Capit 5 Mecanismos de La Herencia Humana

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edu | Mecanismos de la herencia humana
5 Mecanismos de la herencia humana:

modelos de transmisión genética y
anomalías cromosómicas
u
.ed
S. Darbra i Marges y E. Martín-García
c
uo
«Cada persona está moldeada por una interacción de su entorno, sobre todo de su entorno cultural, con los genes que afectan a su
comportamiento social»
@
Edward O. Wilson (1929)
a
uit
Entomólogo y biólogo estadounidense, conocido por sus trabajos en Evolución y Sociobiología
(En 1996 fue considerado uno de los 100 científicos más influyentes de la historia)
ng
a da
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
/a
Los objetivos de este capítulo son los siguientes:
no
Entender que el comportamiento humano es el resultado de una agregación de rasgos multifactoriales complejos.
Entender que algunos comportamientos anormales y algunos trastornos están relacionados con mutaciones en un único gen.
m
Entender cómo se heredan los genes.
alu
Conocer las diferencias entre los patrones de herencia autosómica dominante, autosómica recesiva, ligada al cromosoma X, ligada al cromo-
soma Y y herencia mitocondrial. el
Saber que algunas enfermedades comunes (como el cáncer o la depresión) pueden tener una causa hereditaria subyacente.
od
Conocer las variaciones comunes del ácido desoxirribonucleico (ADN).
ad
Entender que el medio ambiente tiene un gran impacto en las enfermedades comunes complejas.
Saber que los genes interactúan y correlacionan con la experiencia para predisponernos hacia una manera de ser y de comportarnos, o hacer-
riv
nos más susceptibles a padecer un trastorno mental.

op
Saber qué son las anomalías cromosómicas y conocer su origen.

us
Ser capaz de determinar y explicar el riesgo de que alguien herede o sea portador de una enfermedad.
Saber que cierto tipo de información puede ser transmitida a la descendencia a través del epigenoma.
de
Comprender los factores que intervienen en la percepción del riesgo y cómo comunicar a las personas cuáles pueden ser los riesgos gené-
da
ticos.
iva
pr
RESUMEN CONCEPTUAL
¿Existe el gen de las matemáticas? ¿Existe el gen de la impulsividad? ¿Existe el gen de la homosexualidad? ¿Y el gen de la esquizofrenia? De
ia
manera más general, ¿está nuestra conducta controlada por los genes o es el ambiente el que ejerce una contribución mayor en nuestro com-
op
portamiento? Estas preguntas son fundamentales en el estudio de la genómica del comportamiento.

ac
En este capítulo se hablará de cómo el comportamiento o nuestra manera de ser emerge de la acción conjunta de genes y ambiente. Si bien al-
gunas enfermedades raras son debidas a mutaciones en un único gen, los trastornos mentales más comunes también emergen de la acción
al
conjunta de genes y ambiente. Los factores genéticos y ambientales interactúan para contribuir a la variabilidad fenotípica.
ce
La epigenética puede llevarnos a un nuevo conocimiento de lo que la herencia puede acabar siendo. El epigenoma responde dinámicamente al
ne
ambiente. Los mecanismos epigenéticos intervienen en las diferencias individuales resultantes de las experiencias lo largo de la vida en el
comportamiento o en la susceptibilidad a una enfermedad. Se aprenderá cómo las experiencias tempranas pueden mediar sobre el riesgo a
rte
padecer un trastorno mental a través de cambios epigenéticos.

pe
Por último, se explicará la importancia de tener en cuenta la información genética y epigenética en su contexto, ayudando a las personas a
comprender el riesgo, el diagnóstico, el posible curso y el tratamiento del trastorno o enfermedad mediante el proceso de asesoramiento gené-
xto
tico. Explicando cómo la herencia contribuye a la aparición del trastorno y al riesgo de recurrencia de la enfermedad.
te
te
Es
La genómica del comportamiento

denominada por entonces Genética del comportamiento, se centró
Los primeros años de esta disciplina científica estuvieron de- en estudiar hasta qué punto las diferencias individuales en nues-
dicados al estudio de la contribución de los factores genéticos en tra manera ser, en cómo nos comportamos o en cómo aprende-
el comportamiento. El objetivo de estos estudios clásicos, en la mos podían ser debidas a las variaciones presentes en nuestro ge-
noma. Estos primeros estudios sistemáticos fueron llevados a ca-
bo por Sir Francis Galton, hace ya más de cien años, estudiando
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',
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las características conductuales de los gemelos genéticamente cer trastornos del comportamiento y psicopatologías son fenoti-
idénticos (para comprender qué son los gemelos idénticos se pos (o son los fenotipos de los que se ocupa la Genómica del com-
puede consultar el cuadro Gemelos monocigóticos y dicigóticos). portamiento). Hay algunos genes, como el gen del albinismo o el
Los estudios de gemelos son una de las metodologías clásicas gen de la hemofilia, que por sí solos tienen mucho efecto sobre el
en la genética del comportamiento y se fundamentan en el hecho fenotipo. Por su gran efecto sobre el fenotipo, a estos genes se les
de que las variaciones genéticas y ambientales se producen de llama genes mayores (del inglés major gene). Pero la mayoría de
manera natural. Los estudios de gemelos usan la presencia o au- genes por sí solos tienen un efecto moderado sobre el fenotipo, y
u
sencia del rasgo o la enfermedad en los gemelos como un indica- de manera especial sobre el comportamiento. A estos genes, en
.ed
dor del nivel de la causalidad de la enfermedad que se puede atri- contraposición a los que por sí solos tienen mucho efecto sobre el
c
buir a la variabilidad genética de una persona frente a sus exposi- fenotipo, se les llama genes menores (minor gene) porque su
uo
ciones ambientales. En este sentido, se dice que los gemelos son efecto por sí solos sobre el fenotipo es menor.
@
concordantes para una condición, si ambos desarrollan la enfer- La mayoría de genes no funcionan solos. Sin embargo, algunos
a
medad o muestran el rasgo, y se dice que son discordantes, cuando rasgos o características están determinados por un único gen, por
uit
es solo un gemelo quien desarrolla la enfermedad o muestra el lo tanto un gen mayor, y por extensión se puede hablar de heren-
ng
rasgo. Si se observa que una característica o rasgo tiene un mayor cia monogénica. Estas características determinadas por un único
grado de concordancia en gemelos monocigóticos en contraposi- gen reciben también el nombre de características o rasgos mende-
da
ción a la observada en los gemelos dicigóticos, se asume que esa lianos, en honor a Gregor Mendel: en el Recuadro 5-2 www se
a
característica o rasgo debe tener un mayor componente genético, ofrece una mayor explicación sobre la aportación de Mendel en el
/a
ya que los gemelos monocigóticos comparten en un mayor grado campo de la de la Genética o de la Biología en general.
no
sus genes en comparación con los gemelos dicigóticos. Recuerda Las enfermedades debidas a alteraciones en un único gen (del
m
que los monocigóticos son aproximadamente el doble de pareci- inglés single-gene disorder) suscitan el interés de muchas perso-
alu
dos genéticamente que los dicigóticos. Los estudios de gemelos nas, sin embargo, muy pocas personas saben que estas enferme-
también permiten estimar tanto la proporción de variancia expli- dades son mucho menos comunes que las numerosas enfermeda-
el
cada por la variabilidad genética (en otras palabras la heredabili- des, trastornos y fenotipos conductuales que son el resultado de
od
dad), como por el ambiente compartido y por el ambiente no la acción conjunta entre varios genes y el ambiente. Además, in-
compartido de la variabilidad observada en un comportamiento, cluso en estos trastornos debidos a un solo gen, en los que la mu-
ad
rasgo o fenotipo concreto (Recuadro 5-1 www ). tación en un único gen se manifiesta como enfermedad, a menu-
riv
Los resultados obtenidos a partir de los estudios de gemelos do sucede que genes modificadores en otros loci contribuyen a la
op
fueron sorprendentes, muy controvertidos en su época y tardaron gravedad clínica (observable o fenotípica) de la enfermedad, co-
mucho tiempo en ser aceptados por la sociedad. Aquellos prime- mo se verá en el apartado ¿Cómo se transmiten las enfermedades
us
ros estudios clásicos pusieron de manifiesto que los genes influ- debidas a un único gen? de este capítulo.
de
yen en prácticamente todos los aspectos de la personalidad, el Los comportamientos específicos de un animal, incluyendo
temperamento, la cognición y los trastornos psicopatológicos. aquellos de los humanos, son el resultado de la interacción de
da
Actualmente, los investigadores en genética del comportamiento múltiples genes con numerosos factores ambientales. La consta-
iva
persiguen aún el mismo objetivo, comprender las contribuciones tación de esta complejidad ha desplazado el foco de las investiga-
de la genética y el ambiente en las variaciones individuales del ciones de los distintos genes individuales hacia todo el genoma y
pr
comportamiento. Si bien nuestros conocimientos actuales ponen al comportamiento como un todo, preguntándose cómo los efec-
pia
de manifiesto que tanto los genes como el ambiente tienen un tos de genes específicos se despliegan durante el desarrollo de la
papel en el comportamiento, ahora se puede afirmar que las va- conducta, y cómo estos genes interactúan y correlacionan con la
co
riaciones en el comportamiento (o la susceptibilidad a padecer un experiencia. Esto ha hecho que se deje atrás a la Genética del
la
trastorno psicopatológico) son debidas a la acción conjunta de comportamiento para dar paso a la llamada Genómica del compor-
genes y ambiente. tamiento (del inglés Behavioural Genomics). Así, el comportamien-
ea
to es orquestado por una interacción entre las influencias hereda-

