenmatr NS, Weber M Plappost CR, Pla DK, Schad S ‘Syaaptc depression and shor-tema habsruauon ae located sn the sensory partof the mammalian stale patuvay. BMC Neurosci 2006; 338 43. Del RosalB, Alonso L, Moreno R. Viequez M, Santactea J. Siula- thon offaitation te staple sd ntple stil: Behay Process 2006 wea27 “44. Kundel ER The molecular biology af memory storage dalog between {enes end synapucs, Bios: Rep 2004, 24. 475-502 445, Peager C, Kandel ER I search of feneral mechanisms for lag ast daa plastics: Aphsic and the hippocampus. Piles Trans R Soe Load B Biol Si 2003. 358" 757-63, 46 Drake 1) Jez, Lovell P Moroe LL, Tan W Sinoe cell stemate Stalya lpia sensory newsons: J Newosei Methods 2005" 144 37 447. Squse LR. Kandel ER. Meméca: da tense de moldulas, Porte Alege: Abiaed: 2003. 48. Manesco S.Wickremasiaahe N, Carew Tl. Regumion of behavioral Sn ssmspne glassy by serotonin seleaee wihinloel modslrery feds inthe CNS of Aphsta J Newose: 2006, 26 12682.93, 49, Bristol AS, Sutton MA, Carey TF Neva ict of ta-licted siphon withdrawal in dpficia 1 Diferetialnteralzation of senstrtion and dishabituation_J Neurophysiol 2004 91: 666-17 50. Podsazza EL, Rbelds GP, Perea GS, agussdo IA, Bona CD. Habs. ‘pation oan open field ales ecto-auclendase arses i at ippo- nmpalsenaprosomes Neorose Lew 200" 1-2 51. Hoover BA, Newyen H, Thompson L, Winght WG. Associative memno- yin thre splyende contain with heterosnaptc modlaton Lear Mem 2006.13: $20.8 Eammhaw BA, Bresof PC. Biophysical model of AMPA receptor teafeking and is egulaion during long-term potentiation long-tm ‘epeesion 1 Neurons 2006, 26: 13362-13. 53, GomexPalasio Schetaan A, Escobar Rodeigvez ML. Codiicacioa ¥ ‘tenet de fa memona’ el fetor neororoten dersndo del cerebro (GDNF) en plasucudad sinspuice Rev Newol 2007, 15. 409-17 St Mendoza &, Calaraza Tapa D, Laville A. Hemndez Echeagaray E, Baspoe J Dieta induction of long tem synaptic plasty 1 ‘ababtory aynapis ofthe hippocampus, Syapee 2006, 60. 533-42 5. Okada 7 Yanada N, Teuzuks K, Horiba HP, Tanaka K, Ozaiva S ‘Loug-es poteasanon ate hippocampal CAI area ad deuae gyeus slays diferearroles in spnal lamang Eur J Newrses 2008; 17-3419, 6 Sreaa K. Wsesio M, GenteeeR, Schramm A, Nauta M, Ressers K tal. Temporary occlusion of asecistive motor conical plasticity by srdjnamic motor tain Cereb Corer [00616-57885 57. Hodgaon RA. IZ, Standish S, Boyd Hodgson TE. Henderson AK, Rectse RI Tsiang induced and electeally induced potentiation i ‘he meocoxex Newrobiel Lear Mem 2005, $3.2232 58. Blgzer RD, Iyengar R Landau EM Posty signaling nctwedts ‘ondervng longer patie Biot Pah 205: 4 59. Cooper SI Donald O. He's synapse and laine rule: isory and commentary Neurone Bibehae Rew 2005.98" 681-78 60. Popescu AT. Saghvan AA, Pare D NMDA dependent fctaion of cornconbstal platy by the amygdala Pro: Nal Acad Sa SA 2007 tos 341-6 61. Lynch MA. Long-srm potentiation and memory Physiol Rev 2004; 84 ess (62. Bea M, ConorsB, Paradiso M Neutocincias:desvendando sse- aver Port Alegre Atmed, 2002 63. Pugh IR Raman IM Potentinson of mossy fer ESCs inthe cerebel- Jer nicl: by NMDA seoeporactiaton flloed by postabiory 12 Youu current Neuron 2006, 51 115-25 REV NEUROL 2008; 46 9): 543-549APRENDIZAJE Y MEMORIA INBLICITA, 64 Tonio 8, Olivet Mf Roch G. Gerfo FE, Selemo S,PeuosiniT, etal 69, Soler Llasina GF, Sabatn’ BE. Synapse speci plasty and compar Corscal networks of rocedtral leamiag exdnce tm crcellet Jam lotalized signaling sn cerebeliesteliat cela. Nat euros 200, 9 ge, Neveopeyshologaa 2007, 45: 1208-14, ‘e806. 