Las células de la microglía viven mucho y derivan del saco vitelino embrionario; se comportan como
PATOLOGÍA – CAPÍTULO 28
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Los trastornos degenerativos, inflamatorios, infecciosos, vasculares y
neoplásicos del sistema nervioso central (SNC) son algunas de las
enfermedades más graves. La principal unidad funcional del SNC es la
neurona. Las neuronas de distintos tipos y localizaciones presentan
propiedades diferentes, incluidos la funcionalidad, la distribución de sus
conexiones, los neurotransmisores empleados, las necesidades metabólicas y
el grado de actividad eléctrica en un momento determinado. Una serie de
neuronas, que no siempre están agrupadas en una región del encéfalo, podrían
mostrar así una vulnerabilidad selectiva a diversas agresiones, porque
comparten una o más de estas propiedades. Dado que las distintas regiones del
encéfalo participan en funciones distintas, el patrón de síntomas y signos
clínicos asociado a una lesión depende de la región del encéfalo afectada y no
solo del proceso patológico concreto. Las neuronas maduras no pueden
dividirse, de forma que la destrucción del número incluso pequeño de las
mismas con una función específica puede determinar una deficiencia
neurológica en el paciente. Además de neuronas, el SNC alberga otros tipos
de células, como astrocitos y oligodendrocitos, que constituyen la glía. Los
componentes del SNC se afectan por una serie de trastornos neurológicos
únicos, pero también responden a una serie de agresiones comunes (ej.
isquemia, infección), pero de un modo distinto a los demás tejidos.
PATOLOGÍA CELULAR DEL SISTEMA NERVIOSO
CENTRAL
REACCIONES DE LAS NEURONAS FRENTE A LAS AGRESIONES
La lesión neuronal puede ser un proceso agudo, a menudo consecuencia de
una falta de oxígeno o glucosa o de un traumatismo, o un proceso más lento,
que a menudo se asocia a la acumulación de agregados anómalos de proteínas,
como sucede en las enfermedades cerebrales degenerativas. Las neuronas
necesitan un aporte continuo de oxígeno y glucosa para cubrir sus necesidades
metabólicas. Estos satisfacen las exigencias fisiológicas y anatómicas básicas,
entre las que se incluyen el mantenimiento de los gradientes de membrana
clave para los potenciales de acción y el soporte de la extensa arborización
dendrítica citoplásmica de las neuronas y los axones, pueden extenderse a
gran distancia del cuerpo celular (hasta 1 m en adultos). La mayoría de las
neuronas maduras perduran a lo largo de la vida, es preciso regular el
recambio y calidad de las proteínas. Muchas enfermedades neurológicas se
deben a los efectos nocivos de la acumulación de proteínas mal plegadas
(proteinopatías).
MORFOLOGÍA. – CARACTERISTICAS DE LA LESIÓN NEURONAL
En respuesta a la lesión se producen varios cambios en las neuronas y sus prolongaciones
(axones y dendritas). La lesión neuronal aguda (“neurona roja”) se hace evidente en las 12-
24 h siguientes a un daño hipóxico-isquémico irreversible. Se observa una reducción del
volumen del cuerpo celular, picnosis del núcleo, desaparición del nucléolo, pérdida de sustancia
de Nissl y eosinofilia intensa del citoplasma («neuronas rojas»). La lesión axónica también
provoca un aumento de tamaño y el redondeo del cuerpo celular, el desplazamiento del núcleo
hacia la periferia, aumento de tamaño del nucléolo y dispersión periférica de la sustancia de
Nissl (cromatólisis central). Las lesiones agudas habitualmente provocan la rotura de la barrera
hematoencefálica y grados variables de edema cerebral. En algunas enfermedades
neurodegenerativas, las prolongaciones neuronales también se vuelven engrosadas y tortuosas, y
se denominan axones distróficos.
Lesión y reparación de los astrocitos. Los astrocitos son las células responsables más
importantes de la reparación y formación de cicatrices en el cerebro, un proceso denominado
gliosis. En respuesta a la lesión, los astrocitos sufren tanto hipertrofia como hiperplasia. El
núcleo aumenta de tamaño y aparece vesiculoso, y el nucléolo se vuelve prominente, el
citoplasma se expande y adopta un tono rosa brillante, y de la célula se extienden múltiples
prolongaciones sólidas que emiten ramificaciones (astrocito gemistocitico). A diferencia de lo
que sucede en otras zonas del cuerpo, los fibroblastos participan en la cicatrización después de
una lesión cerebral hasta cierto límite, excepto en situaciones específicas (traumatismo cerebral
penetrante o alrededor de los abscesos). En la gliosis, a largo plazo, el citoplasma de los
astrocitos reactivos disminuye de tamaño y el entrecruzamiento de sus prolongaciones celulares
se hace más denso (astrocitos fibrilares). Las fibras de Rosenthal son agregados alargados y
gruesos de proteínas con eosinofilia brillante que se encuentran en las prolongaciones de los
astrocitos en la gliosis crónica y en algunos gliomas de bajo grado. Los oligodendrocitos, que
producen mielina, muestran un espectro limitado de cambios morfológicos específicos en
respuesta a varias lesiones. En la Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) se pueden
ver inclusiones víricas en los oligodendrocitos, con un núcleo aumentado de tamaño y de
aspecto homogéneo y pulverulento. Lesión neuronal subaguda y crónica (“degeneración”) es
la muerte neuronal por una enfermedad progresiva de cierta duración, como enfermedades
degenerativas de evolución lenta, como la esclerosis lateral amiotrófica o la enfermedad de
Alzheimer, la característica histológica es la perdida celular, en algunas enfermedades se
observa evidencia de que la pérdida celular sucede por apoptosis.
fagocitos residentes en el SNC. Cuando se activan por una lesión, una infección o un traumatismo en
los tejidos, proliferan y se vuelven histológicamente más prominentes, adoptando el aspecto de
macrófagos activados en áreas de desmielinización, infarto en organización o hemorragia . En otros
casos, como en las infecciones, desarrollan núcleos alargados (bastones). Los agregados de las células
alargadas de la microglía en los lugares de la lesión tisular se denominan nódulos de la microglía. Es
posible identificar colecciones similares que confluyen alrededor de las neuronas lesionadas para
fagocitarlas (neuronofagia). Las células ependimarias revisten el sistema ventricular y el conducto
central de la médula espinal. Algunos patógenos, en particular los citomegalovirus (CMV), pueden
producir una lesión extensa en el epéndimo, con inclusiones víricas típicas. El plexo coroideo es una
continuación del epéndimo y su cobertura epitelial especializada es responsable de la secreción del
líquido cefalorraquídeo (LCR).
Pueden aparecen inclusiones neuronales como manifestación del envejecimiento, momento en el que
existen acumulaciones intracitoplásmicas de lípidos complejos (lipofuscina), proteína s o hidratos de
carbono. Las infecciones víricas pueden originar también inclusiones intranucleares anómalas, como
en las infecciones herpéticas (cuerpo de Cowdry), inclusiones citoplásmicas, como en la rabia (cuerpo
de Negri) o inclusiones tanto nucleares como citoplásmicas, como en la infección por
citomegalovirus. Muchas enfermedades neurodegenerativas se asocian a inclusiones intracelulares
específicas (ej., cuerpos de Lewy en la enfermedad de Parkinson [EP) y ovillos en la enfermedad de
Alzheimer). Otros procesos causan una vacuolización anómala del pericarion y de las prolongaciones
de las neuronas en el neurópilo (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob).
REACCIONES DE LOS ASTROCITOS FRENTE A LAS
AGRESIONES
La gliosis es el indicador histopatológico más importante de las lesiones del
SNC, independientemente de la etiología, se caracteriza por hipertrofia e
hiperplasia de los astrocitos, se comportan como tampones metabólicos y
detoxificadores dentro del encéfalo, contribuyen también de barrera y
controlan el flujo de macromoléculas entre la sangre, el líquido
cefalorraquídeo (LCR) y el encéfalo. Estas células tienen prolongaciones
citoplásmicas multipolares ramificadas, que se originan en el cuerpo celular y
contienen la proteína gliofibrilar ácida (GFAP).
-Astrocitos gemistocíticos: Los núcleos de los astrocitos son redondeados a
ovalados (10µm de ancho) con una cromatina pálida y distribuida de forma
regular, aumentan de tamaño y aparecen vesiculosos y desarrollan un
prominente nucléolo, el citoplasma que es escaso, se expande alrededor de un
núcleo algo excéntrico y adopta un tono mas brillante, desde este se expanden
prolongaciones sólidas que emiten ramificaciones gruesas.
-El astrocito Alzheimer de tipo II (no se relaciona con la enfermedad, fue
descrita por el mismo individuo): Núcleo grande (doble o triple del tamaño
normal), con cromatina central de coloración pálida, con una gotícula de
glucógeno intranuclear y una prominente membrana nuclear y nucléolo, estos
cambios se presenta en pacientes con hiperamoniemia por una hepatopatía
crónica, en la enfermedad de Wilson o en enfermedades metabólicas
hereditarias que afectan al ciclo de la urea.
Otras lesiones celulares conducen a la aparición de cuerpos de inclusión
citoplásmicos
-Fibras de Rosenthal: Estructuras alargadas, gruesas e irregulares, se
localizan en las prolongaciones de los astrocitos, se encuentran en las regiones
con una gliosis crónica de larga evolución, también son características del
astrocitoma pilocítico (tumor glial), en la enfermedad de Alexander
(leucodistrofia asociada a mutaciones en el gen que codifica la GFAP) se
encuentran abundantes fibras de localización periventricular, perivascular y
subpial.
-Cuerpos amiláceos o cuerpos de poliglucosano: Estructuras laminares
concéntricas, redondeadas, ligeramente basófilas y positivos con el ácido
peryódico de Schiff (PAS), se localizan en todos los lugares con
prolongaciones terminales de los astrocitos, sobre todo en las regiones
perivasculares y subpiales. Su número aumenta con la edad y se cree que
presentan un cambio degenerativo de los astrocitos.
-Cuerpos de Lafora: Se encuentran en el citoplasma de las neuronas,
hepatocitos, los miocitos y otras células, en la epilepsia mioclónica (mioclonía
con cuerpos de Lafora asociada a epilepsia)
REACCIONES DE LA MICROGLIA FRENTE A LAS AGRESIONES
Las células de la microglía son células fagocíticas derivadas del mesodermo,
que actúan como macrófagos residentes en el SNC. Responden ante una
agresión: 1). Proliferando, 2). Desarrollando núcleos elongados (células en
bastón), 3). Formando agregados alrededor de pequeños focos de necrosis
 tisular (nódulos de la microglía), 4). Congregándose alrededor de los cuerpos
celulares de las neuronas que están muriendo (neuronofagia).
REACCIONES DE OTRAS CÉLULAS GLIALES FRENTE A LAS
AGRESIONES
Los oligodendrocitos son células que rodean con sus prolongaciones
citoplásmicas a los axones y forman la mielina. La lesión o la apoptosis de las
células de la oligodendroglia es una característica de los trastornos
desmielinizantes adquiridos y la leucodistrofia. Las inclusiones citoplásmicas
gliales, aparecen en los oligodendrocitos en la atrofia multisistémica (AMS).
Las células ependimarias, son celulas epiteliales cilíndricas ciliadas que
revisten los ventrículos, cuando se produce una inflamación o dilatación del
sistema ventricular, la perdida del revestimiento ependimario se asocia a la
proliferación de los astrocitos subependimarios, dando lugar a pequeñas
irregularidades en las superficies ventriculares (granulaciones ependimarias).
Algunos agentes infecciosos, en particular el CMV, pueden producir una
lesión extensa en el epéndimo, con inclusiones víricas en las células
ependimarias. Sin embargo, ni los oligodendrocitos ni las células
ependimarias median respuestas significativas en la mayor parte de los tipos
CONCEPTOS CLAVE
Patología celular del sistema nervioso central (SNC)
-Cada componente celular del sistema nervioso muestra un grupo definido de
respuestas frente a las agresiones
-Las agresiones neuronales suelen producir la muerte celular, por apoptosis o necrosis.
La pérdida de neuronas, que resulta difícil de detectar sin una cuantificación formal,
puede contribuir a la disfunción.
-Los astrocitos muestran cambios morfológicos, como la hipertrofia del citoplasma, la
acumulación de las proteínas de los filamentos intermedios (GFAP) y la hiperplasia
-La microglía prolifera y se acumula en respuesta a las agresiones
de lesiones del SNC.
EDEMA CEREBRAL, HIDROCEFALIA E HIPERTENSIÓN
INTRACRANEAL Y HERNIACIÓN
El encéfalo y la médula espinal están contenidos dentro del cráneo y la
columna vertebral. Es una ventaja albergar el delicado SNC dentro de una
estructura rígida, pero esta posición hace que exista poco espacio para que se
expanda el encéfalo en situaciones patológicas. En consecuencia, cualquier
aumento de volumen del contenido craneal determinará un aumento de la
presión intracraneal. Los aumentos importantes de la misma comprometen la
capacidad del aparato cardiovascular de aportar sangre al encéfalo, con la
consiguiente reducción del riesgo, y esto tiene secuelas graves o incluso
mortales. La presión dentro de la cavidad craneal puede aumentar en tres
situaciones clínicas frecuentes: 1). Edema cerebral generalizado, 2). Aumento
del volumen del LCR (hidrocefalia), 3). Lesiones de tipo masa (tumores) y 4).
Hemorragias y la isquemia.
EDEMA CEREBRAL (Edema parenquimatoso cerebral)
Consecuencia del aumento de la salida de líquido desde los vasos o de las
lesiones de distintas células dentro del SNC. Hay dos mecanismos principales
por los que se forma edema en el cerebro.
• Edema vasógeno: Aumento del líquido extracelular, se produce cuando se
altera la integridad de la barrera hematoencefálica normal, lo que permite que
el líquido se desplace desde el compartimento vascular a los espacios
extracelulares del cerebro. El edema vasógeno puede ser localizado (ej. como
resultado del aumento de la permeabilidad vascular por inflamación o
tumores) o generalizado, como se observa tras una lesión isquémica.
• Edema citotóxico: Aumento del líquido intracelular, consecuencia de la
lesión de las membranas de las neuronas, las células de la glía o las células
endoteliales, como podría suceder después de una lesión hipóxica o isquémica
generalizada o de la exposición a ciertas toxinas, que impide mantener el
gradiente iónico normal en la membrana.
Los edemas generalizados suelen presentar tanto edema vasógeno como
citotóxico, las circunvoluciones se ven aplanadas, los surcos interpuestos están
estrechados y las cavidades ventriculares se ven comprimidas. Al expandirse
el cerebro puede herniarse.
• Edema intersticial (edema hidrocefálico): Se localiza principalmente
alrededor de los ventrículos laterales, cuando un aumento de la presión
intravascular condiciona un flujo anómalo de líquido desde el LCR
intraventricular a través del revestimiento ependimario hacia la sustancia
blanca periventricular.
HIDROCEFALIA
Acumulación de LCR excesivo dentro del sistema ventricular. El plexo
coroideo del sistema ventricular produce el LCR, circula por el sistema
ventricular y entra en la cisterna de mangan de Luschka y Magendie. El LCR
subaracnoideo baña las convexidades superiores del cerebro y se absorbe en
las granulaciones aracnoideas. El equilibrio entre la velocidad de producción
y de reabsorción regula el volumen del LCR. La mayoría de los casos de
hidrocefalia son por una alteración en el flujo y la reabsorción del LCR, la
producción excesiva es una causa poco frecuente que se encuentra en los
tumores del plexo coroideo. El aumento del volumen de LCR dentro de los
ventrículos, los expande y puede incrementar la presión intracraneal.
• Hidrocefalia no comunicante u obstructiva: Si existe un obstáculo localizado
al flujo del LCR dentro del sistema ventricular, solo una parte de los
ventrículos aumentará de tamaño. Este patrón se denomina y se debe con
mayor frecuencia a masas que obstruyen el agujero de Monro o que
comprimen el acueducto cerebral.
• Hidrocefalia comunicante: Todo el sistema ventricular está aumentado de
tamaño y suele deberse a una reducción de la reabsorción del LCR.
Si se desarrolla hidrocefalia en la primera infancia, antes del cierre de las
suturas craneales, la cabeza aumentará de tamaño, se pone de manifiesto con
el aumento del perímetro cefálico. Pasado este período, cuando las suturas se
fusionan, la hidrocefalia provoca la expansión de los ventrículos y el aumento
de la presión intracraneal, pero sin modificar el perímetro craneal.
• Hidrocefalia ex vacuo: A diferencia de lo que sucede en estos trastornos, en
los que el aumento de volumen del LCR es el proceso primario, también se
puede producir un aumento compensador del volumen de LCR, secundaria a
una pérdida de volumen del encéfalo por cualquier causa de base (ej. infarto,
enfermedad neurodegenerativa). En estos casos, la hidrocefalia se relaciona
sencillamente con el proceso primario y no tiene importancia clínica.
HIPERTENSIÓN INTRACRANEAL Y HERNIACIÓN
La herniación es el desplazamiento del tejido cerebral por debajo de los
pliegues durales rígidos (la hoz y la tienda) o a través de los agujeros del
cráneo en relación con un aumento de la presión intracraneal. Al aumentar el
volumen del encéfalo, el LCR se desplaza y la vasculatura se comprime, con
el consiguiente aumento de la presión dentro de la cavidad craneal. Cuando el
aumento supera los límites que permiten la compresión de las venas y el
desplazamiento del LCR, el tejido se hernia. La herniación se suele asociar a
un efecto de masa (edema cerebral generalizado) o focal (tumores, abscesos o
hemorragias). Esta herniación suele comprometer el riego sanguíneo del tejido
y ocasiona infartos, además de agravar el edema, por lo que contribuye a la
aparición de más herniación en múltiples localizaciones anatómicas. Hay tres
tipos principales de herniación:
• La herniación por debajo de la hoz (cíngulo): Tiene lugar cuando la
expansión unilateral o asimétrica de un hemisferio cerebral desplaza a la
circunvolución del cíngulo bajo el borde de la hoz. Puede comprimir la arteria
cerebral anterior y sus ramas.
• La herniación transtentorial (unciforme, temporal mesial): Se produce
cuando la cara medial del lóbulo temporal es comprimido frente al borde libre
de la tienda. Cuando se desplaza el lóbulo temporal, se compromete el par
craneal III (oculotomor), con lo que aparecen dilatación pupilar y alteración
de los movimientos oculares en el lado de la lesión («midriasis»). También se
puede comprimir la arteria cerebral posterior y provocar una lesión isquémica
del tejido irrigado por ese vaso, incluida la corteza visual primaria. Si la
extensión de la herniación del lóbulo temporal es suficientemente amplia, la
presión ejercida sobre el mesencéfalo puede comprimir el pedúnculo cerebral
contralateral contra la tienda, lo que se traduce en una hemiparesia ipsolateral
al lado de la herniación. La compresión del pedúnculo produce una
deformidad que se conoce como escotadura de Kernohan. La compresión del
mesencéfalo y el sistema reticular ascendente activador con las hernias
transtentoriales determina una reducción del nivel de conciencia. A menudo,
la progresión de la herniación transtentorial se acompaña de hemorragias
lineales o flamígeras en el mesencéfalo y la protuberancia, llamadas
hemorragias de Duret. Esas lesiones parecen ser consecuencia del desgarro de
las venas y arterias penetrantes que irrigan la parte superior del tronco del
encéfalo.
• La herniación amigdalina: Consiste en el desplazamiento de las amígdalas
cerebelosas a través del agujero magno. Este tipo de herniación provoca la
compresión del tronco del encéfalo y compromete los centros vitales
respiratorios y cardíacos en el bulbo raquídeo y, a menudo, es mortal.
CONCEPTOS CLAVE
Edema, herniación e hidrocefalia
•EI edema cerebral es la acumulación de líquido en exceso dentro del parénquima
cerebral. La hidrocefalia se define como el incremento del volumen del LCR en todo o
en parte del sistema ventricular.
•Los aumentos del volumen cerebral (como consecuencia del aumento de volumen del
LCR, edema, hemorragia o tumor) hacen aumentar la presión dentro de la capacidad
fija del cráneo.
• Los incrementos de la presión pueden dañar el cerebro, disminuyendo así la perfusión
o desplazando el tejido a través de las particiones de la duramadre dentro del cráneo o
a través de sus aperturas (herniaciones).
MALFORMACIONES CONGÉNITAS Y TRASTORNOS
DEL DESARROLLO
Se desconoce la patogenia de muchas malformaciones, pero parecen ser de
carácter multifactorial, además de los factores genéticos, muchos
componentes tóxicos y agentes infecciosos tienen efectos teratógenos y
pueden provocar malformaciones cerebrales. Se calcula que la incidencia de
malformaciones en el SNC, que son causa de retraso mental, parálisis cerebral
o defectos del tubo neural, es del 1-2%.
DEFECTOR DEL TUBO NEURAL
Uno de los primeros pasos del desarrollo del cerebro es la formación del tubo
neural, que da lugar al sistema ventricular, cerebro y médula espinal. Un fallo
del cierre o la reapertura del cierre de este tubo pueden provocar varias
malformaciones, cada una de las cuales se caracteriza por anomalías que
afectan al tejido neural, meninges y hueso o tejidos blandos suprayacentes.
Los defectos del tubo neural son el tipo más frecuente de malformación del
SNC. La deficiencia de folato durante el primer trimestre aumenta de forma
muy importante el riesgo por mecanismos no comprendidos y es una situación
fácil de prevenir, como el cierre se completa en el día 28 (antes de que se
confirmen la mayoría de los embarazos), se debe administrar folato a las
mujeres en edad fértil para reducir la incidencia de defectos del tubo neural
hasta un 70%. La combinación de pruebas radiológicas y detección selectiva
del aumento de α-fetoproteína en la madre ha incrementado la detección
selectiva de las malformaciones del tubo neural. Entre los defectos del tubo
neural se encuentran:
• Espina bífida oculta o espina vertebral: Los defectos más frecuentes afectan
al extremo posterior del tubo neural, a partir del cual se forma la médula
espinal. Los mismos pueden variar desde defectos óseos asintomáticos (espina
bífida oculta) hasta espina bífida, una malformación grave que consiste en un
segmento desorganizado plano de médula espinal asociado a una excrecencia
meníngea que lo reviste.
• Mielomeningocele (o meningomielocele): Es una extensión de tejido del
SNC que aparece a través de un defecto de la columna vertebral, que, con
mayor frecuencia, aparece en la región lumbosacra. Los pacientes presentan
defectos motores y sensitivos de los miembros inferiores, así como
dificultades con el control intestinal y vesical. Los problemas clínicos derivan
de un segmento anómalo de la médula espinal y, a menudo, se complican por
infecciones que se extienden desde la piel fina o ulcerada que reviste la lesión.
• Anencefalia: Malformación del extremo anterior del tubo neural, que
determina ausencia de formación del prosencéfalo y la parte superior del
cráneo. Pueden encontrarse estructuras de la fosa posterior en número
variable.
• Encefalocele: Es un divertículo de tejido del SNC malformado que se
extiende a través de un defecto en el cráneo. Con mayor frecuencia afecta a la
región occipital o a la fosa posterior. Cuando se presenta en una localización
anterior, el tejido cerebral se puede extender hasta los senos.
MALFORMACIONES DEL PROSENCÉFALO
La alteración de la generación y la migración de las neuronas durante el
desarrollo provocan malformaciones en el prosencéfalo, que pueden ser
focales o afectar a estructuras completas. El número de neuronas viene
condicionado por la fracción de células proliferativas que sufren transición a
células migratorias en cada ciclo celular. En las fases iniciales, la mayoría de
las divisiones celulares dan origen a una célula progenitora más, mientras que,
al progresar el desarrollo, las divisiones asimétricas son más frecuentes y dan
origen a una célula progenitora y a otra que se dirige hacia la corteza en
desarrollo. La producción de neuronas maduras será inadecuada si son
demasiadas las células que abandonan prematuramente la reserva de células
proliferativas, lo que hará que el cerebro sea pequeño. La migración de las
neuronas desde la zona de la matriz germinal a la corteza cerebral se produce
por dos vías:
•Migración radial: Células progenitoras neuronales destinadas a convertirse en
neuronas excitadoras.
•Migración tangencial: Células progenitoras neuronales destinadas a
convertirse en interneuronas inhibidoras.
Se han definido una serie de patrones de malformación:
• El volumen del cerebro puede ser anómalamente grande (megaloencefalia) o
pequeño (microencefalia), esta última puede asociarse a alteraciones
cromosómicas, síndrome alcohólico fetal e infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1) y el del Zika adquiridas dentro
del útero. Se postula en una reducción del número de neuronas que alcanzan la
corteza cerebral, dando simplificación de los pliegues de las circunvoluciones.
• Lisencefalia: Reducción en el número de circunvoluciones, en casos
extremos puede faltar por completo (agiria), se observan dos patrones: 1).
Tipo I: Superficie lisa y 2). Tipo II: Superficie rugosa o empedrada. El tipo I
se asocia a una mutación que alteran la transmisión de señales para la
migración y las proteínas “motoras” del citoesqueleto, para la dirigir la
migración de los neuroblastos, el tipo II, se asocia a alteraciones genéticas que
modifican la “señal de parada” para la migración.
• Polimicrogiria: Aumento del número de circunvoluciones formadas
irregularmente y pequeñas. Puede inducirse por una lesión tisular localizada al
final de la migración neuronal o causas genéticas.
• Heterotopias neuronales: Grupo de trastornos de la migración que se suelen
asociar a epilepsia. Se da por colecciones de neuronas en localizaciones
inadecuadas siguiendo la vía de migración. Las heteropías periventriculares
pueden ser provocadas por mutaciones en el gen localizado en el cromosoma
X, que codifica la filamina A, proteína transportadora de actina, el alelo
mutante resulta mortal en los hombres, en las mujeres el proceso de
inactivación del cromosoma X separa las neuronas con un alelo normal
(localización correcta) y aquellas con un alelo mutante (heteropía). Otra
proteína, la cortina doble (DCX), codifica un gen del cromosoma X, las
mutaciones del gen provocan lisencefalia en niños del sexo masculino y
heterotopias en banda subcorticales en las mujeres.
• Holoprosencefalia: Espectro de malformaciones, caracterizadas por una
separación incompleta de los hemisferios cerebrales a través de la línea media.
Las graves se asocian a defectos de la línea media facial, como ciclopía, las
formas leves (arrinencefalia) es ausencia de los bulbos olfatorios y estructuras
relacionadas. La holoprosencefalia se asocia a una trisomía del cromosoma
13, mutaciones en los genes que codifican los componentes de la vía de
transmisión de señales Sonic Hedgehog.
• Agenesia del cuerpo calloso: Ausencia de las haces de sustancia banca que
transportan las proyecciones corticales de un hemisferio al otro. Los estudios
radiológicos muestran unos ventrículos laterales mal formados (deformidad en
“alas de murciélago”); se asocia a retraso mental, aunque puede afectar a
individuos normal. Puede aparecer aislada o en asociación.
ANOMALÍAS DE LA FOSA POSTERIOR
Malformaciones que afectan principalmente al tronco del encéfalo y el
cerebelo.
• Malformación de Arnold-Chiari (malformación de Chiari de tipo II): Se
combina una fosa posterior pequeña con un cerebelo deforme en la línea
media y la extensión hacia abajo del vermis a través del agujero magno.
Habitualmente, también hay hidrocefalia y mielomeningocele lumbar. Otros
cambios que pueden aparecen son el desplazamiento caudal del bulbo
raquídeo, la malformación del techo, la estenosis del acueducto, las
heterotopias cerebrales y la hidromielia.
 • Malformación de Chiari de tipo I: Es mucho más leve, presenta amígdalas
cerebelosas de inserción baja que se extienden a través del agujero magno,
donde el exceso de tejido da lugar a una obstrucción parcial del flujo de LCR
y a la compresión del bulbo raquídeo, con síntomas de cefalea o defectos de
pares craneales, que a menudo solo se manifiestan en la vida adulta. Los
síntomas pueden mejorar con cirugía.
• Malformación de Dandy-Walker: Aumento de tamaño de la fosa posterior, la
ausencia de vermis cerebeloso y en lugar del cerebro existe un quiste grande
en la línea media. Este se corresponde con el cuarto ventrículo expandido y
sin techo por ausencia de un vermis normal. Es frecuente encontrar displasias
en los núcleos del tronco del encéfalo.