ec
das y las influencias ambientales actuando sobre un mismo sus-

Los primeros estudios, de la denominada por entonces Gené-
trato, el genoma (Fig. 5-1).
n
tica del comportamiento, se centraron en estudiar la contribu-

rte
ción de los factores genéticos en el comportamiento, hace

pe
más de 100 años. Los comportamientos específicos de un animal, incluyendo

aquellos de los humanos, son orquestados por una interacción
xto
entre las influencias heredadas y las ambientales actuando so-

En el capítulo 'Bases moleculares y celulares de la herencia
te
bre un mismo sustrato, el genoma.

biológica' se ha analizado qué es un gen y cómo los genes se
te
transmiten de padres a hijos. Se puede decir que un gen es una

Es
secuencia de nucleótidos a la que se le puede asignar una función:

codificar una proteína o codificar un factor de transcripción o un
micro-ARN (ácido ribonucleico), como se ha aprendido en el ca-
Las formas comunes de variación del
pítulo 'Bases moleculares y celulares de la herencia biológica'. La ADN
expresión de este gen puede ser más o menos observable directa-
mente y recibe el nombre de fenotipo (palabra derivada del griego Las estimaciones de heredabilidad derivadas de los estudios de
que literalmente significa «tipo observable»). Las variaciones gemelos y de adopción implican que las diferencias globales en
individuales en el comportamiento y en la susceptibilidad a pade- las secuencias de ADN que se heredan contribuyen de alguna ma-
',
A A
Genes Ambiente Cromosoma paterno
A T T GGC C T AA C C C C CGA T T A T
T AACCGCAT T GGGGGC T AAT A A T T GGC C T AA C C C C CGA T T A T
Comportamiento A T T GGC C T AA C CAC CGA T T A T
Cromosoma materno Representación simplificada de la
B AT TGGCCTAACCACCGAT TA T secuencia de ADN de una persona
Estímulos ambientales TAACCGCAT T GGTGGCTAAT A (con un SNP)
u
A T T GGC C T AA C C C C CGA T T A T SNP
.ed
Expresión génica neuronal (incluyendo los mecanismos epigenéticos) A T T GGC C T AA C CAC CGA T T A T Polimorfismo de un único nucleótido
A T T GGC C T AA C C GAT CC CGA T T A T
c
A T T GGC C T AA C C . . . CC CGA T T A T Inserción-deleción (Indel)
uo
Comportamiento
A T T GGC C T AA C C C CCGA T T A T
@
A T T GGC C T AA CAGT AGA T T A T Substitución
Fig. 5-1 | La genómica del comportamiento A) Modelo histórico B) Visión ac-
a
tualizada de cómo nuestro comportamiento emerge de la acción conjunta de A T T GGC C T AA C C C CCGA T T A T
uit
A T T AA T C CGGC C C CCGA T T A T Inversión
genes y ambiente.
ng
A T T CAGCAGC AGCA CCC C CGA T VNTR
A T T C A GC A G . . . . . CA C C C C A GA T Repeticiones en tándem de número variable
nera a las diferencias en nuestro comportamiento. La conclusión
da
del Proyecto Genoma Humano ha dado paso a una nueva era en la A T T CGA T CA T GT CGGT GGGGC TA CNV
a
ATT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Variación en el número de copias
que se puede medir con precisión la variación genómica. Ahora,
/a
es posible obtener toda la secuencia del ADN, aproximadamente Fig. 5-2 | Representación de las formes comunes de variación del ADN. Para
no
3,5 mil millones de pares de bases, a un coste económico asumi- una mayor información lee el texto que acompaña a esta figura.
m
ble. En otras palabras, se dispone de nuevas técnicas que permi-
alu
ten caracterizar las variantes genéticas y disponer de un nuevo ti- Las variantes de inserción-deleción (indels) se producen
po de datos genéticos. Ahora se pueden considerar las implicacio- cuando uno o más pares de bases están presentes en algunos
el
nes de este nuevo tipo de datos genéticos, e integrarse en el co- genomas, pero ausentes en otros. Por lo general, se componen
od
nocimiento sobre la naturaleza de la influencia del medio am- de tan solo unas pocas bases, pero pueden ser mayores de 80
biente. Esto ha de permitir una mejor comprensión de las dife- kb de longitud.
ad
rencias individuales en el comportamiento, las enfermedades y Las sustituciones en bloque describen casos en los que una
riv
los trastornos mentales, así como de su etiología durante el desa- cadena de nucleótidos adyacentes varía entre dos genomas.
op
rrollo. Una variante inversión es una variación en la que el orden de

A continuación se repasarán brevemente las formas más co- los pares de bases se invierte en una sección definida de un
us
munes de variación genética. Como se ha visto en el capítulo cromosoma. Una variante inversión bien caracterizada que ha
de
'Bases moleculares y celulares de la herencia biológica', el sido descrita en los seres humanos implica una sección del
ADN humano está contenido en 23 pares de cromosomas: 22 cromosoma 17, en la que un intervalo de aproximadamente
da
pares de autosomas y 1 par de cromosomas sexuales. Los hu- 900 kb está en orden inverso en aproximadamente el 20 % de
iva
manos también tienen pequeños segmentos de ADN en las mi- los individuos con ascendencia de Europa del Norte.
tocondrias, pero ahora se hablará del ADN cromosómico. De Las variaciones en el número de copias se producen cuando
pr
cada par de autosomas, uno se hereda del padre (cromosoma las secuencias idénticas o casi idénticas se repiten en algunos
ia
paterno) y el otro de la madre (cromosoma materno). Si se vi- cromosomas pero no otros. Aquí los puntos suspensivos indi-
op
sualiza la doble hélice de ADN, cada cromosoma se compone de can que el segmento paterno no está presente en el cromoso-
pares de bases de nucleótidos, que son adenina (A), timina (T), ma materno, es decir es una indel.
ac
citosina (C), y guanina (G). Los nucleótidos se encuentran sie-

al
mpre en pares, se emparejan siguiendo el mismo patrón de Las variaciones mostradas son a título ilustrativo. En este
apareamiento. Cuando se quiere indicar la secuencia de nucleó- ejemplo, esta persona es heterocigoto para el SNP, pero otras
ce
tidos de un segmento concreto de un autosoma, debido a que personas pueden ser homocigotos AA u homocigotos CC. Lo mis-
ne
las mismas bases se emparejan siempre juntas en una sola he- mo ocurre en las variantes estructurales. En el ejemplo indel, esta
rte
bra cromosómica (A con T y C con G), si se indicaran ambos persona tendría una inserción GAT en el cromosoma paterno y
pares de bases para cada hebra sería redundante; en otras pala- ninguna inserción en el cromosoma materno. Otra persona podría
pe
bras, toda la información genética está contenida en una única tener inserciones GAT en ambos cromosomas y otra persona po-
xto
secuencia de nucleótidos. Por lo tanto, las secuencias de ADN dría carecer de la inserción del GAT completa.
de un segmento concreto del genoma de una persona puede re- Para cualquier comportamiento, la expresión génica en nues-
te
presentarse en dos «filas» o secuencias de bases (Fig. 5-2A). tro cerebro es la lectura inicial de la interacción entre la informa-
te
ción heredada y el ambiente. Estas influencias heredadas incluyen

