Machine Translated by Google
REVISIÓN
Eficacia comparativa de los fármacos hipoglucemiantes para
Diabetes tipo 2
Una revisión sistemática y un metanálisis de red
Apostolos Tsapas, MD, MSc (Oxon), PhD*; Ioannis Avgerinos, MD, MSc*; Thomas Karagiannis, MD, MSc, PhD*;
Konstantinos Malandris, MD, MSc; Apostolos Manolopoulos, MD, MSc; Panagiotis Andreadis, MD, MSc; Aris Liakos, MD, MSc,
Doctor; David R. Matthews, MD, DPhil; y Eleni Bekiari, MD, MSc, PhD
Antecedentes: existen varias opciones farmacológicas para la diabetes tipo 2.
Propósito: comparar los beneficios y los daños de los medicamentos para reducir la glucosa
medicamentos en adultos con diabetes tipo 2.
Fuentes de datos: Varias bases de datos desde el inicio hasta 18
diciembre de 2019 y ClinicalTrials.gov el 10 de abril de 2020.
Selección de estudios: ensayos aleatorizados en idioma inglés que
al menos 24 semanas de intervención y evaluó los efectos de
fármacos hipoglucemiantes sobre la mortalidad, la glucemia y vascular
resultados.
Extracción de datos: pares de revisores extrajeron los datos y evaluaron el riesgo
de sesgo.
Síntesis de datos: se incluyeron 453 ensayos que evaluaron 21 intervenciones
antidiabéticas de 9 clases de fármacos. Intervenciones incluidas
monoterapias (134 ensayos), tratamientos complementarios a metformina (296
ensayos) y monoterapias versus tratamientos complementarios a metformina
terapias (23 ensayos). No hubo diferencias entre los tratamientos en pacientes sin
tratamiento previo con bajo riesgo cardiovascular. Insulina
regímenes y agonistas específicos del receptor del péptido 1 similar al glucagón
(ARGLP-1) agregados a la terapia de base basada en metformina
produjo las mayores reducciones en el nivel de hemoglobina A1c . En
pacientes de bajo riesgo cardiovascular que reciben tratamiento a base de metformina
tratamiento de base (298 ensayos), no hubo diferencias clínicamente significativas
entre los tratamientos para la mortalidad y la enfermedad vascular.
Varias opciones
están farmacológicas
disponibles. paraacumulada
La evidencia la diabetesmuestra
tipo 2 que
las clases de fármacos antidiabéticos y los agentes individuales difieren
no sólo en la eficacia glucémica sino también en su efecto sobre
mortalidad y puntos finales vasculares. Por lo tanto, el manejo
farmacológico ha cambiado su enfoque de la glucemia
desde el control hasta la prevención de resultados cardiovasculares, y
la toma de decisiones terapéuticas se basa en el historial de enfermedad
aterosclerótica, insuficiencia cardíaca o enfermedades crónicas del paciente.
enfermedad renal (1-3).
Sobre la base de metanálisis por pares de ensayos de resultados
cardiovasculares, en comparación con placebo,
agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1 RA)
reducir la muerte cardiovascular y el accidente cerebrovascular (4), mientras que
inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT-2) re
Ver también:
Comentario editorial. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311
Solo Web
Suplemento
278 © 2020 Colegio Americano de Médicos
Anales de Medicina Interna
resultados. En pacientes con mayor riesgo cardiovascular que reciben
tratamiento de fondo basado en metformina (21 ensayos), sema glutide oral,
empagliflozina, liraglutida, exenatida de liberación prolongada,
y la dapagliflozina redujo la mortalidad por todas las causas. semaglutida oral,
la empagliflozina y la liraglutida también redujeron la muerte cardiovascular.
Las probabilidades de accidente cerebrovascular fueron menores con semaglutida subcutánea y
dulaglutida. Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT-2)
reducción de la hospitalización por insuficiencia cardíaca y de la enfermedad renal en
etapa terminal. La semaglutida subcutánea y la canagliflozina aumentaron la
retinopatía diabética y la amputación, respectivamente.
Limitación: Definiciones inconsistentes de riesgo cardiovascular y
bajo nivel de confianza en algunas estimaciones para pacientes con bajo riesgo
cardiovascular.
Conclusión: En pacientes diabéticos de bajo riesgo cardiovascular, no
el tratamiento difiere del placebo para los resultados vasculares. En pacientes
con mayor riesgo cardiovascular que reciben medicamentos a base de metformina
terapia de base, inhibidores específicos de GLP-1 RA e inhibidores de SGLT-2
tener un efecto favorable sobre ciertos resultados cardiovasculares.
Fuente de financiación principal: Fundación Europea para el Estudio
de Diabetes, apoyado por una subvención educativa sin restricciones
de AstraZeneca. (Próspero: CRD42019122043)
Ann Intern Med. 2020;173:278-286. doi:10.7326/M20-0864 Para obtener anales.org
información sobre el autor, el artículo y la divulgación, consulte el final del texto.
Este artículo fue publicado en Annals.org el 30 de junio de 2020.
* Dres. Tsapas, Avgerinos y Karagiannis contribuyeron igualmente a este trabajo.
duce la hospitalización por insuficiencia cardíaca (5) y la enfermedad renal
terminal (6). Ambas clases de fármacos reducen el compuesto
de muerte cardiovascular, infarto de miocardio y
trazo (7). Sin embargo, la utilidad de los pares convencionales
El metanálisis es limitado debido a su incapacidad para evaluar
efectos comparativos de intervenciones que no han sido
directamente comparados en ensayos directos. Esto es particularmente
relevante para la diabetes tipo 2 dada la plétora de
opciones de medicación y falta de comparaciones directas de ensayos
para muchas de ellas. El metanálisis de red puede
superar esta limitación comparando todos los tratamientos
y evaluar sus méritos relativos (8). Esta sistemática
revisión y metanálisis en red de ensayos controlados aleatorios que
evalúan los efectos a largo plazo de los medicamentos antidiabéticos en
resultados clínicamente importantes y
en subpoblaciones clínicamente relevantes destinadas a informar
Manejo farmacológico de la diabetes tipo 2.
MÉTODOS
Registramos el protocolo (PROSPERO:
CRD42019122043), siguió el método de informes estándar
Machine Translated by Google
Efectos comparativos de los medicamentos antidiabéticos
ods (9), y reportar métodos detallados en la sección 1 del
Suplemento (disponible en Annals.org).
Fuentes de datos y búsquedas
Se realizaron búsquedas en MEDLINE, EMBASE y Cochrane
Registro Central de Juicios Controlados desde su inicio
hasta el 18 de diciembre de 2019 (sin restricciones de idioma; ver sección
1.2 del Suplemento); resúmenes de congresos publicados en números
complementarios de revistas; y
ClinicalTrials.gov el 10 de abril de 2020.
Selección de estudios
Se incluyeron ensayos controlados aleatorios, publicados en inglés,
en adultos con diabetes tipo 2 que tenían
una duración de la intervención de al menos 24 semanas, informada
datos para al menos 1 resultado de interés, y evaluados
medicamentos para reducir la glucosa que habían sido aprobados o
tenía solicitudes pendientes de autorización reglamentaria en
Europa o Estados Unidos. Se incluyeron comparaciones entre las
siguientes intervenciones individuales: metformina,
sulfonilureas, pioglitazona, dipeptidil peptidasa-4
(DPP-4), inhibidores de GLP-1 RA, inhibidores de SGLT-2, basal en
insulina, regímenes de insulina basal-bolus (incluyendo basal-plus
insulina), insulinas premezcladas, inhibidores de la -glucosidasa, meg
litinidas o placebo. Agentes que fueron retirados, no son
ya no están disponibles, o no se utilizan en la práctica clínica (por
ejemplo, rosiglitazona, taspoglutida, albiglutida, sulfonilureas de primera
generación e insulina lenta) no fueron
elegible.
Consideramos todos los medicamentos elegibles como fármacos
clases y ensayos excluidos que compararon medicamentos
de la misma clase de fármaco, a excepción de los ensayos con intraclase
comparaciones de inhibidores de GLP-1 RA o SGLT-2, que
también eran elegibles. Esta decisión fue tomada a priori y
se basó en los hallazgos de los ensayos que sugirieron una variable
efecto de inhibidores individuales de GLP-1 RA y SGLT-2 en
criterios de valoración cardiovasculares (10). En cada comparación,
el tratamiento de base se definió como el antidiabético
terapia con medicamentos utilizada tanto en la intervención como en
grupos de control después de la aleatorización. La terapia de fondo
elegible no era ningún tratamiento de fondo
(monoterapia) o tratamiento de base a base de metformina (metformina
sola o metformina más cualquier otro medicamento antidiabético).
Después de la deduplicación, pares de revisores independientes (IA, TK,
KM, AM o PA)
examinó los títulos y resúmenes de los registros recuperados
y examinó el texto completo de los registros potencialmente elegibles.
Cualquier desacuerdo se resolvió mediante discusión con otro revisor (AT
o EB).
Extracción de datos y evaluación de la calidad
Se extrajeron los datos del estudio y se calculó el riesgo de sesgo (11).
evaluado por pares de revisores independientes (IA, KM,
AM o PA); Las discrepancias se resolvieron mediante
consenso con otro revisor (AT, TK o EB). Para
cada tratamiento, fusionamos los datos de resultado de todas las dosis
aprobadas en un solo grupo de intervención. si un
estudio informó resultados en diferentes puntos temporales, preferiblemente
extrajimos los datos del informe con el tiempo más largo
duración de la intervención para cada resultado.
anales.org
REVISIÓN
Nuestras elecciones iniciales de resultados relevantes para examinar
se guiaron por los hallazgos de un estudio de métodos mixtos que
incluyeron grupos de enfoque de pacientes y una encuesta para obtener las
preferencias de los pacientes y los médicos sobre temas relacionados con la diabetes.
resultados (12). Se consideró el cambio desde el inicio en
el nivel de hemoglobina A1c y la mortalidad por todas las causas son los
resultados primarios en el metanálisis en red. Los resultados secundarios
fueron hipoglucemia grave, muerte cardiovascular, accidente
cerebrovascular, infarto de miocardio, hospitalización
para la insuficiencia cardíaca, la retinopatía diabética y la amputación.
Como decisión post hoc, también extrajimos y analizamos
datos para enfermedad renal en etapa terminal de ensayos de resultados
cardiovasculares y renales elegibles.
Síntesis y análisis de datos
Inicialmente, hicimos metanálisis por pares y luego
exploró el supuesto de transitividad de que una red
enfoque de metanálisis fue apropiado al comparar
la distribución de los modificadores de efectos potenciales a través
comparaciones de tratamientos (duración de la diabetes, edad, nivel de
hemoglobina A1c al inicio e índice de masa corporal)
(13). Realizamos metanálisis de redes de efectos aleatorios frecuentistas
y calculamos las diferencias de medias (DM) para los
cambio en el nivel de hemoglobina A1c y razones de probabilidad (OR)
e IC del 95% para los resultados dicotómicos, suponiendo un
variable de heterogeneidad común en todas las comparaciones
(14, 15). En el caso de redes dispersas, usamos un modelo de efectos
fijos, dado que el común entre estudios
la heterogeneidad no puede estimarse de forma fiable en dichas redes
(16). Evaluamos la heterogeneidad comparando
la magnitud de la varianza común entre estudios
( 2 ) para cada resultado con distribuciones empíricas de
varianzas de heterogeneidad (17, 18). Evaluamos la consistencia en las
redes tanto a nivel local comparando directo
con evidencia indirecta (19) y globalmente usando el
modelo de interacción diseño por tratamiento (20). La presencia de sesgo
de efectos de estudios pequeños se evaluó mediante
de gráficos en embudo ajustados por comparación (21).
Los medicamentos se analizaron como clases de drogas excepto
inhibidores de GLP-1 RA y SGLT-2, que también fueron
analizados como agentes individuales. Los datos fueron sintetizados
en 2 redes principales sobre la base del uso de tratamientos
ya sea como monoterapia en pacientes sin tratamiento previo o como
complemento de la terapia basada en metformina. Analizamos la
mortalidad y los resultados vasculares en subredes separadas
basado en el riesgo cardiovascular de los pacientes al inicio del estudio. Una
La subred incluyó solo estudios que reclutaron exclusivamente
pacientes con mayor riesgo cardiovascular, tal como se define en
cada estudio, mientras que los estudios restantes comprendían
la segunda subred. Para cada subred, calculamos la tasa de eventos de
muertes cardiovasculares en el
grupo de placebo en todos los ensayos como indicador del riesgo
cardiovascular promedio subyacente para explorar la validez externa de
nuestros hallazgos (22). Resultados glucémicos
(cambio en el nivel de hemoglobina A1c e incidencia de hipoglucemia
grave) se analizaron en las principales redes independientemente del
riesgo cardiovascular al inicio del estudio. En
la red de monoterapia, para estos 2 resultados,
hizo un análisis exploratorio de los datos de los ensayos de pacientes sin
tratamiento previo con fármacos y ensayos de pacientes con tratamiento
antidiabético previo, que se interrumpió al azar
Anales de Medicina Interna • vol. 173 N° 4 • 18 de agosto de 2020 279
Machine Translated by Google