• Síndrome de Joubert y los trastornos relacionados: Se caracterizan por una
hipoplasia del vermis cerebeloso con aparente elongación de los pedículos
cerebelosos superiores y alteraciones en la forma del tronco del encéfalo, estos
cambios dan origen al “signo del molar” en las pruebas de imagen. Estas
malformaciones se deben a mutaciones distintas, que afectan a los genes que
codifican los componentes del cilio primario (inmóvil).
SIRINGOMIELIA E HIDROMIELIA
Serie de trastornos caracterizados por la expansión del conducto central
revestido por epéndimo de la médula (hidromielia) o desarrollo de cavidades a
modo de hendidura llenas de líquido en la porción interior de la médula
(siringomielia, siringoma), que pueden extenderse hasta el tronco del encéfalo
(siringobulbia).
La siringomielia puede asociarse a las malformaciones de Chiari, pero
también puede aparecer en relación con tumores intramedulares o tras una
lesión traumática. El aspecto histológico es parecido en todos estos trastornos,
se caracteriza por la destrucción de la sustancia blanca y gris adyacente,
rodeada por una densa trama de gliosis reactiva. La enfermedad suele
manifestarse en entre los 20 o 30 años. Los síntomas y signos característicos
de la siringoma son la pérdida aislada de la sensación dolorosa y térmica en
las extremidades superiores, por la afectación precoz de las fibras comisurales
que se entrecruzan en la parte anterior de la médula espinal.
CONCEPTOS CLAVE
Malformaciones y trastornos del desarrollo
• Las malformaciones del cerebro pueden producirse debido a factores genéticos o
agresiones externas.
• El momento del desarrollo y la localización de la lesión determinan su patrón y sus
características, cuanto antes aparezca más grave será el fenotipo morfológico y
funcional
• Varias malformaciones se producen por un fallo en el cierre del tubo neural,
formación inadecuada de estructuras neurales y alteraciones de la migración neuronal.
Las lesiones cerebrales perinatales adoptan dos formas principales: 1). Hemorragia, a
menudo, en la región de la matriz germinal con riesgo de extensión hacia el sistema
ventricular, y 2). Infartos isquémicos, que provocan leucomalacia periventricular.
Algunas infecciones pueden afectar al encéfalo durante el desarrollo con la
consiguiente destrucción tisular y secuelas neurológicas.
LESIONES CEREBRALES PERINATALES
Estas lesiones son una causa importante de discapacidad neurológica en la
infancia. El término parálisis cerebral se aplica a los defectos motores
neurológicos no progresivos que se caracterizan por espasticidad, distonía,
ataxia o atetosis y paresias, atribuibles a una lesión que se produce durante los
períodos prenatal y perinatal. Los signos y síntomas pueden no ser evidentes
en el momento del nacimiento y solo se manifiestan más tarde, mucho después
del episodio causante. Los dos tipos principales de lesión que se producen en
el período perinatal son hemorragias e infartos.
Difieren de otras lesiones similares en los demás aspectos en adultos por su
localización y por las reacciones tisulares que provocan. En los lactantes
prematuros se aprecia un aumento de riesgo de hemorragia
intraparenquimatosa dentro de la matriz germinal y, en la mayoría de los
casos, la misma es adyacente al asta anterior del ventrículo lateral. Las
hemorragias se pueden extender hacia el sistema ventricular y, desde allí, al
espacio subaracnoideo y, en ocasiones, causar hidrocefalia. Pueden producirse
infartos en la sustancia blanca periventricular supratentorial (leucomalacia
periventricular), especialmente en los lactantes prematuros. Los residuos de
esos infartos son unas placas calcáreas amarillas, que se corresponden con
regiones delimitadas de necrosis y calcificación distrófica de la sustancia
blanca. Cuando estos infartos son suficientemente intensos como para afectar
a las sustancias gris y blanca, se pueden desarrollar lesiones quísticas grandes
en todos los hemisferios, se denomina encefalopatía multiquística.
En las lesiones isquémicas perinatales de la corteza cerebral, la parte profunda
de las circunvoluciones soporta la principal carga lesional, dando unas
circunvoluciones adelgazadas y glióticas (ulegiria). Los ganglios basales y el
tálamo pueden sufrir lesiones isquémicas con una pérdida de neuronas y
gliosis reactiva. La mielinización aberrante e irregular produce un aspecto
marmóreo de los núcleos profundos (estado marmóreo). Como las lesiones se
localizan en el caudado, el putamen y el tálamo, los trastornos del
movimiento, como la coreoatetosis, son una secuela clínica frecuente.
Algunas infecciones, que pueden adquirirse a través de la placenta o durante el
parto, muestran tendencia a ocasionar lesiones cerebrales destructivas. Los
agentes de este grupo (que se suelen denominar TORCH) incluyen
toxoplasmosis y CMV, que pueden producir calcificaciones parenquimatosas
junto con la lesión tisular.
TRAUMATISMOS
Los traumatismos del cerebro y de la médula espinal son una causa importante
de muerte y discapacidad. La intensidad y la localización de la lesión
determinan el pronóstico: una lesión puede ser clínicamente silente (si afecta
al lóbulo frontal), gravemente incapacitante (si afecta a la médula espinal) o
mortal (si afecta al tronco del encéfalo). Un golpe en la cabeza puede ser
penetrante o cerrado y causar una lesión abierta o cerrada. La magnitud y la
distribución de las lesiones cerebrales traumáticas dependen de la forma del
objeto que cause el traumatismo, de la fuerza del impacto y de si la cabeza
estaba en movimiento en el momento de la lesión. El daño cerebral grave
puede producirse en ausencia de signos externos de lesión craneal y, al
contrario, las laceraciones importantes e incluso las fracturas de cráneo no
indican necesariamente que haya un daño en el cerebro subyacente. Cuando el
cerebro sufre daños, las lesiones pueden causar una fractura de cráneo, a la
vasculatura o una lesión parenquimatosa, estas tres lesiones pueden coexistir.
FRACTURAS CRANEALES
Una fractura de cráneo desplazada es cuando el hueso se desplaza dentro de la
cavidad craneal. El grosor de los huesos es variable, esto condiciona
diferencias en la resistencia a las fracturas, también las fracturas se relacionan
con el patrón de las caídas. Cuando un individuo se cae estando despierto (ej.
Caerse de una escalera), el impacto se suele localizar en la parte occipital del
cráneo, por el contrario, una caída tras una perdida de conciencia (ej.
Episodios sincopales), el impacto es con mayor frecuencia frontal. Los
síntomas referidos a los pares craneales inferiores o la región cervicobulbar y
la presencia de hematomas orbitarios o mastoideos alejados del lugar del
impacto plantean la sospecha de una posible fractura de la base del cráneo.
Una consecuencia puede ser la fuga del LCR por la nariz o el oído y las
infecciones (meningitis). La energía cinética que provoca una fractura se
disipa en una sutura fusionada, las fracturas que atraviesan las suturas se
llaman diastásicas. Cuando existen múltiples puntos de impacto o se dan
golpes repetidos en la cabeza, las líneas de fractura de las posteriores lesiones
no atraviesan las líneas de fractura de las lesiones previas.
LESIONES PARENQUIMATOSAS
Conmoción
Es un síndrome clínico que cursa con alteración de la conciencia secundaria a
un traumatismo craneal, se debe a un cambio en el momento de la cabeza (la
cabeza en movimiento queda detenida de forma súbita por un impacto contra
una superficie rígida). El cuadro neurológico es una disfunción neurológica
transitoria de aparición instantánea, parada respiratoria temporal y la perdida
de reflejos. La recuperación es completa, aunque a menudo persiste una
amnesia del episodio.
Lesión parenquimatosa directa
Las contusiones y las laceraciones son lesiones cerebrales causadas por la
transmisión de energía cinética al cerebro. Una contusión se asocia al
hematoma por traumatismos cerrados, la laceración es una lesión producida
por la penetración de un objeto y el consiguiente desgarro del tejido. Un golpe
sobre la superficie del cerebro, condiciona un desplazamiento rápido del
tejido, con rotura de los canales vasculares y la hemorragia. La hemorragia
 puede extenderse al espacio subaracnoideo. Las localizaciones mas frecuentes La duramadre esta constituida por dos capas, una colágena externa y otra de
de las contusiones con el lóbulo frontal y temporal, son menos frecuentes en células límite interna con escasos fibroblastos y abundante espacio
los occipitales, el tronco del encéfalo y el cerebelo, salvo que estas áreas están extracelular sin colágeno. Cuando se produce una hemorragia, estas dos capas
adyacentes a una fractura craneal (contusiones secundarias a fracturas). se separan y crean el “espacio subdural”, en el cual se acumula la sangre. Las
venas emisarias pasan por las convexidades de los hemisferios cerebrales,
Una persona que sufre un golpe en la cabeza puede desarrollar una contusión atraviesan el espacio subaracnoideo y el espacio subdural para vaciarse en el
en el lugar del impacto (lesión por el golpe) o en el lado opuesto al del seno sagital superior. Estos vasos tienen un riesgo especialmente alto de
impacto, en el otro lado del cerebro (lesión por contragolpe), para desgarrarse en su trayectoria a través de las capas de la dura y son el origen
distinguirlos, basa en la identificación del punto de impacto. Si en el momento del sangrado en la mayor parte de los casos de hematoma subdural. El cerebro
del traumatismo la cabeza estaba inmóvil, solo se producirá una lesión por el esta suspendido en el LCR, pero los senos venosos están fijos en relación con
golpe, mientras que, si estaba en movimiento, aparecerá una lesión por el la duramadre, de forma que el desplazamiento del cerebro durante un
golpe y otra por el contragolpe. Se piensa que la lesión por el contragolpe se traumatismo puede desgarrar las venas. En los pacientes con atrofia cerebral,
desarrolla cuando el cerebro golpea contra la superficie interna contraria del las venas emisarias se han estirado y el cerebro cuenta con más espacio en el
cráneo tras una desaceleración súbita. Los impactos súbitos que producen una que moverse, lo que explica la mayor tasa de hematomas subdurales en los
MORFOLOGÍA – CONTUSIONES
hiperextensión violenta posterior o lateral del cuello (como ocurre cuando un ancianos, incluso tras un traumatismo menor. Los lactantes también son
Las contusiones son lesiones con forma de cuña cuya base más ancha se encuentra más cerca del
puntopeatón sufre Pocas
del impacto. un atropello de espaldas
horas después al la
de la lesión, vehículo) pueden
sangre fluye desdeasociarse a un
el tejido afectado, susceptibles de presentar hematomas subdurales porque sus venas emisarias
arrancamiento
cubriendo de lacerebral,
toda la corteza protuberancia respecto delllega
y la extravasación bulbo o de
hasta la este respecto
sustancia blancadeylalos tienen paredes más finas.
médula
espacios espinal, causa
subaracnoideos. ambosfuncionales
Los efectos una muerte instantánea.
se ven antes, ya que los signos morfológicos de
la lesión neuronal (picnosis nuclear, citoplasma eosinófilo y desintegración celular) tardan unas Características clínicas. Los hematomas subdurales sintomáticos se
24 h en aparecer. El traumatismo afecta más gravemente a las capas superficiales. Las lesiones manifiestan habitualmente en las primeras 48 h. Son mas frecuentes en las
traumáticas antiguas tienen un aspecto macroscópico característico, como parches pardo- caras laterales de los hemisferios cerebrales y pueden ser bilaterales en el 10%
amarillentos deprimidos y retraídos, que afectan a las crestas de las circunvoluciones, sobre todo
de los casos. Pueden aparecer síntomas focales, se presentan como cefalea y
en las zonas que sufren lesiones por contragolpe (corteza frontal inferior, polos temporal y
occipital), reciben el nombre de placa amarilla, que pueden convertirse en un foco epiléptico. confusión. Es típico el deterioro neurológico lentamente progresivo, aunque
Estas lesiones muestran gliosis y macrófagos cargados de hemosiderina residuales. puede producirse una descompensación aguda. El tratamiento es extraer la
sangre y el tejido en organización asociado.

MORFOLOGÍA – HEMATOMA SUBDURAL AGUDO

Aparece como una colección de sangre coagulada reciente. El cerebro subyacente se muestra
aplanado y el espacio subaracnoideo está a menudo limpio. Habitualmente, la hemorragia venosa
es autolimitada y con el tiempo se produce la degradación y organización del hematoma. Este
Lesión axónica difusa proceso suele seguir la siguiente secuencia:
• Lisis del coágulo (aproximadamente 1 semana)
La superficie del cerebro es la zona mas afectada, pero no es la única que se
• Crecimiento de los fibroblastos desde la superficie de la duramadre hacia el hematoma (2
lesiona en los traumatismos, se afectan las regiones de la sustancia blanca semanas)
profunda (el cuerpo calloso, las áreas paraventriculares y del hipocampo), los • Desarrollo temprano de un tejido conjuntivo hialinizado (1-3 meses)
pedículos cerebrales, el brazo conjuntival, los colículos superiores y la Las lesiones pueden retraerse por maduración del tejido de granulación hasta que finalmente solo
formación reticular profunda en el tronco del encéfalo. En los hallazgos persiste una fina capa de tejido conjuntivo reactivo (membranas subdurales). En otros casos, se
microscópicos hay tumefacción axónica, sugestiva de una lesión axónica producen episodios múltiples de hemorragia repetida (hematomas subdurales crónicos) se
difusa y lesiones hemorrágicas focales, posteriormente se reconoce una gran relaciona con vasos de paredes finas en el tejido de granulación. El riesgo de resangrado es
máximo en los primeros meses tras la hemorragia inicial.
cantidad de células de la microglía en las zonas lesionadas de la corteza
cerebral y luego se observa la degeneración de las vías nerviosas afectadas.
Patrones de lesión vascular en el sistema nervioso central
Hasta el 50% de los pacientes en coma debido a un traumatismo podrían tener Localización Etiología Características
una lesión axónica difusa, incluso en ausencia de contusiones cerebrales. Los Se suele asociar a una fractura craneal (en
axones se dañan por la acción directa de las fuerzas mecánicas, con las Espacio
Traumatismo
adultos); síntomas neurológicos
consiguientes alteraciones del flujo axoplásmico. epidural rápidamente evolutivos que suelen
necesitar intervención
Puede ser un traumatismo leve; síntomas
LESIONES VASCULARES TRAUMÁTICAS Espacio neurológicos de lenta evolución, a menudo
Traumatismo
subdural retrasados en relación con el momento de
Un traumatismo en el SNC a menudo daña directamente las paredes de los la lesión
vasos, con lo que provoca hemorragias. En función del vaso afectado, las Malformaciones Aparición súbita de cefalea intensa, a
vasculares menudo con deterioro neurológico rápido;
hemorragias serán epidurales, subdurales, subaracnoideas o
Espacio (malformación pueden aparecer lesiones secundarias por
intraparenquimatosas y se presentarán aisladas o en combinaciones. Las subaracnoide arteriovenosa o vasoespasmo
o aneurisma)
hemorragias subaracnoideas e intraparenquimatosas se presentan, Se asocia típicamente a una contusión
principalmente, en el lugar de las contusiones y laceraciones. Traumatismo
subyacente
Afectación selectiva de las crestas de las
Hematoma epidural Traumatismo circunvoluciones donde el encéfalo
Los vasos de la duramadre (especialmente, la arteria meníngea media) son (contusiones) contacta con e l cráneo (puntas frontal y
temporal, superficie orbitofrontal)
vulnerables a una lesión traumática. En los lactantes, el desplazamiento Conversión Hemorragias petequiales en áreas de
traumático de un cráneo que se deforma con facilidad puede desgarrar un hemorrágica de un isquemia cerebral previa, en general a lo
vaso, incluso en ausencia de una fractura de cráneo. Por el contrario, los infarto isquémico largo de las ondulaciones corticales
desgarros que afectan a los vasos de la duramadre se relacionan casi siempre Hemorragia «lobular», que afecta a la
Angiopatía
con fracturas de cráneo en niños mayores y adultos. Cuando se desgarra un Intraparenqui corteza cerebral. a me nudo con extensión
amiloidea cerebral
matoso al espacio subaracnoideo
vaso, se acumula sangre por la presión arterial, que diseca la duramadre de la Centrada en la sustancia blanca profunda,
superficie interna del cráneo a la que está unida de forma estrecha, el tálamo, los ganglios basales o el tronco
Hipertensión
ocasionando así un hematoma que comprime la superficie cerebral. del encéfalo; puede alcanzar el sistema
Clínicamente, los pacientes pueden estar lúcidos durante las horas siguientes ventricular
al traumatismo antes de desarrollar signos neurológicos. El hematoma Asociada a gliomas de alto grado o
Tumores (primarias determinadas metástasis (melanoma,
epidural se puede expandir con rapidez y constituye una urgencia o metastásicas) coriocarcinoma, carcinoma de células
neuroquirúrgica, dado que tiene que ser drenado y reparado con prontitud para renales)
evitar un desenlace mortal.
SECUELAS DE LOS TRAUMATISMOS CRANEALES
Hematoma subdural
 Hay síndromes neurológicos que pueden manifestarse en meses o años
despues de un traumatismo craneal.
• Hidrocefalia postraumática: Se debe a una obstrucción en la reabsorción del
LCR por hemorragia en los espacios subaracnoideos
• Encefalopatía traumática crónica (ETC antes llamada “demencia
pugilística”): Forma de demencia que aparece tras traumatismos craneales
repetidos. Los cerebros afectados suelen ser atróficos, aumento del tamaño
ventricular, afectación de los lóbulos frontal y temporal superficial.
• Otras secuelas importantes de los traumatismos craneales son la epilepsia
postraumática, el riesgo de infección y los trastornos psiquiátricos.
LESIONES MEDULARES
La médula espinal es vulnerable a los traumatismos por su atrapamiento
esquelético. La mayor parte de las lesiones medulares se asocian al
desplazamiento transitorio o permanente de la columna vertebral. Las lesiones
que afectan a las vértebras torácicas o zonas más distales pueden provocar una
paraplejia, las lesiones cervicales son origen de una tetraplejía y las que se
producen por encima de C4 pueden ocasionar compromiso respiratorio por
parálisis diafragmática. Las lesiones de los tractos de sustancia blanca
ascendentes o descendentes en la zona del impacto aíslan la médula del resto
del cerebro. Esta interrupción junto con la lesión de la sustancia gris la
principal causa de la deficiencia neurológica.
MORFOLOGÍA – LESIONES MEDULARES TRAUMÁTICAS
Las características histológicas, a nivel de la lesión, la fase aguda incluye hemorragia, necrosis y
tumefacción axónica en la sustancia blanca circundante. Con el tiempo, las áreas centrales de
destrucción neuronal se vuelven glióticas y quísticas, las secciones de la médula situadas por encima
y por debajo de la lesión muestran una degeneración walleriana ascendente y descendente secundaria,
con afectación de los tractos largos de sustancia blanca afectados en el lugar de la lesión.
CONCEPTOS CLAVE
Lesión cerebral perinatal
• El momento de aparición de la lesión es fundamental y las alteraciones mas precoces se
asocian a un daño y deficiencias más importantes.
• La parálisis cerebral son las deficiencias neurológicas no progresivas a lesiones durante el
periodo neonatal o perinatal
Traumatismos
• La lesión física del cerebro puede producirse cuando el interior del cráneo entra en
contacto violento con el cerebro
• En un traumatismo cerrado, si la cabeza esta en movimiento, pueden producirse lesiones
cerebrales tanto en el punto de contacto original (lesión por el golpe) como en el lado
opuesto del cerebro (lesión por contragolpe), debido a su impacto con el cráneo
• Las lesiones parenquimatosas pueden corresponder a contusiones, en las que la hemorragia
se extiende hacia el espacio subaracnoideo
• El desplazamiento rápido de la cabeza y el cerebro pueden desgarrar los axones (lesión
axónica difusa) y a menudo causa defectos neurológicos inmediatos, graves e irreversibles
• El desgarro traumático de los vasos sanguíneos provoca un hematoma epidural o subdural
ENFERMEDADES CEREBROVASCULARES
Es la lesión cerebral secundaria a una alteración del flujo, se pueden agrupar
en función de la etiología (isquémica o hemorrágica), son procesos
patológicos que afectan a los vasos sanguíneos. Los tres mecanismos
patógenos principales son: 1) la oclusión trombótica; 2) la oclusión embólica,
y 3) la rotura vascular. En la clínica se conoce como “accidente
cerebrovascular” o “ictus”. Corresponde a dos procesos:
• Hipoxia, isquemia e infarto: Son secundarios a una alteración del riego y la
oxigenación del tejido del SNC, en el cerebro, la embolia es una causa más
frecuente que la trombosis. Puede ser global o focal.
• Hemorragia: Secundaria a la rotura de los vasos del SNC. Entre las
etiologías mas frecuentes esta la hipertensión y las anomalías vasculares
(aneurismas y malformaciones).
HIPOXIA, ISQUEMIA E INFARTO
El cerebro es un tejido altamente dependiente del oxígeno para subsistir y que
requiere un aporte continuado de glucosa y oxígeno desde la sangre. Aunque
no representa más del 2% del peso corporal, recibe el 15% del gasto cardíaco
en reposo y es responsable del 20% del consumo total de oxígeno del cuerpo.
El cerebro se puede ver privado de oxígeno por dos mecanismos generales:
• Hipoxia funcional: Causada por una presión parcial de oxígeno baja (ej. en
grandes altitudes), deterioro de la capacidad de transporte de oxígeno (ej.
anemia intensa o intoxicación por monóxido de carbono) o toxinas que
interfieren en el consumo de oxígeno (ej. envenenamiento por cianuro).
• Isquemia: Tanto temporal como permanente, causada por interrupción del
flujo circulatorio normal, se debe a la hipoperfusión tisular, que puede deberse
a hipotensión y/o a obstrucción vascular (de vasos pequeños o de gran calibre
o a ambos).
Isquemia cerebral global (encefalopatía isquémica/hipóxica difusa)
Se produce cuando existe una reducción generalizada de la perfusión cerebral
(ej. Parada cardíaca, el shock o la hipotensión intensa). La evolución clínica
varía con la intensidad y la duración de la agresión. Cuando la agresión es
leve, se puede producir solo un estado confusional postisquémico temporal
con posible recuperación completa. Las neuronas son más sensibles a la lesión
hipóxica que las células de la glía (oligodendrocitos y astrocitos), aunque
también son vulnerables, y las más sensibles son las células piramidales del
hipocampo (sobre todo el área CA1, que se denomina sector de Sommer) y de
la neocorteza, y las células de Purkinje del cerebelo. En algunos sujetos, la
agresión isquémica global, aunque sea leve o temporal, puede provocar daños
en esas zonas vulnerables. Cuando la isquemia cerebral global es intensa, se
produce la muerte neuronal diseminada, con independencia de la
vulnerabilidad regional. Los pacientes que sobreviven a menudo quedan con
deterioros neurológicos importantes y en un estado vegetativo persistente.
Otros pacientes cumplen los criterios de la denominada «muerte cerebral», en
la cual todas las funciones voluntarias y reflejas del encéfalo y el tronco del
encéfalo se encuentran abolidas, incluido el impulso respiratorio. Cuando se
mantiene con respiración mecánica a los pacientes que sufren esta forma de
lesión irreversible, el cerebro sufre gradualmente una autólisis hasta llegar al
denominado «cerebro del respirador».
Los infartos en la zona limítrofe (“de penumbra”) se localizan en las regiones
del cerebro o la médula espinal más distales de la circulación, que se
encuentran en los límites entre los territorios arteriales. En los hemisferios
cerebrales, la zona limite entre los territorios de la arteria cerebral anterior y
media es la de máximo riesgo, los infartos de esta zona limítrofe suelen
aparecer tras episodios de hipotensión.
MORFOLOGÍA – ISQUEMIA GLOBAL
El cerebro está tumefacto, con circunvoluciones amplias y surcos estrechados. Los cambios
histopatológicos que acompañan a una lesión isquémica irreversible (infarto) se agrupan en
tres categorías. Los cambios iniciales, que se producen entre 12 y 24 h después de la
agresión, consisten en cambios agudos en las células neuronales (neuronas rojas)
caracterizados, inicialmente, por microvacuolización, a la que siguen eosinofilia
citoplásmica y, más tarde, picnosis y cariorrexis en los núcleos. Más tarde se producen
cambios similares en los astrocitos y la oligodendroglía. Después, comienza la reacción al
daño tisular con infiltrado neutrófilo. Los cambios subagudos, que se producen entre 24 h y
2 semanas después, consisten en necrosis del tejido, entrada de macrófagos, proliferación
vascular y gliosis reactiva. La reparación, que se ve después de 2 semanas, se caracteriza
por la eliminación del tejido necrótico y gliosis. La distribución de la perdida neuronal y la
gliosis en la neocorteza es irregular, con conservación de algunas capas y destrucción de
otras, en un patrón que se denomina necrosis seudolaminar.
Isquemia cerebral focal
Se produce tras una reducción o interrupción del flujo en una zona localizada
del cerebro por una oclusión arterial o hipoperfusión. Cuando la isquemia se
mantiene, aparece un infarto en el territorio del vaso comprometido. El
tamaño, la localización y la forma del infarto, y la extensión del daño tisular
que se produzca pueden ser modificados en función del flujo sanguíneo
colateral. En concreto, el flujo sanguíneo colateral que se produce a través del
polígono de Willis (alimentado por la carótida externa-oftálmica) o de las
anastomosis corticoleptomeníngeas puede limitar el daño en algunas regiones.
Por el contrario, el que se dirige hacia estructuras como el tálamo, los ganglios
de la base y la sustancia blanca profunda, que son irrigados por vasos
penetrantes profundos, es escaso o nulo.
La enfermedad vascular oclusiva cuya gravedad es suficiente para producir un
infarto cerebral puede deberse a la embolización de un origen lejano, una
trombosis in situ o diversos tipos de vasculitis.
• Infartos embólicos: Puede tener diversos orígenes, los trombos murales
cardíacos son una fuente frecuente de embolias. La disfunción miocárdica, la
valvulopatía y la fibrilación auricular son factores predisponentes importantes.
Las tromboembolias también aparecen en las arterias, con mayor frecuencia a
partil de placas ateromatosas en las arterias carótidas o el cayado aórtico. Los
 émbolos de origen venoso pueden alcanzar la circulación arterial a través de
un agujero oval permeable y acabar alojándose en el encéfalo (embolia
paradójica). Entre ellos se encuentran las tromboembolias procedentes de las
venas profundas de las piernas y de émbolos grasos, normalmente después de
un traumatismo óseo. Los infartos embólicos afectan con mayor frecuencia el
territorio de la arteria cerebral media, una prolongación directa de la arteria
carótida interna. Los émbolos tienden a alojarse en los lugares donde los vasos
se ramifican o en zonas de estenosis, habitualmente causadas por
ateroesclerosis. Las lesiones hemorrágicas generalizadas que afectan a la
sustancia blanca son características de una embolización de médula ósea tras
un traumatismo.
• Oclusiones trombóticas: Causan infartos cerebrales suelen superponerse a
placas ateroescleróticas. Las localizaciones más frecuentes son la bifurcación
carotídea, el origen de la arteria cerebral media y ambos extremos de la arteria
basilar. Esas oclusiones se pueden acompañar por la extensión anterógrada,
por la fragmentación del trombo y por embolización distal. Las oclusiones
trombóticas que producen infartos pequeños de unos pocos milímetros de
diámetro (los denominados «infartos lagunares») se asocian a la oclusión de
las arterias penetrantes pequeñas por una lesión crónica, en general, por una
hipertensión de larga evolución
• Procesos inflamatorios: Que afectan a los vasos pueden producir también
estenosis luminal, con oclusión de la misma e infartos cerebrales. La vasculitis
infecciosa de los vasos de calibre pequeño y grande se describe en la sífilis y
la tuberculosis, aunque es mas frecuente en la inmunodepresión y en las
infecciones oportunistas (ej. Aspergilosis o encefalitis por CMV). La
panarteritis nudosa y otras vasculitis no infecciosas pueden afectar a los vasos
cerebrales y provocar infartos solitarios o múltiples en el cerebro. La angitis
primaria o angitis granulomatosa del SNC es un trastorno inflamatorio que
afecta a múltiples vasos parenquimatosos y subaracnoideos de calibre pequeño
a mediano y se caracteriza por inflamación crónica y destrucción de la pared
vascular.
Otros trastornos que puede producir trombosis e infarto son los estados de
hipercoagulabilidad, los aneurismas disecantes de las arterias extracraneales
del cuello que irrigan el cerebro y el abuso de drogas (anfetaminas, heroínas,
cocaína).
Los infartos se dividen en dos grandes grupos. Los infartos no hemorrágicos
se deben a una oclusión vascular aguda y pueden convertirse en infartos
hemorrágicos cuando se reperfunde el tejido isquémico, por las colaterales o
tras la disolución de los émbolos.