Es
El polimorfismo de un solo nucleótido (conocido por su variaciones (llamadas alelos o polimorfismos) en la secuencia de
acrónimo en inglés SNP por single nucleotide polymorphism) ADN, que se transmiten de generación en generación a lo largo de
CA representa la única diferencia entre los segmentos auto- la escala evolutiva. Las variaciones en el ADN, generadas a partir
sómicos maternos y paternos. Los SNP son variaciones de la de mutaciones, afectan a la actividad proteínica (a veces a nivel
secuencia de ADN en el que se altera un solo nucleótido (A, postranscripcional, tal y como se ha visto en el capítulo 'Bases
T, G o C). En la parte B de la Fig. 5-2 se ha representado el moleculares y celulares de la herencia biológica') y a la expresión
SNP, así como varios tipos comunes de variaciones estruc- génica en el cerebro: en otras palabras, en el cuándo, el dónde y el
turales. cuánto de cada proteína. Las influencias ambientales, a su vez,
',
también ejercen su influencia sobre la expresión génica cerebral TDAH

durante toda vida de un individuo: estas influencias ambientales Autismo
ocurren a lo largo de todo el desarrollo y en todas las etapas del Depresión mayor
ciclo vital de una persona u organismo. Esquizofrenia
Rasgos de la personalidad
Conducta prosocial
Hoy se sabe que el ADN es tanto heredado como sensible al Trastorno de la lectura
u
medio ambiente. QI infantil
.ed
QI adulto
c
Tabaquismo (14-15 años)
uo
El ambiente Tabaquismo (22-23 años)
@
Consumo de alcohol (16 años)
Consumo de alcohol (24 años)
a
La mayoría de nuestro conocimiento actual sobre la genética
uit
Consumo de cannabis (16 años)
de la conducta tiene su origen en las investigaciones en el campo
Consumo de cannabis (24 años)
ng
de la Genética cuantitativa 1. Las ciencias del comportamiento a lo
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
largo de los últimos años han evolucionado desde las explicacio-
da
Genes Ambiente compartido Ambiente independiente
nes que pretendían dar cuenta de las diferencias en el comporta-
a
miento estrictamente ambientalistas, hacia un posicionamiento Fig. 5-3 | Estimación de la magnitud de los efectos genéticos y los efectos
/a
ambientales a partir de estudios de gemelos en diversas conductas y trastor-
más equilibrado que reconoce tanto la importancia de la natura- nos psicopatológicos. Proporción de varianza explicada por las influencias ge-
no
leza (nature) como del ambiente (nurture). Nuestro conocimiento néticas (en rojo), por el ambiente compartido (en azul) y por el ambiente no
compartido (en verde). Datos obtenidos de McGuffin et al., 2002, Knafo-Noam
m
actual nos indica además que, de manera sorprendente, las in-
et al., 2015 y Kendler et al. 2008.
alu
fluencias ambientales con una mayor contribución sobre nuestro
comportamiento y nuestra manera de ser tienden a ser aquéllas gundo de tres hermanos solo nosotros podemos ser el segundo de
el
que son de tipo no compartido, es decir, aquellos factores am- tres hermanos. Y es evidente que el trato recibido o el ambiente
od
bientales que hacen que las personas tiendan a diferenciarse de, vivido por el segundo de tres hermanos no son los mismos que el
más que a parecerse a, sus familiares. trato recibido o el ambiente vivido por el primero de tres, o el
ad
La Fig. 5-3 se ha obtenido a partir de estudios con gemelos cuarto de cuatro hermanos. Estas influencias ambientales de tipo no
riv
monocigóticos; las diferencias entre los miembros de las parejas compartido son las que muestran una mayor contribución a nues-
op
de gemelos monocigóticos proporcionan una prueba directa de la tra «manera de ser», a nuestra estructura cerebral (Fig. 5-4) o a
influencia del ambiente no compartido. Hay que recordar que los nuestra susceptibilidad a sufrir un trastorno psicopatológico
us
gemelos monocigóticos son genéticamente idénticos (comparten (Fig. 5-3). Es reseñable también cómo la contribución de estas
de
el ciento por ciento de su genes) ya que derivan de un único ovu- influencias puede variar a lo largo del desarrollo. De especial rele-
lo fecundado. vancia son los distintos patrones que se observan en el consumo
da
En los estudios de la Genómica del comportamiento se distin- de substancias psicoactivas: las evidencias indican que en la ado-
iva
gue entre los factores ambientales compartidos y los factores lescencia los factores ambientales compartidos (que reflejan la
ambientales no compartidos. Los factores ambientales comparti- familia y las influencias de la comunidad) son importantes, aun-
pr
dos son aquellas influencias compartidas por todos los miembros que en la edad adulta temprana, disminuyen en importancia.
ia
de la familia y que hacen que tiendan a parecerse más entre sí.

op
Por su parte, los factores ambientales no compartidos o indepen-

Las influencias ambientales de tipo no compartido son las que
dientes son aquellas influencias no compartidas por todos los
ac
muestran una mayor contribución en nuestra «manera de ser»,

miembros de la familia y que hacen que tiendan a diferenciarse
en nuestra estructura y funcionamiento cerebral o en nuestra
al
entre sí. Todas las personas recibimos influencias ambientales,

susceptibilidad a sufrir un trastorno mental o psicopatológico.
ahora bien, debemos preguntarnos si estas influencias ambienta-
ce
les son comunes para todos los miembros de nuestra familia o

ne
son independientes de nuestros familiares. Nuestro grupo de

Si has comprendido qué tipos de influencias ambientales son
rte
amigos, la pandilla, es una influencia ambiental no compartida

importantes para la conducta y qué se distingue en la Genó-
por el resto de miembros de nuestra familia. En cambio, el hecho
pe
mica del comportamiento, deberías ser capaz de clasificar en

de haber crecido en un entorno urbano o si nuestra dieta es medi-
tipos de ambiente las distintas influencias ambientales que re-
xto
terránea, son influencias ambientales compartidas con el resto de

cibes cada día.
miembros de nuestra familia (salvo en muy raras excepciones).
te
Pero atención: no se debe confundir ambiente compartido con