REVISIÓN Efectos comparativos de los medicamentos antidiabéticos

RESULTADOS
Figura 1. Redes de metanálisis para el cambio en el nivel de
Descripción general de los ensayos
hemoglobina A1c .
Las búsquedas electrónicas recuperaron 52 374 registros, de
los cuales 453 ensayos (320 474 pacientes) que evaluaron 21
Inhibidores de DPP-4
dapagliflozina intervenciones antidiabéticas de 9 clases de fármacos cumplieron
Dulaglutida canagliflozina
con los criterios de elegibilidad (sección 2 del Suplemento). Las
Insulina basal
Empagliflozina características del estudio y de los pacientes se presentan en la
sección 3 del Suplemento. La mayoría de los estudios (n = 360)
exenatida Inhibidores de la
ÿ-glucosidasa
fueron financiados por la industria farmacéutica. En 134 ensayos
(41 862 pacientes), las intervenciones de tratamiento se usaron
Exenatida
de liberación como monoterapia, de los cuales 101 estudios se realizaron en
prolongada Sulfonilureas pacientes sin tratamiento previo con medicamentos, mientras que
los estudios restantes reclutaron pacientes que habían recibido
Semaglutida tratamiento antidiabético en el pasado pero a los que se les retiró
liraglutida
subcutánea
toda la medicación previa en la aleatorización . En 296 ensayos
meglitinidas semaglutida oral (264 087 pacientes), las intervenciones de tratamiento se usaron
metformina insulina premezclada como complemento de la terapia basada en metformina (metformina
pioglitazona Placebo sola o metformina más cualquier otro medicamento antidiabético).
Los 23 estudios restantes (14 525 pacientes) incluyeron tanto
Inhibidores de DPP-4
dapagliflozina grupos que evaluaron tratamientos como monoterapia como grupos
Dulaglutida canagliflozina con pacientes que recibieron terapia de base con metformina. La
insulina basal-boIo
Empagliflozina mediana de duración de los ensayos fue de 26 semanas (rango
Insulina basal
intercuartílico, 24 a 52 semanas). Trescientos estudios tenían un
Ertugliflozina
Inhibidores de la diseño doble ciego, 127 eran de etiqueta abierta y 5 eran simple
ÿ-glucosidasa
exenatida ciego; el estado de cegamiento fue incierto en los estudios restantes.
El nivel medio de hemoglobina A1c al inicio del estudio fue del 8,3
Exenatida % (DE, 0,76 %) y el peso corporal medio fue de 85,1 kg (DE, 9,17).
Sulfonilureas
de liberación
La mediana del nivel de hemoglobina A1c fue del 8,2 % (rango
prolongada Semaglutida
subcutánea
intercuartil, 7,9 % a 8,7 %) en los ensayos de monoterapia y del
liraglutida
8,2 % (rango intercuartil, 8,0 % a 8,5 %) en los ensayos con
semaglutida oral fármacos como complemento de la terapia basada en metformina.
Lixisenatida
insulina premezclada La mediana de duración de la diabetes en todos los ensayos fue
meglitinidas insulina prandial
de 6,9 años (rango intercuartílico, 4,6 a 9,3 años). Sobre la base
pioglitazona
Placebo de la distribución de los posibles modificadores del efecto (duración
Cada círculo indica un nodo de tratamiento. Las líneas que conectan 2 nodos
de la diabetes, edad, nivel de hemoglobina A1c al inicio e índice
representan comparaciones directas entre 2 tratamientos. El tamaño de los ganglios de masa corporal) en todas las comparaciones de tratamientos,
es proporcional al número de ensayos que evalúan cada tratamiento. El grosor de los ensayos elegibles se consideraron lo suficientemente similares
las líneas es proporcional al número de ensayos que comparan directamente los 2
tratamientos conectados. DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4. Parte superior. Monoterapia como para suponer que un metanálisis en red era adecuada
en pacientes sin tratamiento previo. Abajo. (sección 4 del Suplemento).
Adicional a la terapia basada en metformina.
La Figura 1 muestra las redes de ensayos utilizadas en los
metanálisis para el cambio en el nivel de hemoglobina A1c cuando
los agentes se usaron como monoterapia en pacientes sin
ción También realizamos un análisis de sensibilidad restringido a tratamiento previo (95 ensayos; 26 331 pacientes) o como
ensayos con bajo riesgo de sesgo para los 2 resultados primarios complemento de la terapia basada en metformina (302 ensayos; 231 335 pacien
y un análisis de subgrupos con estudios que reclutaron Las redes para todos los demás resultados se presentan en las
exclusivamente pacientes mayores de 65 años. Todos los análisis secciones 5 y 6 del Suplemento. Con respecto al cambio en el
estadísticos se realizaron en R (R Foundation) utilizando los nivel de hemoglobina A1c , 224 ensayos (58 %) tuvieron un riesgo
paquetes meta y net meta (23, 24). Evaluamos la confianza en las
de sesgo general bajo (sección 7 del Suplemento). Para la
estimaciones del efecto del metanálisis en red para todos los
mortalidad por todas las causas, el riesgo general de sesgo fue
resultados y las comparaciones de tratamientos utilizando el marco
bajo en 80 ensayos (20 %), mientras que 292 ensayos (74 %)
metodológico y la aplicación CINeMA (Confi dence In Network
tuvieron un alto riesgo de sesgo (sección 7 del Suplemento). Los
Meta-Analysis) (25, 26).
gráficos en embudo ajustados por comparación no sugirieron la
Función de la fuente de financiación presencia de sesgo de efectos de estudios pequeños (sección 8
La Fundación Europea para el Estudio de la Diabetes, con el del Suplemento). No hubo evidencia de heterogeneidad para
apoyo de una subvención educativa sin restricciones de ningún resultado, excepto para el cambio en el nivel de hemoglobina
AstraZeneca, financió este estudio pero no participó en la A1c en ambas subredes y para la retinopatía diabética y la
concepción, el diseño, la recopilación de datos, la realización, el amputación en la subred de pacientes con mayor riesgo
análisis o el informe; revisión del manuscrito; o la decisión de cardiovascular que reciben terapia de base basada en metformina
enviar el manuscrito para su publicación. (sección 9 del Suplemento). El diseño por tratamiento