MORFOLOGÍA – INFARTO
Los infartos hemorrágicos suelen manifestarse como múltiples hemorragias petequiales, en
ocasiones confluentes. El aspecto macroscópico de un infarto no hemorrágico cambia con el
tiempo. Durante las primeras 6h de lesión irreversible, el aspecto del tejido se modifica poco,
pero a las 48h se torna pálido, blando y tumefacto, y se difumina la unión corticomedular. Entre
los días 2 y 10 el cerebro se torna gelatinoso y friable y los límites entre el tejido normal y el
tejido anómalo, que antes estaban poco definidos, se vuelven más claros a medida que se
resuelve el edema en el tejido viable adyacente. Entre el día 10 y la semana 3, el tejido se licúa,
dejando, finalmente, una cavidad llena de líquido recubierta por un tejido gris oscuro que se
expande gradualmente hasta que se reabsorbe todo el tejido muerto.
Microscópicamente, la reacción tisular sigue una secuencia característica.
• Despues de las primas 12 h predomina el cambio isquémico neuronal (neuronas rojas) y el
edema citotóxico y vasógeno. Se pierden las características tintoriales de la sustancia blanca y
gris. Las células endoteliales y gliales, principalmente los astrocitos, y las fibras tumefactas y
mielínicas comienzan a desintegrarse.
• Hasta las 48h aumenta de forma progresiva la migración de neutrófilos, despues cede, pero en
2-3 semanas se cambian por macrófagos. Los macrófagos que contienen mielina o productos de
degradación de los eritrocitos pueden persistir en la lesión durante meses o años.
• Pueden aparecer astrocitos reactivos ya durante la primera semana posterior a la lesión. A
medida que avanzan la fagocitosis y la licuefacción, los astrocitos de los bordes de la lesión
aumentan de tamaño progresivamente, se dividen y desarrollan una red prominente de
extensiones citoplásmicas.
• Después de varios meses, se reduce e l aumento de tamaño tan llamativo del núcleo y del
citoplasma de los astrocitos. Las prolongaciones de los astrocitos forman en la pared de la
cavidad una especie de fieltro denso de fibras de la glía mezcladas con capilares nuevos y
algunas fibras perivasculares de tejido conjuntivo.
Características clínicas. Las deficiencias de un infarto vienen por el sitio
donde se produjeron mas que por la causa de este. Los síntomas neurológicos
relacionados con la zona de lesión aparecen a menudo con rapidez, en minutos
y siguen evolucionando durante horas.
ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR HIPERTENSIVA
Infartos lacunares
La hipertensión afecta a las arterias y arteriolas penetrantes profundas que
irrigan los ganglios de la base, la sustancia blanca y el tronco del encéfalo.
Estos vasos cerebrales desarrollan una esclerosis arteriolar y pueden ocluirse.
Son pequeños infartos cavitarios, solitarios o múltiples, se denominan lagunas,
menos de 15 mm de ancho y se localizan en el núcleo lenticular, el tálamo, la
cápsula interna, la sustancia blanca profunda, el núcleo caudado y la
protuberancia. Microscópicamente se ve perdida de tejido rodeado de gliosis.
Clínicamente las lagunas pueden ser silentes o producir una grave alteración
neurológica.
Hemorragias en hendidura
Los vasos de pequeño calibre pueden romperse en la hipertensión, provocando
hemorragias pequeñas. Con el tiempo, se reabsorben y dejan una cavidad a
modo de hendidura (hemorragia en hendidura) rodeado por una zona de
coloración parda, microscópicamente la lesión muestra destrucción focal del
tejido, macrófagos cargados de pigmento y gliosis.
Encefalopatía hipertensiva aguda
Es un síndrome clínico patológico originado en presencia de una hipertensión
maligna, se caracteriza por una disfunción cerebral difusa, con cefaleas,
confusión, vómitos y convulsiones, que a veces culminan con un coma. El
sindrome no suele remitirse de forma espontánea, por lo tanto, es esencial una
intervención terapéutica rápida para reducir la presión intracraneal. Al
microscopio puede verse petequias y necrosis fibrinoide de las arteriolas en la
sustancia gris y blanca.
Los individuos que durante muchos meses a años sufren múltiples infartos
bilaterales en la sustancia gris (corteza, tálamo, ganglios basales) y la
sustancia blanca (centro semioval) pueden desarrollar un síndrome clínico
característico, que se asocia a demencia, alteraciones de la marcha y signos
seudobulbares, a menudo con deficiencias neurológicas focales superpuestas.
Este síndrome, llamado demencia vascular (multiinfarto), se debe a una
enfermedad vascular multifocal de varios tipos; 1). Ateroesclerosis cerebral,
2). Trombosis vascular o embolización de los vasos carotídeos o el corazón,
3). Esclerosis arteriolar cerebral por hipertensión crónica. Cuando el patrón de
la lesión afecta preferentemente a extensas áreas de la sustancia blanca
subcortical con pérdida de mielina y axones, el proceso se llama enfermedad
de Binzvanger. Se sugiere que las enfermedades cerebrovasculares
contribuyen de forma independiente a la alteración de la función cerebral
normal.
Hemorragia intracraneal
Las hemorragias pueden localizarse en cualquier lugar dentro del SNC, fuera
o dentro del cerebro (intraparenquimatosas). Las hemorragias subdurales o
epidurales se asocian normalmente a traumatismos. Las hemorragias
intraparenquimatosas o subaracnoideas, suelen ser una manifestación de una
enfermedad cerebrovascular de base.
Hemorragia intraparenquimatosa
La rotura de un vaso intraparenquimatoso pequeño puede causar una
hemorragia dentro del cerebro, que se suele asociar a unos síntomas
neurológicos de aparición súbita (ictus). Las hemorragias
intraparenquimatosas espontaneas (no traumáticas) son mas frecuentes en la
mediana edad o mas adelante, con una incidencia máxima en torno a los 60
años de edad. Las hemorragias ganglios (dadas en los ganglios basales o el
tálamo) y las hemorragias lobulares (producidas en los hemisferios cerebrales)
son causadas por la hipertensión y la angiopatía amiloidea cerebral
respectivamente. Otros factores locales y sistémicos pueden causar una
hemorragia no traumática, como los trastornos sistémicos de la coagulación,
las neoplasias, las vasculitis, las aneurismas y las malformaciones vasculares.
La hipertensión es el factor de riesgo que mas se asocia a las hemorragias
intraparenquimatosas profundas, es responsable de mas del 50% de las
hemorragias con repercusión clínica y el 15% de las muertes en personas con
hipertensión crónica. Las hemorragias intraparenquimatosas hipertensivas se
producen habitualmente en las estructuras profundas de la sustancia blanca o
gris y despues en el tronco del encéfalo y en el cerebelo. La hipertensión
produce una serie de alteraciones en la pared vascular, como una
ateroesclerosis acelerada en las arterias de gran calibre, la arterioloesclerosis
hialina en las arterias de menor tamaño y en casos graves cambios
 proliferativos con necrosis franca de las arteriolas. La hipertensión crónica se
asocia a la aparición de unos aneurismas diminutos, se conocen como
microaneurismas de Charcot-Bouchard, se localizan en vasos de menos de
30µm de diámetro, situados sobre todo en los ganglios basales.
MORFOLOGÍA – HEMORRAGIA HIPERTENSIVA INTRAPARENQUIMATOSA
Puede originarse en el putamen (50-60% de los casos), el tálamo, la protuberancia, los
hemisferios cerebelosos (raro) y otras regiones del cerebro. Las hemorragias agudas se
caracterizan por sangre extravasada, comprime el parénquima adyacente. Las hemorragias
antiguas se convierten en una cavidad que tiene un borde marrón. Las lesiones iniciales es
sangre coagulada rodeada por tejido cerebral que muestra cambios neuronales y gliales por
anoxia y edema. El edema se revuelve, aparecen macrófagos y la proliferación de astrocitos
reactivos se hace visible en la periferia de la lesión.
La angiopatía amiloide cerebral (AAC) es el factor de riesgo que con mas
frecuencia se asocia a las hemorragias lobares. Los péptidos amiloidogenos se
depositan en las paredes de los vasos meníngeos y corticales de calibre medio
y pequeño, debilitando las paredes del vaso y produce hemorragias. Los
pacientes con AAC tienen numerosas hemorragias pequeñas en el cerebro
(“microhemorragias”), el gen que codifica la apolipoproteína E (ApoE)
influye sobre el riesgo de reaparición de la hemorragia asociada a una AAC
esporádica. La presencia de un alelo ε2 o ε4 aumenta el riesgo de nuevo
sangrado.
Se han identificado otras variantes de enfermedad de pequeños vasos del SNC
hereditarios. La arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos
subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL) es un trastorno autosómico
dominante causado por mutaciones del gen NOTCH3, originando una
disfunción del musculo liso vascular. La enfermedad se caracteriza
clínicamente por ictus (infartos y con menos frecuencia hemorragias) y
demencia. Los primeros cambios afectan a la sustancia blanca y aparecen
hacia los 35 años, los infartos se producen unos 10-15 años despues, hay un
engrosamiento de la media y la adventicia de las arterias del SNC y otros
tejidos, como la piel, se asocia a perdida de células musculares lisas y
presencia de depósitos de un material basófilo PAS positivo. El diagnostico se
establece mediante la identificación de deposito de la proteína NOCTH3 mal
plegada en la piel o el músculo.
Hemorragia subaracnoidea y aneurismas
Saculares rotos
La causa mas frecuente de hemorragia subaracnoidea es la rotura de un
aneurisma sacular (en “fresa”) en una arteria cerebral. Esta hemorragia
también puede ser por un hematoma traumático, apertura de una hemorragia
hipertensiva intracerebral hacia el sistema ventricular, malformación vascular,
alteraciones hematológicas y tumores.
Además de los aneurismas saculares (tipo más frecuente de aneurisma
intracraneal), en el interior del cráneo se presentan aneurismas
ateroescleróticos, micóticos, traumáticos y desecantes. Los tres últimos tipos
(y los aneurismas saculares) son más frecuentes en la circulación anterior
mientras que los ateroescleróticos son fusiformes y afectan con mayor
frecuencia a la arteria basilar. Los aneurismas no saculares normalmente se
manifiestan como un infarto cerebral debido a oclusión vascular en lugar de
hemorragia subaracnoidea.
Patogenia. Se sugiere que se trata de una alteración del desarrollo por
ausencia de musculo liso y de la lámina elástica interna. La incidencia de
aneurismas aumenta en los pacientes con algunos trastornos mendelianos (ej.
Poliquistosis renal autosómica dominante, síndrome de Ehlres Danlos de tipo
IV, neurofibromatosis de tipo 1 [NF1] y síndrome de Marfan), displasia
fibromuscular de las arterias extracraneales y coartación de aorta. Otros
factores son el tabaquismo y la hipertensión. Estos aneurismas no aparecen al
nacimiento, se desarrollan con el tiempo por un defecto basal en la media
vascular.
MORFOLOGÍA – HEMORRAGIA HIPERTENSIVA INTRAPARENQUIMATOSA
Las aneurismas saculares miden desde unos pocos milímetros a 2-3 cm, tienen una superficie
brillante roja intensa y una pared delgada translúcida. Tras pasar el cuello del aneurisma, la
pared muscular y la lámina elástica de la íntima han desaparecido y el saco aneurismático está
revestido solamente por intima hialinizada engrosada. La adventicia que cubre el saco es
continuación de la que reviste la arteria de origen. La rotura suele producirse en el vértice del
saco, y la sangre es liberada en el espacio subaracnoideo, en la sustancia cerebral o en ambos.
En la pared o la luz del aneurisma pueden encontrarse placas de ateroma, calcificaciones o
trombos.
Características clínicas. La rotura de un aneurisma que produce una
hemorragia subaracnoidea es mas frecuente a los 50 años y es mas frecuente
en mujeres. El 1,3% de los aneurismas individuales se rompen en 1 año, el
riesgo es mas alto para los aneurismas mas grandes. La rotura puede
producirse en cualquier momento, pero 1/3 se asocia a un incremento de la
presión intracraneal (ej. Presión al defecar o durante un orgasmo). Bajo la
fuerza de la presión arterial, la sangre se ve obligada a entrar en el espacio
subaracnoideo y el paciente sufre una cefalea súbita muy intensa (“cefalea en
trueno”) y pierde la conciencia con rapidez. Entre el 25 y 50% de las personas
afectadas fallecen por la primera hemorragia, los pacientes que sobreviven
mejoran y recuperan la conciencia en minutos. El pronostico empeora con
cada episodio de hemorragia sucesivo.
Las consecuencias clínicas de la presencia de sangre en el espacio
subaracnoideo se pueden dividir en acontecimientos agudos, que se producen
horas o días despues de la hemorragia y secuelas tardías asociadas al proceso
de curación. Durante los primeros días siguientes a una hemorragia
subaracnoidea, aumenta el riesgo de sufrir lesiones isquémicas adicionales por
el vasoespasmo que se produce en los vasos bañados en la sangre extravasada.
El vasoespasmo puede afectar a los vasos principales del polígono de Willis.
Durante la fase de curación de una hemorragia subaracnoidea se produce
fibrosis y cicatrización meníngea, puede condicionar una obstrucción del flujo
del LCR y también la interrupción de las vías normales de reabsorción del
mismo.
Malformaciones vasculares del cerebro
Hay cuatro tipos principales: 1). Malformaciones arteriovenosas, 2).
Malformaciones cavernosas, 3). Telangiectasias capilares y 4). Angiomas
venosos. Las dos primeras son las que se asocian a riesgo de hemorragia y
aparición de síntomas neurológicos.
MORFOLOGÍA – MALFORMACIONES VASCULARES
Las malformaciones arteriovenosas (MAV) pueden afectar a los vasos subaracnoideos que se
extienden hacia dentro del parénquima cerebral o localizarse exclusivamente dentro del cerebro.
En el examen macroscópico, se parecen a una red de canales vasculares con forma de gusanos
que dan lugar a un ovillo. El examen microscópico muestra los vasos sanguíneos aumentados
de tamaño separados por tejido de la glía, a menudo con signos de una hemorragia previa.
Algunos vasos pueden reconocerse como arterias con la lámina elástica interna duplicada y
fragmentada, mientras que otros muestran un intenso engrosamiento o la sustitución parcial de
la media por tejido conjuntivo hialinizado. Las malformaciones cavernosas son canales
vasculares distendidos y organizados laxamente con paredes finas llenas de colágeno sin tejido
nervioso interpuesto. Se presentan con mayor frecuencia en el cerebelo, la protuberancia y las
regiones subcorticales, y tienen un flujo sanguíneo bajo sin derivaciones arteriovenosas
significativas. Es frecuente que los vasos anómalos estén rodeados por focos de hemorragia,
infartos y calcificaciones antiguas. Las telangiectasias capilares son focos microscópicos de
canales vasculares dilatados de paredes finas separados por un parénquima cerebral
relativamente normal y se presentan con mayor frecuencia en la protuberancia. Los angiomas
venosos (varices) agregados de canales venosos ectásicos. Es improbable que estos dos últimos
tipos de malformación vascular sangren o provoquen síntomas. La enfermedad de Foix-
Alajouanine (mielopatía necrosante angiodisgenética) es una malformación angiomatosa venosa
dek la médula espinal y las meninges que la cubren. Localizada principalmente en la región
lumbosacra y se asocia a una lesión isquémica medular con síntomas neurológicos lentamente
progresivos.
Características clínicas. Las malformaciones arteriovenosas son el tipo mas
frecuente, afecta mas a los hombres, con mayor frecuencia entre los 10 y 30
años de edad, con convulsiones, hemorragia intracerebral o hemorragia
subaracnoidea. El territorio mas frecuente es el de la arteria cerebral media,
mas sus ramas posteriores. Las malformaciones arteriovenosas grandes que se
producen en el período neonatal pueden provocar insuficiencia cardiaca
congestiva de alto gasto por la derivación de la sangre, especialmente si afecta
a la vena de Galeno. Las lesiones cavernosas familiares son frecuentes, se
hereda como rasgo autosomico dominante de alta penetrancia.
CONCEPTOS CLAVE
Enfermedades cerebrovasculares
• Accidente cerebrovascular define un defecto neurológico de inicio agudo que se
produce como consecuencia de lesiones vasculares hemorrágicas u obstructivas.
• El infarto cerebral se produce después de la pérdida de la irrigación de sangre y puede
ser diseminado o focal. Puede afectar a las regiones con el aporte vascular menos
protegido (infartos de la zona marginal).
• Los infartos cerebrales focales son de origen embólico con mayor frecuencia. Un
infarto no hemorrágico puede convertirse en hemorrágico con la disolución posterior de
la embolia y la reperfusión consecuente.
• Las hemorragias intraparenquimatosas primarias habitualmente se deben a hipertensión
(principalmente en la sustancia blanca, en la gris profunda o en el contenido de la fosa
posterior) o a angiopatía amiloide cerebral (corteza cerebral).
• La hemorragia subaracnoidea espontánea suele ser secundaria a una anomalía
estructural vascular, como un aneurisma o una malformación arteriovenosa.
 INFECCIONES Infecciones Toxoplasmosis Toxoplasma gondii
localizadas Cisticercosis Taenia solium

Algunos agentes infecciosos tienen predilección relativa o absoluta por el

MENINGITIS AGUDA
sistema nervioso (ej. rabia), mientras que otros pueden afectar a muchos otros
órganos además del cerebro (ej. Staphylococcus aureus). Pueden dañar el SN
Es un proceso inflamatorio que afecta a las leptomeninges y el LCR dentro del MOR
por una lesión directa por el agente infeccioso a las neuronas o células de la
espacio subaracnoideo, causado por una infección. Si la infección afecta a las Los
glía o una lesión indirecta por las toxinas microbianas, los efectos destructivos
meninges y al cerebro se denomina meningoencefalitis. Aunque la meningitis cereb
de la respuesta inflamatoria o mecanismos de tipo inmunitario. Existen cuatro
se debe normalmente a una infección, también puede deberse a un irritante no exub
vías por la cual los microbios acceden al sistema nervioso. aume
bacteriano introducido en el espacio subaracnoideo (meningitis química). La
• Diseminación hematógena: Mas frecuente, a través del aporte de sangre
meningitis infecciosa se clasifica en piógena agua (normalmente bacteriana),
arterial es la forma de entrada más frecuente. También puede haber
aséptica (normalmente, vírica agua o subaguda) y crónica (normalmente,
diseminación venosa retrógrada, a través de las anastomosis entre las venas de
tuberculosis, espiroquetas o criptococos). Cada uno se asocia a cambios en el
la cara y los senos venosos del cráneo.
LCR, útil su estudio para distinguir la causa de la meningitis.
• Implantación directa de los microorganismos: Se debe casi de forma
constante a un traumatismo abierto o penetrante; algunos casos infrecuentes
Meningitis piógena aguda (meningitis bacteriana)
son yatrógenos, como sucede cuando los microorganismos se introducen a
Las causas más probables de la meningitis bacteriana varían con la edad del
través de la aguja de punción lumbar o en un campo quirúrgico.
paciente. En los recién nacidos, los microorganismos más habituales son
• Extensión local: Puede producirse con infecciones del cráneo o de la
Escherichia coli y estreptococos del grupo B. En adolescentes y adultos
columna vertebral. Proceden de los senos aéreos, principalmente, mastoideo o
jóvenes, Neisseria meningitidis es el patógeno más frecuente; y en los
frontal, de dientes infectados, de osteomielitis craneal o vertebral, y de
ancianos, destacan Streptococcus pneumoniae y Listeria monocytogenes. En
malformaciones congénitas, como el mielomeningocele.
todas las edades, los pacientes habitualmente muestran signos sistémicos de
• Nervios periféricos: También pueden servir como vía de entrada de algunos
infección junto con irritación meníngea y deterioro neurológico, con cefalea,
patógenos, en particular virus como el de la rabia y el del herpes zóster
fotofobia, irritabilidad, obnubilación de conciencia y rigidez de nuca. La
punción lumbar muestra el aumento de la presión, y el estudio del LCR,
Infecciones frecuentes en el SNC
Tipo de neutrófilos abundantes, elevación de las concentraciones de proteínas y
Síndrome clínico Gérmenes causantes habituales disminución de las de glucosa. La meningitis píógena no tratada a menudo
infección
Infecciones bacterianas resulta mortal, pero la mayoría de los pacientes pueden salvarse si se realiza
-Escherichia coli o estreptococos del un correcto diagnóstico y se administran antibióticos. La meningitis piógena
grupo B (lactantes) no trata puede resultar mortal, mientras que el tratamiento eficaz con
Meningitis piógena -Neisseria meningitidis (adultos
Meningitis agua jóvenes) antibióticos reduce la mortalidad. En la punción lumbar muestra un LCR
-Streptococcus pneumoniae o Listeria turbio o purulento. La meningitis purulenta en inmunodeprimidos, puede
monocytogenes (adultos mayores) deberse a varios agentes infecciosos adicionales, como Klebsiella o gérmenes
Meningitis crónica Mycobacter tuberculosis anaerobios, puede no tener hallazgos característicos en el LCR, dificultando el
Absceso Estreptococos y estafilococos
Infecciones diagnostico temprano.
Polimicrobiana (estafilococos,
localizadas Empiema
anaerobios gramnegativos) MORFOLOGÍA – MENINGITIS
Infecciones víricas En la meningitis aguda es evidente el exudado dentro de las leptomeninges, en la superficie del
-Enterovirus cerebro. Los vasos meníngeos están ingurgitados y son prominentes y se reconocen trayectos de
-Sarampión (panencefalitis pus que se extienden a lo largo de los vasos. Se revela neutrófilos que ocupan todo el espacio
Meningitis aséptica esclerosante subaguda) subaracnoideo o, en casos menos graves, quedan limitados a las regiones adyacentes a los vasos
Meningitis
aguda -Especies de gripe
leptomeníngeos. En la meningitis no tratada, la tinción de Gram puede identificar una cantidad
-Virus de la coriomeningitis
variable de microorganismos responsables. La afectación grave de las venas leptomeningeas
linfocítica
(flebitis) puede determinar la oclusión venosa con infarto hemorrágico del encéfalo subyacente.
-Virus del herpes simple (VHS-1 y
VHS-2) Cuando la meningitis es fulminante, los microorganismos y las células inflamatorias asociadas
-Citomegalovirus pueden extenderse hacia la sustancia cerebral (encefalitis focal o cerebritis), con formación en
-Virus de la inmunodeficiencia ocasiones de abscesos. También pueden extenderse a los ventrículos (ventriculitis). Si se trata
humana de forma precoz y eficaz, la meningitis resuelta puede dejar pocas o nulas secuelas. Tras una
Síndromes encefaliticos
-Virus del polioma JC meningitis piógena puede aparecer fibrosis leptomeníngea, que causa hidrocefalia.
(leucoencefalopatía multifocal Especialmente en la meningitis neumocócica, grandes cantidades de polisacáridos capsulares
progresiva) del germen producen un exudado gelatinoso, induce fibrosis aracnoidea, conocido como
aracnoiditis adhesiva crónica.
-Virus del Nilo Occidental
Encefalitis -Virus de la encefalitis equina Meningitis aséptica (vírica)
oriental
-Virus de la encefalitis equina Indica una enfermedad caracterizada por la ausencia de bacterias en el cultivo
occidental en un paciente con manifestaciones de meningitis, incluido irritación
Encefalitis transmitida -Virus de la encefalitis de San Luis meníngea, fiebre y alteraciones de la conciencia de inicio relativamente
por artrópodos -Virus de la encefalitis La Crosse agudo. La enfermedad suele ser de etiología vírica (en el 80% de los casos por
-Virus de la encefalitis equina
enterovirus), puede ser bacteriana por rickettsias o autoinmunitaria. En el LCR
venezolana
-Virus de la encefalitis japonesa se muestra linfocitos, elevación moderada de proteínas y glucosa casi siempre
-Virus de la encefalitis transmitida normal. Las meningitis víricas suelen ser autolimitadas y se tratan de forma
por garrapatas sintomática. El agente infeccioso solo se reconoce en una minoría de los
Síndrome del Romboencefalitis Rabia casos.
tronco del -Polio
encéfalo y la Poliomielitis medula -Virus del Nilo Occidental
médula espinal INFECCIONES SUPURATIVAS AGUDAS FOCALES
Rickettsias, espiroquetas y hongos
Fiebre exantemática de Rickettsia rickettsii Absceso cerebral
las Montañas Rocosas Son un foco localizado de tejido cerebral con inflamación asociada, en general
Neurosífilis Treponema pallidum
Síndromes se deben a una infección bacteriana. Puede deberse a una implantación directa
Enfermedad de Lyme Borrelia burgdorferi
meningíticos de microorganismos, a la extensión local desde focos adyacentes (mastoiditis
(neuroborreliosis)
-Cryptococcus neoformans o sinusitis paranasal) o la diseminación hematógena (normalmente, desde una
Meningitis fúngica
-Candida albicans localización primaria en el corazón, pulmones o huesos de las extremidades, o
Protozoos y metazoos despues de una extracción dental). Algunos trastornos predisponentes son; la
Síndromes Paludismo cerebral Plasmodium falciparum endocarditis bacteriana aguda, produce abscesos cerebrales múltiples, las
meningíticos Encefalitis amebiana Especies de Naegleria
cardiopatías congénitas cianógenas asociadas a un cortocircuito derecha-
 izquierda y perdida del filtro pulmonar para los micoorganismos, la sepsis
pulmonar crónica como ocurre en la bronquiectasia y las enfermedades
sistémicas con inmunodepresión. Los estreptococos y estafilococos son los
gérmenes que con mas frecuencia se identifican en los pacientes no
inmunodeprimidos.
Los abscesos son lesiones destructivas y los pacientes presentan defectos
focales progresivos. El recuento de leucocitos en el LCR y proteínas son altos,
mientras el contenido de glucosa es normal. El aumento de la presión
intracraneal puede provocar una herniación mortal. Otras complicaciones son
la rotura del absceso con ventriculitis o meningitis y trombosis de senos
venosos. La cirugía y los antibióticos reducen la tasa de mortalidad.
Empiema subdural
El espacio subdural puede afectarse por infecciones bacterianas o micóticas,
originadas en los huesos del cráneo o los senos paranasales y dan lugar a un
empiema subdural. Un empiema subdural grande puede producir un efecto de
masa o una tromboflebitis de las venas emisarias que traviesan el espacio
subdural, dando una oclusión venosa e infarto cerebral. La mayoría de los
pacientes tiene fiebre, cefalea y rigidez de cuello. El perfil del LCR es
parecido al de los abscesos cerebrales. Sin tratamiento puede presentarse
signos neurológicos focales, obnubilación y coma. Con tratamiento precoz y
drenaje quirúrgico es posible la resolución y recuperación completa.
Abscesos extradurales
Se asocian a una osteomielitis, se suelen originar en focos adyacentes de
infección, como sinusitis o una cirugía previa. Cuando los abscesos se
producen en el espacio epidural de la columna, pueden causar compresión de
la médula espinal y constituyen una urgencia neuroquirúrgica.
MENINGOENCEFALITIS BACTERIANA CRÓNICA
Las infecciones bacterianas crónicas de las meninges y el cerebro pueden
deberse a Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum y especies de
Borrelia.
Tuberculosis
La tuberculosis del SNC puede ser debido a otros sitios activos del cuerpo o
aparecer de forma aislada tras la siembra a partir de lesiones silentes a otros
niveles, sobre todo los pulmones. Puede afectar a las meninges del cerebro.
Características clínicas. Los pacientes con una meningitis tuberculosa suelen
tener cefalea, malestar, confusión mental y vómitos. El LCR muestra una
pleocitosis constituida por células mononucleadas o una mezcla de neutrófilos
y mononucleares. La concentración de proteínas esta elevada y el contenido
de glucosa está reducido o es normal. La complicación mas grave de la
meningitis tuberculosa crónica es una fibrosis en la aracnoides, puede producir
hidrocefalia y una endoarteritis obliterante, ocasiona oclusión arterial e infarto
del cerebro subyacente. Cuando el proceso afecta al espacio subaracnoideo de
la médula espinal, puede lesionar las raíces nerviosas. Los tuberculomas
producen síntomas propios de las lesiones cerebrales ocupantes de espacio y
deben ser diferenciados de los tumores del SNC.
La tuberculosis del SNC en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia
adquirida (SIDA) es parecida a nivel patológico, aunque la reacción del
anfitrión puede ser menor que en los individuos inmunocompetentes. Los
pacientes VIH-positivos también tiene riesgo de sufrir una infección por
Mycobacterium avium intracellulare. Estas lesiones forman láminas
confluentes de macrófagos llenos de gérmenes, con pocos o ningún
granuloma.