te
ambiente familiar. No es lo mismo ser el segundo de tres herma-

Es
nos que el primero de cuatro. En otras palabras, el orden entre ¿Cómo el ambiente lleva a cabo su influencia?
hermanos es una influencia ambiental que se recibe y que no es
compartida con los otros miembros de la familia. Si somos el se- Al principio de este capítulo, se ha puesto de manifiesto cómo
los genes interactúan y correlacionan con la experiencia para pre-
disponernos hacia una manera de ser y de comportarnos o ha-
1 La Genética cuantitativa tradicionalmente se centró en el estudio de las va- ciéndonos más susceptibles a padecer un trastorno mental. A
riaciones naturales, en los rasgos o características complejas, desarrollando ins-
trumentos con el objetivo de evaluar hasta qué punto estas características eran continuación se verá con un poco más de detalle lo que se quiere
heredables.
',
Volumen intracraneal Correlación activa: hace referencia al hecho de que somos no-
Volumen cerebral total sotros los que elegimos aquellos ambientes en los que nos
Materia gris sentimos bien, aquellos ambientes que son semejantes a
Materia blanca nuestra manera de ser. Si nos fijamos en nuestros amigos o en
Hemisferio izquierdo el local de encuentro al que acudimos con más frecuencia o en
Hemisferio derecho el restaurante dónde preferimos ir: nuestros amigos más ínti-
Lóbulo frontal mos tienden a ser como nosotros somos, y nos sentimos bien
u
en aquellos lugares que comporten similitudes con nuestra
.ed
Lóbulo temporal
Lóbulo parietal manera de ser (en términos de orden-desorden; ruido-silen-
c
Lóbulo occipital cio; estricto-relajado, etc.). Por lo tanto, la esencia de la co-
uo
Cerebelo rrelación genotipo-ambiente activa es la elección: nosotros
@
Tálamo seleccionamos, modificamos y creamos aquellas experiencias
a
Ganglios basales que se correlacionan con nuestra predisposición genética.
uit
Hipocampo
ng
Ventrículo lateral
Interacciones entre los factores genéticos y
da
Tercer ventrículo
ambientales
a
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
/a
Genes Ambiente compartido Ambiente independiente
Las interacciones entre los factores genéticos y ambientales
no
Fig. 5-4 | Estimación de la magnitud de los efectos genéticos y los efectos
hacen referencia al control genético de la sensibilidad al medio
ambientales sobre distintos indicadores (fenotipos) obtenidos por neuroima-
m
gen obtenidos a partir de estudios de gemelos. Proporción de varianza expli- ambiente. La existencia de una gran variabilidad en la respuesta
alu
cada por las influencias genéticas (en rojo), por el ambiente compartido (en entre personas expuestas a un mismo riesgo ambiental nos indica
azul) y por el ambiente no compartido (en verde). Datos obtenidos de Blokland
et al, 2012. que existen diferencias individuales en la susceptibilidad genética
el
que pueden ser las responsables de esta variabilidad en la res-
od
decir cuando se afirma que los genes interactúan y correlacionan puesta al mismo factor de riesgo ambiental. Otra manera de ex-
con la experiencia. plicarlo es usando el sentido más estadístico del término. Desde
ad
La correlación genotipo-ambiente puede ser definida como este punto de vista, los factores genéticos y ambientales interac-
riv
la influencia genética a la exposición al ambiente; en el sentido túan cuando el efecto de los genes sobre el comportamiento (o
op
más estadístico del término puede considerarse una correlación fenotipo) depende de qué tipo de ambiente hemos experimenta-
entre la propensión (o predisposición) genética y la experien- do. O, que los efectos del ambiente de riesgo sobre el comporta-
us
cia. En otras palabras, las correlaciones genotipo-ambiente ha- miento dependen de cómo somos genéticamente; depende de
de
cen referencia a la mediación genética de las asociaciones entre nuestro genotipo. Si bien estas interacciones se habían puesto de
los ambientes y los rasgos o características de la personalidad. manifiesto hace ya muchos años en modelos animales, la primera
da
Es decir, las correlaciones ponen de manifiesto que los ambien- evidencia de que el genotipo moderaba la capacidad de un riesgo
iva
tes donde crecemos o los ambientes que experimentamos, no ambiental para provocar trastornos mentales se dio a conocer en
son independientes de nuestro genoma. Esta contribución, que 2003. Y un año antes, en 2002, los mismos autores describían có-
pr
las personas «creamos» nuestras propias experiencias, en mo las influencias ambientales sobre el riesgo a mostrar conducta
ia
parte por razones genéticas, se debe fundamentalmente a John antisocial dependían del genotipo.
op
Loehlin. La base empírica para esta correlación genotipo-am-

biente se halla en los estudios que muestran que las variables
ac
Las correlaciones genotipo-ambiente hacen referencia a la

ambientales son casi tan heredables como las variables con-
mediación genética de las asociaciones entre los ambientes y
al
ductuales y que los factores genéticos median las correlaciones

nuestro modo de ser, nuestros rasgos; mientras que las inte-
entre el ambiente y la conducta. Los estudios de Loehlin se han
ce
racciones genotipo-ambiente hacen referencia al control gené-

centrado principalmente en las contribuciones tanto genéticas
ne
tico de la sensibilidad al medio ambiente.

como ambientales sobre las características y capacidades de la
rte
personalidad. En un artículo escrito en 1977 conjuntamente con

Robert Plomin y John C. DeFries propusieron tres tipos de co- Estos dos trabajos fueron liderados por Terrie Moffitt y Avsha-
pe
rrelaciones genotipo-ambiente: pasiva, evocativa y activa. A lom Caspi del Instituto de Psiquiatría en el King’s College de Lon-
xto
continuación se describirá en qué consisten cada una de ellas. dres. En su primer trabajo los autores se preguntaban por el he-
cho de que si bien todas las evidencias ponen de manifiesto que el
te
Correlación pasiva: hace referencia al hecho de que los pa- maltrato durante la infancia es un factor de riesgo universal para
te
dres aportan tanto los genes como el ambiente de crianza. desarrollar conducta agresiva o violencia, no todas las personas
Es
El ambiente en el cual hemos crecido se correlaciona con las que han recibido maltrato durante la infancia se convierten en
predisposiciones genéticas que hemos heredado de nuestros psicópatas. Los autores se preguntan si esta gran variabilidad en
progenitores. la respuesta al maltrato infantil podría depender de factores ge-
Correlación evocativa o reactiva: hace referencia al hecho néticos. Para responder a esta pregunta llevaron a cabo un estudio
de que nosotros elicitamos o provocamos en las otras per- de cohorte longitudinal con una muestra muy bien caracterizada
sonas aquellos comportamientos que más se asemejan a a partir del seguimiento de todos los niños nacidos en un año en
nuestra manera de ser, que responden a nuestra predisposi- una ciudad de Nueva Zelanda 2. Los resultados de este estudio po-
ción genética. nen de manifiesto que el maltrato durante la infancia podía pre-
',
decir la aparición posterior de conducta agresiva y antisocial en

1
los hombres en función de las variaciones en el gen que codifica
para la enzima monoaminooxidasa-A (MAOA). Como se analizará
en el capítulo , la MAOA es una enzima que degrada los neuro- 0,8
transmisores monoaminérgicos (serotonina y noradrenalina). En
este gen, se halla un polimorfismo debido a variaciones en el nú- 0,6
Índice de conducta antisocial

mero de repeticiones en tándem (VNTR), dando lugar a variantes
u
(alelos) y, en función de estas variaciones, se dan cambios fun-
.ed
0,4
cionales en la actividad de la región promotora del gen. Según se
c
refleja en la Fig. 5-5, el grupo de hombres que durante la infancia
uo
0,2
habían experimentado malos tratos, tales como abusos sexuales o
@
físicos o rechazo maternal o castigos físico graves, y eran porta-
0
a
dores del genotipo que daba lugar a una MAOA de baja actividad,
uit
mostraba un mayor riesgo a presentar problemas conductuales,
-0,2
ng
tendencias antisociales y delitos por violencia que aquellos que
tenían el genotipo alternativo que comporta una MAOA de alta ac-
da
-0,4
tividad. En la Fig. 5-5 se puede observar cómo los autores elabo-
a
Sin Probable Severo
raron un índice compuesto a partir de todos los indicadores de
/a
conducta agresiva que registraron cuando los miembros de la co- Actividad MAO alta Actividad MAO baja
no
horte tenían 26 años (trastorno de conducta, delitos violentos, o Fig. 5-5 | Valores del índice compuesto de conducta antisocial obtenidos por
m
tendencia hacia la violencia). Los autores concluyen que la activi- un grupo de hombres en función del maltrato recibido durante la infancia (eje
de las abscisas: no maltrato, probable o maltrato intenso) y actividad de la
alu
dad MAOA alta ejerce una influencia protectora contra los efectos
MAOA en función del nivel de expresión génica del gen MAOA asociado a las
del maltrato durante la infancia. variantes alélicas del polimorfismo funcional de la región promotora de este
el
A este primer estudio le han seguido varias decenas más con el gen (azul: actividad MAOA baja; rojo: actividad MAOA alta). Adaptado del es-
tudio de Caspi et al., 2002.
od
mismo objetivo de constatar cómo las variaciones en MAOA mo-
deran los efectos adversos vividos durante los primeros años, so-
ad
bre la agresividad y la conducta antisocial que mostrarán en la cial le han seguido más de 30 publicaciones que persiguen repli-
riv
adultez aquellas personas que los han sufrido. En 2014 se publicó car este primer hallazgo con resultados dispares.
op
un metaanálisis que incluía 27 estudios independientes, que con-

firmaba que las variaciones en MAO median los efectos de las ex-
us
periencias adversas sobre la agresividad y la conducta antisocial