280 Anales de Medicina Interna • vol. 173 N° 4 • 18 de agosto de 2020 anales.org

Machine Translated by Google

Efectos comparativos de los medicamentos antidiabéticos REVISIÓN

El modelo de interacción no identificó inconsistencia global en ninguna de
las redes, excepto por el cambio en el nivel de hemoglobina A1c en la red
de pacientes sin tratamiento previo con medicamentos. La inconsistencia
local en todos los análisis fue generalmente baja (sección 10 del Suplemento).
Resultados glucémicos de
pacientes sin tratamiento
previo Los resultados del metanálisis por parejas para pacientes sin
tratamiento previo con medicamentos se presentan en la sección 11 del Suplemento.placebo o metformina en la incidencia de hipoglucemia grave (59 estudios;
Los resultados del metanálisis en red se presentan en la sección 12 del
Suplemento. Todos los tratamientos redujeron el nivel de hemoglobina A1c
en comparación con el placebo, con MD
que van desde el 1,48 % (IC del 95 %, del 2,15 % al 0,81 %) para la
semaglutida subcutánea hasta el 0,60 % (IC, del 0,75 % al 0,46 %) para los
inhibidores de la DPP-4 (Figura 2, A). La confianza en estas estimaciones
del efecto fue moderada (sección 13 del Suplemento). Todos los tratamientos
redujeron el nivel de hemoglobina A1c en un grado similar con metformina,
excepto los inhibidores de DPP-4 (DM, 0,32 % [IC, 0,17 % a 0,46 %]), que
también fueron inferiores a liraglutida, semaglutida subcutánea, pioglitazona,
y sulfonilureas. Para todos los tratamientos, no hubo diferencia frente a
24 479 pacientes).

Figura 2. Resultados del metanálisis en red para los resultados primarios en comparación con placebo.

A. Cambio en el nivel de hemoglobina A1c en pacientes sin tratamiento previo B. Cambio en el nivel de hemoglobina A1c en pacientes que
reciben terapia de base basada en metformina
DM (95% Cl) DM (95% Cl)

Semaglutida subcutánea –1,48 (–2,15 a –0,81) – Semaglutida subcutánea –1,33 (–1,50 a –1,16) –
liraglutida 1,45 (–2,18 a –0,72) –1,29 semaglutida oral 0,89 (–1,09 a –0,70) –0,89
Dulaglutida (–1,96 a –0,62) –1,12 (– insulina premezclada (–1,08 a –0,71) –0,89 (–
Insulina basal 1,74 a –0,50) –1,10 (–1,75 Dulaglutida 1,05 a –0,73) –0,89 (–1,17
semaglutida oral a –0,45) –1,03 (–1,61 a – Insulina basal en bolo a –0,60) –0,80 (–0,99 a –
insulina premezclada 0,44) –1,02 (–1,68 a – Exenatida de liberación prolongada 0,62) –0,80 (–0,89 a –
canagliflozina 0,36) –0,98 (–1,42 a – liraglutida 0,70) –0,71 (–0,82 a –
exenatida 0,55) –0,92 (–1,07 a – Insulina basal 0,60) –0,67 (–0,86 a –
metformina 0,77) –0,91 (–1,46 a – insulina prandial 0,47) –0,64 (–0,85 a –
Exenatida de liberación prolongada 0,37) –0,89 (–1,10 a – meglitinidas 0,43) –0,63 (–0,78 a –

pioglitazona 0,68) – 0,86 (–1,05 a – canagliflozina 0,47) – 0,60 (–0,71 a –

Sulfonilureas 0,66) –0,83 (–1,11 a – pioglitazona 0,50) –0,60 (–0,73 a –

0,54) –0,81 (–1,18 a – exenatida 0,47) –0,58 (–0,79 a –
dapagliflozina
0,45) –0,77 (–1,07 a – Ertugliflozina 0,36) –0,57 (–0,66 a –
Empagliflozina
0,47) –0,73 (–0,92 a – Sulfonilureas 0,48) –0,57 (–0,71 a –
Inhibidores
de meglitinidas ÿ-glucosidasa 0,55) –0,60 (–0,75 a –0,46) Empagliflozina 0,42) –0,53 (–0,58 a –
Inhibidores de DPP-4 Inhibidores de DPP-4 0,47) –0,51 (–0,63 a –
Inhibidores de 0,40) –0,50 (–0,67 a –
–2 –1 0 1 2 dapagliflozina ÿ-glucosidasa 0,34) –0,43 (–0,57 a –0,29)
Lixisenatida
Favorece el tratamiento Favorece el placebo
–1.5 –0.5 –1 0 0.5 1.5 1

Favorece el tratamiento Favorece el placebo

C. Mortalidad por todas las causas en pacientes con mayor riesgo D. Mortalidad por todas las causas en pacientes con bajo riesgo
cardiovascular que reciben tratamiento de base basado en metformina cardiovascular que reciben tratamiento de base con metformina

O (95% Cl) O (95% Cl)

semaglutida oral 0,31 a 0,83 0,83 a Lixisenatida 0,57 (0,28 a 1,13)

Empagliflozina 1,21) 1,01 (0,94 a Dulaglutida 0,57 (0,24 a 1,36)

liraglutida 1,09) 1,04 (0,72 a semaglutida oral 0,58 (0,23 a 1,48)

Exenatida de liberación prolongada 1,49) 1,09 (0,92 a Semaglutida subcutánea 0,61 (0,25 a 1,45)
Exenatida de liberación prolongada 0,61 (0,25 a 1,48)
dapagliflozina 1,29)
liraglutida 0,70 (0,41 a 1,22)
Dulaglutida
Insulina basal 0,72 (0,39 a 1,33) 07
Lixisenatida
exenatida a 1,78 (0,78) 1,08)
canagliflozina
Inhibidores de DPP-4 0,80 (0,32 a 2,02)
pioglitazona
canagliflozina 0,81 (0,43 a 1,55)
Inhibidores de DPP-4
pioglitazona 0,90 (0,40 a 2,02)
Semaglutida subcutánea
Empagliflozina 0,90 (0,59 a 1,39)
Sulfonilureas
Inhibidores de 0,92 (0,32 a 2,60)
0.5 1 2 sulfonilureas ÿ-glucosidasa 1,03 (0,37 a 2,90)
Ertugliflozina 1,05 (0,47 a 1,14 (0)
Favorece el tratamiento Favorece el placebo
insulina premezclada 2,47 a 1,14 (0) 2,86)
dapagliflozina 1,28 (0,37 a 4,39)
insulina prandial 1,59 (0,36 a 6,89)
meglitinidas
Insulina basal en bolo