MORFOLOGÍA – MENINGOENCEFALITIS
El patrón frecuente es, el espacio subaracnoideo contiene un exudado gelatinoso o fibrinoso,
que afecta a la base del cerebro y provoca la obliteración de las cisternas y el atrapamiento de
los pares craneales. Se observa un infiltrado mixto constituido por linfocitos, células
plasmáticas y macrófagos. Los casos mas floridos muestran granulomas formados, a menudo
con necrosis caseosa. Las arterias que discurren a través del espacio subaracnoideo pueden
mostrar endoarteritis obliterante con infiltrados inflamatorios y engrosamiento de la íntima. El
proceso infeccioso puede extenderse hacia el plexo coroideo y la superficie ependimaria,
diseminándose a través del LCR. En los casos de larga evolución, puede aparecer una
aracnoiditis fibrosa adhesiva densa, más llamativa a nivel de la base del cerebro. Puede
asociarse a hidrocefalia. La afectación del SNC pueden dar la aparición de tuberculomas, se
pueden asociar a meningitis.
Neurosífilis
Es una manifestación del estadio terciario de la sífilis y se presenta en el 10%
de las personas infectadas que no han recibido tratamiento. Los principales
patrones de afectación del SNC son la neurosífilis, meningovascular, la
neurosífilis parética y la tabes dorsal. Los pacientes pueden presentar cuadros
mixtos o incompletos, sobre todo combinaciones de tabes dorsal y enfermedad
parética (parálisis tabética). Los pacientes infectados por VIH tienen un mayor
riesgo de presentar
MORFOLOGÍA neurosifilis,
– NEUROSÍFILIS TIENE enTRES
concreto una CLÍNICAS
FORMAS meningitis sifilítica aguda o
una enfermedad
• Neurosifilis meningovascular.
meningovascular: Meningitis crónica que afecta a la base del cerebro,
convexidades del cerebro y las leptomeninges medulares. Puede aparecer asociada a una
endoarteritis obliterante (arteritis de Heubner) con una reacción inflamatoria perivascular rica
en células plasmáticas y linfocitos abundantes. Puede encontrarse gomas cerebrales (lesiones de
tipo masa rica en células plasmáticas) en las meninges y extenderse al parénquima.
• Neurosífilis parética: Invasión del cerebro por Treponema pallidum, se manifiesta con una
perdida progresiva e insidiosa de las funciones mentales asociada a alteraciones del estadio de
ánimo (incluido el delirio de grandeza), que culmina en una demencia grave (paresia general de
los locos). Las lesiones parenquimatosas de la corteza cerebral son frecuentes en el lóbulo
frontal. Las lesiones se caracterizan por perdida neuronal, proliferación intensa de la microglia
(bastones), gliosis y depósitos de hierro.
• Tabes dorsal: Consecuencia del daño que sufren los nervios sensitivos de las raíces dorsales,
deteriorando el sentido postural articular y provocando ataxia (ataxia locomotora). La pérdida
de la sensación dolorosa provoca daños en piel y articulaciones (articulaciones de Charcot).
Puede verse otras alteraciones sensitivas, dolores fulgurantes característicos y ausencia de
reflejos tendinosos profundos. Se muestra pérdida tanto de axones como de mielina en las raíces
dorsales, con la consiguiente palidez y atrofia de las columnas dorsales de la médula espinal. En
las lesiones medulares no se identifican los gérmenes.
Neuroborreliosis (enfermedad de Lyme)
Es causada por la espiroqueta Borrelia Burgdorferi, se trasmite por garrapatas
ixodes. La afectación del sistema se llama neuroborreliosis. Los signos y
síntomas neurológicos comprenden; meningitis aséptica, parálisis del nervio
facial, encefalopatía leve y otras polineuropatías. Se muestra proliferación
focal de células de la microglía cerebral y gérmenes extracelulares dispersos.
MENINGOENCEFALITIS VÍRICA
La encefalitis vírica es una infección del cerebro, se asocia en casi todos los
casos a inflamación meníngea (meningoencefalitis) y en ocasiones a una
afectación simultanea de la médula espinal (encefalomielitis). Algunos virus
afectan a tipos específicos de células dentro del SNC (ej. Oligodendrocitos),
otros afectan a regiones particulares del cerebro (ej. Zona medial de los
lóbulos temporales o el sistema límbico). La infección intrauterina por virus
puede dar lugar a malformaciones congénitas (ej. Rubeola). Se puede
encontrar un síndrome de enfermedad degenerativa lentamente progresiva
muchos años despues de una infección vírica (ej. Parkinsonismo
postencefalitico).
Encefalitis vírica trasmitida por artrópodos
Los arbovirus son una causa importante de encefalitis epidémica, entre los
mas frecuentes son la encefalitis equina occidental y oriental, el virus del Nilo
occidental y los virus venezolanos, de San Luis y La Crosse, en otras regiones
están; los virus japonés B, del Valle Murray y los trasmitidos por garrapatas.
Todos estos virus tienen anfitriones animales e insectos vectores. Los
pacientes desarrollan síntomas neurológicos generalizados, como
convulsiones, confusión, delirio y estupor o coma, signos focales, asimetría
refleja y parálisis ocular. La afectación de la médula espinal en la encefalitis
del Nilo occidental puede ocasionar un síndrome parecido a la polio con
parálisis. El LCR normalmente es incoloro, pero con una pequeña elevación
de la presión y una concentración de proteínas elevadas, con glucosa normal.
MORFOLOGÍA – ENCEFALITIS POR ARBOVIRUS
Se aprecia una meningoencefalitis caracterizada por acumulación de linfocitos a nivel
perivascular (en ocasiones, con neutrófilos). Zonas de necrosis en la sustancia gris y blanca, se
observa necrosis de neuronas aisladas con fagocitosis de los restos celulares (neurofagia). Las
células de la microglía forman agregados alrededor de los focos de necrosis se llaman nódulos
de microglía. En los casos graves puede haber vasculitis necrosante, con hemorragias focales.
 Virus del herpes simple de tipo I (VHS-1)
La encefalitis producida por el virus se presenta sobre todo en niños y adultos
jóvenes. El 10% de los afectados tienen antecedentes de una infección
herpética previa. Los síntomas incluyen afectación del estado de ánimo, la
memoria y el comportamiento. Los métodos basados en la reacción en cadena
de la polimerasa (PCR) para la detección de virus en muestras de LCR han
facilitado el diagnostico y el reconocimiento de este cuadro en un subgrupo de
pacientes con una forma menos graves de la enfermedad. Los fármacos
antivíricos permiten el tratamiento eficaz. En algunos casos la encefalitis por
VHS-1 tiene una evolución subaguda con manifestaciones clínicas (debilidad,
obnubilación, ataxia, convulsiones), evolucionan durante un período de
tiempo más prolongado (4-6 semanas).
MORFOLOGÍA – ENCEFALITIS HERPÉTICA
Comienza en las regiones inferiores y medial de los lóbulos temporales y las circunvoluciones
orbitarias de los lóbulos frontales, donde es mas intensa. La infección es necrosante y a
menudo, hemorrágica en las regiones más afectadas. Es normal encontrar infiltrados
inflamatorios perivasculares y cuerpos de inclusión víricos intranucleares Cowdry de tipo A en
las neuronas y las células de la glía. En los pacientes con una encefalitis por VHS-1 de lenta
evolución la afectación cerebral es más difusa.
Virus del herpes simple de tipo 2 (VHS-2)
En los adultos produce meningitis, pero hasta el 50% de los neonatos nacidos
por parto vaginal de mujeres con infecciones genitales primarias activas por
VHS adquieren la infección durante el paso por el canal de parto y desarrollan
una encefalitis grave. El VHS-2 puede producir una encefalitis hemorrágica y
necrosante aguda.
Virus de la varicela zóster (herpes zóster-VVZ)
Provoca la varicela durante la infección primaria, habitualmente sin signos de
afectación neurológica. El virus establece una infección latente en las
neuronas de los ganglios de la raíz dorsal o del trigémino. La reactivación en
los adultos se manifiesta como una erupción vesiculosa dolorosa en la piel en
el territorio de uno o más dermatomas (culebrilla). Puede dejar un sindrome de
dolor persistente en la región afectada (neuralgia postherpética), sobre todo en
pacientes mayores de 60 años. El VVZ también puede causar arteritis
granulomatosa que provoca infartos tisulares. En los pacientes
inmunodeprimidos puede producirse una encefalitis aguda por herpes zóster.
Es posible detectar cuerpos de inclusión en las células de la glía y las
neuronas.
Citomegalovirus (CMV)
Infecta el sistema nervioso en fetos y personas inmunodeprimidas. Todas las
células del SNC (neuronas, células de la glía, epéndimo y endotelio) son
susceptibles de infectarse. La infección intrauterina causa necrosis
periventricular seguida, más tarde, de microcefalia con calcificación
periventricular. Cuando se infectan los adultos, el CMV produce una
encefalitis subaguda, que también suele ser más intensa en la región
periventricular. Las lesiones pueden ser hemorrágicas y contienen células
típicas con cuerpos de inclusión víricos.
MORFOLOGÍA – CITOMEGALOVIRUS (CMV)
La infección suele localizarse en las regiones subependimarias paraventriculares del cerebro,
donde causa una ventriculoencefalitis necrosante hemorrágica aguda y una plexitis coroidea. El
virus puede afectar también a la medula espinal y las raíces mas distales y ocasionar una
radiculoneuritis dolorosa. Se reconocen a las células aumentadas de tamaño con inclusiones
intranucleares e intracitoplásmicas, la infección por CMV se confirma con la
inmunohistoquímica.
Poliomielitis
La poliomielitis paralitica se ha erradico en muchas partes por la vacunación,
pero aún sigue habiendo casos. La infección por poliovirus causa
principalmente gastroenteritis subclínica o leve, en una pequeña población el
virus invade secundariamente el SN.
MORFOLOGÍA – POLIOMELITIS
Los casos agudos muestran manguitos perivasculares de células mononucleares y neurofagia de
las motoneuronas de la asta anterior de la médula espinal. La reacción inflamatoria se suele
limitar a la asta anterior, pero puede extenderse a la posterior y en ocasiones graves puede
producir cavitación. Algunas veces se afectan también los núcleos de los pares craneales. El
estudio de los supervivientes muestra perdida de neuronas y gliosis en el asta anterior afectada
de la médula espinal, cierto grado de inflamación residual, atrofia de las raíces medulares
anteriores (motoras) y atrofia neurógena del musculo desnervado.
Características clínicas. La infección del SNC se manifiesta inicialmente con
irritación meníngea y meningitis aséptica. La enfermedad puede no progresar
más o evolucionar hasta afectar a la médula espinal. Cuando el proceso afecta
a las motoneuronas de la médula espinal, se produce una parálisis flácida con
pérdida de masa muscular e hiporreflexia en la región corporal
correspondiente, constituye la lesión residual neurológica permanente de la
poliomielitis. La destrucción de las motoneuronas implica la aparición de una
paresia o parálisis, la afectación del diafragma o los músculos intercostales es
origen de un compromiso respiratorio grave que puede causar la muerte del
paciente. La infección aguda se puede complicar con una miocarditis. En
algunos casos, de 25 a 35 años despues de que la infección inicial se resuelva,
puede aparecer un síndrome pospolio. Se caracteriza por debilidad progresiva
asociada a la disminución de la masa muscular y dolor, se le atribuye a
perdida neuronal añadida por el envejecimiento con mecanismos
inflamatorios.
Rabia
Da una encefalitis grave que se transmite al ser humano por la mordedura de
un animal afectado, en general un perro o alguno de los mamíferos salvajes.
La exposición a algunas especies de murciélagos, incluso sin signos de
mordedura, también puede producir la rabia.
MORFOLOGÍA – VIRUS DE LA RABIA
El cerebro externo muestra intenso edema y congestión vascular. Se observa una extensa
degeneración neuronal con una reacción inflamatoria mas grave en el tronco del encéfalo.
Puede afectarse los ganglios basales, la médula espinal y los ganglios de la raíz dorsal. Los
cuerpos de Negri, son el dato microscópico patognomónico, son inclusiones citoplásmicas
redondeados a ovalados y eosinófilos, pueden localizarse en las neuronas piramidales del
hipocampo y las células de Purkinje del cerebelo, lugares en los que no suele asociarse a
inflamación.
Características clínicas. El virus entra al SNC por vía ascendente siguiendo
los nervios periféricos desde el lugar de la herida, el periodo de incubación
(entre 1 y 3 meses) depende de la distancia entre la herida y el cerebro. La
enfermedad se manifiesta, inicialmente con síntomas inespecíficos de
malestar, cefalea y fiebre. A medida que avanza la infección el paciente
muestra una excitabilidad extraordinaria del SNC y el más mínimo contacto
doloroso, con respuestas motoras violentas e incluso convulsiones. La
contractura de la musculatura faríngea al tragar hace que aparezca espuma en
la boca, lo que genera aversión a la deglución, incluso de agua (hidrofobia).
Aparecen signos e irritación meníngea, y al progresar la enfermedad, parálisis
flácida. Los períodos alternantes de manía y estupor evolucionan hasta el
coma y finalmente la muerte por insuficiencia respiratoria.
Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
En los primeros 15 años que siguieron al descubrimiento del sida, se
identificaron alteraciones neuropatológicas en el estudio post mórtem de hasta
el 80-90% de los casos, debido a los efectos directos del virus en el sistema
nervioso (encefalitis por el VIH), junto con las infecciones oportunistas y el
linfoma primario del SNC. La introducción del tratamiento antirretroviral de
gran actividad (TARGA) ha disminuido la frecuencia de esos efectos
secundarios de la infección por el VIH, aunque la disfunción cognitiva, que
varía de una forma leve a una demencia florida que se ha encuadrado bajo el
término genérico trastorno neurocognitivo asociado al VIH (HAND) sigue
siendo causa de morbilidad. Se cree que este sindrome se debe a la infección
por el VIH de las células de la microglía cerebrales y activación de las
respuestas inmunitarias innatas. La lesión neuronal parece derivar de la
combinación de una inflamación inducida por citocinas y los efectos tóxicos
de las proteínas derivadas del VIH. La meningitis aséptica se presenta 1-2
semanas después del inicio de la infección primaria por el VIH en el 10% de
los pacientes.
Es posible demostrar la presencia de anticuerpos frente al VIH, así como aislar
el mismo en el LCR. Los escasos estudios neuropatológicos de las fases inicial
y aguda de la invasión del sistema nervioso por el VIH, tanto sintomáticas
como asintomáticas, demuestran una meningitis linfocítica leve, inflamación
perivascular y cierta pérdida de mielina en los hemisferios. Cuando se inicia el
tratamiento eficaz frente al VIH en presencia de una infección establecida,
existe riesgo de afectación neurológica en el contexto del síndrome
inflamatorio por reconstitución inmunitaria (SIRI). Las manifestaciones
neurológicas incluyen un deterioro cognitivo rápido y edema cerebral. La
patogenia del SIRI no está clara, aunque se cree que es debida a la activación
de una respuesta inflamatoria previamente suprimida que se asocia al
 tratamiento eficaz del VIH. El SIRI se suele asociar a una infección
oportunista por virus, hongos o micobacterias del SNC, aunque también puede
aparecer en ausencia de ninguna enfermedad.
MORFOLOGÍA – VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH)
Es una reacción inflamatoria crónica con infiltrados ampliamente diseminados de nódulos de
microglía, que suele contener células gigantes multinucleadas derivadas de los macrófagos, en
ocasiones se identifican focos asociados de necrosis tisular y gliosis reactiva. Algunos de los
nódulos de microglía se encuentran en la cercanía de vasos sanguíneos pequeños, muestran
células endoteliales anómalamente prominentes y macrófagos perivasculares espumosos o
cargados de pigmento. Esos cambios se dan principalmente en la sustancia blanca subcortical,
el diencéfalo y el tronco del encéfalo. El VIH se puede detectar en los linfocitos CD4+
mononucleados, en macrófagos multinucleados y en la microglia.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
Es una encefalitis causada por el virus del polioma JC, un virus del polioma,
infecta preferentemente a los oligodendrocitos, principal efecto patológico es
la desmielinización. La enfermedad afecta de forma casi exclusiva a
individuos inmunodeprimidos en diversas situaciones, como los síndromes
linfoproliferativos o mieloproliferativos crónicos, la quimioterapia
inmunodepresora, incluidos los anticuerpos monoclonales frente a las
integrinas, las enfermedades granulomatosas y el sida.
La mayoría muestra evidencia serológica de exposición al virus a los 14 años,
la infección primaria es asintomática. La LMP se produce como consecuencia
de la reactivación del virus en una situación de inmunodepresión. Los
pacientes desarrollan signos y síntomas neurológicos focales y progresivos, se
muestran lesiones extensas, con un anillo que se realza en las lesiones de la
sustancia blanca hemisférica o cerebelosa.
MORFOLOGÍA – LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCAL PROGRESIVA
Las lesiones son áreas parcheadas, irregulares y mal definidas de destrucción de la sustancia
blanca, aumentan de tamaño a medida que la enfermedad avanza. La zona de lesión muestra
una zona de desmielinización, en el centro se encuentran macrófagos dispersos cargados de
lípidos y un número reducido de axones. También puede encontrarse astrocitos gigantes
extraños con uno o varios núcleos, mezclados con astrocitos típicos reactivos. En pocos casos se
ha demostrado la infección de las neuronas granulomatosas del cerebelo.
Panencefalitis esclerosantes subaguda (PES)
Es un síndrome clínico progresivo poco frecuente, caracterizado por un
deterioro cognitivo, espasticidad de los miembros y convulsiones. Afecta a
niños o adultos jóvenes, meses a años despues de una infección aguda inicial
en edad temprana por sarampión. La PES se debe a una infección persistente,
aunque no productiva, del SNC por un virus del sarampión alterado. Se
caracterizad por una gliosis difusa con degeneración de la mielina, presencia
de inclusiones víricas, principalmente en los núcleos de los oligodendrocitos y
las neuronas, inflamación variable de la sustancia gris y blanca y ovillos
neurofibrilares. La incidencia se ha reducido por la vacunación.
MENINGOENCEFALITIS MICÓTICA
Las infecciones micóticas del SNC afectan, sobre todo a personas
inmunodeprimidas. El cerebro se suele afectar por la diseminación
hematógena generalizada de los hongos, los hongos con mas frecuencia son
Candida albicans, especies de Mucor, Aspergillus fumigatus y Cryptococcus
neoformans. En áreas endémicas, algunos patógenos como Histoplasma
capsulatum, Coccidioides immitis y Blastomyces dermatitidis, pueden afectar
al SNC tras una infección cutánea o pulmonar primaria, aunque también
pueden aparecer por una inmunodepresión.
Las tres variantes más frecuentes en las infecciones por hongos son;
meningitis crónica, la vasculitis y la invasión del parénquima. La vasculitis
aparece mas frecuente en la mucormicosis y la aspergilosis, ambos invaden
directamente las paredes de los vasos, también puede darse en la candidiasis.
La trombosis vascular resultante produce infartos y posteriormente se vuelven
sépticos por el crecimiento del hongo responsable.
La infección parenquimatosa (suele adoptar la forma de granulomas o
abscesos) puede aparecer con la mayoría de los hongos y a menudo coexiste
con meningitis. Los hongos que invaden al cerebro mas frecuentemente son
Candida y Cryptococcus. La candidiasis suele producir microabscesos
múltiples, asociados o no a la formación de granulomas. La meningitis por
criptococo (oportunista en pacientes con sida) puede ser fulminante y mortal
en tanto solo 2 semanas o tener un curso indolente, de meses a años de
evolución. En el LCR hay pocas células, generalmente tiene alta
concentración de proteínas.
MORFOLOGÍA – INFECCIÓN POR CRIPTOCOCO
En la infección se encuentra una meningitis crónica, que afecta a las leptomeninges basales,
aparecen opacas y engrosadas por un tejido conjuntivo reactivo, que puede obstruir el flujo de
LCR a través de los agujeros de Luschka y Magendie, ocasionando una hidrocefalia. Los cortes
del cerebro muestran un material gelatinoso en el espacio subaracnoideo y pequeños quistes
dentro del parénquima (burbujas de jabón), son especialmente llamativas en los ganglios
basales siguiendo la distribución de las arterias lenticuloestriadas. Las lesiones parenquimatosas
aparecen agregadas de microorganismos con expansión de los espacios perivasculares (de
Virchow-Robin) en inflamación o gliosis mínimas o ausentes. Los infiltrados meníngeos
corresponden a células inflamatorias crónicas y fibroblastos mezclados con criptococos.
OTRAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS DEL SISTEMA
NERVIOSO
Las enfermedades por protozoos (incluidos el paludismo, la toxoplasmosis, la
amebiasis y la tripanosomiasis), las infecciones por Rickettsias (ej. Tifus y
fiebre exantemática de las montañas rocosas) y las enfermedades por
metazoos (sobre todo, la cisticercosis y la equinococosis) pueden afectar al
SNC.
• Toxoplasmosis cerebral: Infección oportunista, producida por Toxoplasma
gondii, suele aparecer en pacientes con inmunodepresión asociada al VIH. Los
síntomas son subagudos, evolucionando a lo largo de 1-2 semanas, pueden ser
tanto focales como difusos. Se pueden ver múltiples lesiones realzadas en
anillo. En los anfitriones no inmunodeprimidos, la principal repercusión
cerebral de la toxoplasmosis se encuentra cuando la madre desarrolla la
infección primaria en las fases iniciales del embarazo. Estas infecciones
suelen diseminarse al cerebro del feto en desarrollo y provocan un daño grave,
con aparición de lesiones necrosantes multifocales que pueden calcificarse.
MORFOLOGÍA – TOXOPLASMOSIS DEL SNC
Produce abscesos en el cerebro, afectamente principalmente a la corteza cerebral (cerca de la
unión entre la sustancia gris y blanca) y a los núcleos grises profundos y con menos frecuencia
al cerebelo y tronco del encéfalo y en raras ocasiones a la médula espinal. Las lesiones agudas
consisten en focos centrales de necrosis con hemorragias petequiales variables rodeados por
infiltración aguda y crónica, infiltrado de macrófagos y proliferación vascular. En la periferia de
los focos de necrosis pueden encontrarse taquizoítos y bradizoitos enquistados. Es más fácil la
identificación de microorganismos, por métodos inmunohistoquímicos. Las lesiones crónicas
son pequeños espacios quísticos, que contienen macrófagos cargados de lípidos o hemosiderina
y rodeados por cerebro con gliosis. En estas lesiones es mas difícil identificar los
• Amebiasis cerebral: La meningoencefalitis amebiana se manifiesta con
varios síndromes clínicos diferentes, en función del patógeno responsable.
Naegleria fowleri, que se asocia a nadar en lagos de agua dulce templados
estancados, produce una encefalitis necrosante rápidamente mortal. Por el
contrario, diversas especies de Acanthamoeba provocan una
meningoencefalitis granulomatosa crónica.
• Paludismo cerebral: Es una encefalitis rápidamente progresiva, es la
complicación de la infección por Plasmodium falciparum de mayor
mortalidad. La afectación se asocia a una reducción del flujo cerebral y cursa
en la fase aguda con ataxia, convulsiones y coma, mientras que hasta en el
20% de los niños con paludismo cerebral se produce una deficiencia cognitiva
a largo plazo.
• Cisticercosis: Es la consecuencia de la infección en estadio final por la Tenia
solium. Si las larvas ingeridas abandonan la luz del tubo digestivo, donde, en
caso contrario, evolucionarían hasta formar Tenias maduras, se enquistan.
Esos quistes pueden aparecer por todo el cuerpo y son frecuentes dentro del
cerebro y del espacio subaracnoideo. Habitualmente, la cisticercosis se
manifiesta como una lesión de tipo masa y puede causar convulsiones. Los
síntomas se pueden intensificar cuando el organismo enquistado muere, como
CONCEPTOS CLAVE
Infecciones
• Los microorganismos patógenos, desde virus a parásitos, pueden infectar el cerebro.
Cada patógeno utiliza su propia vía para llegar al cerebro y provocar patrones
diferentes de enfermedad.
• Las vías de acceso de los microorganismos al cerebro incluyen: siembra hematógena
(ej. Formación de abscesos en presencia de una endocarditis), extensión directa (tras
un traumatismo o desde los senos en el caso de Mucor) y por trasporte retrógrado a lo
largo de los nervios (como en la rabia)
• Las infecciones bacterianas pueden causar meningitis, abscesos cerebrales o
meningoencefalitis crónica. La distribución de los patógenos viene condicionada por
diversos factores de anfitrión, como la edad o el nivel de función inmune
• Las infecciones víricas pueden causar meningitis o meningoencefalitis.
• El VIH puede causar directamente meningoencefalitis o afectar indirectamente al
cerebro, aumentando el riesgo de infecciones oportunistas (toxoplasmosis, CMV) o
 sucede después de realizar el tratamiento. El organismo se encuentra dentro de
un quiste que presenta un revestimiento liso. La muerte de los
microorganismos enquistados puede producir una reacción inflamatoria
intensa en el encéfalo circundante, que con frecuencia contiene eosinófilos, y
una notable gliosis.
ENFERMEDAD POR PRIONES
Los priones son formas anómalas de una proteína celular, que provocan
unos trastornos neurodegenerativos rápidamente progresivos que pueden
ser esporádicos, familiares o transmitidos. Comprenden formas
esporádicas, familiares, yatrógenas y variantes de la enfermedad de
MORFOLOGÍA –ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB (ECJ)
La Creutzfeldt-Jakob (ECJ), el
progresión de la demencia en síndrome
la ECJ es de tan GerstmannSträussler-Scheinker,
rápida que apenas se encuentran signos el
insomnio familiar
macroscópicos letalcerebral.
de atrofia y el kuruEl en las personas;
hallazgo el scrapie
patognomónico es en
unalastransformación
cabras, la de
espongiforme encefalopatía trasmisible
la corteza cerebral y conenfrecuencia
las nutrias,de lalasenfermedad
estructuras profundas
sustancia
crónicogrisen(caudado
los renosy yputamen),
ciervos yeste
la proceso, da lugar
encefalopatía a la formación
espongiforme
bovina.
vacuolas microscópicas
trastornos compartenpequeñas y vacías
una base dentro delcomún,
etiológica neurópilo y en se
todos ocasiones
asocianenaelformas
de las neuronas.
anómalas de una proteína específica, se denomina proteína priónica (PrP).
Todas se caracterizan por el cambio espongiforme causado por la presencia de
vacuolas intracelulares en las neuronas y la glía, clínicamente provocan una
demencia rápidamente progresiva.
Patogenia y genética molecular. Las enfermedades priónicas son un
ejemplo de trastornos degenerativos causados por la “diseminación” de
unas proteínas plegadas de forma errónea, permite a la proteína patógena
adquirir muchas de las características de un agente infeccioso. La PrP
normal es una proteína citoplásmica presente en las neuronas. La enfermedad
aparece cuando la PrP sufre un cambio conformacional desde su isoforma
normal con una hélice α (PrPC) a una conformación anómala en hoja β
plegada, se denomina PrPSC (sc del inglés scrapie). Este cambio hace que la
PrP adquiera resistencia a la digestión por proteasas. Parece que la causa de
los cambios patológicos es la acumulación de PrP SC en el tejido neuronal,
produciendo la muerte de las neuronas.
El cambio conformacional que lleva a la aparición de PrP SC se puede producir
de forma espontanea a una velocidad extremadamente baja (explica los casos
esporádicos) o a una velocidad mas alta cuando existen diversas mutaciones
en PrPC, como ocurre en las formas familiares de la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob (ECJ) y el síndrome de GerstmannSträussler-Scheinker
(GSS) y el insomnio familiar letal (IFL). También permite vincular las
enfermedades priónicas con otros trastornos, como la enfermedad de
Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.
El gen que codifica la PrP se llama PRNP, muestra un lato grado de
conservación entre las especies. Diversas mutaciones de PRNP forma la base
de las formas familiares de la enfermedad priónica. Un polimorfismo en el
codón 129 que codifican metionina (Met) o valina (Val) influye sobre el
desarrollo de la enfermedad, los individuos homocigotos para Met o Val están
sobrerrepresentados en los casos de ECJ frente a la población general, indica
que la heterocigosidad en el codón 129 protege frente al desarrollo de este
proceso, también es el caso para la ECJ yatrógena.
ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB (ECJ)
Es la forma mas frecuente de enfermedad priónica, es poco frecuente, cursa
clínicamente con una demencia rápidamente progresiva. La incidencia anual
de la forma esporádica es 1 por millón de habitantes, representa el 90% de los
casos, las formas familiares se deben a mutaciones en el gen PRNP. La
incidencia máxima ocurre en la séptima década de la vida. Han aparecidos
casos de transmisión yatrógena a través de trasplantes de córnea, tras la
implantación profunda de electrodos contaminados y por la administración de
preparados de hormona de crecimiento de origen humano. La enfermedad se
manifiesta con sutiles cambios en la memoria y la conducta, siguen de una
demencia rápidamente progresiva, a menudo se asocia a contracciones
musculares involuntarias a la estimulación súbita (mioclonía de sorpresa).
Algunos pocos pacientes presentan signos de disfunción cerebelosa, suelen
manifestarse como una ataxia. La enfermedad es siempre mortal. La
supervivencia media son 7 meses desde el inicio de los síntomas. Algunos
pacientes han sobrevivido varios años, y a lo largo muestran una atrofia
extensa de la sustancia gris afectada.
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante (ECJv)
Este trastorno nuevo difiere de la ECJ típica en varios aspectos, la enfermedad
afectaba a adultos jóvenes, los trastornos conductuales ocupaban un lugar
prominente en los estadios iniciales y el síndrome neurológico evolucionaba
mas lentamente que en las demás formas de ECJ. Se sugiere que la nueva
forma variante de ECJ se relacionaba con la exposición a la encefalopatía
espongiforme bovina en alimentos contaminados o por transfusiones
contaminadas. La ECJv se caracteriza por la presencia de extensas placas
corticales rodeadas por un “halo” de cambio espongiforme. No se describen
En los casos avanzados se ve perdida neuronal extensa, gliosis reactiva y expansión de las áreas
alteraciones en el gen PRNP, parece que se limita, a pacientes homocigóticos
vacuoladas formando espacios a modo de quistes (estado esponjoso), hay ausencia de infiltrado
para 129 Las
inflamatorio. Met/Met.
placas de Kuru son depósitos extracelulares de proteína anómala, suelen
localizarse en el cerebelo, son abundantes en la corteza cerebral en los casos de ECJv. La
tinción inmunohistoquímica demuestra la presencia de PrPSC.
ovejas y
de desgaste
de la
heterogénea
Estos de
pericarion
INSOMNIO FAMILIAR LETAL (IFL)
Recibe el nombre por los trastornos del sueño que caracterizan a los estadios
iniciales, se debe a una mutación específica del gen PRNP. Condiciona la
sustitución de aspartato por asparagina en el residuo 178 de PrP C, provoca el
IFL cuando ocurre en un alelo de PRNP que codifica la metionina en el codón
129, pero provoca la ECJ si se presenta en tándem con una valina en esta
posición. No se comprende como estos aminoácidos influyen sobre el fenotipo
de la enfermedad. Durante la evolución de la enfermedad, inferior a 3 años,
los pacientes afectados desarrollan otros signos neurológicos, como ataxia,
trastornos autosómicos, estupor y por último coma. Se ha descrito una forma
no hereditaria de la enfermedad (insomnio letal esporádico).
MORFOLOGÍA – INSOMNIO FAMILIAR LETAL (IFL)
En el IFL no se encuentran cambios espongiformes en el estudio patológico. La alteración mas
llamativa es la perdida de neuronas y la gliosis reactiva en los núcleos ventrales anteriores y
dorsomediales del tálamo. También perdida de neuronas en los núcleos de la oliva inferiores.
CONCEPTOS CLAVE
Infecciones
• Las enfermedades por priones pueden ser esporádicas, familiares o trasmisibles
(infecciosas). La enfermedad se produce por la conversión de una proteína celular
normal (PrPC) a una conformación anómala (PrP SC), genera una serie de
características, como la resistencia relativa a la digestión con proteasas, la
autopropagación y la capacidad de diseminarse.
• Las formas familiares de estos trastornos se relacionan con mutaciones en el gen que
codifica PrPC (PRNP). Un locus polimorfo de PRNP (el codón 129 puede ser Met o
Val) determina el fenotipo de la enfermedad y la homocigosidad en este locus
aumenta el riesgo de enfermedad esporádica.
• Entre los fenotipos de la enfermedad están la enfermedad de Creutzfeld-Jakob
(demencia rápidamente progresiva), el síndrome de GerstmannSträussler-Scheinker
(ataxia cerebelosa progresiva) y el insomnio familiar letal.
ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES
Son afecciones adquiridas que se caracterizan por el daño preferente de
la mielina con conservación relativa de los axones. Las deficiencias clínicas
se deben al efecto que tiene la pérdida de mielina sobre la transmisión de los
impulsos eléctricos a lo largo de los axones. La evolución de las enfermedades
viene condicionada por la limitada capacidad del SNC de regenerar la mielina
normal y el grado de daño secundario de los axones que aparecen durante la
evolución del proceso.
Algunos procesos son; la destrucción de la mielina de mecanismo inmune
como en la esclerosis múltiple y las infecciones. En la leucoencefalopatía
multifocal progresiva, la infección por el virus JC de los oligodendrocitos
provoca una pérdida de mielina. Algunos trastornos hereditarios pueden
afectar a la síntesis o recambio de los componentes de la mielina, en un grupo
de trastornos “leucodistrofias”.

ESCLEROSIS MÚLTIPLE (EM)
Es un trastorno desmielinizante autoinmunitario que se caracteriza por
episodios bien delimitados y separados en el tiempo de defectos
neurológicos atribuibles a lesiones de la sustancia blanca que están
separadas en el espacio. La enfermedad puede ser clínicamente evidente a
cualquier edad, en el inicio de la infancia o despues de los 50 años es
relativamente poco frecuente. Afecta dos veces más a las mujeres que a los
hombres. En la mayoría de los pacientes, la enfermedad sigue un curso de
episodios de deterioro neurológico remitentes y recidivantes de duración
variable (de semanas a meses e incluso años), se siguen de una recuperación
gradual y parcial de la función neurológica. La frecuencia de las recaídas
tiende a disminuir a lo largo de la evolución.
Patogenia. Las lesiones de la EM se deben a una respuesta
autoinmunitaria frente a componentes de la vaina de mielina, es
multifactorial. El riesgo de padecer la enfermedad es 15 veces mayor cuando
esta presente en un familiar de primer grado y hasta 150 veces mayor en los
gemelos monocigóticos cuando uno está afectado. Se describe un potente
efecto del haplotipo ampliado del complejo mayor de histocompatibilidad
DR2. Se indica que la enfermedad se inicia por linfocitos T T H17 y TH1,
reacciona frente a los antígenos de mielina y secretan citocinas, los linfocitos
T H1 secretan IFN-γ, activa los macrófagos y los linfocitos TH17 fomentando el
reclutamiento de los neutrófilos. La desmielinización es producida por estos
leucocitos activados y sus productos lesivos. Se están empezando a desarrollar
tratamientos que modulan o inhiben la respuesta de los linfocitos T y bloquean
el reclutamiento de los linfocitos T al cerebro, se sospecha de la participación
de la inmunidad humoral, por la identificación de bandas oligoclonales de
inmunoglobulinas en el LCR, el tratamiento con fármacos que reducen el
MORFOLOGÍA –ESCLEROSIS MÚLTIPLE (EM)
número de linfocitos
Es principalmente B disminuye
una enfermedad la incidencia
de la sustancia de lesiones
blanca, las lesionesson
desmielinizantes
más firmes que la
en losblanca
sustancia pacientes con EM(esclerosis) y aparecen como placas pardo-grisáceas, de forma
circundante
irregular y aspecto vidrioso, bien delimitadas y ligeramente deprimidas. Las áreas de
desmielinización presentan borden bien definidos. Las lesiones pueden ser focos pequeños hasta
placas extensas que afectan la sustancia blanca profunda. Las placas se localizan cerca de los
ventrículos laterales y también son frecuentes en los nervios ópticos y el quiasma, el tronco del
encéfalo, tracto de fibras ascendentes y descendentes, cerebro y médula espinal. Las placas
también pueden alcanzar la sustancia gris.
Se observa en una placa activa signos de degradación de la mielina en curso, con macrófagos
abundantes, se aprecian linfocitos y monocitos en el margen externo de la lesión. Los axones
están relativamente conservados en el seno de la placa, hay perdida de oligodendrocitos.
Cuando las lesiones permanecen quiescentes, las células inflamatorias desaparecen lentamente.
En el seno de las placas inactivas se identifica poca o ninguna mielina, también se reduce el
número de núcleos de los oligodendrocitos, en su lugar, destaca una llamativa proliferación de
astrocitos con gliosis.
En algunas placas de EM (placas en sombra), no existe una delimitación entre la sustancia
blanca normal y afectada. Se suele interpretar como evidencia de una remielinización parcial e
incompleta por parte de los oligodendrocitos supervivientes.
Características clínicas. Las lesiones de la EM pueden aparecer en cualquier
lugar dentro del SNC e inducir, una amplia gama de manifestaciones clínicas,
algunas manifestaciones son; alteración visual unilateral por afectación del
nervio óptico (neuritis óptica, neuritis retrobulbar) es una manifestacion inicial
frecuente. Sin embargo, entre el 10 y 50% de los pacientes con un episodio de
neuritis óptica acaban desarrollando una EM. La afectación del tronco del
encéfalo provoca signos de los pares craneales, ataxia, nistagmo y
oftalmoplejía internuclear por interrupción de las fibras del fascículo
longitudinal medial. Las lesiones medulares producen alteraciones sensitivas y
motoras en los miembros y el tronco, con espasticidad y dificultades para el
control voluntario de la función vesical.
El LCR de los pacientes muestra una concentración elevada de proteínas y en
un tercio de los casos se aprecia una pleocitosis moderada. Las
concentraciones de IgG en el LCR son altas, se ha demostrado que algunas
placas pueden ser silentes clínicamente, incluso en pacientes sintomáticos.
NEUROMIELITIS ÓPTICA (NMO)
Es un síndrome con una neuritis óptica bilateral sincrónica (o casi) y
desmielinización de la médula espinal. La NMO muestra una tendencia
todavía mayor a afectar a las mujeres que la EM, se asocia a una recuperación
mala tras la primera crisis y se caracteriza por la presencia de anticuerpos
frente a la acuaporina 4. Esta proteína es el principal canal para el agua de los
astrocitos y en las áreas de desmielinización de la NMO se observa perdida de
la acuaporina 4. Estos anticuerpos causan lesiones en los astrocitos por
mecanismos dependientes del complemento. Los leucocitos son frecuentes en
el LCR y a menudo aparecen neutrófilos. En las áreas lesionadas de la
sustancia blanca se encuentra necrosis, un infiltrado inflamatorio con
neutrófilos y depósitos vasculares de inmunoglobulinas y complemento. Los
tratamientos incluyen reducción de la carga de anticuerpos, mediante
plasmaféresis o reducción de los linfocitos B con el anticuerpo frente a CD20.
ENCEFALOMIELITIS DISEMINADA AGUDA Y
ENCEFALOMIELITIS HEMORRÁGICA NECROSANTE AGUDA
La encefalomielitis diseminada aguda es una enfermedad desmielinizante
monofásica difusa, aparece tras una infección vírica o tras una vacunación con
virus (menos frecuente). Los síntomas se desarrollan de 1 a 2 semanas despues
de la infección previa, cefalea, obnubilación y el coma. La evolución clínica
es rápida y hasta el 20% de los pacientes fallecen, mientras que el resto se
recupera por completo.
La encefalomielitis hemorrágica necrosante aguda (leucoencefalopatía
hemorrágica agua de Weston Hurst) es un síndrome de desmielinización
fulminante del SNC, afecta típicamente a adultos jóvenes y niños. La
enfermedad viene por un episodio reciente de infección respiratoria alta, con
frecuencia de causa desconocida. Resulta mortal en muchos pacientes y la
mayor parte de los supervivientes presentan deficiencias significativas.
MORFOLOGÍA –ENCEFALOMIELITIS DISEMINADA AGUDA Y HEMORRÁGICA
NECROSANTE
La encefalomielitis diseminada aguda muestra zonas de decoloración grisácea alrededor de los
vasos de la sustancia blanca. Se muestra una perdida de mielina con relativa conservación de los
axones por toda la sustancia blanca. En los estadios precoces se encuentran neutrófilos en las
lesiones, pero luego predominan los infiltrados de mononucleares. La degradación de la mielina
se asocia a la acumulación de macrófagos cargados de lípidos.
La encefalomielitis hemorrágica necrosante muestra un aspecto parecido a la encefalomielitis
diseminada aguda, las lesiones son mas graves e incluyen destrucción de los vasos sanguíneos
pequeños, necrosis diseminada de la sustancia blanca y gris con hemorragia aguda, depósitos de
fibrina y abundantes neutrófilos. Se observan linfocitos dispersos en los focos de
desmielinización.
De las lesiones de la encefalomielitis diseminada aguda se ha llegado a sugerir
que es una reacción autoinmunitaria aguda frente a la mielina y que la
encefalomielitis hemorrágica necrosante aguda es una variante hiperaguda.
MIELINÓLISIS PONTINA CENTRAL
Es un trastorno agudo, se caracteriza por pérdida de mielina que afecta a la
base de la protuberancia y algunas partes del techo de la protuberancia,
aunque pueden encontrarse en otras partes del cerebro, suele aparecer a los 2-6
días de una corrección rápida de una hiponatremia, también puede asociarse a
otros trastornos electrolíticos graves o desequilibrios osmolares, se le conoce
también como trastorno por desmielinización osmótica. Parece que los
aumentos rápidos de la osmolalidad lesionan los oligodendrocitos por
mecanismos poco claros. Estas lesiones no presentan inflamación y las
neuronas y los axones se conservan, la aparición de las lesiones es sincrónica,
todas las neuronas se encuentran en el mismo estadio de perdida de mielina y
reacción de la misma.
Puede afectar a la mayor parte de las regiones del cerebro, pero a las regiones
periventriculares y subpial no, es muy infrecuente que se extienda por debajo
de la unión pontobulbar. La presentación clínica es; tetraplejía de evolución
CONCEPTOS CLAVE
Enfermedades desmielinizantes
• Debido a la importancia de la mielina en la conducción nerviosa, las enfermedades de
la mielina pueden provocar defectos neurológicos diseminados y graves
• Las enfermedades desmielinizantes muestran evidencias de degradación y destrucción
de una mielina previamente normal, a menudo por procesos inflamatorios. Con el tiempo
aparecen lesiones secundarias en los axones
• La esclerosis múltiple, una enfermedad desmielinizante autoinmunitaria, es el trastorno
mas frecuente de la mielina, afecta a adultos jóvenes.
• Otras formas menos frecuentes de desmielinización de mecanismo inmunitario
rápida, puede ser mortal o producir deficiencias graves a largo plazo, incluido Proteína Enfermedades con inclusiones
Aβ Enfermedad de Alzheimer
el síndrome del “cautivo”, el paciente conserva la plena conciencia, pero no -Enfermedad de Alzheimer
puede responder. Es obligatorio corregir con lentitud la hiponatremia y -Degeneración del lóbulo frontotemporal
hacerlo de forma cuidadosa para prevenir esta trágica complicación. Tau -Enfermedad de Parkinson (con mutaciones de LRRK2)
-Parálisis supranuclear progresiva
-Degeneración corticobasal
ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS TDP-43
-Degeneración lobar frontotemporal
-Esclerosis lateral amiotrófica
-Degeneración del lóbulo frontotemporal
FUS
Son trastornos que se caracterizan por una perdida progresiva de -Esclerosis lateral amiotrófica
-Enfermedad de Parkinson
neuronas, afectan a grupos neuronales con relaciones funcionales, aunque α-sinucleína
-Atrofia multisistémica
no se encuentran adyacentes. Las distintas enfermedades suelen afectar a Agregados de poliglutamina -Enfermedad de Huntington
(proteínas distintas en cada -Algunas variantes de ataxia espinocerebelosa
sistemas neurales concretos. El proceso patológico común es la acumulación enfermedad) -Atrofia muscular espinal bulbar
de agregados de proteínas, por eso a veces se denominan “proteinopatías”. Los
agregados de proteínas pueden aparecer por mutaciones que modifican la ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA)
conformación o alteran las vías implicadas en el procesamiento o la
eliminación de las proteínas. También puede ser por un desequilibrio entre la Es la causa mas frecuente de demencia en la población anciana y la incidencia
síntesis y la eliminación de las proteínas (por factores genéticos, ambientales o aumenta en función de la edad. Se suele manifestar con un deterioro de inicio
estocásticos), que permiten la acumulación gradual de las proteínas. insidioso de la función intelectual superior. Al progresar la enfermedad,
Las proteínas son resistentes a la degradación, tienen una localización aparecen deficiencias de la memoria, en la orientación visoespacial, en la
aberrante en las neuronas y generan una respuesta de estrés en la célula, con capacidad de juicio, en la personalidad y en el lenguaje. Tras una evolución de
frecuencia resultan directamente tóxicos para las neuronas. Al agregarse las 5 a 10 años, el paciente termina con discapacidad profunda, mudo e inmóvil.
proteínas anómalas, a menudo se produce una ganancia de función y una Es raro que los pacientes desarrollen síntomas antes de los 50 años de edad, la
pérdida de función “tóxicas”, porque cada vez más proteína se acumula en los incidencia aumenta con la edad, la prevalencia se duplica cada 5 años, 1% en
agregados y deja de realizar su función fisiológica normal. Los agregados la población de 60 a 64 años, hasta el 40% o más en las personas de 85 a 89
generados en una célula pueden ser captados por otra y generar así más años. El 5 al 10% de los casos de EA son familiares.
agregados.
Genética molecular y patogenia. La alteración fundamental en la EA es la
Los agregados de proteínas se reconocen como inclusiones. La base para la acumulación de dos proteínas (Aβ y tau) en regiones específicas del
agregación es distinta en cada enfermedad. Puede relacionarse con una cerebro, en relación con una producción excesiva y una eliminación
característica intrínseca de la proteína mutada (ej. Expansión de defectuosa. Las dos características patológicas llamativas en las fases finales
poliglutaminas repetidas en la enfermedad de Huntington), una característica son las placas y los ovillos. Las placas son depósitos de péptidos Aβ agregado
intrínseca de un péptido derivado de una proteína precursora mas grande (ej. en el neurópilo, los ovillos son agregados de la proteína trasportada, aparecen
Aβ en la enfermedad de Alzheimer) o una alteración no explicada de la a nivel intracelular y persisten extracelularmente tras la muerte neuronal.
proteína celular normal (ej. α-sinucleína en la enfermedad de Parkinson
esporádica). Las enfermedades neurodegenerativas se distinguen en la Se apoya la evidencia en el que la generación de Aβ es el acontecimiento
localización anatómica de las áreas afectadas y en las alteraciones celulares inicial clave para el desarrollo de una EA, muchas enfermedades tienen
específicas (ej. Ovillos, placas, cuerpos de Lewy). depósitos de tau, esto sugiere que la presencia de depósitos anómalos de tau
en el cerebro no es un estimulo suficiente para inducir el depósito de Aβ.
• Sintomático/anatómico: Basado en las regiones anatómicas del SNC que se Indican la posible importancia de una alteración en el metabolismo de Aβ, las
afectan principalmente y se traduce en los síntomas clínicos (ej. La afectación mutaciones en la proteína de la deriva Aβ (APP) provocan la EA familiar,
neocortical determina alteraciones cognitivas y demencia). igual que lo hace el aumento del número de copias (por duplicaciones
• Patológico: Tipos de inclusiones o estructuras anómalas observadas pequeñas o por trisomía 21) del gen APP. También las mutaciones de las
proteínas que forman parte de los complejos de proteasas que generan la Aβ a
Características de las principales enfermedades neurodegenerativas
Enfermedad Patrón clínico Inclusiones Causas genéticas
partir de APP, también producen la EA. Por el contrario, las mutaciones del
Enfermedad de Aβ (placas) gen de tau no ocasionan la EA. En la patogenia participan otros factores
Demencia AP´P, PS1, PS2
Alzheimer (EA) Tau (ovillos) además de Aβ y tau.
Tau
Cambios de la Tau TDP-43,
Degeneración del lóbulo
frontotemporal (DLFT)
conducta, trastornos TDP-43 progranulina, • Papel de Aβ: La proteína precursora del amiloide (APP) es una proteína de
del lenguaje FUS C9orf72
FUS la superficie celular con un único dominio transmembrana, que puede actuar
Enfermedad de Parkinson
Trastorno del
α-sinucleína α-sinucleína
como receptor, posiblemente de la proteína priónica (PrP C), entre otros
movimiento ligandos. La porción Aβ de la proteína se extiende desde la región extracelular
(EP) Tau LRRK2
hipocinético
Parkinsonismo con hacia el dominio transmembrana. Aβ muestra una gran tendencia a la
Parálisis supranuclear alteraciones de los
Tau Tau agregación, primero en forma de pequeños oligómeros (que pueden ser la
progresiva (PSP) movimientos
oculares forma tóxica responsable de la disfunción neuronal) y al final en agregados y
Parkinsonismo con fibrillas grandes. El gen que codifica la APP, en el cromosoma 21, se
Degeneración trastornos encuentra situado en la región del síndrome de Down; los rasgos patológicos
Tau
corticobasal (DCB) asimétricos del
movimiento de la EA son, en ocasiones, una característica de la alteración cognitiva en
Parkinsonismo,
α-sinucleína estos individuos. Los hallazgos histológicos aparecen en la segunda y la
Atrofia mulsistémica ataxia cerebelosa,
(AMS) insuficiencia tercera década de la vida, y después se produce un deterioro neurológico unos
autónoma 20 años después. Un efecto de dosis génica similar se produce por
Trastorno del
Enfermedad de
movimiento
Huntingtina
Htt
duplicaciones localizadas del cromosoma 21 que afectan al locus APP en
Huntington (EH) (poliglutamina) algunos pacientes con una EA familiar. Las mutaciones puntuales en APP son
hipercinético
Ataxias
Diversas proteínas otra causa de EA familiar. Los dos loci identificados como causa de la mayor
espinocerebelosas (AEC
1, 2, 3, 6, 7 y 17, y
Ataxia cerebelosa (que contienen Múltiples loci parte de los casos de EA familiar de inicio precoz codifican las dos
poliglutaminas)
ADRPL) presenilinas (PS1 en el cromosoma 14 y PS2 en el cromosoma 1).
Debilidad con
Esclerosis lateral signos de neurona
SOD1 SOD1 • Papel de tau: Tau es una proteína asociada a los microtúbulos presentes en
TDP-43 TDP-43, C9orf72 los axones y asociada a la red microtubular. Con la aparición de los ovillos en
amiotrófica (ELA) motora superior e
FUS FUS
inferior la EA, se desplaza y pierde su capacidad de unirse a los microtúbulos. El
Debilidad de
neurona motora
Receptor de aumento de la carga de ovillos en el cerebro durante la evolución de la
Atrofia muscular espinal andrógenos (que Receptor de
bulbar (AMEB)
inferior,
contienen andrógenos enfermedad parece volverse al final independiente de la Aβ. Se han postulado
disminución de los
andrógenos
poliglutaminas) dos vías, la primera es que los agregados de esta induzcan una respuesta de
estrés y la segunda que se pierda la función estabilizadora de los microtúbulos
Relación entre proteínas y enfermedades neurodegenerativas de la proteína tau.
 • Otros factores de riesgo genéticos: El locus genético del cromosoma 19,
que codifica la apolipoproteína E (ApoE), tiene una gran influencia sobre el
riesgo de desarrollo de la EA. Existen tres alelos (ε2, ε3 y ε4), la dosis del
alelo ε4 aumenta el riesgo de EA y reduce la edad de aparición de la
enfermedad, los individuos con el alelo ε4 están sobrerrepresentados en las
poblaciones de pacientes con EA. Esta isoforma de ApoE fomenta la aparición
y el deposito de Aβ, este locus explica un 25% del riesgo de desarrollo de una
EA de aparición tardía.
• Papel de la inflamación: Tanto los agregados grandes de Aβ como los de
menor tamaño inducen una respuesta inflamatoria por la microglía y los
astrocitos. Esta respuesta ayude a eliminar el péptido agregado, pero también
podría estimular la secreción de mediadores responsables de las lesiones.
Otras consecuencias de la activación de estas cascadas inflamatorias es
alteraciones en la fosforilación de tau, y lesiones oxidativas en las neuronas.
• Bases para el trastorno cognitivo: La presencia de placas y ovillos se
asocia a una disfunción cognitiva grave. El número de ovillos se correlaciona
mejor que el de las placas. Los marcadores bioquímicos que se han
correlacionado con el grado de demencia incluyen la pérdida de colina
acetiltransferasa, la positividad inmunohistoquímica para sinaptofisina y la
carga de amiloide.
• Biomarcadores: Es posible demostrar los depósitos de Aβ en el cerebro,
este abordaje permite identificar a los pacientes asintomáticos con alto riesgo
de desarrollar una EA. También se incluye la presencia de un aumento de tau
fosforilada y una reducción de la cantidad de Aβ en el LCR. Estos
biomarcadores, han permitido la identificación de los estadios preclínicos
mucho antes de que se desarrolle la demencia u otros signos y síntomas
clínicos.
MORFOLOGÍA –ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA)
El estudio macroscópico del cerebro muestra atrofia cortical, provoca ensanchamiento en los
surcos cerebrales, siendo mas pronunciado en los lóbulos frontal, temporal y parietal. Cuando la
atrofia es significativa, se produce un aumento de tamaño de los ventrículos (hidrocefalia ex
vacuo) secundario a la reducción del volumen cerebral. Las estructuras del lóbulo temporal
medial, hipocampo, la corteza entorrinal y la amígdala se afectan en faces precoces y en
estadios tardíos, mostrando una atrofia grave. Las principales alteraciones en la EA son las
placas neuríticas (seniles) y los ovillos neurofibrilares, perdida progresiva de neuronas, gliosis
reactiva.
Las placas neuríticas son colecciones esféricas focales son prolongaciones neuríticas dilatadas y
tortuosas (axones distróficos), en su periferia se ven células de la microglía y astrocitos
reactivos. Las placas pueden encontrarse en el hipocampo y la amígdala. El núcleo de amiloide
contiene varias proteínas anómalas, el componente dominante es Aβ, otras proteínas en menor
cantidad son; componentes de la cascada del complemento, citocinas proinflamatorias, α 1-
antiquimotripsina y apoliproteínas.
Los ovillos neurofibrilares son haces de filamentos que contienen tau y se localizan en el
citoplasma de las neuronas, donde desplazan o rodean al núcleo. Se suelen ver en las neuronas
corticales, en la corteza entorrinal y en las células piramidales del hipocampo, la amígdala, el
prosencéfalo basal y los núcleos del rafe. Pueden resistir la eliminación, permanecen visibles
como ovillos fantasmas o en lápida mucho despues de la muerte de la neurona de origen. Los
ovillos no son específicos de la EA y se encuentran en otras enfermedades.
En la EA se reconocen otros hallazgos, la angiopatía amiloidea cerebral es un rasgo casi
invariable de la EA, sin embargo, puede aparecer en cerebros de pacientes sin esta enfermedad.
Aunque el estudio final de la EA se caracteriza por numerosos ovillos y placas, en esos
momentos el paciente tiene una demencia completa, estos cambios histológicos aparecen mucho
antes que los síntomas clínicos.
Características clínicas. La progresión de la EA es lenta, aunque inexorable,
con una evolución sintomática de mas de 10 años. Los síntomas iniciales son
olvidos, y otros trastornos de la memoria, al progresar el cuadro, aparece
errores del lenguaje, perdida de la capacidad matemática y perdida de las
capacidades motoras aprendidas. En los estadios finales, los pacientes pueden
presentar incontinencia, mutismo e incapacidad para caminar. La muerte suele
ocurrir a causa de enfermedades intercurrentes, a menudo una neumonía. Los
tratamientos van abordados a eliminar Aβ del cerebro, interrumpir la
formación de Aβ con fármacos frente a la γ-secretasa o BACE (β-secretasa 1),
y prevenir las alteraciones de tau.
DEGENERACIÓN DEL LÓBULO FRONTOTEMPORAL (DLFT)
Es un conjunto heterogéneo de trastornos asociados a degeneración focal
de los lóbulos frontal y/o temporal. Las alteraciones de la personalidad,
conducta y lenguaje (afasias) preceden a la pérdida de memoria. Al progresar
desarrolla una demencia global. Las DLFT son una de las causas más
frecuentes de demencia precoz y aparecen con la misma frecuencia que la EA
en los menores de 65 años. Denominadas demencia frontotemporal (DFT).