Gen SLC6A4
de
en hombres.
Estas interacciones genotipo-ambiente no solo se observan en
da
la conducta agresiva, sino que también se han puesto de mani- En el Recuadro 5-3 www se explican más evidencias de cómo
iva
fiesto en la depresión. Como ya se ha indicado fue la primera evi- el genotipo modera los efectos adversos del ambiente sobre nues-
dencia de que el genotipo moderaba la capacidad de un riesgo tro comportamiento o el riesgo a padecer un trastorno psicopato-
pr
ambiental para provocar trastornos mentales y se dio a conocer lógico.

ia
en 2003. En este estudio, Caspi et al. pusieron a prueba la hipóte-

op
sis de que las variaciones en la región promotora del gen del

transportador de la serotonina (5-HTTLPR) podrían ser en parte
ac
¿Por qué los resultados no se replican siempre?

responsables de la gran variabilidad en la respuesta a los efectos
al
de los acontecimientos vitales estresantes sobre el riesgo de ma-

nifestar una depresión (trastorno del estado de ánimo). Usando
ce
de nuevo la misma cohorte, los autores pusieron de manifiesto ¿Cómo se transmiten las enfermedades?
ne
que las personas portadoras de una o dos copias del alelo «cor-
rte
to» tenían más sintomatología depresiva, eran diagnosticados de En el capítulo anterior no solo se ha explicado lo que es un gen
depresivos y tenían más ideación suicida tras haber sufrido acon- (v. capítulo 'Bases moleculares y celulares de la herencia biológi-
pe
tecimientos vitales estresantes que las personas que no tenían el ca'), sino que también se ha aprendido cómo los genes se trans-
xto
alelo «corto» (es decir, las personas portadoras de las dos copias miten de padres a hijos en las especies que tenemos reproducción
del alelo «largo» del mismo gen). En este mismo estudio no se sexual. Hay que recordar que en el núcleo de la célula los genes se
te
encontró una asociación directa entre este polimorfismo y el ries- encuentran físicamente ubicados en 23 pares de cromosomas y
te
go de manifestar una depresión. Este estudio sugiere que el alelo que de cada padre se hereda un juego o conjunto de 23 cromoso-
Es
corto se asocia con una mayor sensibilidad psicológica al estrés, mas. Por lo tanto, de cada par de genes que tenemos, uno se he-
aumentando así el riesgo de múltiples afecciones relacionadas reda de parte de madre (la dotación genética del gameto femeni-
con la salud mental, incluyendo la depresión. A este estudio ini- no u óvulo) y el otro se hereda de parte de padre (la dotación ge-
nética del gameto masculino o espermatozoide). Y si bien los
2 Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study (también conocido científicos fueron capaces de identificar los cromosomas bajo el
como el Dunedin Study) ha seguido las vidas de los 1037 recién nacidos entre 1 microscopio ya en el siglo XIX, tuvieron que transcurrir muchos
de abril de 1972 y el 31 de marzo de 1973 en la maternidad del Hospital Maternal
Queen Mary en Dunedin, New Zealand, desde su nacimiento. Si quieres saber años y se necesitó el trabajo de muy diversos científicos para lle-
más sobre esta cohorte consulta la web. gar a esta conclusión.
',
la presenilina 1 (PSEN1) y de la presenilina 2 (PSEN2). Sin embar-

go, estas mutaciones causan una proporción muy pequeña de los
Teoría cromosómica de la herencia
casos de esta enfermedad (menos del 5 %); en las formas más co-
munes de Alzheimer, que son de aparición tardía, después de los
En función de su origen, las enfermedades se clasifican en: 65 años, se ha descrito un alelo de riesgo del gen de la apolipo-
proteína E (gen APOE). Aunque la presencia del alelo de riesgo, el
Enfermedades o trastornos monogénicos, que son debidas a e4, se asocia con un aumento significativo del riesgo de padecer
u
un único gen. la enfermedad, no es ni necesario ni suficiente para causar la en-
.ed
Enfermedades o trastornos multifactoriales, son aquéllas que fermedad de Alzheimer de aparición tardía.
c
tienen su origen en la acción conjunta de múltiples genes y el
uo
ambiente.
@
Los trastornos o anomalías cromosómicos que son debidas a ¿Cómo se transmiten las enfermedades
a
desequilibrios cromosómicos (Fig. 5-6). debidas a un único gen?
uit
ng
Algunas características o rasgos humanos, incluyendo las
Las enfermedades, según su origen, se clasifican en: enferme-
enfermedades, resultan esencialmente de la acción del produc-
da
dades o trastornos monogénicos; enfermedades o trastornos
to de un gen en particular. En las características o enfermeda-
a
multifactoriales, y los trastornos o anomalías cromosómicos.
des debidas a un único gen, al intervenir un único factor en la
/a
transmisión de la herencia, es relativamente fácil saber dónde
no
En los humanos algunas enfermedades pueden suceder a partir se localiza este único gen. Es obvio deducir que si es una carac-
m
de diferentes mecanismos. Así, la discapacidad intelectual puede terística que solo manifiestan los varones, como el exceso de
alu
tener su origen en una alteración en el gen que codifica para la pelo en las orejas, el gen responsable de esta característica se
enzima fenilalanina-hidroxilasa y que da lugar a la fenilcetonuria, halle en el cromosoma Y. De la misma manera si la característi-
el
también conocida con el acrónimo inglés PKU, que es un error ca la manifiestan tanto hombres como mujeres en la misma
od
congénito del metabolismo que, si no es detectado precozmente, proporción, como en el caso del albinismo, se puede suponer
puede cursar con discapacidad intelectual. Pero la discapacidad que el gen responsable de la característica se halle en alguno de
ad
intelectual también puede tener un origen multifactorial y las los 22 cromosomas no sexuales o autosomas. Por esto, las he-
riv
anomalías cromosómicas son la causa más frecuente de discapa- rencias unifactoriales se pueden clasificar en herencias autosó-
op
cidad cognitiva. Cuando un rasgo o característica puede tener más micas y herencias ligadas al sexo o gonosómicas. En este apar-
de un origen genético se dice que existe heterogeneidad genética tado se aprenderá a identificarlas. El análisis de los árboles ge-
us
para ese rasgo o trastorno. Otro ejemplo se halla en la enferme- nealógicos de familias numerosas, con varias generaciones, que
de
dad de Alzheimer que a veces sigue un patrón de herencia auto- tienen muchos individuos afectados, puede ser utilizado para
sómico dominante cuando se manifiesta de forma temprana (an- determinar si un gen asociado a la enfermedad se encuentra en
da
tes de los 65 años). Hasta la fecha, se han identificado tres genes un autosoma o en un cromosoma sexual, y si el fenotipo de la
iva
implicados en esta forma de enfermedad de Alzheimer familiar: enfermedad relacionada es dominante o recesivo (Fig. 5-7).
el gen de la proteína precursora amiloide (gen APP) y los genes de Además, y gracias al conocimiento sobre el comportamiento de
pr
los cromosomas durante la meiosis, se aprenderá a realizar

ia
predicciones relacionadas con el genotipo de una generación a

Alteraciones debidas a un único gen
op
la siguiente.
ac
El estudio de los árboles genealógicos nos permite determinar

al
si el único gen asociado a la enfermedad se encuentra en un

ce
autosoma o en un cromosoma sexual, y si el fenotipo de la en-

ne
Alteraciones multifactoriales
fermedad relacionada es dominante o recesivo.
rte
pe
Herencia autosómica
xto
Genes Ambiente En la herencia unifactorial autosómica, el gen responsable

te
de la característica está situado en uno de los 22 pares de cro-

te
Alteraciones cromosómicas mosomas no sexuales o autosomas. En este tipo de herencia, el