0.2 0.5 1 2 5

Favorece el tratamiento Favorece el placebo

Los tratamientos se presentan de acuerdo con la estimación de su efecto en comparación con el placebo. Los tamaños del efecto se presentan como DM o OR con
IC del 95 %. Los colores indican la confianza en las estimaciones del efecto según el marco CINeMA (Confidence In Network Meta-Analysis): verde = alto, azul =
moderado, naranja = bajo, rojo = muy bajo. DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4; DM = diferencia de medias; OR = razón de probabilidades.

anales.org Anales de Medicina Interna • vol. 173 N° 4 • 18 de agosto de 2020 281

Machine Translated by Google
REVISIÓN
Mortalidad y resultados vasculares
Los resultados del metanálisis en red para la mortalidad y los
resultados vasculares en pacientes sin tratamiento previo se presentan en
apartado 14 del Suplemento. No identificamos ninguno
ensayos que reclutaron exclusivamente a pacientes sin tratamiento
previo con mayor riesgo cardiovascular; por lo tanto, para la mortalidad y
resultados vasculares, todos los ensayos en pacientes sin tratamiento previo con fármacos fueron
analizada en una sola red. Cabe destacar que los pacientes en estos
los ensayos probablemente tenían un riesgo cardiovascular subyacente bajo dado
que no se informaron muertes cardiovasculares entre
pacientes en los grupos de placebo. Todos los medicamentos tenían un
efecto neutro sobre la mortalidad por todas las causas (97 estudios; 31 489
pacientes), muerte cardiovascular (91 estudios; 24 212 pacientes),
accidente cerebrovascular (16 estudios; 10 744 pacientes), enfermedad miocárdica
infarto (27 estudios; 15 286 pacientes), u hospitalización por insuficiencia
cardíaca (8 estudios; 2560 pacientes). En general, se consideró que la
confianza en estas estimaciones era muy alta.
bajo (sección 15 del Suplemento). no lo hicimos
metanálisis para la retinopatía diabética y la amputación
debido a la escasez de datos pertinentes.
Pacientes con antecedentes basados en metformina
Terapia
Resultados glucémicos
Resultados de metanálisis por pares para pacientes en
la terapia de base basada en metformina se presentan en
la sección 11 del Suplemento. Metanálisis de red
los resultados de la glucemia para estos pacientes son
presentado en la sección 16 del Suplemento. Las mayores reducciones
de hemoglobina A1c sustraídas con placebo
niveles se observaron con AR GLP-1, insulina premezclada y
regímenes de insulina basal-bolo (Figura 2, B). La semaglutida
subcutánea fue más eficaz para reducir el nivel de hemoglobina A1c
que todos los demás tratamientos (MD vs.
placebo, 1,33 % [IC, 1,50 % a 1,16 %]). Sulphony lureas, insulina
premezclada e insulina basal en bolo fueron
asociado con un aumento en la incidencia de
hipoglucemia (252 estudios; 261 559 pacientes). La confianza en las
estimaciones del efecto para el cambio en la hemoglobina
El nivel de A1c fue de alto a moderado, mientras que la confianza para
la hipoglucemia severa fue generalmente de moderada a baja (sección
17 del Suplemento).
Pacientes con mayor riesgo cardiovascular
Resultados de metanálisis en red para mortalidad y resultados
vasculares para pacientes con mayor riesgo cardiovascular
riesgo de recibir terapia de base basada en metformina
se presentan en la sección 18 del Suplemento. Este
red incluyó 18 ensayos grandes de resultados cardiovasculares o
renales y 3 estudios pequeños que reclutaron pacientes
con antecedentes de enfermedad cardiovascular o enfermedad renal
crónica, totalizando 145 694 pacientes. El evento medio
tasa de muertes cardiovasculares en el grupo placebo en
esta subred de ensayos fue del 4,9%. La definición de riesgo
cardiovascular varió entre los estudios; en algunos ensayos
todos los pacientes tenían antecedentes de enfermedad cardiovascular,
mientras que otros ensayos reclutaron pacientes con enfermedad
cardiovascular establecida y pacientes con enfermedad aislada
factores de riesgo cardiovascular.
En comparación con el placebo, la mortalidad por todas las causas (21
estudios; 145 694 pacientes) se redujo con sema oral
282 Anales de Medicina Interna • vol. 173 N° 4 • 18 de agosto de 2020
Efectos comparativos de los medicamentos antidiabéticos
glutida (OR, 0,50 [IC, 0,31 a 0,83]), empagliflozina (OR,
0,67 [IC, 0,55 a 0,81]), liraglutida (OR, 0,84 [IC, 0,73 a
0,97]), exenatida de liberación prolongada (OR, 0,86 [IC, 0,76
a 0,98]) y dapagliflozina (OR, 0,89 [IC, 0,80 a 0,99])
(Figura 2, C). La confianza en estas estimaciones del efecto
fue de alto a moderado (sección 19 del Suplemento).
Sobre la base de comparaciones indirectas, semaglutida oral
y la empagliflozina también tuvo un efecto favorable en comparación
con la canagliflozina, la dapagliflozina, los inhibidores de la DPP-4, la
dulaglutida, la exenatida de liberación prolongada, la lixisenatida, la
pioglitazona, la semaglutida subcutánea y
sulfonilureas. En comparación con el placebo, semaglutida oral,
empagliflozina y liraglutida se asociaron
con menores probabilidades de muerte cardiovascular (21 estudios;
145 694 pacientes) (Figura 3). La confianza en estos
las estimaciones del efecto fueron altas a moderadas (Figura 3).
Empagliflozin tuvo un efecto favorable sobre la salud cardiovascular
muerte en comparación con varios otros tratamientos, incluidos
canagliflozina, dapagliflozina, inhibidores de la DPP-4, dula glutida,
exenatida de liberación prolongada, pioglitazona y
sulfonilureas (Figura 3).
Las redes de ictus e infarto de miocardio
incluyó 20 estudios con 143 555 pacientes. Comparado
con placebo, los AR GLP-1 redujeron la incidencia de
accidente cerebrovascular (OR, 0,84 [IC, 0,75 a 0,93]). En términos de
agentes individuales, las probabilidades de accidente cerebrovascular
fueron menores con semaglutida subcutánea (OR, 0,61 [IC, 0,37 a 0,99]) y
dulaglutida (OR, 0,76 [IC, 0,62 a 0,94]). La confianza en estas
estimaciones del efecto fue de alta a moderada
(Figura 3). No se evidenciaron diferencias entre ninguno
tratamientos para el infarto de miocardio. Sodio–glucosa
Los inhibidores del cotransportador-2 redujeron la hospitalización por
insuficiencia cardíaca (19 estudios; 142 149 pacientes) en comparación
con placebo (OR, 0,72 [IC, 0,65 a 0,80]). Este
el efecto fue consistente para la empagliflozina (OR, 0,65 [IC,
0,50 a 0,85]), canagliflozina (OR, 0,72 [IC, 0,60 a 0,87]),
y dapagliflozina (OR, 0,75 [IC, 0,64 a 0,86]). Las probabilidades
de hospitalización por insuficiencia cardíaca aumentaron con
pioglitazona en comparación con placebo (OR, 1,42 [IC,
1.10 a 1.83]) u otros tratamientos (Figura 3). La confianza en las
estimaciones del efecto para la hospitalización por problemas cardíacos
el fracaso fue moderado (Figura 3).
Las probabilidades de retinopatía diabética (12 estudios;
95 664 pacientes) fueron similares al placebo para todos los tratamientos,
excepto para semaglutida subcutánea (OR, 1,75
[IC, 1,10 a 2,78]). Las probabilidades de amputación (11 estudios;
93 922 pacientes) versus placebo aumentaron con
canagliflozina (OR, 1,61 [IC, 1,27 a 2,05]) y reducción
con liraglutida (OR, 0,65 [IC, 0,45 a 0,96]). La red de trabajo para la
enfermedad renal en etapa terminal incluyó 11 estudios
con 98 379 pacientes. Comparado con placebo, SGLT-2
los inhibidores redujeron las probabilidades de enfermedad renal en etapa terminal
(OR, 0,63 [IC, 0,50 a 0,79]). Este efecto fue consistente
para dapagliflozin (OR, 0,32 [IC, 0,13 a 0,79]), empagli flozin (OR, 0,46
[IC, 0,22 a 0,98]) y canagliflozin
(OR, 0,69 [IC, 0,54 a 0,88]). La confianza en efecto
estimados para retinopatía diabética, amputación y
enfermedad renal en etapa terminal fue bajo (sección 19 de la
Suplemento).
anales.org
Machine Translated by Google