La DLFT se asocia a inclusiones celulares de proteínas específicas. Los dos
patrones mas frecuentes son las inclusiones que contienen tau (DLFT-tau) y
las que contienen TDP43 (DLFT-TDP), dentro de cada uno de estos grupos se
describen formas hereditarias y formas esporádicas.
DLFT-tau
Se trata de variantes de DLFT en las que las regiones corticales afectadas
sufren una pérdida neuronal progresiva con gliosis reactiva, y presencia de
inclusiones que contienen tau en el citoplasma de las neuronas. En la DLFT-
tau solo se reconoce agregación y acumulación de tau. Las inclusiones
características, junto con la atrofia intensa con una restricción lobar
estereotípica, son las características de la enfermedad de Pick.
Genética molecular y patogenia. La DLFT-tau se puede asociar a
mutaciones que afectan a tau o pueden aparecer de forma esporádica en
ausencia de mutaciones de tau. Tau existe en una serie compleja de isoformas
que son codificadas por distintos tipos de escisión del ARNm, parece que el
equilibrio entre estas isoformas es clave para la función normal de tau en las
neuronas y las alteraciones en el cociente entre ellas puede provocar la
agregación de tau.
Hay dos tipos de mutaciones de Tau. (1). Unas mutaciones puntuales sin
sentido inducen la fosforilación de tau, cambiando el equilibrio desde las
formas activas que se unen a los microtúbulos a las formas que se agregan.
(2). Otras mutaciones puntuales afectan a la escisión. El cambio en el cociente
de isoformas parece provocar una disfunción neuronal, así como la agregación
de tau. No está claro como lesiona las neuronas la tau anómala, aunque parece
que existe un componente de pérdida de función, dado que la agregación agota
las neuronas de tau.
MORFOLOGÍA –DEGENERACIÓN DEL LÓBULO FRONTOTEMPORAL TAU (DLFT-
tau)
Se da atrofia de extensión y gravedad variable en los lóbulos frontal y temporal. Las regiones
atróficas de la corteza se caracterizan por pérdida neuronal, gliosis y presencia de ovillos
neurofibrilares que contienen tau. También puede encontrarse degeneración de la sustancia
negra. En algunas formas de la enfermedad pueden aparecer también inclusiones en las células
gliales.
En la enfermedad de Pick, el cerebro muestra una atrofia llamativa, con frecuencia asimétrica,
de los lóbulos frontal y temporal, con conservación constante de los dos tercios posteriores de la
circunvolución temporal superior y solo en raras ocasiones afectación de los lóbulos parietal u
occipital. La atrofia puede ser grave, de forma que las circunvoluciones quedan reducidas al
grosor de una oblea (“filo de un cuchillo”). La pérdida neuronal resulta más grave en las tres
capas más externas de la corteza. Las neuronas sobrevivientes tienen una tumefacción
característica (células de Pick), mientras que otras contienen cuerpos de Pick.
DLFT-TDP
Algunos individuos con diagnóstico de DLFT y cambios macroscópicos
correspondientes a una atrofia cortical relativamente localizada
(“degeneración lobar”) tiene inclusiones que contienen TD´-43, una proteína
de unión al ARN, pero no contiene tau. Los pacientes pueden presentar
problemas de conducta o del lenguaje, igual que los que sufren una DLFT-tau.
Genética molecular y patogenia. Existen tres variantes genéticas, además de
formas esporádicas.
• La forma genética mas frecuente de DLFT familiar es consecuencia de la
expansión de una repetición de hexanucleótidos en la URT5´ de C9orf72 (gen
que codifican una proteína cuya función se desconoce), la expansión de
C9orft72 incluye también la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
• Las mutaciones del gen que codifica la proteína TDP-43 son menos
frecuentes en la DLFT, también se encuentran algunos casos familiares de
ELA. TDP-43 es una proteína de unión al ARN, participa en el procesamiento
del ARN y en la formación de gránulos de estrés.
• Una tercera forma de DLFT-TDP es consecuencia de mutaciones en el gen
que codifica la progranulina. Esta no se relaciona con ELA. Las mutaciones
de progranulina provocan una pérdida de función.
MORFOLOGÍA – DLFT-TDP
El aspecto macroscópico se parece al de otras formas de DLFT, con atrofia de extensión y
gravedad variable de los lóbulos frontal y temporal. Hay grados variables de pérdida neuronal y
gliosis. Normalmente TDP-43 se encuentran en el núcleo, pero en la enfermedad se produce
perdida de esta tinción y formación de inclusiones. Estas pueden aparecer en el cuerpo de las
células (inclusiones citoplásmicas neuronales [ICN]), en el núcleo (inclusiones intranucleares
neuronales [IIN]) o en los axones. Las inclusiones son más abundantes en la corteza frontal y
temporal, en el estriado y en la circunvolución dentada del hipocampo.

Existen algunas
MORFOLOGÍA variantes de DLFT
– ENFERMEDAD en las que[EP]
DE PARKINSON no se identifican inclusiones
Un
conhallazgo
tau ni característico
con TDP. Son de EP
pocoes la palidez de la sustancia negra y del locus ceruleus, se debe
frecuentes.
a la perdida de neuronas catecolaminérgicas pigmentadas en esas regiones. En algunas de las
neuronas pueden verse cuerpos de Lewy, son inclusiones citoplásmicas eosinófilas, redondas o
ENFERMEDAD DE PARKINSON (EP)
alargadas, aisladas o múltiples, están compuestos de α-sinucleina. También pueden identificarse
cuerpos de Lewy en las células colinérgicas del núcleo basal de Meynert, que muestra una
Es una
pérdida enfermedad
de neuronas (sobreneurodegenerativa
todo en los pacientes con caracterizada por uncognitiva
pérdida de la función
trastorno
también hipocinético
en otros del movimiento,
núcleos del tronco causado
del encéfalo, como por
el locus pérdida
ceruleus
y el núcleo
neuronas
dorsal dopaminérgicas en la sustancia negra. El síndrome clínico de
del vago.
parkinsonismo combina una pérdida de la expresión facial (se denomina cara
de máscara), con una postura inclinada, retraso de los movimientos
voluntarios, marchada festinante (pasos que se acortan de forma progresiva y
acelerados), rigidez y temblor de “pildorero”. Este tipo de alteración motora
puede verse en varias enfermedades que dañan el sistema dopaminérgico
nigroestriado. Varias enfermedades neurodegenerativas se asocian a síntomas
de Parkinsonismo. Este se puede inducir mediante fármacos como
antagonistas dopaminérgicos o toxinas que dañan selectivamente al sistema
dopaminérgico. La principal enfermedad degenerativa que afecta al sistema
nigroestriado es la EP.
El diagnóstico de sospecha de EP se puede basar en la presencia de la tríada
central del Parkinsonismo (temblor, rigidez y bradicinesia), siempre que no
exista un tóxico u otra etiología conocida de base. Se confirma con la
respuesta sintomática ante el aporte de L-DOPA- Existen evidencias claras de
que esta enfermedad no se limita a las neuronas dopaminérgicas o los ganglios
basales. Existen datos que dicen que la degeneración de la sustancia negra
(que provoca los síntomas motores) representan un estadio intermedio en una
enfermedad progresiva que comienza en la parte distal del tronco del encéfalo
y que puede evolucionar hasta afectar a la corteza cerebral, con el
consiguiente trastorno cognitivo (demencia con cuerpos de Lewy).
Las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra emiten proyecciones hacia
el estriado y si degeneración en la EP se asocia a una reducción del contenido
de dopamina en el estriado. La gravedad del síndrome motor es proporcional a
la deficiencia de dopamina, puede corregirse (en parte) mediante el
tratamiento sustitutivo con L-DOPA (precursor inmediato de la dopamina).
Pero, el tratamiento no revierte los cambios morfológicos ni detiene la
progresión de la enfermedad, al progresar, el tratamiento farmacológico pierde
eficacia, y resulta cada vez más difícil controlar los síntomas. La estimulación
cerebral profunda se ha convertido en un tratamiento de los síntomas motores
de la EP. La evidencia epidemiológica sugiere que la exposición a pesticidas
es un factor de riesgo de la EP, mientras que la cafeína y la nicotina pueden
ser protectoras.
Genética molecular y patogenia. La EP se asocia a la acumulación y
agregación de las proteínas, alteraciones mitocondriales y pérdida de neuronas
en la sustancia negra y otras regiones del cerebro. Aunque la EP es esporádica
en la mayoría de los casos, también se han identificado causas genéticas.
• El primer gen identificado como causa de EP autosómico dominante codifica
la α-sinucleína, proteína transportadora de lípidos abundante, en condiciones
normales se asocia a la sinapsis. Esta proteína es un componente fundamental
del cuerpo de Lewy, que es un rasgo diagnóstico de la EP. Las mutaciones de
la α-sinucleína, son poco frecuentes y pueden corresponder a mutaciones
puntuales y amplificaciones en la región del cromosoma 4q21 donde esta el
gen. La α-sinucleína forma agregados, dentro de ellos, los mas tocios para las
neuronas son los oligómeros pequeños. Los agregados pueden liberarse en una
neurona y ser captados por otra. Los agregados que contienen α-sinucleína (en
forma de cuerpos de Lewy y axones de Lewy) aparecen, en primer lugar, en el
bulbo raquídeo y posteriormente en áreas contiguas del cerebro, ascendiendo
por el tronco del encéfalo y alcanzando las estructuras límbicas y por último la
neocorteza.
• La disfunción mitocondrial ha sido implicada como factor en las formas
autosómicas recesivas de EP causadas por mutaciones en los genes que
codifican las proteínas DJ-1, PINK1 y parkina. En condiciones normales, la
combinación de PINK1 y parkina condicionan la eliminación de las
mitocondrias disfuncionales mediante mitofagia.
• Las mutaciones en el gen que codifica la LRRK2 (cinasa 2 rica en
repeticiones de leucina) son una causa mas frecuente de EP autosómica
dominante y también en algunos casos esporádicos de la enfermedad. Las
ganancias de la LRRK2 pueden contribuir a la aparición de la EP.
llamativo
normal),
de lasmotor
Demencia con cuerpos de Lewy
El 10-15% de los pacientes con una EP desarrollan demencia, sobre todo con
la edad. Las características típicas son una evolución fluctuante, alucinaciones
y llamativos signos frontales. Algunos pacientes afectados muestran evidencia
patológica de una enfermedad de Alzheimer (o con menos frecuencia de otras
enfermedades degenerativas con cambios cognitivos) asociada a la EP, la
lesión histológica mas llamativa es la existencia de cuerpos de Lewy
diseminados en las neuronas de la corteza y el tronco del encéfalo. Están
compuestos por α-sinucleina, se ven también axones anómalos, que contienen
la proteína agregada y se llaman axones de Lewy. La carga de cuerpos de
Lewy corticales suele ser extremadamente baja y no esta claro porque
mecanismo la enfermedad altera la función cognitiva.
SÍNDROMES DE PARKINSONISMO ATÍPICOS
Además de las formas de enfermedad de Parkinson, existen una serie de
trastornos que incluyen el parkinsonismo como componente de los síntomas
(bradicinesia y rigidez). Estas enfermedades, responden de forma mínima al
tratamiento con L-DOPA, se diferencian de la EP por la existencia de signos y
síntomas adicionales. Por este motivo se consideran “Sindromes de
Parkinsonismo atípicos” o “Sindromes de Parkinson Plus”.
Parálisis supranuclear progresiva (PSP)
Es una taupatía en la cual los pacientes afectados suelen desarrollan rigidez
progresiva del tronco, desequilibrio con frecuentes caídas y dificultad para los
movimientos oculares voluntarios. Otros síntomas son distonía de la nuca,
parálisis seudobulbar y una demencia progresiva leve. La aparición suele
ocurrir entre la quinta y séptima década de la vida y el cuadro es mas
frecuente en los hombres que en las mujeres. Suele causar la muerte a los 5-7
años de la aparición.
Aunque la característica patológica de la PSP es la presencia de inclusiones
que contienen tau en las neuronas y la glía, las mutaciones responsables en el
gen de tau solo se han encontrado en unos pocos casos. Sin embargo, el riesgo
de PSP esporádica se relaciona con polimorfismos de un nucleótido único que
se localiza cerca del locus del gen de tau.
MORFOLOGÍA – PARÁLISIS SUPRANUCLEAR PROGRESIVA (PSP)
Se observa una amplia pérdida neuronal en el globo pálido, el núcleo subtalámico, la sustancia
negra, los colículos, la sustancia gris periacueductal y el núcleo dentado del cerebelo. En las
regiones afectadas se encuentran ovillos fibrilares globosos, en las neuronas y en la glía.
Degeneración corticobasal (DCB)
Es una taupatía que se caracteriza por rigidez extrapiramidal, alteraciones
motoras asimétricas (movimientos espásticos de las extremidades) y trastornos
de la función cortical superior (típicamente en forma de apraxias). Igual que
sucede en la PSP, puede producirse un deterioro cognitivo, en fases tardías de
la enfermedad. La DCB y PSP comparten varias características, en la PSP se
suele encontrar una mayor carga de lesiones que contienen tau en el tronco del
encéfalo y la sustancia gris profunda, mientras que en la DCB se suele afectar
mas la corteza cerebral.
MORFOLOGÍA – DEGENERACIÓN CORTICOBASAL (DCB)
El cerebro muestra atrofia cortical, sobre todo en los lóbulos motores, premotores y parietales
anteriores. En las regiones afectadas se ve una pérdida neuronal, gliosis y neuronas “balonizadas”
(acromasia neuronal). Se describe tau en los astrocitos (“astrocitos en pecho”), en los
oligodendrocitos (“cuerpos coloides”), las neuronas ganglionares basales y las neuronas
corticales. Los hallazgos patológicos más específicos de DCB son los cúmulos de prolongaciones
para tau alrededor de los astrocitos (“placas astrocíticas”) y tau en la sustancia gris y blanca. En la
sustancia negra y locus ceruleus se observa perdida de neuronas pigmentadas, acromasia neuronal
y ovillos.
ATROFIA MULTISISTÉMICA (AMS)
 Es un trastorno esporádico, el cual, afectada a varios sistemas funcionales biogenia de las mitocondrias y la protección frente a las lesiones oxidativas y
del cerebro, se caracteriza por inclusiones citoplásmicas de α-sinucleína la reducción de su actividad puede traducirse en un aumento de la
en los oligodendrocitos. La característica patológica de la AMS se observa en susceptibilidad de las células afectadas frente al estrés oxidativo. Otras vías
las celulas gliales y a degeneración de las vías de sustancia blanca, también de implicadas, incluye la alteración en la expresión del factor de crecimiento,
neuronas, pero sin inclusiones. El termino múltiple alude tres circuitos llamado factor neurótropo derivado del cerebro (BDNF) y los efectos
neuroanatómicos definidos que se afectan: (1). El circuito nigroestriado perniciosos de los agregados de proteínas, que pueden alterar las vías de
(produce Parkinsonismo), (2). El circuito olivopontocerebeloso (produce degradación de los proteosomas y de autofagia.
ataxia) y (3). El sistema nervioso autónomo, incluidos los elementos centrales
MORFOLOGÍA – ENFERMEDAD
(produce disfunción DE HUNTINGTON
autónoma, con hipotensión(EH) ortostática como elemento
El cerebro es pequeño y muestra una llamativa atrofia del núcleo caudado y en ocasiones el
destacado). En un individuo puede predominar uno de estos componentes al
putamen. El globo pálido puede estar atrofiado secundariamente y los ventrículos laterales y
comienzo
tercero de la Es
están dilatados. enfermedad,
frecuente verpero al en
atrofia progresar, es típica
el lóbulo frontal, no la
tanafectación
frecuente ende los
el lóbulo
demás
parietal y en sistemas.
ocasiones en toda la corteza. Se ve perdida de neuronas del estriado, los cambios
mas importantes se localizan en el núcleo caudado, sobre todo en la cola y en las regiones
Patogenia.
próximas La α-sinucleína
al ventrículo. es el
Se afectan tanto las principal componente
neuronas grandes de las inclusiones.
como pequeñas, La
aunque se pierden
primero
AMS las es
pequeñas.
un cuadroDos poblaciones
esporádico de y noneuronas
se ha seidentificado
conservan: las neuronas
como causapositivas
ningunapara
diaforasa, que expresan
mutación el óxido
en el gen que nítrico sintasa
codifica y las neuronas positivas
la α-sinucleina. para colinesterasa
Para existir un conjuntodedegran
tamaño. Ambas actúan como interneuronas locales. Existe una correlación entre el grado de
polimorfismos cerca de este gen que aumentan el riesgo. La carga de las
degeneración del estriado y la gravedad de los síntomas clínicos. En las neuronas del estriado y la
inclusiones
corteza cerebral, seaumenta
encuentranalagregados
progresarde la enfermedad,
la proteína las inclusiones desaparecen
huntingtina.
cuando las células mueren en estadios finales. Pueden existir inclusiones
citoplásmicas gliales sin pérdida neuronal, se sugiere que es el principal Características clínicas. La pérdida de las neuronas espinosas del estriado
acontecimiento patológico, se observan de forman constante inclusiones en el conduce a una desregulación del circuito de los ganglios basales, que modula
citoplasma de las células gliales de la sustancia blanca que se proyectan hacia la función motora. Esta neurona sirve para amortiguar la actividad motora, la
o desde la corteza motora. Se sugiere que los oligodendrocitos pueden adquirir degeneración en la EH de estas se traduce en un aumento de la actividad
los agregados de α-sinucleina de forma secundaria a partir de las neuronas motora, se manifiesta como una coreoatetosis.
lesionadas o a punto de morir. Cuando los oligodendrocitos contienen α-
sinucleina se vuelven más sensibles al estrés oxidativo y muestran alteraciones La EH se manifiesta en la cuarta o quinta década de la vida y se relaciona con
en la interacción con la matriz extracelular la longitud de las repeticiones de CAG en el gen HHT. Los síntomas motores
suelen anteceder al deterioro cognitivo. El trastorno del movimiento es
MORFOLOGÍA – ATROFÍA MULTISISTEMICA (AMS) coreiforme, con un aumento de los movimientos espásticos involuntarios de
Los hallazgos patológicos en la AMS corresponden con la presentación clínica. En las variantes
todas las partes del cuerpo, son típicos los movimientos de torsión de las
cerebelosas se ve atrofia cerebelosa, de los pedículos cerebelosos, la protuberancia (sobre todo la
base) y el bulbo raquídeo (sobre todo la oliva inferior), en las formas Parkinsonianas la atrofia extremidades. Entre los síntomas precoces de la disfunción cortical superior
afecta tanto a la sustancia negra como al estriado (sobre todo al putamen). Las regiones atróficas destacan la tendencia al olvido y trastornos del pensamiento y afectivos, pero
del cerbero muestran evidencias de pérdida neuronal e inclusiones citoplásmicas y nucleares también progresa a demencia grave. Aunque los pacientes con una EH tienen
neuronales. un riesgo aumentado de suicidio, la causa de muerte natural mas frecuente es
la infección intercurrente. No existe un tratamiento eficaz.
Las inclusiones citoplásmicas gliales en los oligodendrocitos contienen α-sinucleina y ubicuitina.
Pueden encontrarse inclusiones parecidas en el citoplasma de las neuronas, en los núcleos de las
DEGENERACIONES ESPINOCEREBELOSAS
células gliales y las neuronas y en los axones.

Estas enfermedades degenerativas afectan al cerebelo, además de otros

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON (EH)
Es un trastorno autosomico dominante caracterizado por alteraciones
progresivas del movimiento y demencia y causado por la degeneración de
las neuronas del estriado. Son típicos los movimientos espásticos,
hipercinéticos y distónicos de todas las partes del cuerpo (corea), los pacientes
pueden desarrollar bradicinesia y rigidez. La enfermedad es implacablemente
progresiva y provoca la muerte despues de una evolución media de unos 15
años.
Genética molecular y patogenia. La EH es causada por expansiones de
tripletes de poliglutaminas. El gen de la EH (HTT), se localiza en el
cromosoma 4p16.3 y codifica una proteína, la huntingtina. En el primer exón
del gen se encuentra una extensión de repeticiones de CAG, el gen HTT
normal contiene entre 6 y 35 copias del triplete, cuando el numero de tripletes
supera este nivel, se asocia a la EH. Existe una relación inversa entre el
número de tripletes y la edad de aparición, cuanto mas largas son las
repeticiones, mas pronto se manifiesta el cuadro. Las expansiones de las
repeticiones pueden producirse durante la espermatogenia, por lo que la
transmisión paterna se puede asociar a un inicio mas temprano en la siguiente
generación, se conoce como anticipación. No se describe ninguna variante
esporádica de la EH.
elementos del SN, sobre todo a la medula espinal (tanto las vías que se
proyectan hacia el cerebro como las columnas dorsales, que no lo hacen) y a
los nervios periféricos. Dada la localización anatómica de las lesiones, los
síntomas clínicos suelen incluir ataxias cerebelosa y sensitiva, espasticidad y
neuropatía sensitivomotora periférica. Estas enfermedades tienen diferencias
en los patrones de herencia, edad de aparición y signos y síntomas. Tienen en
común la perdida neuronal.
El termino ataxia espinocerebelosa (AEC) se aplica a una serie de trastornos
heredados de forma autosómica dominante. Otros trastornos son autosómicos
recesivos, caracterizados por una degeneración espinocerebelosa: la ataxia de
Friedreich y la ataxia-telangiectasia. Existe otro grupo pequeño de trastornos
hereditarios caracterizados por episodios de ataxia u otros síntomas de
disfunción cerebelosa, se asocia a mutaciones en los genes de las subunidades
de los canales iónicos.
Ataxias espinocerebelosas (AEC)
Este grupo de trastornos genéticos se presentan con signos y síntomas
relacionados con el cerebelo (ataxia progresiva), el tronco del encéfalo, la
médula espinal y los nervios periféricos, y otras regiones del cerebro. Se
caracteriza por pérdida de neuronas en las áreas afectadas y degeneración
secundaria de las vías de sustancia blanca.

Parece que la expansión de la región de poliglutaminas aportan una ganancia
de función tóxica a la huntingtina. Aunque la huntingtina se expresa en todos
los tejidos del cuerpo, los efectos deletéreos de la forma mutante solo afectan
a algunas partes seleccionadas del SNC. Las características patológicas es la
agregación de las proteínas y el desarrollo de inclusiones intranucleares que
contienen huntingtina. Existen evidencias de que la huntingtina agregada
puede ser captada por las neuronas, sugiriendo la posible extensión de una
neurona a otra. Otra forma implicada en el desarrollo de la EH, es la
desregulación de la transcripción, las formas mutantes de la huntingtina se
ligan a diversos reguladores de la transcripción, como los implicados en la
Genética molecular. Se han incluido mas de 30 entidades diferentes. Se han
reconocido tres tipos distintos de mutaciones:
• Enfermedades por poliglutaminas: Vinculadas con la expansión de un
triplete CAG, igual que la EH. Se produce la expansión de poliglutaminas y
aparecen inclusiones en las neuronas. El grupo de enfermedades por
poliglutaminas incluye las AEC 1,2,3 (denominada enfermedad de Machado-
Joseph), 6, 7 (es especial porque se asocia a alteraciones visuales) y 17 y
atrofia dentadorrubral palidoluisina (ADRPL).
 • Expansión de triples en regiones no codificadas: Se conocen cinco formas de
AEC, en los que este mecanismo es el responsable, cada una esta vinculada a
un locus génico distinto. Son AEC 8, 10, 12, 31 y 36. No está clara la relación
entre la expansión de estos tripletes y las manifestaciones de la enfermedad.
• Mutaciones puntuales: Otras 10 AEC se asocian a mutaciones en diversos
genes, cuya expresión no se limita a las neuronas y que codifican proteínas
cuyas funciones son desconocidas.
Ataxia de Friedreich
Es un trastorno autosomico recesivo que cursa con ataxia progresiva,
espasticidad, debilidad, neuropatía sensitiva y miocardiopatía. Se manifiesta
en la primera década de la vida con una ataxia para la marcha, seguida de
torpeza con las manos y disartria. Los reflejos tendinosos profundos están
deprimidos o faltan por completo. Se altera la sensación de la posición
articular y de la vibración y a veces se pierde la sensibilidad dolorosa, térmica
y al tacto ligero. La mayoría de los casos desarrollan pie cavo y cifoscoliosis.
La mayor parte de los pacientes se encuentran limitados a una silla de ruedas a
los 5 años del inicio y la esperanza de vida se suele limitar a los 40 a 50 años.
La miocardiopatía asociada determina una elevada incidencia de arritmias e
insuficiencia cardíaca congestiva, que contribuyen a la muerte de la mayoría
de los pacientes. Se describe diabetes simultánea hasta en el 25% de los
pacientes.
Esta ataxia se debe a una expansión por repeticiones del trinucleótido GAA en
el cromosoma 9q13, de un gen que codifica la frataxina, proteína presenta en
la membrana interna de la mitocondria, participa en el ensamblaje de las
enzimas que acumulan hierro y azufre. Los pacientes afectados presentan unas
concentraciones extremadamente bajas de la proteína.
MORFOLOGÍA – ATAXIA DE FRIEDREICH
En la medula espinal se pierden axones y aparece gliosis. Se observa generación de las neuronas
en la médula espinal (columna de Clarke), el tronco del encéfalo (núcleos de los pares craneales
VII, X y XII), el cerebelo (núcleo dentado y células de Purkinje de la parte superior del vermis) y
las células de Betz de la corteza motora. El número de neuronas grandes de los ganglios de la raíz
dorsal también están reducidas, sus grandes axones mielinizados sufren una degeneración
secundaria. El corazón esta aumentado de tamaño y pueden existir adherencias pericárdicas.
Ataxia-telangiectasia (ATM)
Es un trastorno autosomico recesivo caracterizado por un síndrome atáxico-
discinético que comienza en la primera infancia, con aparición de
telangiectasias en la conjuntiva y la piel e inmunodeficiencia. El gen mutado
esta en el cromosoma 11q22-q23 codifica una cinasa participa en la respuesta
celular frente a las roturas en la doble hélice del ADN, también participa en la
apoptosis, mantiene los telómeros y la homeostasis mitocondrial, participa en
la respuesta frente al estrés oxidativo y mantiene el sistema de degradación de
la ubicuitina-proteosoma. Sigue sin estar claro cual de estas vías contribuye a
la degeneración en los pacientes con ATM.
MORFOLOGÍA – ATAXIA TELANGIECTASIA (ATM)
Las alteraciones se localizan principalmente en el cerebelo, con perdida de las celulas granulosas
y de Purkinje. También degeneran las columnas dorsales, las vías espinocerebelosas y las células
de la asta anterior y aparece una neuropatía periférica. En el SNC se encuentran lesiones
telagangiectásicas, que afectan a la conjuntiva y la piel de la cara, el cuello y los brazos. Las
células de muchos órganos muestran un aumento de tamaño celular, se denomina anficitos. Los
ganglios, el timo y las gónadas son hipoplásicas.
Características clínicas. La enfermedad progresa de forma inexorable y los
pacientes fallecen durante la segunda década de la vida. Los síntomas iniciales
son infecciones sinopulmonares de repetición e inestabilidad en la marcha.
Luego aparece disartria y alteraciones del movimiento ocular. Muchos
individuos desarrollan neoplasias linfoides, sobre todo leucemias de linfocitos
T.
ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA (ELA)
Es una enfermedad progresiva, se observa una pérdida de neuronas
motoras superiores en la corteza motora y las neuronas motoras
inferiores en la medula espinal y el tronco del encéfalo. La perdida de estas
neuronas provoca la desnervación de los músculos, con la consiguiente
debilidad, siendo mas importante a medida que avanza la enfermedad. La
incidencia global es de 2 casos por 100.000 habitantes, afecta ligeramente mas
a los hombres que a las mujeres y suele manifestarse en la quinta década de la
vida o más tarde. La ELA esporádica es mas frecuente que la familiar (ELAF).
Genética molecular y patogenia. Tanto los casos esporádicos como los
familiares se asocian a una degeneración de neuronas motoras superiores e
inferiores, a menudo con evidencia de acumulación de una proteína tóxica. Se
han identificado varios de loci como causa de la ELAF y casi todos son
autosómicos dominantes. Una de las formas hereditarias se asocia a
mutaciones del gen del superóxido dismutasa de cobre-cinc (SOD1) en el
cromosoma 21, esta causa es responsable del 205 de los ELAF. Parece que
esta proteína SOD1 mutada se pliega mal y forma agregados y provoca
lesiones celulares por diversos mecanismos. También se ha observado la
presencia de SOD1 en la ELA sin mutaciones en el gen, lo que sugiere que
esta vía también puede estar implicada en la forma esporádica.