65, Swinuy JD, Van er Waat J] Gramsberzea A. Cerebellar developmest 70, Faulstich M, Vin Alphen AM, Lu0 C, Du Lac S. De Zeeuw CL Oealo- fod pltstier perspectives for motor sgorknanion stnepies formar motor plstiete daring “erin compensvon does noe depend oe Stills, and for therapy: Newal Plas 2005, 12 133-60, (Cerebellar LTD. } Neurophysiol 2006, 96° 1187-95 (66, Bellsiny TC, Ogden D. Short-term plasticity of Berman gil celles- 71. Volk Ll, Daly CA Huber KM. Difcrental roles for group 1 mtu teenymptis currents daring purllel Ser simulation na cercellm subtypes in ndoton and expression of chemically sndacedhippocars Gia 2005, 50° pallong term: depression ? Neufopnsol 2008.95 2427-38. or GL VS 12, Balderas LRamivez-Amaya V. Beniodes Rftoa E, Cambios oct NMDA recejoranedated cnet devslopig Jeu yr gale __Wigeos nian ala meeria Rev Newol 2004, 38. 948 fells Bria Res Dev Brae Ree 2005: (68, Rance EA, Hansser M Dendati calm spies are tunable wigers of Caunsbinoid release and short-term synapne plasty cerebellar Pahinje neuen J Neurone 1006, 26 5436.37 Tee 73, Yang §. ee DS, Chuag CH. Cheoag MY, Lee Ci. Jung MW. Lonz- tem syaaptie plaster in deep layer originated associational projec LEARNING AND IMPLICIT MEMORY: MECHANISMS AND NEUROPLASTICITY ‘Summary Iatsodustion. Learning and memory are complex processes that researchers have been attempting to unravel for over a century tn order to gain a clear view ofthe underlying mechanisms. inns. To review the baste celular and molecular ‘mechanisms owolved in the process of procedural retention, to offer an overall view ofthe fundamental mechanisms twolved tn storing information by moan of theories and models of momory and 19 discuss the difaront npses of memory ad the re ‘Played by the cerebellum az a modulator of procedural memory: Development. Experimental results from recent decades have ‘opened up new areas of tudy regarding the participation of te biochemical and cellular procezce related 1 the consolidation of information in the nervous system. Conclusions. The neuronal cireuts mvolved in acquiring and consolidating memory are snl no fully widerstood and the exact location of memory in the nervous system remains unkaown. A number of intrinsic andl exrrinsic factors incerfare in these processes, such as molecular (long-term potentiation and depression) and cellular ‘mechanism, wich respond to communication and transmission between nerve celle. There are also factors that have their origin in the outside environment, which uze the association of events to bring about the formation of new memories or may divert the subject from his or her main focus. Memory isnot a singular occurrence; itis sub-divided into declarative and non ddeclararive oF. when talking about the time w lass, into shore and long-term memory. Moreover. given its relation with neuronal mechanisms of earning, memory carmot be said to constitute an isolated process. [REV NEUROL 2008; 46: 543-9] Key words. Cerebellum. Hippocampus, Inplict memory: Learning. LTD. LTP. Neuron, REV NEUROL 2008, 46 @) 3.549 59