Efectos comparativos de los medicamentos antidiabéticos REVISIÓN

Pacientes de bajo riesgo cardiovascular Análisis adicionales Los

En la sección 20 del Suplemento se presentan los resultados del
metanálisis en red para la mortalidad y los resultados vasculares de
los pacientes con bajo riesgo cardiovascular que reciben un tratamiento
de base basado en metformina. Las muertes cardiovasculares en los
grupos de placebo de los estudios en esta subred fueron raras (tasa
media de eventos, 0,1%). Cuando los tratamientos se analizaron como
clases de fármacos, los AR GLP-1 se asociaron con probabilidades
reducidas de mortalidad por todas las causas (292 estudios; 136 942
pacientes) versus placebo (OR, 0,64 [IC, 0,45 a 0,91]). La incidencia de
infarto de miocardio (131 estudios; 91 152 pacientes) fue menor con los
AR GLP-1 y los inhibidores de SGLT-2 que con placebo, mientras que
las probabilidades de retinopatía diabética (38 estudios; 25 151
pacientes) aumentaron con las sulfonilureas (OR versus placebo). ,
2,48 [IC, 1,02 a 6,07]).
Todas las clases de fármacos fueron similares al placebo en términos
de muerte cardiovascular (263 estudios; 118 419 pacientes), accidente
cerebrovascular (106 estudios; 76 660 pacientes), hospitalización por
insuficiencia cardíaca (27 estudios; 12 570 pacientes) y amputación (16
estudios; 12 570 pacientes). ; 8921 pacientes). Cuando los inhibidores
de GLP-1 RA y SGLT-2 se analizaron como agentes individuales, todos
los tratamientos fueron similares al placebo en términos de mortalidad
por todas las causas (Figura 2, D) y resultados cardiovasculares. La
confianza en la mayoría de las estimaciones del efecto en esta subred
fue muy baja debido a la imprecisión y al sesgo dentro del estudio
(sección 21 del Suplemento).
análisis de sensibilidad que incluyeron solo ensayos con bajo
riesgo de sesgo y los análisis exploratorios que incluyeron todos los
ensayos de monoterapia independientemente del estado de los
pacientes sin tratamiento previo con el fármaco arrojaron resultados
similares a los de los análisis principales (sección 22 del Suplemento).
En el análisis de subgrupos de ensayos que reclutaron exclusivamente
a pacientes de edad avanzada, la monoterapia con metformina fue más
eficaz que los inhibidores de la -glucosidasa para reducir el nivel de
hemoglobina A1c (7 ensayos; 2303 pacientes), mientras que las
sulfonilureas fueron más eficaces que los inhibidores de la DPP-4
cuando se usaron como complemento a la terapia basada en metformina
(6 ensayos; 1754 pacientes) (sección 23 del Suplemento). En este
subgrupo de pacientes, todos los tratamientos fueron similares al
placebo en términos de mortalidad por todas las causas (sección 23 del
Suplemento).
DISCUSIÓN
En pacientes sin tratamiento previo, todos los medicamentos
excepto los inhibidores de DPP-4 fueron tan eficaces como la
metformina para reducir el nivel de hemoglobina A1c . En pacientes sin
tratamiento previo con bajo riesgo cardiovascular, no hubo diferencias
en la mortalidad y los resultados vasculares entre los medicamentos.
No identificamos ningún ensayo que reclutara exclusivamente a
pacientes sin tratamiento previo con mayor riesgo cardiovascular.

Figura 3. Resultados del metanálisis en red para muerte cardiovascular (mitad inferior izquierda) y hospitalización por insuficiencia cardíaca (mitad
superior derecha) en pacientes con mayor riesgo cardiovascular que reciben tratamiento de base con metformina.

0,97† 0,68† 0,76† 1,10† 0,76† 0,82† 0,75† 0,51† 0,85‡ 0,66† 0,83† 0,72*
canagliflozina
(0,76–1,22) (0,55–0,84) (0,59–1,00) (0,80–1,54) (0,58–0,98) (0,63–1,07) (0,55–1,03) (0,37–0,69) (0,46–1,56) (0,43–1,00) (0,58–1,17) (0,60–0,87)
1,05† 0,70* 0,79† 1,14† 0,78† 0,85† 0,78† 0,53† 0,88‡ 0,68† 0,86† 0,75*
dapagliflozina
(0,85–1,30) (0,59–0,84) (0,62–1,01) (0,84–1,56) (0,62–0,99) (0,67–1,08) (0,58–1,04) (0,39–0,70) (0,48–1,60) (0,45–1,02) (0,61–1,19) (0,64–0,86)
0,98† 0,92† 1,13† 1,63† 1,12† 1,22† 1,11† 0,75† 1,25‡ 0,97‡ 1,22† 1,06†
(0,82–1,16) (0,78–1,10) (0,91–1,40)
Inhibidores de DPP-4 (1,22–2,18) (0,90–1,38) (0,98–1,50) (0,84–1,46) (0,57–0,98) (0,70–2,26) (0,66–1,43) (0,92–1,62) (0,96–1,17)
1,06† 1,00‡ 1,08† 1,45† 0,99† 1,08† 0,98‡ 0,66† 1,11‡ 0,86‡ 1,08‡ 0,94‡
Dulaglutida
(0,85–1,32) (0,81–1,24) (0,90–1,30) (1,04–2,01) (0,76–1,29) (0,82–1,41) (0,71–1,35) (0,48–0,91) (0,60–2,05) (0,56–1,31) (0,76–1,54) (0,78–1,14)

1,57† 1,49† 1,62† 1,49† 0,68† 0,74† 0,68† 0,46† 0,77‡ 0,59† 0,75† 0,65*
Empagliflozina
(1,19–2,08) (1,14–1,96) (1,26–2,07) (1,13–1,97) (0,49–0,95) (0,54–1,03) (0,47–0,98) (0,32–0,67) (0,41–1,46) (0,37–0,94) (0,50–1,12) (0,50–0,85)
Exenatida
1,09† 1,03‡ 1,11† 1,03‡ 0,69† 1,09† 0,99‡ 0,67† 1,12‡ 0,87‡ 1,09‡ 0,95‡
de
(0,88–1,34) (0,83–1,27) (0,94–1,33) (0,83–1,28) (0,52–0,91) (0,84–1,42)
liberación prolongada (0,72–1,36) (0,49–0,92) (0,61–2,07) (0,57–1,32) (0,77–1,56) (0,79–1,15)
1,24† 1,17† 1,27† 1,17† 0,79† 1,14† 0,91† 0,62† 1,03‡ 0,80† 1,00‡ 0,87†
liraglutida
(0,98–1,57) (0,93–1,48) (1,04–1,55) (0,92–1,49) (0,59–1,05) (0,90–1,44) (0,67–1,25) (0,45–0,84) (0,56–1,90) (0,52–1,21) (0,71–1,43) (0,73–1,05)
0,98† 0,93† 1,00‡ 0,92† 0,62† 0,90† 0,79† 0,68† 1,13‡ 0,87‡ 1,10‡ 0,96†
Lixisenatida
(0,74–1,28) (0,71–1,21) (0,78–1,28) (0,70–1,22) (0,45–0,86) (0,69–1,18) (0,59–1,05) (0,47–0,97) (0,60–2,13) (0,56–1,38) (0,74–1,63) (0,74–1,24)
0,99‡ 0,94† 1,01† 0,94† 0,63† 0,91† 0,80† 1,01‡ 1,68† 1,29† 1,63† 1,42†
pioglitazona
(0,74–1,32) (0,71–1,25) (0,78–1,31) (0,70–1,25) (0,45–0,88) (0,69–1,21) (0,59–1,08) (0,73–1,41) (0,89–3,16) (0,82–2,04) (1,10–2,41) (1,10–1,83)
1,88† 1,78† 1,93† 1,78† 1,19‡ 1,73† 1,52† 1,93† 1,90† Oral 0,77‡ 0,97‡ 0,85‡
(1,00–3,52) (0,95–3,33) (1,04–3,57) (0,95–3,34) (0,62–2,29) (0,93–3,24) (0,80–2,87) (1,01–3,69) (0,99–3,66) semaglutida (0,39–1,54) (0,51–1,87) (0,47–1,51)
1,01‡ 0,96‡ 1,03‡ 0,95‡ 0,64† 0,93‡ 0,81† 1,03‡ 1,02‡ 0,54† Semaglutida 1,26† 1,10‡
(0,64–1,57) (0,61–1,49) (0,67–1,59) (0,61–1,49) (0,40–1,03) (0,59–1,45) (0,52–1,29) (0,64–1,66) (0,63–1,65) (0,26–1,12) subcutánea (0,78–2,04) (0,75–1,60)
1,00‡ 0,95† 1,03‡ 0,95† 0,64† 0,92† 0,81† 1,03‡ 1,01‡ 0,53† 1,00‡ 0,87†
(0,76–1,33) (0,72–1,25) (0,83–1,28) (0,72–1,26) (0,46–0,88) (0,70–1,22) (0,60–1,09) (0,74–1,42) (0,73–1,41) (0,28–1,02) (0,62–1,61) Sulfonilureas (0,65–1,17)