Es
impacto de la enfermedad es igual en los dos sexos y, por lo

tanto, podrá afectar con igual probabilidad a hijos e hijas (ex-
cepto en el caso de la herencia limitada por el sexo y la heren-
cia influida por el sexo). Además, el riesgo de heredar una en-
fermedad autosómica para un hijo o una hija de un padre afec-
Fig. 5-6 | El origen de las enfermedades. Las enfermedades pueden clasifi-
tado será el mismo que el riesgo para un hijo o una hija de una
carse en función de su origen. Se ha adaptado de la imagen que fue creada
por el NHS National Genetics and Genomics Education Centre. madre afectada (excepto en el caso de la impronta genética).
En función de si la característica o enfermedad se manifiesta
',
Las generaciones se identifican Los símbolos abiertos (sin color) indican personas Herencia autosómica dominante
con números romanos no afectadas. Este es un ejemplo de un apareamiento
entre una persona no afectada y una de afectada
I Padres
1 2
II
u
.ed
2
Gametos
4 2 3 4
c
uo
III
a @
1 2 3 4 5
uit
ng
IV
da
Posibles
1 2 3 concepciones
a
Dentro de cada generación, La doble línea indica
/a
las personas se identifican Los hijos en cada familia relación consanguínea Afectado Afectado No afectado No afectado
con números arábigos se muestran de izquierda a
no
derecha por orden de nacimiento Fig. 5-8 | Esquema del cruzamiento más frecuente en características que si-
guen herencia autosómica dominante. La marca en rojo en el cromosoma
m
Hombre Mujer Personas Personas simboliza la presencia del gen responsable de la característica o enfermedad.
alu
fallecidas afectadas
Un progenitor afectado (heterocigótico) tiene un riesgo de un 50 % de transmi-
tir el alelo mutado a sus descendientes.
Fig. 5-7 | El árbol genealógico o pedigree es un método gráfico de presentar
diferentes patologías o enfermedades en las sucesivas generaciones de una
el
od
familia. (Se puede observar en esta figura la simbología que se utiliza para rea- Huntington en el futuro. Por lo general, las enfermedades auto-
lizar un árbol).
sómicas dominantes afectan a las personas en sus primeros años
ad
en el genotipo heterocigoto u homocigoto, distinguiremos en- de vida, que a su vez impide que estos individuos se reproduzcan
riv
tre herencia autosómica dominante y herencia autosómica recesi- y potencialmente transmitan la mutación a su descendencia. En el
op
va. caso de la enfermedad de Huntington, sin embargo, debido a su

inicio tardío, los primeros síntomas suelen aparecer entre los 35-
us
40 años. Muchas personas afectadas, antes siquiera de ser cons-

de
cientes de que son «portadores» de la mutación, ya han tenido

Dominante y recesivo
hijos. En estos casos, el asesoramiento genético, que se verá más
da
adelante en este mismo capítulo, es de gran importancia.

iva
En la herencia autosómica dominante, el alelo alterado (el que En algunas enfermedades autosómicas dominantes, el gen
se manifiesta en la enfermedad) es «dominante» sobre el nor- que las provoca puede manifestar los fenómenos de impronta
pr
mal y basta una sola copia, como en el caso del genotipo hetero- genética y de anticipación. Como ya se ha visto en el capítulo
ia
cigoto, para que se exprese la enfermedad. Al ser autosómico, el 'Bases moleculares y celulares de la herencia biológica', la im-
op
gen se encuentra en uno de los 22 pares de cromosomas no se- pronta genética se refiere a la expresión diferencial de un gen,
xuales, o autosomas. En el caso del heterocigoto, cada persona dependiendo de si éste se ha heredado de la madre o del padre y
ac
afectada tiene normalmente un progenitor afectado y una proba- puede estar causado por cambios epigenéticos. El fenómeno de
al
bilidad del 50 % con cada hijo de que éste herede el alelo mutado anticipación se refiere a la aparición cada vez más precoz y más
y desarrolle la enfermedad autosómica dominante. Así, un proge- grave de una enfermedad a lo largo de generaciones sucesivas y
ce
nitor afectado por una enfermedad autosómica dominante pue- suele estar relacionado con mutaciones que implican la expan-
ne
den tener hijos afectados o hijos no afectados por la enfermedad sión de secuencias repetidas de ADN. Por otro lado, hay que te-
rte
como muestra la Fig. 5-8. Ésta es la clave de la herencia autosó- ner en cuenta la penetrancia de un gen, definida como la pro-
mica dominante. Normalmente se da en todas las generaciones de porción de individuos portadores de una variante particular de
pe
una familia. Si dos padres no afectados por una enfermedad auto- un gen (alelo o genotipo) que expresa el rasgo o enfermedad
xto
sómica dominante tienen un hijo afectado, se deducirá que se ha asociado (fenotipo). En genética médica, la penetrancia de la
producido una mutación de novo durante la gestación o que uno mutación causante de la enfermedad es la proporción de indivi-
te
de los dos progenitores tiene el alelo mutado y no ha penetrado duos con la mutación que exhiben síntomas clínicos. Por ejem-
te
en el fenotipo pero se lo ha pasado al hijo. plo, si una mutación en el gen responsable de un trastorno do-
Es
Ejemplos de enfermedades autosómicas dominantes son la en- minante autosómico en particular tiene 90 % de penetrancia, el
fermedad de Huntington y la enfermedad de Alzheimer presenil o trastorno se manifestará solo en el 90 % de las personas con ese
de aparición temprana o precoz (antes de los 65 años). alelo mutado, mientras que en el 10 % restante de los «porta-
La enfermedad de Huntington, un trastorno neurodegenerati- dores» no se desarrollará la enfermedad. De esta manera se dice
vo progresivo, es un ejemplo bien conocido de enfermedad auto- que una condición, que de manera habitual se hereda siguiendo
sómica debida a un único gen dominante; las personas que here- un patrón de herencia autosómica dominante, muestra pene-
dan una sola copia de la forma mutada del gen de la huntingtina trancia completa si los síntomas clínicos están presentes en to-
(gen HTT, situado en el cromosoma 4) tendrán la enfermedad de
',
das las personas que tienen la mutación causante de la enferme-

La penetrancia y la expresividad variable son cambios en la ex-
dad.
presión de los genes. La falta de penetrancia y la expresividad
Un ejemplo de enfermedad que muestra penetrancia com-
variable son más evidentes en las características dominantes.
pleta es la neurofibromatosis tipo 1, de manera que cada
persona que tiene la forma o la mutación del gen responsable
de la enfermedad, mostrará siempre los síntomas de la en-
fermedad. La penetrancia es, pues, del 100 %. En cambio, en
u
¿Cómo se escriben los nombres de los genes? ¿En
algunas situaciones se puede decir que hay penetrancia in-
.ed
cursiva o sin cursiva?
completa o reducida. Un ejemplo de una condición autosómica
c
dominante mostrando penetrancia incompleta se halla en la
uo
catarata congénita, que se da cuando se nace con el cristalino En la herencia autosómica recesiva, para que se exprese la en-
@
opaco y por lo tanto no permite ver y es debido a una muta- fermedad, el alelo alterado tiene que estar en los dos cromosomas
a
ción del gen GJA3, o en los diferentes tipos de retinitis pig- homólogos. Si el alelo mutado solo está localizado en uno de los
uit
mentosa que empieza a manifestarse primero con una pérdi- dos cromosomas, la persona será heterocigota, no estará afectada
ng
da de visión nocturna seguido de una disminución del campo por la enfermedad y será portadora. Cada persona afectada tiene
visual, hasta conducir más tarde a la ceguera y está causada normalmente ambos progenitores sanos pero portadores del alelo
da
por mutaciones en los genes PRPF8 y PRPF31. mutado. Los hijos de una pareja en la que ambos son portadores
a
Debemos tener en cuenta que a nivel individual, un gen sanos tienen un 25 % de probabilidad de tener dos copias del ale-
/a
penetra (en otras palabras, está presente en el genotipo y se lo alterado y desarrollar la enfermedad autosómica recesiva y un
no
manifiesta en el fenotipo), o no (es decir, está presente en el 25 % de probabilidad de heredar dos copias del alelo normal y no
m
genotipo pero no se manifiesta en el fenotipo) por lo tanto, a desarrollar la enfermedad ni ser portador, mientras que el 50 %
alu
nivel individual, la penetrancia es un fenómeno de todo o na- restante correspondería a la probabilidad de ser portadores sanos
da. Hay que fijarse en que los términos asociados con la pe- (heterocigotos) (Fig. 5-9). Por lo tanto, dos padres no afectados
el
netrancia varían en función de si se refiere a una persona en pero portadores de la enfermedad con un alelo recesivo pueden
od
concreto o se hace referencia a la población. En un momento tener hijos afectados. Ésta es la clave de la herencia autosómica
concreto, una condición puede ser penetrante o no penetran- recesiva. En las genealogías de las familias con varias generacio-
ad
te en una persona. En la población, la penetrancia podrá ser, nes afectadas, las enfermedades autosómicas recesivas a menudo
riv
como ya se ha aprendido, completa o incompleta. muestran un patrón claro en el que la enfermedad «se salta»
op
una o más generaciones.