Las mutaciones más frecuentes que produce de forma simultánea la ELA y la
DLFT es la expansión de una repetición de hexanucleótidos en la región 5´, se
estima que la mutación es la base de hasta el 40% de los casos de ELA
familiares y en menor porcentaje de los casos esporádicos. Otros loci que
producen ELA y DLFT codifican proteínas con capacidad de unirse al ARN
como TDP-43 y FUS. Aun no esta clara la relación entre las proteínas y las
manifestaciones de la enfermedad de la neurona motora.
Características clínicas. Entre los síntomas precoces de la ELA están la
debilidad asimétrica de las manos, se traduce en la caída de los objetos y en
dificultad para la realización de tareas motoras finas y la aparición de
calambres y espasticidad en los brazos y las piernas. Al progresar la
enfermedad, disminuye la potencia y el volumen de los músculos y aparecen
contracciones involuntarias de las unidades motoras individuales, se conocen
como fasciculaciones. Finalmente, la enfermedad afecta a los músculos
respiratorios, provocando brotes repetidos de infección pulmonar. La mayoría
de los pacientes tienen una combinación de afectación de las neuronas
motoras superiores e inferiores según indican las características clínicas y
patológicas, también se pueden observar otros patrones.
El termino atrofia muscular progresiva se emplea para los infrecuentes casos
en los que predomina la afectación de la neurona motora inferior, la esclerosis
lateral primaria alude a los casos con predominio fundamentalmente de la
neurona motora superior. Otro patrón, parálisis bulbar progresiva o ELA
bulbar, es la degeneración de forma precoz de los núcleos motores de la parte
distal del tronco del encéfalo y evolución con rapidez, en ellos predomina las
anomalías de la deglución y el habla, la evolución clínica es inexorable
durante un periodo de 1-2 años. Cuando la afectación bulbar es menos grave,
la mitad de los individuos siguen vivos a los 2 años del diagnóstico. Las
neuronas motoras que inervan los músculos extraoculares son las menos
afectadas en la ELA, los casos familiares desarrollan síntomas antes que la
mayoría de los casos esporádicos.
MORFOLOGÍA – ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA (ELA)
Las raíces anteriores de la medula espinal son delgadas por perdida de las fibras de las neuronas
motoras inferiores, hay reducción del número de neuronas en la asta anterior en toda la medula
espinal, se observan alteraciones similares en los núcleos de los pares craneales hipogloso,
ambiguo y motor del trigémino. Las neuronas residuales albergan inclusiones denominadas
cuerpos de Bunina. Los músculos esqueléticos inervados por las neuronas motoras inferiores
degeneradas muestran atrofia neurógena.
OTRAS ENFERMEDADES DE LAS NEURONAS MOTORAS
Atrofia muscular espinal y bulbar (enfermedad de Kennedy)
La enfermedad por expansión de tripletes de poliglutamina ligada al
cromosoma X se caracteriza por la amiotrofia de los miembros distales y los
signos bulbares, como la atrofia y fasciculaciones de la lengua con disfagia,
asociadas a la degeneración de las neuronas motoras inferiores de la médula
espinal y el tronco del encéfalo. La expansión de los tripletes se localiza en el
primer exón del receptor de andrógenos, provocando insensibilidad a estos,
ginecomastia, atrofia testicular y oligospermia. No esta clara la base para la
afectación selectiva de las neuronas motoras, pero se encuentran inclusiones
intranucleares que contienen la proteína afectada. Las lesiones celulares
dependen de la unión del andrógeno al receptor anómalo y la posterior
interacción con el ADN.
Atrofia muscular espinal (AME)
Es un grupo de trastornos genéticos de la infancia con una perdida de las
neuronas motoras inferiores, ocasionan una debilidad progresiva. La variante
mas grave es la de inicio precoz (AME de tipo I, enfermedad de Werdnig-
Hoffmann), se manifiesta durante el primer año de vida y acaba con la vida
del paciente típicamente en 2 años. Otras formas de aparición más tardía como • Enfermedad de Krabbe: Es una leucodistrofia autosómica recesiva, asociada
la AME de tipo III (enfermedad de Kugelberg-Welander), la discapacidad a una deficiencia de galactocerebrósido β-galactosidasa
motora suele aparecer al final de la infancia o en la adolescencia. La gravedad (galactosilceramidasa), enzima necesaria para el catabolismo de los
de la enfermedad depende de la concentración de una proteína llamada SMN, galactocerebrósidos a ceramida y galactosa. Como consecuencia de las
participan en el ensamblaje del espliceosoma. En las células se observa una alteraciones en el catabolismo del galactocerebrósido a galactosilesfingosina,
reducción de los puntos nucleares que contienen SMN. La mayor parte de la las concentraciones altas de este compuesto son citotóxicas. La evolución
proteína SMN, procede del gen SMN1 en el cromosoma 5q. Todas las clínica es rápidamente progresiva y los síntomas aparecen habitualmente entre
variantes de la AME se asocian a una alteración de SMN1 (habitualmente por los 3 y 6 meses de edad (con predominio de los signos motores, como rigidez
deleción). y debilidad). Es raro que sobrevivan mas de 2 años. El cerebro muestra
perdida de mielina y oligodendrocitos en el SNC y un proceso parecido en los
CONCEPTOS CLAVE
ENFERMEDADES METABÓLICAS GENÉTICAS
Enfermedades neurodegenerativas
• Estas enfermedades se caracterizan por una perdida neuronal progresiva que afecta a circuitos neuronales
específicos y regiones cerebrales determinadas. La mayoría se asocian a la acumulación de agregados de
Laproteínas
alteración de los procesos metabólicos en las neuronas y la glía, sobre todo
anómalas.
de• los
Las implicados
enfermedades se enpueden
las vías de según
agrupar degradación o síntesis
su presentación clínica específicos
en: demencias,del SN, del
trastornos
movimiento
provoca unahipocinéticos (incluidos los tiposprogresivas
serie de enfermedades de parkinsonismo),
que trastorno del movimiento
se manifiestan hipercinéticos,
típicamente
ataxias cerebelosas y enfermedades de neurona motora.
en• fases precoceslade
En las demencias máslafrecuente
vida. Algunos se manifiestan
es la EA (placas de Aβ y ovillosendeel periodo
tau), posnatal
otras demencias son las
inmediato, mientras
diversas variables de DLFT otros enlasfases
(tanto de tau mas
como tardías del desarrollo.
las que presentan Las yformas
otras inclusiones) de con
la demencia
cuerpos de más
aparición Lewy (con lesiones que
precoces contienen
suelen α-sinucleina.
tener una evolución clínica mas rápida y
• Dentro de los trastornos del movimiento hipocinético, el más frecuente es la enfermedad de Parkinson, se
agresiva.
asocia a inclusiones de α-sinucleina, otras enfermedades que cursan con parkinsonismo como parte de sus
síntomas son la PSP y la DCB.
• La sistemas
Los ELA es la formade frecuente de enfermedad
clasificación de la neurona
actuales se motora
basan y existen
en ladiversas causaso genéticas,
célula el
aunque también hay variantes esporádicas.
comportamiento afectado (neuronales o de la sustancia blanca), en el orgánulo
subcelular afectado (ej, lisosomas, peroxisomas o mitocondrias) o en la vía
metabólica implicada (ej. Esfingolipidosis o glucogenosis). La siguiente nervios periféricos. Las neuronas y axones están conservados. Un rasgo único
clasificación se basa en los comportamientos celulares. de esta enfermedad, es la agregación de macrófagos ingurgitados (células
globoides) en el parénquima cerebral y alrededor de los vasos. El trasplante de
• Enfermedades por depósito neuronal: Son principalmente trastornos las células madre hematopoyéticas resulta beneficioso, permite la repoblación
autosómicos recesivos causados por una deficiencia de una enzima implicada del SNC por microglía con competencia enzimática y es más beneficioso
en el catabolismo de los esfingolípidos (incluidos los gangliósidos), los cuando se realiza antes de la aparición de deficiencias neurológicas (lo mismo
mucopolisacáridos o los mucolípidos. Se caracteriza por la acumulación del sucede en la leucodistrofia metacromática).
sustrato de la enzima dentro de los lisosomas de las neuronas, con la • Leucodistrofia metacromática: Es una enfermedad autosómica recesiva,
consiguiente muerte neuronal. La afectación de las neuronas corticales derivada de la deficiencia de la enzima lisosómica arilsulfatasa A. Este enzima
provoca una perdida de la función cognitiva y también pude ocasionar esta presenta en varios tejidos, separa el sulfato de los lípidos que lo contienen
convulsiones. (sulfátidos) como primer paso para su degradación. La deficiencia de esta
• Leucodistrofias: Trastornos autosómicos recesivos causados por mutaciones enzima provoca la acumulación de sulfátido, sobre todo de cerebrósido
en los genes que codifican las enzimas implicadas en la síntesis o el sulfato. Estos sulfátidos contribuyen a las lesiones de la sustancia blanca,
catabolismo de la mielina. Cursan con una afectación difusa de la sustancia incluida la inhibición de la diferenciación de los oligodendrocitos y la
blanca, que conduce a un deterioro de las capacidades motoras, espasticidad, inducción de una respuesta proinflamatoria por parte de la microglía y los
hipotonía o ataxia. astrocitos. El hallazgo mas llamativo es la desmielinización, con la
• Encefalopatías mitocondriales: Trastornos de la fosforilación oxidativa, consiguiente gliosis. Se puede detectar un material metacromático en los
suele afectar a múltiples tejidos, incluido el musculo esquelético. Cuando nervios periféricos y en la orina (este último un método para establecer el
afectan al cerebro, la sustancia gris se afecta mas que la blanca, por la mayor diagnóstico).
demanda metabólica de las neuronas. Estos pueden deberse a mutaciones en • Adrenoleucodistrofia: Es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X
los genomas mitocondriales o nucleares. asociada a mutaciones en una familia de transportadores, participan en el
transporte de las moléculas hacia el peroxisoma. Los hombres jóvenes
ENFERMEDADES POR DEPÓSITO NEURONAL manifiestan cambios de conducta e insuficiencia suprarrenal. La enfermedad
se caracteriza por concentraciones aumentadas de ácidos grasos en el suero.
Se caracterizan por la acumulación de material de depósito dentro de las Los síntomas se deben a una perdida de mielina en el SCN y los nervios
neuronas, típicamente seguida de la muerte de estas. Las manifestaciones periféricos, además de la insuficiencia suprarrenal. En la sustancia blanca se
neurológicas que se deben a esta disfunción y muerte neuronal suelen ser pierde la mielina con gliosis y extensa infiltración linfocítica. Un trastorno se
convulsiones y una perdida de la función neurológica. Algunos se deben a presenta en los adultos (hombres como mujeres) como un trastorno lentamente
deficiencias de enzimas específicas, otros a defectos en la circulación de las progresivo de los nervios periféricos, se llama adrenomieloneuropatía, los
proteínas o los lípidos en el interior de las neuronas. Algunos ejemplos de síntomas de las mujeres suelen ser mas leves.
estas enfermedades son; la enfermedad de Tay-Sachs o de Niemann-Pick y las
mucopolisacaridosis. Las lipofuscinosis ceroides son trastornos en los que se Existen más formas de leucodistrofias, algunas con defectos en el
acumulan pigmentos de lípidos en las neuronas, dando disfunción neuronal, lo metabolismo de los lípidos. Se han identificado varios mecanismos mas de
cual provoca una combinación de ceguera, deterioro motor y cognitivo y lesión selectiva de la sustancia blanca, incluidas mutaciones en los genes que
convulsiones. codifican las proteínas necesarias para la formación de la mielina (enfermedad
de Pelizaeus-Marzbacher) o de las proteínas de los filamentos intermedios,
LEUCODISTROFIAS como GFAP (enfermedad de Alexander) y los genes para las diversas
subunidades del factor de inicio de la traducción eIF2B (leucoencefalopatía
Se deben a mutaciones de los genes cuyos productos están implicados en evanescente de la sustancia blanca).
la generación, recambio y mantenimiento de la mielina. La función
cerebral normal depende de las conexiones entre las neuronas y de la ENCEFALOMIOPATÍAS MITOCONDRIALES
integridad de las propias. Las leucodistrofias se manifiestan típicamente con
una pérdida insidiosa y progresiva de la función cerebral, a menudo en edades Los trastornos de la generación de energía pueden provocar una serie de
tempranas. Muchas de las leucodistrofias se deben a defectos de una sola enfermedades neurológicas, a menudo asociadas a alteraciones en otros
enzima que determina una alteración del metabolismo de los lípidos asociados tejidos. La dependencia critica de las neuronas de la fosforilación oxidativa
a la mielina, otra serie de alteraciones genéticas pueden provocar para la formación de ATP se traduce en la frecuente afectación del SNC en
enfermedades de la sustancia blanca. estos trastornos.
 El genoma mitocondrial, se hereda por completo de la madre, codifica solo 13 secundaria a trastornos gástricos, como carcinomas, gastritis crónica o
proteínas, 22 ARNt y 2 ARNr. Las demás proteínas implicadas en la función vómitos persistentes.
mitocondrial se codifican en el genoma nuclear. Algunos trastornos
MORFOLOGÍA – DEFICIENCIA
mitocondriales muestran una DEtransmisión
TIAMINA (B1) materna, porque los genes afectados
La encefalopatía
se localizandeen Wernicke se caracteriza
el genoma por focospero
mitocondrial, de hemorragia
otros no.y Unnecrosis en lospara
aspecto cuerpos
mamilares y en las paredes del tercer y cuarto ventrículo. Las lesiones iniciales muestran capilares
comprender esta enfermedad, es la heteroplasmia, describe un proceso en el
dilatados con células endoteliales prominentes. Estos capilares se vuelven permeables y dan
que las células tienen una mezcla de mitocondrias normales y anómalas
origen a zonas hemorrágicas. Luego aparece infiltración por los macrófagos y se desarrolla un
(asociado
espacio quístico alleno
unade mutación
macrófagosdel genoma
cargados mitocondrial).Estas
con hemosiderina. Loslesiones
trastornos
crónicas
mitocondriales
predominan del SNC
en los pacientes tienen de
con síndrome como dianaLasselectiva
Korsakoff. lasnúcleo
lesiones del neuronas y la del
dorsomedial
sustancia
tálamo parecen gris, las alteraciones
correlacionarse de la generación
con las alteraciones de energía
de la memoria suelen traducirse en
y la confabulación.
un aumento de las concentraciones de lactato tisular.
Deficiencia de vitamina B12
• Encefalomiopatía mitocondrial, con acidosis láctica y episodios parecidos a
La deficiencia de esta vitamina puede provocar la degeneración combinada
ictus (MELAS): Se caracteriza por episodios repetidos de disfunción
aguda de la médula espinal, afectan a los tractos espinales tanto ascendentes
neurológica aguda, cambios cognitivos y evidencia de afectación muscular,
como descendentes. Las lesiones se deben a un defecto en la formación de
con debilidad y acidosis láctica. Se observan áreas de infarto, se asocian a
mielina, el mecanismo no se conoce. Los síntomas pueden evolucionar en
proliferación vascular y calcificación focal. Tanto las neuronas como las
semanas, inicialmente cursa con adormecimiento, cosquilleo y ataxia leve
células del musculo liso vascular tienen alteraciones en la expresión del
bilateral y simétrica de las extremidades inferiores, pueden evolucionar a
citocromo C oxidasa, sugiere que la patogenia depende tanto de cambios
debilidad espástica. Se puede producir paraplejía completa, solo en fases
metabólicos en las neuronas como de la capacidad de respuesta de la
tardías. Un tratamiento rápido con reposición de vitaminas produce mejoría
vasculatura cerebral. La mutación mas frecuente en la MELAS se localiza en
clínica, aunque la recuperación es mala si la paraplejia ya se ha desarrollado.
el gen que codifica la ARNt leucina mitocondrial (MTTL1).
Se ve tumefacción de las capas de mielina, con el tiempo también degeneran
• Epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas (MERRF): Es una enfermedad
los axones. En las fases precoces del proceso se afecta al nivel torácico medio
trasmitida por vía materna, los individuos afectados desarrollan mioclonías,
y desde allí se extiende el proceso en sentido proximal y distal.
convulsiones y evidencia de una miopatía. La miopatía se caracteriza por la
presencia de fibras rojas rasgadas en la biopsia muscular. Otro componente es
SECUELAS NEUROLÓGICAS DE LAS ALTERACIONES
la ataxia, asociada a perdida de neuronas en el sistema cerebeloso (incluida la
METABÓLICAS
oliva inferior del bulbo, la corteza cerebelosa y los núcleos profundos). La
mayor parte de los casos de MERRF se asocian a mutaciones en los ARNt,
Hipoglucemia
distintas de las mutaciones específicas del ARNt asociada a MELAS.
El cerebro necesita glucosa y oxígeno para la producción de energía, los
• Síndrome de Leigh: Es una enfermedad de los lactantes, caracterizada por
efectos celulares del descenso de la glucosa, se parece a los de una hipoxia.
acidemia láctica, detención del desarrollo psicomotor, problemas para la
Algunas regiones del cerebro son mas sensibles a la hipoglucemia que otras.
alimentación, convulsiones, parálisis extraoculares y debilidad con hipotonía.
Produce inicialmente una lesión selectiva de las neuronas piramidales grandes
La muerte suele producirse en los primeros 1-2 años. Se muestran regiones
de la corteza cerebral, cuando es grave, puede ocasionar una necrosis
multifocales de destrucción del tejido cerebral asociadas a un aspecto
seudolaminar de la corteza, con afectación de las capas profundas. El
espongiforme y proliferación de los vasos. Se da la afectación de los núcleos
hipocampo también puede sufrir lesiones por agotamiento de la glucosa y
del tronco del encéfalo, el tálamo y el hipotálamo, en forma simétrica. Se ha
pueden mostrar una importante perdida de neuronas piramidales en el sector
identificado una amplia gama de mutaciones como causantes del síndrome de
de Sommer (área de CAI) del hipocampo. Las células de Purkinje del cerebelo
Leigh, incluyen mutaciones en el ADN mitocondrial y nuclear con afectación
son sensibles a la hipoglucemia, aunque en menor medida que a la hipoxia.
de los componentes de los complejos de la fosforilación oxidativa.
Pueden aparecer lesiones extensas en muchas regiones del cerebro si la
CONCEPTOS CLAVE concentración y la duración de la hipoglucemia son suficientemente intensas.
Enfermedades metabólicas genéticas
• Las mutaciones que afectan a las vías sintéticas o metabólicas pueden afectar al SN. Hiperglucemia
• Las enfermedades de inicio mas precoz muestran un grado de lesión y una velocidad de Sobre todo, en casos de diabetes mellitus mal controlada y asociada a
evolución más graves. cetoacidosis o a coma hiperosmolar, no ocasiona cambios morfológicos
• Las enfermedades por deposito neuronal suelen heredarse de forma autosómica recesiva. significativos en el cerebro. Los pacientes afectados se deshidratan y
El hallazgo característico es la acumulación de materiales dentro de las neuronas, con
desarrollan confusión, estupor y coma. El agotamiento de líquidos debe
evidencia de muerte neuronal. Las convulsiones son elementos clínicos frecuentes, junto
con la perdida de la función cognitiva. corregirse gradualmente, si no se hace con rapidez, puede provocar un edema
• Las leucodistrofias son típicamente autosómicas recesivas con alteraciones en la síntesis o cerebral.
el recambio de los componentes de la mielina. La disfunción motora, incluida la
espasticidad, hipertonía o hipotonía y ataxia. Encefalopatía hepática
• Las Encefalomiopatía mitocondriales afectan a las neuronas, además de a otros tejidos Se asocia a una respuesta glial en el SNC, parece que los mediadores
fuera del SN. Se pueden asociar a mutaciones del genoma nuclear y mitocondrial. implicados son las concentraciones altas de amoniaco y las citocinas
proinflamatorias. Aparecen astrocitos aumentados de tamaño conocidos como
células de Alzheimer tipo II, en la corteza cerebral, ganglios basales y en otras
TRASTORNOS METABÓLICOS Y TÓXICOS regiones de la sustancia gris subcortical.
ADQUIRIDOS
TRASTORNOS TÓXICOS
Estas enfermedades son causas relativamente frecuentes de enfermedades
neurológicas. Se comentan aspectos de varios trastornos tóxicos importantes, con
importancia neurológica
DEFICIENCIAS VITAMÍNICAS
Monóxido de carbono
Deficiencia de tiamina (vitamina B1) Muchas alteraciones por este monóxido son consecuencia de la alteración de
La encefalopatía de Wernicke se debe a una deficiencia de tiamina y se la capacidad de transporte de oxígeno de la hemoglobina, también por la
caracteriza por un cuadro de inicio agudo, combina síntomas psicóticos y inhibición del trasporte de electrones en la mitocondria. Aparecen lesiones
oftalmoplejía. Los síntomas agudos son reversibles si se tratan con tiamina. Si selectivas de las neuronas de las capas III y V de la corteza cerebral, del sector
no se trata, puede progresar a un proceso irreversible, llamado síndrome de de Sommer en el hipocampo y de las células de Purkinje. Puede dar una
Korsakoff, se caracteriza por alteraciones importantes de la memoria a corto necrosis bilateral del globo pálido, la desmielinización de las vías de sustancia
plazo y confabulación. Este síndrome es frecuente en presencia de blanca aparece mas tarde.
alcoholismo crónico, también en pacientes con una deficiencia de tiamina
Metanol
La toxicidad del metanol afecta a la retina, la degeneración de las células
ganglionares puede producir ceguera. También una necrosis bilateral selectiva
del putamen y necrosis focal de la sustancia blanca. La toxicidad del metanol
aparece tras la ingesta de licores ilegales contaminados por metanol o cuando
se emplea como sustituto del etanol.
Etanol
Los efectos de la intoxicación aguda son reversibles, pero la ingestión crónica
abusiva de alcohol se asocia a secuelas neurológicas, incluido el síndrome de
Wernicke-Korsakoff por la deficiencia de tiamina. Por el consumo crónico de
alcohol puede producir una disfunción cerebelosa en el 1% de los casos, con
ataxia troncal, marcha inestable y nistagmo. Se ve atrofia y perdida de las
celulas granulosas, sobre todo en el vermis anterior. En los casos avanzados se
observa una pérdida de las células de Purkinje y proliferación de los astrocitos
adyacentes (gliosis de Bergmann).
RADIACIÓN
La exposición del cerebro a la radiación puede ser accidental o terapéutico. La
exposición a dosis muy elevadas de radiación (> 10 Gy) puede producir
nauseas intratables, confusión, convulsiones y un coma de instauración rápida,
seguido de muerte. Los efectos tardíos de la radiación pueden manifestarse
con síntomas de rápida evolución, como cefalea, náuseas, vómitos y edema de
papila, incluso meses o años despues de la irradiación.
Se encuentran extensas áreas de necrosis coagulativa, sobre todo en la
sustancia blanca. Esta lesión se asocia a un intenso edema del tejido
subyacente, con necrosis fibrinoide y al final esclerosis. Los axones y los
CONCEPTOS CLAVE
Enfermedades metabólicas genéticas
• Algunas deficiencias vitamínicas producen una enfermedad neurológica, enfermedades
sistémicas, las dos mas frecuentes son la deficiencia de tiamina y vitamina B12.
• Las necesidades metabólicas del SNC lo hacen muy susceptible a sufrir lesiones por
hipoglucemia y a la pérdida de la capacidad de la hemoglobina para transportar oxígeno,
con toxicidad por monóxido de carbono.
• La exposición crónica al alcohol puede ocasionar lesiones cerebelosas.
• El trastorno metabólico puede alterar la función cerebral, a menudo sin cambios
morfológicos detectables.
cuerpos celulares cercanos a las lesiones sufren una mineralización distrófica
y se identifica gliosis adyacente. La radiación puede inducir la aparición de
tumores, suelen desarrollarse años despues de la radioterapia e incluyen
sarcomas, gliomas y meningiomas.
TUMORES
La incidencia anual de tumores en el SNC varía de 10 a 17 casos por 100.000
personas para los tumores intracraneales y de 1-2 casos por 100.000 personas
en los tumores intramedulares. La mayor parte son primarios y el 25-50% son
metastásicos. Los tumores del SNC suponen casi el 20% de todos los tumores
malignos pediátricos. El 70% de los tumores infantiles surgen en la fosa
posterior, en los adultos lo hacen en los hemisferios cerebrales por encima de
la tienda.
La evolución clínica de los tumores cerebrales viene condicionada por la
localización y el patrón de crecimiento. Los tumores pueden diseminarse por
el LCR si infiltran el espacio subaracnoideo, pueden implantarse siguiendo el
cerebro y la médula espinal lejos del lugar original del primario. La
Organización Mundial de la Salud (OMS) divide los tumores en uno de cuatro
grados según su comportamiento biológico, va de grado I a IV.
GLIOMAS
Son el grupo mas frecuente de tumores cerebrales primarios, incluyen
astrocitomas, oligodendrogliomas y ependimomas. Estos tumores derivan de
una célula progenitora que se diferencia en una línea celular (astrocitos,
oligodendrocitos y células ependimarias), se localizan en determinadas
regiones anatómicas del cerebro y tienen una distribución de edad y una
evolución clínica característica.
Astrocitoma
Las dos categorías principales de estos tumores son los astrocitos difusos y los
localizados, el mas frecuente es el astrocitoma pilocítico. Los astrocitos según
la clasificación de la OMS pueden variar desde I a IV, pueden aparecer desde
la primera década de la vida en adelante, pueden localizarse en cualquier lugar
del neuroeje, desde los hemisferios cerebrales hasta la médula espinal.
Astrocitoma infiltrante
Representan el 80% de los tumores cerebrales primarios en el adulto.
Normalmente se encuentran en los hemisferios cerebrales, también se
localizan en el cerebelo, el tronco del encéfalo o la medula, especialmente
entre la cuarta y sexta década de la vida. Los signos y síntomas son
convulsiones, cefaleas y defectos neurológicos focales relacionados con la
localización anatómica de la lección. Los tumores van desde el astrocitoma
difuso (grado II/IV), astrocitoma anaplásico (grado III/IV) y el glioblastoma
(grado IV/IV). No existen astrocitomas infiltrados de grado I de la OMS.
Genética molecular. El glioblastoma suele aparecer en dos situaciones
clínicas: la mas frecuente como enfermedad de nueva aparición en adultos
mayores (glioblastoma primario) y con menos frecuencia en pacientes jóvenes
como progresión de un astrocitoma de menor grado (glioblastoma
secundario), se han identificado patrones de alteración molecular en el
glioblastoma que permiten clasificar estos tumores en cuatro subtipos
moleculares: clásico, proneural, neural y mesenquimatoso.
• Subtipo clásico: Representa la mayoría de los glioblastomas primarios, se
caracteriza por mutaciones del gen supresor de tumores PTEN, deleciones del
cromosoma 10 y amplificaciones del oncogén ECFR. También las deleciones
focales del cromosoma 9p21 determina una deleción del gen supresor de
tumores CDKN2A.
• Tipo proneural: Es el tipo más frecuente en los glioblastomas secundarios,
son mutaciones de TP51 y mutaciones puntuales de los genes del isocitrato
deshidrogenasa, IDH1 e IDH2.
• Tipo neural: Se caracteriza por niveles más altos de expresión de los
marcadores neuronales, como NEFL, GABRA1, SYR1 y SLC12A5.
• Mesenquimatoso: Se caracteriza por deleciones del gen NF1 en el
cromosoma 17 y menor expresión de la proteína NF1.
El aspecto común a estos cambios genotípicos es que la mayoría afectan a dos
características del cáncer, una transmisión de señales proliferativas mantenida
y evasión de los supresores del crecimiento.
MORFOLOGÍA – ASTROCITOMA
Los astrocitomas difusos son tumores grises infiltrantes mal definidos que se expanden y
distorsiona al cerebro. Los astrocitos difusos tienen un aumento de la densidad celular en
comparación con la sustancia blanca normal. La transición entre el tejido neoplásico y el tejido
normal es indiferenciado, las células tumorales pueden verse infiltrando el tejido normal a
distancia de la lesión principal. En el glioblastoma es típica la variación del aspecto del tumor de
una región a otra. Algunas áreas son blanquecinas y firmas, otras son blancas y amarillentas por
necrosis, otras presentan degeneración quística con hemorragia. El glioblastoma se diferencia del
astrocitoma por dos rasgos: necrosis y proliferación vascular/de células endoteliales. En la
necrosis las células tumorales se acumulan en los márgenes de las regiones necróticas y origina
un patrón conocido como seudoempalizada.