0,96† 0,91† 0,99* 0,91† 0,61* 0,89† 0,78† 0,99‡ 0,97† 0,51† 0,96‡ 0,96†
Placebo
(0,83–1,12) (0,79–1,06) (0,90–1,08) (0,78–1,07) (0,49–0,77) (0,76–1,03) (0,65–0,93) (0,79–1,24) (0,76–1,24) (0,28–0,94) (0,63–1,45) (0,76–1,21)

Los tratamientos se informan en orden alfabético. Las estimaciones de tratamiento son OR e IC del 95 % del tratamiento definidor de columnas en comparación con el tratamiento
definidor de filas para la muerte cardiovascular. Las estimaciones de tratamiento son OR e IC del 95 % del tratamiento que define filas en comparación con el tratamiento que define
columnas para la hospitalización por insuficiencia cardíaca. Los cocientes de probabilidades inferiores a 1 favorecen el tratamiento definidor de columnas para la muerte cardiovascular
y el tratamiento definidor de filas para la hospitalización por insuficiencia cardíaca. Los resultados significativos están en cursiva y resaltados en verde claro. DPP-4 = dipeptidil
peptidasa-4; OR = razón de probabilidades.
* Alto nivel de confianza en la estimación del efecto. †
Nivel moderado de confianza en la estimación del efecto. ‡
Bajo nivel de confianza en la estimación del efecto.