Ejemplos de trastornos autosómicos recesivos son el albinis-
us
mo, la fenilcetonuria, la microcefalia, la progeria y la fibrosis

Genes
de
quística. El albinismo se asocia con mutaciones recesivas en el

gen OCA2. Este gen está implicado en la biosíntesis de la melani-
da
El concepto de penetrancia se confunde a menudo con el na, el pigmento que da color al cabello, la piel y los ojos de una
iva
concepto de expresividad variable, que se va explicar a conti- persona. La fenilcetonuria se asocia con mutaciones en el gen que
nuación. Los genes penetrantes pueden manifestar expresivi- codifica la enzima fenilalanina-hidroxilasa; cuando una persona
pr
dad variable y manifestarse con diferentes grados de grave- tiene esta mutación, no puede fabricar adecuadamente la enzima,
ia
dad en diferentes individuos de una misma familia. Si bien por lo que él o ella no pueden descomponer el aminoácido fenila-
op
algunos trastornos monogénicos muestran poca variabilidad, lanina, que es un elemento esencial de las proteínas que forman
la mayoría de ellos tiene signos y síntomas que difieren entre parte de nuestra alimentación. Como resultado, los individuos
ac
las personas afectadas. La expresividad variable hace refe- con fenilcetonuria acumulan altos niveles de fenilalanina en la
al
rencia a la variedad de signos y síntomas que pueden ocurrir orina y la sangre, y esta acumulación es neurotóxica, causando
en diferentes personas con la misma enfermedad genética. retraso mental y anomalías de comportamiento si no se trata
ce
Por ejemplo, las características del síndrome de Marfan son adecuadamente a los recién nacidos con esta enfermedad. Las en-
ne
muy variables: algunas personas tienen síntomas leves (como fermedades recesivas, son en general más graves que las domi-
rte
ser alto y delgado, con dedos largos y delgados), mientras nantes porque afectan a nivel enzimático, mientras que las domi-
que otras también sufren síntomas mucho más graves como nantes afectan a nivel de la estructura del organismo.
pe
alteraciones cardíacas graves o alteraciones de los vasos san-

xto
guíneos. Aunque las características son muy variables, la ma-

Las características y enfermedades que siguen herencia auto-
yoría de las personas con este trastorno tienen una mutación
te
sómica afectan por igual a los dos sexos y el riesgo para los
en el mismo gen, el gen FBN1 que codifica para la proteína fi-
descendientes de heredar el gen será independiente del sexo
te
brilina 1.
del progenitor.
Es
A veces puede ser muy difícil determinar la penetrancia,

incluso para aquellas enfermedades que son causadas por
un único gen. La manifestación de una enfermedad o la Hasta hace poco tiempo, el término de penetrancia incompleta
aparición de los síntomas pueden relacionarse con la edad o se usaba exclusivamente para los trastornos autosómicos domi-
pueden depender de la interacción entre diferentes genes, nantes. Sin embargo, también se ha demostrado, mediante análi-
como se verá al final de este apartado, y a la interacción en- sis moleculares, la existencia de homocigotos sanos de trastornos
tre genes y ambiente, como ya se ha indicado al principio de autosómicos recesivos. Independientemente del modo de heren-
este capítulo.
',
Herencia autosómica recesiva racterísticas sexuales secundarias masculinas y femeninas,

pero solo se expresarán las de un sexo gracias a la acción de
Padres no las hormonas sexuales correspondientes.
afectados
(portadores) En la herencia influida por el sexo, el gen situado en un au-
tosoma tiene una penetrancia más alta en un sexo que en
otro dependiendo también de la acción de las hormonas. Un
ejemplo se encuentra en la calvicie, con una penetrancia más
u
alta en los hombres que en las mujeres.
.ed
Gametos
c
uo
Algunas condiciones asociadas a trastornos con patrón de he-
rencia autosómica dominante y autosómica recesiva no si-
@
guen las pautas de la genética mendeliana. Se dice que estas
a
uit
condiciones presentan penetrancia incompleta o reducida.
ng
da
Posibles
concepciones Herencia ligada al sexo o gonosómica
a
/a
No afectado No afectado No afectado Afectado Las características debidas a un solo gen que implican genes
no
(portador) (portador)
que se encuentran en los cromosomas sexuales tienen patrones
m
Fig. 5-9 | Esquema del cruzamiento entre dos heterocigotos (portadores) de de herencia algo diferentes de los que implican a los genes que
un gen autosómico recesivo. En rojo se simboliza la presencia del gen mutado
alu
responsable de la característica que se comporta como recesivo. Dos perso- se encuentran en los autosomas. La razón de estas diferencias
nas no afectadas, pero ambas portadoras del alelo mutado, tienen un riesgo reside en la distinción genética entre hombres y mujeres. En la
el
del 25 % de tener descendencia afectada. herencia ligada al sexo, a diferencia de la autosómica, siempre
od
hay un sexo más frecuentemente afectado que el otro. El gen
cia, es probable que la penetrancia dependa del tipo de mutación responsable de estas características se halla en los cromosomas
ad
o mutaciones específicas involucradas en cada caso concreto. sexuales: en el cromosoma X o en el cromosoma Y. Además, en
riv
Ejemplos de transtornos autosómicos recesivos con penetrancia función de si es el padre quien está afectado o es la madre la
op
incompleta incluyen la mutación en el gen de la hemocromatosis, que está afectada, esto repercutirá de forma desigual en el
que afecta al metabolismo del hierro, provocando un acúmulo ex- riesgo de manifestar la característica en sus hijos e hijas. Esto
us
cesivo e incorrecto de hierro especialmente en el hígado, y las es debido a que las mujeres reciben un cromosoma X de cada
de
mutaciones del gen GBA, que provocan sordera. uno de sus progenitores y, en cambio, los hombres heredan un
Como ya se ha visto, el ambiente a menudo puede influir en la cromosoma X de la madre y un cromosoma Y del padre. Como
da
penetrancia o manifestación clínica de un trastorno, ya sea me- ya has aprendido, el sexo cromosómico del embrión depende
iva
jorando o exacerbando el riesgo de las variantes genéticas herede si es un espermatozoide que contiene como cromosoma se-
dadas. Entre los «modificadores» ambientales de la penetrancia xual un cromosoma X o es un espermatozoide que contiene un
pr
de la enfermedad se incluyen, entre otros, la dieta, el sexo, la ac- cromosoma Y quien fecunda el óvulo. En palabras coloquiales,
ia
tividad física o el consumo de substancias psicoactivas como el el sexo del bebé depende de si se ha heredado una «X» o una
op
cannabis, la nicotina o el alcohol. Como se acaba de ver, en el caso «Y» del padre.
de la fenilcetonuria, los recién nacidos en los que se detectan ni-
ac
veles altos de fenilalanina en la sangre, se deben someter a una

al
dieta especial baja en fenilalanina para evitar los graves efectos

Cromosoma Y
de esta enfermedad. Este es un claro ejemplo de cómo la dieta
ce
puede actuar como un importante «modificador» de la pene-

ne
trancia clínica. Como ya se ha aprendido en el caso de las características con-

rte
A continuación se verán dos situaciones en las que son las hor- troladas por un único gen, es relativamente fácil saber en qué
monas sexuales las que actúan como «mediadoras» de la pene- cromosoma está situado el gen. En la herencia ligada al sexo se
pe
trancia. En la herencia autosómica, la mayoría de las veces los dos distingue entre la herencia ligada al cromosoma X, cuando el
xto
sexos están igualmente afectados, sin embargo, hay dos excep- gen está situado en el cromosoma X, y la herencia ligada al cro-
ciones denominadas: herencia limitada al sexo y herencia influida mosoma Y, cuando el gen está situado en el cromosoma Y. Se
te
por el sexo, donde no siempre hay el mismo grado de afectación debe tener presente que los genes situados en el cromosoma X
te
en los dos sexos: afectan a características muy diversas relacionadas con el tipo
Es
de grupo sanguíneo, la visión, el oído, el sistema nervioso, el