Características clínicas. Los síntomas de presentación de los astrocitomas
infiltrantes dependen de la localización y la velocidad de crecimiento del
tumor. Los astrocitomas bien diferenciados pueden mantenerse estables o
progresar lentamente durante varios años. La supervivencia media supera los 5
años. Los pacientes presentan un deterioro clínico rápido que se correlaciona
con la aparición de las características anaplásicas y con un crecimiento
tumoral más rápido. Los astrocitomas de alto grado tienen vasos anómalos que
son permeables, lo que condiciona que la barrare hematoencefálica sea
anómalamente permeable también. El pronostico de los pacientes con un
glioblastoma es muy malo. El tratamiento actual de resección seguida de
radioterapia y quimioterapia ha aumentado la supervivencia hasta 15 meses, el
25% de los pacientes sobreviven mas de 2 años. La supervivencia es
notablemente menor en los pacientes más ancianos.
Astrocitoma pilocítico
Es de grado I/IV se distinguen de los demás tipos por su aspecto
macroscópico y microscópico y por su comportamiento benigno. Afectan
habitualmente a niños y adultos jóvenes y se localizan con mayor frecuencia
en el cerebelo, también pueden afectar las paredes y el techo del tercer
ventrículo, los nervios ópticos y los hemisferios cerebrales. La diferencia
histológica entre estos tumores y los otros astrocitomas es la poca frecuencia
de las mutaciones de TP53. Se han descrito dos tipos de alteraciones de las
vías de transmisión de señales de BRAF en el astrocitoma pilocítico, las
translocaciones que sirven para separar el dominio cinasa del inhibidor y una
mutación puntual activadora. Se sugiere que el tratamiento con inhibidores de
BRAF pueden tener un papel en el tratamiento de los astrocitomas pilocíticos.
Estos tumores crecen muy lentamente y pueden se tratados quirúrgicamente,
especialmente en el cerebelo.
MORFOLOGÍA
El astrocitoma
menudo con paredes engrosadas y proliferación de células vasculares. La necrosis y mitosis son
poco frecuentes. Los astrocitomas pilocíticos muestran una infiltración limitada del cerebro
circundante.
Xantoastrocitoma pleomorfo
Este tumor es más frecuente en el lóbulo temporal de los niños y adultos
jóvenes, con antecedentes de convulsiones. Constituido por astrocitos
neoplásicos, en ocasiones pleomorfos, hay presencia de reticulina, relativa
delimitación e inflamación crónica, junto con la ausencia de necrosis y
mitosis, permiten diferenciar este tumor de los tipos mas malignos. Este tumor
es de bajo grado (grado II/IV de la OMS), con una supervivencia a los 5 años
del 80%. La presencia de necrosis y mitosis indica un tumor de mayor grado y
predice un comportamiento más agresivo.
Glioma del tronco del encéfalo
Estos gliomas son un subgrupo clínico de astrocitomas, suelen aparecen
durante las dos primeras décadas de la vida y representan el 10-20% de todos
los tumores cerebrales en este grupo de edad. Se han definido varios patrones
anatómicos; los gliomas pontinos intrínsecos (los mas frecuentes) tienen un
comportamiento agresivo con supervivencia corta, los tumores de la unión
cervicomedular, tienen una evolución menos agresiva y los gliomas exofíticos
dorsales tienen un comportamiento más benigno y pueden originarse en el
techo del mesencéfalo, la protuberancia o el bulbo raquídeo. Entre los gliomas
del tronco del encéfalo que afectan a adultos y son menos frecuentes, la
mayoría son gliomas pontinos intrínsecos.
Oligodendroglioma
Son gliomas infiltrantes constituidos por células similares a los
oligodendrocitos. Estos tumores representan entre el 5% y 15% de los gliomas
y se detectan más a menudo hacia la cuarta o quinta década de la vida. Los
pacientes pueden tener convulsiones de varios años de evolución. Las lesiones
se encuentran principalmente en los hemisferios cerebrales, sobre todo en la
sustancia blanca.
Genética molecular. Las alteraciones genéticas mas frecuentes son
mutaciones de los genes del isocitrato deshidrogenasa (IDH1 e IDH2), se
encuentran en el 90% de los casos, en el 80% se describe deleciones de parte
de los cromosomas 1p y 19q, pueden aparecer juntos como una codeleción.
No se identifica la amplificación del gen EGFR. Referente al tratamiento, los
tumores con una codeleción 1p/19q muestran respuestas constantes y de larga
duración con quimioterapia y radioterapia, los que no tienen perdida de 1p o
19q parecen resistentes a los regímenes de quimioterapia.
Características clínicas. El tratamiento mediante cirugía, quimioterapia y
radioterapia consigue una supervivencia media de 5-10 años. Los individuos
con un oligodendroglioma anaplásico muestran un peor pronostico global. Se
produce la progresión de lesiones de bajo grado a otras de más alto grado, en
unos 6 años.
Ependimoma y lesiones de tipo mas paraventriculares relacionadas
Los ependimomas son tumores que suelen originarse cerca del sistema
ventricular recubierto por epéndimo, incluido el canal central, a menudo
obliterado de la médula espinal. En los primeros 20 años de vida se presentan
cerca del cuarto ventrículo y constituyen entre el 5 y 10% de los tumores
primarios del cerebro en ese grupo de edad. En los adultos la medula espinal
es la localización más frecuente. Son tumores bien diferenciados, se
comportan como lesiones de grado II/IV de la OMS.
Genética molecular. Existen mutaciones del gen NF2 en el cromosoma 22 en
los ependimomas de la médula, aunque no de otras localizaciones. Parecen
existir dos subtipos distintos, uno que expresa un fenotipo mesenquimatoso,
típico de pacientes jóvenes y con tendencia a ocasionar metástasis y otro con
aberraciones en extensas regiones de los cromosomas o cromosomas
completos que suelen tener un pronostico global mejor.
Características clínicas. Los ependimomas de la fosa posterior suelen cursar
con hidrocefalia secundaria a una obstrucción progresiva del cuatro
ventrículo. Dada la relación entre los ependimomas y el sistema ventricular, es
frecuente la diseminación a través del LCR, indica mal pronóstico. Las
lesiones de fosa posterior muestran el peor pronostico global, sobre todo en
– ASTROCITOMA
niños pequeños, PILOCÍTICO
la supervivencia a los 5 años apenas alcanza un 50%. El
pronósticopilocítico
clínico esde
quístico
los aEpendimomas
menudo, se observa un aumento del y
supratentoriales número de vasos, a
medulares
extirpados por completo es mejor.
Otros tumores mas se localizan por debajo del revestimiento ependimario del
ventrículo o asociado al plexo coroideo, esta en continuidad con el epéndimo.
Se trata de lesiones benignas.
• Subependimomas: Son nódulos de crecimiento lento, en ocasiones
calcificados y sólidos, unidos al revestimiento ventricular y protruyen hacia el
ventrículo. Suelen ser asintomáticos y son hallazgos incidentales en la
autopsia. Cuando son suficientemente grandes pueden ocasionar una
hidrocefalia. Suelen localizarse en los ventrículos laterales y cuarto.
• Papilomas del plexo coroideo: Pueden originarse en cualquier lugar del
plexo coroideo, son mas frecuentes en los niños, en ellos se encuentran en los
ventrículos laterales. En adultos en el cuarto ventrículo. Estas lesiones suelen
manifestarse con una hidrocefalia secundaria a la obstrucción excesiva de
LCR.
• Quiste coloide del tercer ventrículo: Es un quiste no neoplásico, aumenta de
tamaño y suele afectar a adultos jóvenes. El quiste esta unido al techo del
tercer ventrículo, donde puede obstruir uno o los dos agujeros de Monro y
provocar así una hidrocefalia no comunicante, que puede causar la muerte con
rapidez. Un importante síntoma es la cefalea, a veces es posicional.
TUMORES NEURONALES
Estos tumores afectan a adultos más jóvenes y con frecuencia se manifiestan
con convulsiones.
• Gangliogliomas: Son tumores que contienen una mezcla de neuronas de
aspecto maduro y glía. Son lesiones superficiales que se manifiestan con
convulsiones. Son los tumores neuronales mas frecuentes del SNC. En su
mayoría son de crecimiento lento, pero el componente glial se torna
anaplásico en ocasiones, evolucionando despues la enfermedad con rapidez.
Cuando los gangliogliomas se manifiestan con convulsiones, la extirpación
quirúrgica del tumor suele controlarlas de forma eficaz. El 20% tienen una
mutación activadora del gen BRAF y se asocian a una supervivencia libre de
recaída más corta. Estos tumores suelen localizarse en el lóbulo temporal y
mostrar un componente quístico.
• Tumor neuroepitelial disembioplásico: Es infrecuente, de bajo grado (grado I
de la OMS) de la infancia, a menudo se manifiesta como un trastorno
convulsivo. Muestra un pronostico bueno tras su resección, frecuencia baja de
recidivas y un control favorable de las convulsiones. Se encuentran en el
lóbulo temporal superficial, aunque pueden afectar otras áreas de la corteza.
Es frecuente que se adelgace el cráneo que lo recubre, sugiere que la lesión
lleva cierto tiempo de evolución.
• Neurocitoma central: Es una neoplasia de bajo grado (grado II de la OMS),
se encuentra dentro del sistema ventricular (principalmente en los ventrículos
lateral o tercero). Se caracteriza por núcleos redondos y uniformes distribuidos
a intervalos regulares y a menudo islotes de neurópilos.
NEOPLASIAS POCO DIFERENCIADAS
Algunos tumores expresan pocos o ningún marcador de las células neuronales
maduras a pesar de su origen neuroectodérmico, se describen como poco
diferenciados o embrionarios, indica que conservan las características
celulares de las células indiferenciadas primitivas. El mas frecuente es el
meduloblastoma, responsable del 20% de los tumores cerebrales en pacientes
pediátricos.
Meduloblastoma
Es un tumor embrionario maligno, aparece en niños y exclusivamente en el
cerebelo. Puede expresar marcadores neuronales y gliales, pero el tumor suele
ser indiferenciado, corresponde con una lesión de grado IV de la OMS.
Genética molecular. Se han identificado subtipos moleculares de
meduloblastoma, muestran alteraciones en las vías de transmisión de señales
 implicadas en el desarrollo normal del cerebelo, como la vía Sonic Hedgehog áreas superficiales del cerebro o la médula por células malignas. La mayoría
(SHH) y la vía de transmisión de señales WNT/β-catenina. Según las de los linfomas primarios cerebrales son de tipo B, es una enfermedad
alteraciones moleculares, se puede dividir este tumor en cuatro subgrupos: agresiva.

• El tipo WNT: Se caracteriza por mutaciones de la vía de transmisión de El linfoma intravascular (linfoma de células grandes infrecuentes que crecen
señales WNT, suele afectar a niños mas a niños mayores, muestra una dentro de pequeños vasos) suele afectar al cerebro, además de otras regiones.
histología clásica de meduloblastoma y presenta monosomía del cromosoma 6 La oclusión de los vasos por las células malignas puede producir infartos
y expresión nuclear de β-catenina. El pronostico es el mejor y un 90% de los microscópicos diseminados. Los pacientes afectados suelen presentar
pacientes siguen vivos a los 5 años. síntomas neurológicos sin rasgos localizadores, el diagnostico incluye
• El tipo SHH: Se caracteriza por mutaciones en la vía de transmisión de vasculitis o demencia.
señales Hedgehog, suele afectar a lactantes o adultos jóvenes. El pronostico es
intermedio entre el subtipo WNT y los grupos 3 y 4. Tumores de células germinales
• Meduloblastoma del grupo 3: Suele presentar una amplificación de MYC y Los tumores de células germinales cerebrales primarios se presentan siguiendo
un isocromosoma 17 (i17q), afecta principalmente a los lactantes y los niños, la línea media, principalmente en las regiones pineal y supraselar. Son
se asocia a peor pronóstico. responsables del 0,2 al 1% de los tumores cerebrales en personas de
• Grupo 4: Se caracteriza por alteraciones citogenéticas i17q, no tiene ascendencia europea. Son tumores que afectan a jóvenes, hasta el 90% de los
amplificación de MYC, aunque en ocasiones presenta amplificación de casos se presentan durante los primeros 20 años de vida. Los teratomas son los
MYCN. El pronostico es intermedio, el isocromosoma 17q indica un mal tumores congénitos mas frecuentes. Los tumores de células germinales
pronostico y se limita a los grupos 3 y 4. muestran un predominio en los hombres.
MORFOLOGÍA – MEDULOBLASTOMAS
La metástasis de los tumores de células germinales gonadales al SNC son
En los niños, los meduloblastomas se localizan en la línea media del cerebelo. En el adulto, son
frecuentes,lospor
mas frecuentes eso selaterales.
tumores debe descartar un tumor
El crecimiento rápidoprimario fuera eldelflujo
puede ocluir SNC delantes
LCR y
de establecer
producir el diagnóstico
una hidrocefalia. A menudo de tumor de células
son tumores biengerminales
delimitados.primario
Se muestrandel SNC.
células
No está Las
anaplásicas. clarocélulas
el origen de las células
tumorales germinales
son pequeñas, conen citoplasma
el SNC, puedenescasoseryrestos
núcleos
que quedanpueden
hipercromáticos, en eladoptar
SNC ouna quizá que migran
morfología elongadaallío desde otros Las
de semiluna. lugares en fasesson
mitocondrias
abundantes y los marcadores
posteriores de proliferación
del desarrollo. celular, como Ki-67,
El tumor histológicamente se se detectan
llama en un elevado
disgerminoma,
porcentaje de las células. Laen
las concentraciones diseminación
el LCR de a través del LCR tumorales,
marcadores genera masasincluidas
nodulareslaa cierta
α-
distancia del tumor primario (incluso hasta la cola de caballo), se denomina “metástasis
fetoproteína y la β-gonadotropina coriónica humana, pueden ser útiles para el
saltatorias”.
diagnóstico y el seguimiento de la respuesta al tratamiento.
Características clínicas. Es un tumor muy maligno y el pronostico de los
casos no tratados es nefasto. Es un tumor extremadamente radiosensible. La Tumores parenquimatosos pineales
tasa de supervivencia a los 5 años puede llegar hasta el 75% tras la extirpación Estas lesiones se originan a partir de células especializadas de la glándula
total con radioterapia. Se sugiere que algunos meduloblastomas pueden pineal (pineocitos), los tumores van desde lesiones bien diferenciadas
responder a los inhibidores de la vía de transmisión de señales de Hedgehog. (pineocitomas), áreas de neurópilo, células de núcleos redondeados y
pequeños, ausencia de mitosis o necrosis, a tumores de alto grado
Tumor teratoride/rabdoide atípico (pineoblastomas), escasa evidencia de diferenciación neuronal, células
Es un tumor maligno de los niños pequeños, es una lesión de grado IV de la pequeñas dispuestas densamente con necrosis y frecuentes mitosis. Los
OMS, se localiza en la fosa posterior y los compartimentos supratentoriales. tumores pineales de alto grado suelen afectar a niños, mientras que las
Se caracteriza por la diferenciación divergente con componentes gliales, lesiones de menor grado son más frecuentes en adultos. El pineoblastoma se
neuronales, mesenquimatosos y epiteliales, y a menudo presencia de células disemina por el espacio del LCR.
rabdoides.
MENINGIOMAS
Genética molecular. Las alteraciones genéticas en el cromosoma 22 se
presentan en el 90% de los casos, son una característica del tumor rabdoide. El Son tumores benignos de adultos, suelen estar unidos a la duramadre y
gen relevante es hSNF5/INI1, codifica una proteína que forma parte de un surgen en las células meningoteliales de la aracnoides. Los antecedentes de
gran complejo de remodelación de la cromatina, en la mayoría se encuentran radioterapia en la cabeza y el cuello, décadas antes, son un factor de riesgo
deleciones del locus y perdida de tinción nuclear de la proteína INI1. para el desarrollo de estos tumores.
MORFOLOGÍA – TUMORES TERATOIDES/RABDOIDES
Suelen ser grandes y blandos, se extienden por la superificie del cerebro. Las células rabdoides Genética molecular. La alteración citogenética más frecuentes es la pérdida
tienen un citoplasma eosinófilo, limites netos y núcleo excéntrico. No es frecuente que las células del cromosoma 22, sobre todo del brazo largo (22q). Las deleciones incluyen
rabdoides sean un componente importante dentro del tumor. la región de 22q12 en la que se localiza el gen NF2, que codifica la proteína
merlina. El 50-60% de los meningiomas esporádicos tienen mutaciones del
Características clínicas. Son tumores muy agresivos de pacientes muy gen NF2, otras mutaciones afectar al factor 7 asociado al receptor de TNF
jóvenes. Casi todos ocurren antes de los 5 años y la mayoría de los pacientes (TRAF7), estos tienen menor grado histológico y mayor estabilidad
viven menos de 1 años tras el diagnóstico. cromosómica a diferencia de las mutaciones del cromosoma 22.

OTROS TUMORES PARENQUIMATOSOS MORFOLOGÍA – MENINGIOMAS

Linfoma primario del SNC
Es responsable del 2% de los linfomas extraganglionares y del 1% de los
tumores intracraneales. Es la neoplasia más frecuente en el SNC en pacientes
inmunodeprimidos, incluidos los que tienen sida y los inmunodeprimidos tras
un trasplante. Aumenta su incidencia despues de los 60 años de edad.
El linfoma primario suele ser multifocal en el parénquima cerebral, pero la
afectación fuera del SNC de los ganglios o la médula es una complicación
tardía y poco frecuente. Los linfomas originados fuera del SNC no suelen
afectar al parénquima cerebral, la afectación del sistema nervioso por un
linfoma sistémico suele ocurrir en pacientes con una carga significativa de
enfermedad fuera den SNC. En estos casos, la afectación secundaria del SNC
se suele manifestar por la presencia de células malignas en el LCR y alrededor
de las raíces nerviosas intradurales y en ocasiones por la infiltración de las
Suelen ser masas redondeadas con una base en la duramadre bien definida, comprimen el cerebro,
pero se separan con facilidad de este. La mayor parte de los meningiomas tienen un riesgo de
recidiva o crecimiento agresivo relativamente bajo, se consideran de grado I/IV de la OMS. Se
observan diversos patrones histológicos:
-Patrón sincitial (meningotelial), aparecen cúmulos en espiral de células sin membranas celulares
visibles que se asientan en grupos densos.
-Patrón fibroblástico: Células alargadas y depósitos abundantes de colágeno entre ellas.
-Patrón transicional: Comparten las características de los tipo sincitial y fibroblástico.
-Patrón psamomatoso: Numerosos cuerpos de psamoma, se forman por la calcificación de los
nidos sincitiales de células meningoteliales.
-Patrón secretor: Gotículas eosinófilas PAS positivas intracitoplásmicas.
-Patrón microquístico: Aspecto esponjoso laxo.
Todos estos patrones presentan mutaciones de los genes TRAF7 y KLF4. Los meningiomas
atípicos (grado II/IV de la OMS) son tumores con un crecimiento local más agresivo y una tasa de
recidiva más alta, pueden requerir otros tratamientos, además de la cirugía. Los meningiomas
anaplásicos (malignos) son de grado III/IV de la OMS. Aunque la mayoría de los meningiomas se
pueden separar con facilidad del cerebro subyacente, algunos infiltran el cerebro.

Características clínicas. Los meningiomas crecen de forma lenta. Los
pacientes suelen consultar por síntomas difusos no localizados o por signos
focales debido a la compresión del cerebro adyacente. Las zonas que se suelen
afectar son la superficie parasagital de la convexidad cerebral, la duramadre
en la convexidad lateral, el ala del esfenoides, el surco olfatorio, la silla turca
y el agujero raquídeo. Son infrecuentes en los niños y se ven mas frecuentes
en las mujeres. Los meningiomas expresan con frecuencia receptores de
progesterona y crecen con más rapidez durante el embarazo.
TUMORES METASTÁSICOS
Las lesiones metastásicas en su mayoría carcinomas, son responsables de
la cuarta parte o la mitad de los tumores intracraneales. Las localizaciones
primarias mas frecuentes son el pulmón, la mama, la piel (melanoma), el riñon
y el aparato digestivo, que juntos suponen el 80% de los casos. Algunos
tumores poco frecuentes (ej. Coriocarcinoma) tienen una alta probabilidad de
producir metástasis cerebrales, otros tumores frecuentes (ej. Adenocarcinoma
de próstata) casi nunca lo hacen. Las metástasis afectan con frecuencia a las
meninges. Estos tumores se inician como masas, en ocasiones son la primera
manifestación del cáncer. El tratamiento localizado de las metástasis
cerebrales solitarias mejorar la calidad de vida del paciente. Las metástasis en
el espacio epidural o subdural pueden producir una compresión medular, debe
ser tratada con urgencia.
SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS
Los pacientes con distintos tumores desarrollan síndromes paraneoplásicos,
pueden afectar a los sistemas nerviosos periféricos y central, precediendo
incluso, al reconocimiento clínico de la neoplasia maligna. Parece que uno de
los mecanismos subyacentes es la aparición de una respuesta inmune frente a
antígenos del tumor, reacciona de forma cruzada con antígenos en los sistemas
nerviosos central o periférico. Algunos tumores malignos se asocian a un
síndrome clínico concreto. Algunos síndromes son:
• Degeneración cerebelosa subaguda: Se asocia a la destrucción de las células
de Purkinje, gliosis e infiltrado inflamatorio crónico ligero. Algunos pacientes
tienen un anticuerpo PCA-1 circulante (anti-Yo) que reconoce a las células de
Purkinje del cerebelo, este anticuerpo aparece en las mujeres con carcinomas
de ovario, útero o mama.
• Encefalitis límbica: Se caracteriza por una demencia subaguda, se reconoce
manguitos inflamatorios perivasculares, nódulos de microglía, cierta pérdida
neuronal y gliosis, todo centrado en la zona anterior y medial del lóbulo
temporal.
• Trastornos del movimiento ocular: Principalmente opsoclonía, se suele
asociar a evidencias de disfunción cerebelosa y del tronco del encéfalo. En los
niños, se suelen encontrar en los neuroblastomas y a menudo acompañados de
mioclonías.
También se puede afectar el sistema nervioso periférico:
• Neuropatía sensitiva subaguda: Se puede asociar a encefalitis límbica o
aparecer aisladamente. Se caracteriza por la pérdida de neuronas sensitivas de
los ganglios de la raíz dorsal, además de inflamación linfocítica.
• Síndrome miasténico de Eaton-Lambert: Causado por anticuerpos frente al
canal de calcio regulado por voltaje en los elementos presinápticos de la unión
neuromuscular. Este cuadro puede aparecer sin asociación a ningún tumor
maligno.
En algunos síndromes paraneoplásicos existe evidencia de que la
inmunoterapia (eliminación de los anticuerpos circulantes e
inmunodepresión), y la extirpación del tumor manejan la clínica.
SÍNDROMES TUMORALES FAMILIARES
Distintas enfermedades hereditarias se asocian a la aparición de tumores.
• Síndrome de Cowden: Gangliocitoma displásico del cerebelo (enfermedad
de Lhermitte-Duclos), causado por mutaciones en PTEN.
• Síndrome de Li-Fraumeni: Meduloblastomas causados por mutaciones de
TP53.
• Síndrome de Turcol: Meduloblastoma o glioblastoma causados por
mutaciones en APC o en los genes de reparación de errores.
• Síndrome de Gorlin: Meduloblastoma causado por mutaciones en el gen
PTCH, con la regulación de la vía de transmisión de señales Hedgehog.
Complejo de la esclerosis tuberosa (TSC1)
La esclerosis tuberosa es un síndrome autosómico dominante, la frecuencia es
de 1 por 6.000 partos. Se caracteriza por el desarrollo de hamartomas y
neoplasias benignas que afectan al cerebro y a otros tejidos. Las
manifestaciones mas frecuentes son convulsiones, autismo y retraso mental.
Los tubérculos corticales provocan convulsiones con frecuencia y la
extirpación quirúrgica puede resultar beneficiosa cuando fracasa el
tratamiento con fármacos antiepilépticos. Las lesiones extracerebrales
consisten en angiomiolipomas renales, hamartomas de la glía en la retina,
linfangiomiomatosis pulmonar y rabdomiomas cardíacos, aparecen durante la
infancia o la adolescencia.
Los quistes pueden encontrarse en varias localizaciones, incluidas el hígado,
los riñones y el páncreas. Las lesiones cutáneas consisten en angiofibromas,
engrosamientos correosos en parches localizados (parches en piel de lija),
áreas hipopigmentadas (parches en hoja de fresno) y fibromas subungueales.
Uno de los loci de la esclerosis tuberosa (TSC1) se localiza en el cromosoma
9q34 y codifica una proteína, la hamartina, el locus mutado con mas
frecuencia en la TSC1 se encuentra en 16p13.3 y codifica la tuberina. Estados
dos proteínas forman un complejo que inhibe la cinasa mTOR, que es un
regulador clave de la síntesis de proteínas y otros aspectos del anabolismo
celular. mTOR controla el tamaño celular y los tumores asociados a la
esclerosis tuberosa se caracterizan por tener un gran volumen de citoplasma.
El tratamiento es sintomático e incluye fármacos antiepilépticos para controlar
las convulsiones. Uno de los tratamientos con mejoría es con inhibidores de
mTOR.
Enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL)
Es un trastorno autosómico dominante, los pacientes desarrollan
hemangioblastomas del SNC y quistes que afectan al páncreas, hígado y
riñones, tienen una mayor propensión a desarrollar carcinomas de células
renales y feocromocitomas. Las localizaciones mas frecuentes de los
hemangioblastomas son el cerebelo y la retina, también pueden originarse en
otras localizaciones del SNC. La frecuencia es de 1 por 30.000 – 40.000
personas.
El gen asociado a la enfermedad es un gen supresor tumoral, se localiza en el
cromosoma 3p25.3 codifica una proteína (VHL), la cual forma parte de un
complejo ubicuitina-ligasa, regula el factor 1 inducible por la hipoxia (HIF),
un factor de transcripción implicado en la regulación de la expresión del factor
de crecimiento endotelial vascular, la eritropoyetina y otros factores de
crecimiento. La desregulación de la eritropoyetina es responsable de la
policitemia observada en relación con los hemangioblastomas en 10% de los
casos. El HIF también regula la expresión de genes implicados en el control
del metabolismo celular y el crecimiento celular, posiblemente contribuyen a
la formación de tumores. El tratamiento se dirige a las neoplasias
sintomáticas, con resección quirúrgica de los hemangioblastomas cerebelosos
y ablación con láser de los tumores de la retina.
Neurofibromatosis
Dos síndromes de tumores familiares autosómicos dominantes NF1 y NF2 se
caracterizan por tumores del SNP y SNC. La NF1 es la mas frecuente (1 por
cada 3.000 habitantes), se caracteriza por neurofibromas de los nervios
periféricos, gliomas del nervio óptico, nódulos pigmentados en el iris (nódulos
de Lisch) y máculas cutáneas hiperpigmentadas (manchas café con leche). La
NF2 se caracteriza por schwannomas bilaterales de los nervios
vestibulococleares (par craneal VIII) y meningiomas múltiples. También
pueden desarrollar gliomas, el NF2 es menos frecuente que la NF1, con una
frecuencia de 1 por 40.000 – 50.000 personas.

CONCEPTOS CLAVE
Tumores
• Los tumores del SNC pueden surgir de las células de las cubiertas (meningiomas), del
cerebro (gliomas, tumores neuronales, tumores del plexo coroideo) o de otras poblaciones
de células del SNC (linfoma primario del SNC, tumores de células germinales) o pueden
originarse en otros lugares del cuerpo (metástasis)
• Incluso los tumores de bajo grado o benignos pueden tener una evolución clínica adversa,
dependiendo de su localización en el cerebro
• Hay distintos tipos de tumores que afectan a regiones específicas del cerebro y a
poblaciones de edades concretas.
• Los tumores de la glía se clasifica en: astrocitomas, oligodendrogliomas y ependimomas.
A mayor malignidad, el tumor se asocia a mayor anaplasia citológica, aumento de la
densidad celular, necrosis y actividad mitótica.
• La diseminación metastásica de los tumores cerebrales hacia otras regiones del cuerpo es
poco frecuente, pero el cerebro no está protegido de igual forma frente a la diseminación de
los tumores a distancia. Los carcinomas son el tipo dominante de tumores sistémicos que
metastatizan hacia el SN.