anales.org Anales de Medicina Interna • vol. 173 N° 4 • 18 de agosto de 2020 283

Machine Translated by Google
REVISIÓN
Cuando se usa como complemento de la terapia basada en metformina,
los regímenes de insulina y los AR GLP-1 fueron los más eficaces para
reducir el nivel de hemoglobina A1c , mientras que
las sulfonilureas, la terapia de insulina en bolo basal y la insulina
premezclada aumentaron las probabilidades de hipoglucemia grave. En
pacientes de bajo riesgo cardiovascular que reciben
terapia de fondo basada en metformina, todos los tratamientos
fueron similares al placebo para los resultados vasculares. En
pacientes con mayor riesgo cardiovascular que reciben
terapia de base basada en metformina, la adición de
semaglutida oral, empagliflozina o liraglutida reducida
tanto la mortalidad por todas las causas como la muerte cardiovascular,
Considerando que la adición de exenatida de liberación prolongada o
dapagliflozina redujo solo la mortalidad por todas las causas. Tanto du
laglutide como semaglutide subcutánea redujeron la
probabilidades de accidente cerebrovascular. Canagliflozin, dapagliflozin
y empa gliflozin tuvieron un efecto favorable en la hospitalización de
insuficiencia cardíaca y desarrollo de enfermedad renal en etapa terminal.
La semaglutida subcutánea se asoció con
mayores probabilidades de retinopatía diabética. Incidencia de
la amputación aumentó con canagliflozina y se redujo con liraglutida.
Se realizaron búsquedas en MEDLINE hasta abril de 2020 para identificar
otros metanálisis de redes pertinentes. Consistente con
nuestros hallazgos para pacientes sin tratamiento previo con medicamentos, una red anterior
El metanálisis de 75 ensayos encontró que, cuando se usa como
monoterapia, los agentes antidiabéticos fueron similares a la metformina
en la reducción del nivel de hemoglobina A1c , excepto por
Inhibidores de DPP-4, que fueron menos eficaces (27). Un metanálisis de
trabajo en red de inhibidores de GLP-1 RA y SGLT-2
incluidos 64 ensayos mostraron que la semaglutida era el
agente más eficaz para reducir la hemoglobina A1c
(28), un hallazgo que corroboramos tanto para pacientes sin tratamiento
previo como para pacientes que recibieron metformina.
terapia de fondo. De acuerdo con nuestros hallazgos
para los pacientes con mayor riesgo cardiovascular, un metanálisis de 14
ensayos de resultados cardiovasculares encontró que
Los inhibidores de GLP-1 RA y SGLT-2 redujeron todas las causas
mortalidad y muerte cardiovascular, mientras que los AR GLP-1
redujo el riesgo de accidente cerebrovascular (29). En ese análisis, ambos
las clases de medicamentos redujeron la hospitalización por insuficiencia cardíaca
(29), mientras que nuestro análisis, que incluyó 4
ensayos de resultados cardiovasculares (30-33), encontraron que solo
Los inhibidores de SGLT-2 redujeron la hospitalización por insuficiencia
cardíaca. Un análisis anterior sugirió que las sulfonilureas
puede aumentar el riesgo de retinopatía diabética (34). Nuestro
análisis corroboró que el hallazgo en pacientes con bajo
riesgo cardiovascular recibiendo terapia de base basada en metformina,
aunque el nivel de confianza fue
muy bajo. Un metanálisis en red de 301 ensayos identificados hasta
marzo de 2016 no encontró ninguna
efecto sobre la mortalidad por todas las causas o muerte cardiovascular para
9 clases de fármacos antidiabéticos, ya sea como monoterapia o
como complemento de la metformina (35). Por el contrario, otro
metanálisis en red de 236 ensayos, incluidos 9 ensayos de resultados
cardiovasculares recuperados hasta octubre
2017, encontró que los inhibidores de GLP-1 RA y SGLT-2 redujeron la
mortalidad por todas las causas y la muerte cardiovascular en
todos los pacientes con diabetes tipo 2 independientemente del tratamiento
de base o del riesgo cardiovascular subyacente (36).
Nuestros hallazgos corroboraron el último metanálisis para
284 Anales de Medicina Interna • vol. 173 N° 4 • 18 de agosto de 2020
Efectos comparativos de los medicamentos antidiabéticos
inhibidores específicos de GLP-1 RA e SGLT-2 en pacientes en
aumento del riesgo cardiovascular al recibir tratamiento de base basado
en metformina. Finalmente, una revisión general recientemente publicada
sugiere que GLP-1 específico
Los inhibidores de RA y SGLT-2 tienen efectos cardiovasculares
favorables se basó principalmente en la evidencia de metanálisis por
pares preexistentes; agrupó a los pacientes con diabetes, prediabetes o
alto riesgo de diabetes juntos;
y no analizó tratamientos por terapia de fondo
o antecedentes de enfermedad cardiovascular (37).
En comparación con metanálisis de redes anteriores, incorporamos
un número considerablemente mayor de ensayos controlados aleatorios
(453 ensayos; 320 474
pacientes), incluidos los estudios cardiovasculares recientemente publicados.
o ensayos de resultados renales y ensayos con nuevos agentes,
como semaglutida oral. Resaltamos las diferencias interclase e intraclase
entre tratamientos y
sintetizó toda la evidencia disponible en clínicamente relevante
subredes basadas tanto en la presencia de antecedentes
terapia antidiabética y el riesgo cardiovascular subyacente de los
pacientes, de acuerdo con las recomendaciones actuales de la Asociación
Estadounidense de Diabetes, la Asociación Europea para el Estudio de
la Diabetes y la
Sociedad Europea de Cardiología (1–3).
Deben reconocerse ciertas limitaciones. Nuestro
subred de pacientes con riesgo cardiovascular bajo compuesta por una
población mixta de pacientes con
Riesgo cardiovascular variable. El nivel de confianza en
las estimaciones del efecto para la mortalidad y los resultados vasculares
en pacientes con bajo riesgo cardiovascular fueron muy
bajo. La definición de riesgo cardiovascular no fue consistente entre los
ensayos individuales en la red de pacientes
con mayor riesgo cardiovascular. Había potencial
diferencias en la función renal inicial de los pacientes entre
ensayos individuales que podrían haber confundido o afectado
Hallazgos para la enfermedad renal en etapa terminal. El tratamiento de
base no fue idéntico en la red de ensayos basados en metformina,
mientras que los efectos en el nivel de hemoglobina A1c pueden
han sido enmascarados en ensayos de resultados cardiovasculares
donde se intentó el equilibrio glucémico.
Se esperan ensayos finalizados recientemente y en curso
fortalecer la base de evidencia sobre los efectos de
Inhibidores de GLP-1 RA y SGLT-2 en puntos finales vasculares.
Nuestra búsqueda en ClinicalTrials.gov en abril de 2020 recuperó 39
ensayos pertinentes en curso o completados recientemente pero no
publicados (sección 24 del Suplemento). Estos incluyen 2
ensayos de resultados cardiovasculares en curso con semaglutida oral
(NCT03914326) y dapagliflozina (NCT03982381),
el ensayo de resultados cardiovasculares recientemente completado para
ertugliflozina (NCT01986881) y 3 resultados renales en curso
ensayos con semaglutida subcutánea (NCT03819153),
dapagliflozina (NCT03036150) y empagliflozina
(NCT03594110). Los ensayos de resultados renales para dapagli flozin y
empagliflozin también reclutan pacientes sin
diabetes tipo 2, siempre que tengan enfermedad renal crónica
enfermedad. Dos ensayos en curso con empagliflozina
(NCT03057977 y NCT03057951) y 1 ensayo con da pagliflozin
(NCT03619213) están evaluando los efectos a largo plazo de estos
agentes en el resultado compuesto
anales.org
Machine Translated by Google
Efectos comparativos de los medicamentos antidiabéticos
de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca
en pacientes con insuficiencia cardíaca con o sin tipo 2
diabetes (sección 24 del Suplemento).
En conclusión, el uso de metformina como primera línea
tratamiento de pacientes sin tratamiento previo con medicamentos en condiciones cardiovasculares bajas
el riesgo parece justificado. Dada la falta de pruebas pertinentes,
no pudimos llegar a una conclusión sobre el valor inicial óptimo
tratamiento de pacientes sin tratamiento previo con mayor riesgo
cardiovascular. En pacientes de bajo riesgo cardiovascular que reciben
terapia de base basada en metformina, elección entre
Los agentes disponibles deben basarse en su efecto sobre otros
resultados de eficacia y seguridad debido a la falta de diferencia
en los resultados vasculares. Para los pacientes con mayor riesgo
cardiovascular que reciben tratamiento de base con metformina, la
elección óptima entre AR GLP-1 específicos y
Los inhibidores de SGLT-2 deben basarse en el sistema cardiovascular
perfil de los agentes individuales y guiado por las preferencias
personales de los pacientes y las prioridades terapéuticas.
De la Unidad de Investigación Clínica y Medicina Basada en la Evidencia
y Centro de Diabetes, Universidad Aristóteles de Tesalónica,
Tesalónica, Grecia, y Harris Manchester College, Universidad de Oxford, Oxford,
Reino Unido (AT); Unidad de Investigación Clínica y Medicina Basada en la
Evidencia, Universidad Aristóteles
de Tesalónica, Tesalónica, Grecia (IA, TK, KM, AM,
ALABAMA); Unidad de Investigación Clínica y Medicina Basada en la Evidencia,
Universidad Aristóteles de Tesalónica, Tesalónica, Grecia, y
Fideicomiso de la Fundación North West Anglia NHS, ciudad de Peterborough
Hospital, Peterborough, Reino Unido (PA); Harris Manchester College,
Universidad de Oxford y Oxford Centre for
Diabetes, Endocrinología y Metabolismo, Churchill Hospital,
Oxford, Reino Unido (DRM); e Investigación Clínica y
Unidad de Medicina Basada en la Evidencia y Centro de Diabetes, Aristóteles
Universidad de Tesalónica, Tesalónica, Grecia (EB).
Descargo de responsabilidad: Las opiniones expresadas son las de los autores y
no necesariamente los de la Fundación Europea para la
Estudio de Diabetes.
Agradecimiento: Los autores agradecen a los Dres. Panagiota Kakotri chi,
Chrysanthi Mantsiou y Georgios Tousinas por ayudar
con la preparación final de figuras y tablas y los Dres. Konstanti nos Kitsios y
Maria Rika por su interpretación clínica de
el manuscrito final.
Apoyo financiero: por la Fundación Europea para el Estudio
del Tratamiento Centrado en el Paciente de la Diabetes para apoyar una
enfoque hacia el programa de diabetes tipo 2 (PACT), apoyado
por una subvención educativa sin restricciones de AstraZeneca.
Divulgaciones: Las divulgaciones se pueden ver en www.acponline.org
/authors/icmje/ConflictOfInterestForms.do?msNum=M20-0864.
Declaración de investigación reproducible: Protocolo de estudio: Registrado
en PRÓSPERO (CRD42019122043). Diferencias entre los
El protocolo y la revisión final están disponibles en el Suplemento.
Código estadístico: Ver Anexo Técnico en el Suplemento. Conjunto de datos:
disponible a pedido razonable del Dr.
Tsapas (correo electrónico, atsapas@auth.gr).
Autor para correspondencia: Apostolos Tsapas, MD, MSc (Oxon),
PhD, Unidad de Investigación Clínica y Medicina Basada en Evidencia, Ar
anales.org
REVISIÓN
istotle universidad de tesalónica, konstantinoupoleos 49,
54642, Salónica, Grecia; Correo electrónico, atsapas@auth.gr.
Las direcciones actuales de los autores y las contribuciones de los autores están disponibles.
disponible en Annals.org.
Referencias
1. Asociación Americana de Diabetes. 9. Enfoques farmacológicos para
tratamiento glucémico: Estándares de atención médica en diabetes—2020.
Cuidado de la diabetes. 2020;43:S98-S110. [PMID: 31862752] doi:10.2337
/dc20-S009
2. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al; Documento Científico ESC
Grupo. Directrices de la ESC de 2019 sobre diabetes, prediabetes y enfermedades
cardiovasculares desarrolladas en colaboración con la EASD. EUR
Corazón J. 2020;41:255-323. [PMID: 31497854] doi:10.1093/eurheartj
/ehz486
3. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. Actualización de 2019 a: gestión
de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2, 2018. Un informe de consenso de
la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio
de la Diabetes (EASD). Cuidado de la diabetes. 2020;43:487-
493. [PMID: 31857443] doi:10.2337/dci19-0066
4. Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, et al. Cardiovascular, mortalidad,
y resultados renales con agonistas del receptor GLP-1 en pacientes con
diabetes tipo 2: una revisión sistemática y metanálisis de ensayos de resultados
cardiovasculares. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7:776-785.
[PMID: 31422062] doi:10.1016/S2213-8587(19)30249-9
5. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. Inhibidores de SGLT2 para primaria
y prevención secundaria de resultados cardiovasculares y renales en
diabetes tipo 2: una revisión sistemática y metanálisis de ensayos de resultados
cardiovasculares. Lanceta. 2019;393:31-39. [PMID: 30424892] hacer:
10.1016/S0140-6736(18)32590-X
6. Neuen BL, Young T, Heerspink HJL, et al. Inhibidores de SGLT2 para el
prevención de la insuficiencia renal en pacientes con diabetes tipo 2: una revisión
sistemática y metanálisis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;
7:845-854. [PMID: 31495651] doi:10.1016/S2213-8587(19)30256-6
7. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. Comparación de los efectos de los agonistas
del receptor del péptido similar al glucagón y los inhibidores del cotransportador de
sodio y glucosa 2 para la prevención de los principales resultados cardiovasculares y
renales adversos en la diabetes tipo 2
mellitus. Circulación. 2019;139:2022-2031. [PMID: 30786725]
doi:10.1161/CIRCULACIÓNAHA.118.038868
8. Higgins JP, Welton NJ. Metanálisis en red: ¿una norma para la efectividad
comparativa? Lanceta. 2015;386:628-30. [PMID: 26334141]
doi:10.1016/S0140-6736(15)61478-7
9. Hutton B, Salanti G, Caldwell DM, et al. La extensión PRISMA
declaración para el informe de revisiones sistemáticas que incorporan la red
metanálisis de intervenciones de atención de la salud: lista de verificación y
explicaciones. Ann Intern Med. 2015;162:777-84. [PMID: 26030634] doi:10
.7326/M14-2385
10. Cefalu WT, Kaul S, Gerstein HC, et al. Resultados cardiovasculares
ensayos en diabetes tipo 2: ¿hacia dónde vamos desde aquí? Reflexiones de
un foro de expertos de editores de Diabetes Care. Cuidado de la diabetes. 2018;41:14-
31. [PMID: 29263194] doi:10.2337/dci17-0057
11. Sterne JAC, Savovic J, Page MJ, et al. RoB 2: una herramienta revisada para
evaluación del riesgo de sesgo en ensayos aleatorios. BMJ. 2019;366:l4898.
[PMID: 31462531] doi:10.1136/bmj.l4898
12. Karagiannis T, Avgerinos I, Toumpalidou M, et al. de los pacientes y
preferencias de los médicos sobre los resultados y los atributos de la medicación para
diabetes tipo 2: un estudio de métodos mixtos. J Gen Intern Med. 2020.
[PMID: 31898143] doi:10.1007/s11606-019-05608-0
13. Cipriani A, Higgins JP, Geddes JR, et al. Desafíos conceptuales y técnicos en el
metanálisis de redes. Ann Intern Med. 2013;159:
130-7. [PMID: 23856683] doi:10.7326/0003-4819-159-2-201307160
-00008
14. Ru¨ cker G. Metanálisis de redes, redes eléctricas y grafo
teoría. Métodos de sintetizador Res. 2012;3:312-24. [PMID: 26053424] hacer:
10.1002/jrsm.1058
Anales de Medicina Interna • vol. 173 N° 4 • 18 de agosto de 2020 285
Machine Translated by Google
REVISIÓN
15. Ru¨cker G, Schwarzer G. ¿Reducir dimensiones o reducir pesos?
Comparación de dos enfoques para estudios de múltiples brazos en metanálisis de
red. Stat Med. 2014;33:4353-69. [PMID: 24942211] doi:10 .1002/sim.6236 16.
Brignardello-Petersen R, Murad MH, Walter SD, et al; Grupo de Trabajo GRADO.
Enfoque GRADE para calificar la certeza de un metanálisis de red: evitar juicios
falsos de imprecisión en redes dispersas. J Clin Epidemiol. 2019;105:60-67. [PMID:
30253217] doi:10.1016/j.jclinepi.2018.08.022 17. Rhodes KM, Turner RM, Higgins
JP. Se desarrollaron distribuciones predictivas para el grado de heterogeneidad en
metanálisis de datos de resultados continuos. J Clin Epidemiol. 2015;68:52-60.
[PMID: 25304503] doi:10.1016/j.jclinepi.2014.08.012 18. Turner RM, Davey J, Clarke
MJ, et al. Predecir el grado de heterogeneidad en el metanálisis, utilizando datos
empíricos de la base de datos Co chrane de revisiones sistemáticas. Int J Epidemiol.
2012;41: 818-27. [PMID: 22461129] doi:10.1093/ije/dys041 19. Dias S, Welton NJ,
Caldwell DM, et al. Comprobación de la coherencia en el metanálisis de comparación
de tratamientos mixtos. Stat Med. 2010;29:932-44. [PMID: 20213715] doi:10.1002/
sim.3767 20. Higgins JP, Jackson D, Barrett JK, et al. Consistencia e inconsistencia
en el metanálisis de redes: conceptos y modelos para estudios de múltiples brazos.
Métodos de sintetizador Res. 2012;3:98-110. [PMID: 26062084] doi:10.1002/
jrsm.1044 21. Chaimani A, Salanti G. Uso del metanálisis de redes para evaluar la
existencia de efectos de estudios pequeños en una red de intervenciones. Métodos
de sintetizador Res. 2012;3:161-76. [PMID: 26062088] doi:10.1002/jrsm .57 22.
Sharp SJ, Thompson SG, Altman DG. La relación entre el beneficio del tratamiento
y el riesgo subyacente en el metanálisis. BMJ. 1996; 313: 735-8. [PMID: 8819447]
23. Schwarzer G. Meta: un paquete R para metanálisis. R noticias. 2007;7:40-5.
24. Ru¨cker G, Krahn U, Ko¨nig J, et al. Netmeta: metaanálisis de redes utilizando
métodos frecuentistas. Paquete R versión 1.1-0. 2019.
Consultado en https://cran.R-project.Org/package=netmeta el 20 de abril de 2020.
25. Nikolakopoulou A, Higgins JPT, Papakonstantinou T, et al.
CINeMA: un enfoque para evaluar la confianza en los resultados de un metanálisis
en red. PLoS Med. 2020;17:e1003082. [PMID: 32243458] doi:10.1371/
journal.pmed.1003082 26. CINeMA: confianza en el metanálisis de redes. Instituto
de Medicina Social y Preventiva, Universidad de Berna; 2017. Consultado en
cinema.Ispm.Unibe.Ch el 20 de abril de 2020.
27. Jia Y, Lao Y, Zhu H, et al. ¿Sigue siendo la metformina el fármaco hipoglucemiante
oral de primera línea más eficaz en el tratamiento de la diabetes tipo 2? Una red
286 Anales de Medicina Interna • vol. 173 N° 4 • 18 de agosto de 2020
Efectos comparativos de los medicamentos antidiabéticos
metanálisis de trabajo de ensayos controlados aleatorios. Obes Rev. 2019; 20:1-12.
[PMID: 30230172] doi:10.1111/obr.12753 28. Hussein H, Zaccardi F, Khunti K, et al.
Eficacia y tolerabilidad de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 y
los agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón: una revisión sistemática
y un metanálisis en red. Diabetes Obes Metab. 2020. [PMID: 32077218] doi:10 .1111/
dom.14008 29. Fei Y, Tsoi MF, Cheung BMY. Resultados cardiovasculares en
ensayos de nuevas clases de fármacos antidiabéticos: un metanálisis en red.
Diabetes cardiovascular. 2019;18:112. [PMID: 31462224] doi:10.1186/
s12933-019-0916-z 30. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al; REBOBINADO
Investigators. Dulaglutida y resultados cardiovasculares en la diabetes tipo 2
(REWIND): un ensayo controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego. Lancet.
2019;394:121-130. [PMID: 31189511] doi:10.1016/S0140-6736 (19)31149-3 31.
Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al; PIONEER 6 Investigadores. Semaglutida
oral y resultados cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2. N Engl J Med.
2019;381:841-851. [PMID: 31185157] doi:10.1056/NEJMoa1901118 32. McMurray
JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al; Comités de ensayo e investigadores de DAPA-
HF. Dapagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección
reducida. N Engl J Med. 2019;381:1995- 2008. [PMID: 31535829] doi:10.1056/
NEJMoa1911303 33. Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE, et al; CARMELINA
Investigadores. Efecto de linagliptina vs placebo en eventos cardiovasculares
mayores en adultos con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular y renal: el
ensayo clínico aleatorizado CARMELINA. JAMA. 2019; 321:69-79. [PMID: 30418475]
doi:10.1001/jama.2018.18269 34. Tang H, Li G, Zhao Y, et al. Comparaciones de
eventos de retinopatía diabética asociados con medicamentos hipoglucemiantes en
pacientes con diabetes mellitus tipo 2: un metanálisis en red. Diabetes Obes Metab.
2018;20:1262-1279. [PMID: 29369494] doi:10.1111/dom.13232 35. Palmer SC,
Mavridis D, Nicolucci A, et al. Comparación de resultados clínicos y eventos
adversos asociados con medicamentos para reducir la glucosa en pacientes con
diabetes tipo 2: un metanálisis. JAMA. 2016; 316:313-24. [PMID: 27434443]
doi:10.1001/jama.2016.9400 36. Zheng SL, Roddick AJ, Aghar-Jaffar R, et al.
Asociación entre el uso de inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2,
agonistas del péptido 1 similar al glucagón e inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4
con todas las causas de mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2: una revisión
sistemática y un metanálisis. JAMA. 2018;319:1580-1591. [PMID: 29677303] doi:
10.1001/jama.2018.3024 37. Zhu J, Yu X, Zheng Y, et al. Asociación de
medicamentos para reducir la glucosa con resultados cardiovasculares: una revisión
general y un mapa de evidencia. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8:192-205.
[PMID: 32006518] doi:10.1016/S2213-8587(19)30422-X
anales.org
Machine Translated by Google
Autor actual Direcciones: Dres. Tsapas, Avgerinos, Karagian nis,
Malandris, Manolopoulos, Andreadis, Liakos y Bekiari: Unidad de
Investigación Clínica y Medicina Basada en Evidencia, Universidad
Aristóteles de Tesalónica, Konstantinoupoleos 49, 54642, Tesalónica,
Grecia.
Dr. Matthews: Harris Manchester College, Mansfield Road, Oxford OX1 3TD,
Reino Unido.
anales.org
Contribuciones de los autores: Concepción y diseño: A. Tsapas, I.
Avgerinos, T. Karagiannis, A. Liakos, E. Bekiari.
Análisis e interpretación de los datos: A. Tsapas, I. Avgerinos, T.
Karagiannis, A. Liakos.
Redacción del artículo: A. Tsapas, I. Avgerinos, T.
Karagiannis.
Revisión crítica del artículo por contenido intelectual importante: A. Tsapas,
I. Avgerinos, T. Karagiannis, DR Matthews, E.
al ojo
Aprobación definitiva del artículo: A. Tsapas, I. Avgerinos, T.
Karagiannis, K. Malandris, A. Manolopoulos, P. Andreadis, A.
Liakos, DR Matthews, E. Bekiari.
Suministro de materiales de estudio o pacientes: A. Tsapas, E. Bekiari.
Pericia estadística: I. Avgerinos.
Obtención de financiación: A. Tsapas.
Apoyo administrativo, técnico o logístico: A. Tsapas, I.
Avgerinos, T. Karagiannis, DR Matthews.
Recogida y montaje de datos: A. Tsapas, I. Avgerinos, T.
Karagiannis, K. Malandris, A. Manolopoulos, P. Andreadis, E.
al ojo
Anales de Medicina Interna • vol. 173 N° 4 • 18 de agosto de 2020