En la herencia limitada al sexo, el gen situado en un autoso- sistema muscular, la piel, el metabolismo de la glucosa, etc. Así
ma se manifiesta solamente en un sexo, es decir en un sexo la muchos de los genes situados en este cromosoma sexual no tie-
penetrancia es cero mientras que en el otro sexo la penetran- nen nada que ver con la diferenciación sexual, en cambio mu-
cia es del 100 %. Este fenómeno está influido por cambios epi- chos genes autosómicos tienen un rol en esta diferenciación. Por
genéticos como la acción de las hormonas sexuales. Un ejem- lo tanto, la situación de un gen en el cromosoma X hace referen-
plo sería el de las características sexuales secundarias. Here- cia a una situación «geográfica», no a una función sexual. En
damos del padre y de la madre los genes que controlan las ca-
',
cambio, y es fácil de deducir, los genes situados en el cromoso- nuadas como si fuesen mosaicos funcionales. Ejemplos de enfer-
ma Y codifican características específicas del sexo masculino. medades ligadas al cromosoma X recesivas son la distrofia mus-
En la herencia ligada a X dominante, cuando un hombre esté cular de Duchenne, la hemofilia y el daltonismo.
afectado le pasará la enfermedad a todas sus hijas y a ninguno de El trastorno de coagulación de la sangre, la hemofilia A, es una
sus hijos. Esta pauta de transmisión es considerada la clave de es- enfermedad debida a un único gen que muestra un patrón de he-
te tipo de herencia. En cambio, una mujer afectada heterocigota le rencia recesivo ligado al cromosoma X. Los hombres que tienen la
pasará la enfermedad al 50 % de sus hijos y al 50 % de sus hijas. mutación anómala del gen del factor VIII (factor coagulante de la
u
Las mujeres pueden tener síntomas menos graves que los hom- sangre) siempre tendrán hemofilia. En cambio, las mujeres rara
.ed
bres debido al fenómeno de la inactivación del cromosoma X. vez se ven afectadas por esta enfermedad, pero sí que pueden ser
c
Son pocas las enfermedades humanas debidas a mutaciones portadoras (heterocigóticas) del gen mutado.
uo
dominantes ligadas al cromosoma X. Por ejemplo, las mutaciones La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es otro ejemplo de
@
dominantes en el gen PHEX, que está localizado en el cromosoma una enfermedad que muestra un patrón de herencia recesiva li-
a
X, están asociados con el raquitismo hipofosfatémico o raquitis- gada al cromosoma X. Esta condición está asociada con mutacio-
uit
mo resistente a la vitamina D. Del mismo modo, el síndrome de nes en el gen de la distrofina, una proteína muscular que desem-
ng
Rett, un trastorno del neurodesarrollo, y que se incluye dentro del peña un papel en el mantenimiento de la integridad estructural
espectro autista, se asocia con mutaciones dominantes en la pro- de las células musculares. Las células con genes mutados DMD no
da
teína del gen MECP2 situado en el cromosoma X. El síndrome de pueden hacer distrofina normal, lo que significa que son incapa-
a
Rett afecta casi exclusivamente a las mujeres. Este trastorno es ces de funcionar apropiadamente. La mayoría de los bebés con
/a
generalmente letal durante el desarrollo en los hombres. Los po- distrofia muscular de Duchenne parecen normales al nacer y no
no
cos niños que sobreviven son mosaicos para la mutación MECP2. empiezan a mostrar sus primeros síntomas, debilidad muscular,
m
Debido al mecanismo de inactivación del cromosoma X, si una hasta los tres o cinco años. Los niños afectados continúan mos-
alu
mujer es heterocigota para la mutación anómala del gen MECP2, trando dificultades creciente en la realización de las tareas dia-
solo algunas de sus células expresarán el gen mutante, ya que el rias, como subir escaleras y jugar con sus compañeros. De hecho,
el
resto expresarán la versión normal del gen. En cambio, como los la mayoría de los pacientes usan una silla de ruedas desde el ini-
od
hombres son XY, y por lo tanto heredan solo copia «mutada» del cio de la adolescencia. Los pacientes generalmente mueren a cau-
gen MECP2, su única esperanza de supervivencia es convertirse en sa de problemas cardíacos o respiratorios a los veinte o treinta
ad
mosaico para una mutación inversa, por lo que algunas de sus cé- años, si no antes.
riv
lulas pueden tener una copia normal del gen MECP2. En la herencia ligada al cromosoma Y, los genes situados en
op
Las características que siguen la herencia ligada a X recesiva este cromosoma se transmiten por parte del padre a todos sus
afectan mucho más a hombres que a mujeres. Esto es porque al hijos de sexo masculino. El cromosoma Y es el cromosoma que
us
tener un solo cromosoma X, el gen ligado a X recesivo se mani- menos genes presenta de todo el cariotipo humano, por lo tanto
de
festará en ausencia de la copia del mismo gen en el otro cromo- el número de enfermedades o características que contiene este
soma X. Los genes que contiene el cromosoma Y son diferentes a cromosoma es reducido. Las proteínas codificadas por los genes
da
los que contiene el cromosoma X, a excepción de una pequeña re- del cromosoma Y están relacionadas con funciones específicas
iva
gión que es homóloga entre los cromosomas X e Y. Por ello, el del sexo masculino, por ejemplo el gen SRY que codifica para el
hombre es hemicigoto para los genes situados en el cromosoma X,
pr
y el carácter se manifestará siempre que sea portador, mientras Herencia ligada al cromosoma X recesiva
ia
que en el caso de la mujer, el carácter se manifestará cuando el

op
gen esté en homocigosis. Por lo tanto, las enfermedades que si-

Padre afectado
guen este tipo de herencia son más frecuentes en los hombres.
ac
Por otro lado, poco tiempo después de la fecundación se produce

al
la inactivación de todos los cromosomas X menos uno en las cé-

lulas del embrión femenino. De manera que tanto mujeres como
ce
hombres tendrán un cromosoma X activo. Este proceso se realiza

ne
al azar en cada célula, aunque hay una preferencia por la inacti- Gametos
rte
vación del cromosoma que contiene el gen mutado. En algunos

casos, la inactivación del gen mutado no se da en todas las células
pe
y las mujeres acaban siendo heterocigotas portadoras con un mo-

xto
saico funcional. Las mujeres portadoras del gen mutado recesivo

tienen un riesgo del 50 % de tener hijos afectados. En cambio sus
te
hijas no serán afectadas, ya que en el caso de que hereden el gen

te
solamente serán portadoras. En cambio, un hombre afectado por Posibles

Es
concepciones
el gen recesivo no tiene ningún riesgo de tener descendencia
afectada porque sus hijas serán portadoras y sus hijos heredarán
Hija no afectada Hija no afectada Hijo Hijo
el cromosoma Y (Fig. 5-10) siempre que la mujer no sea portado- (portadora) (portadora) no afectado no afectado
ra. Frecuentemente, el carácter se transmite de generación en ge-
Fig. 5-10 | Esquema del cruzamiento entre un hombre afectado de una pato-
neración a través de las mujeres portadoras, como se muestra en logía debida a un gen situado en el cromosoma X. En rojo se simboliza la pre-
la Fig. 5-11. Así, un hombre que presenta el carácter o la enferme- sencia del gen mutado responsable de la característica que se comporta
dad, la transmite a sus nietos de sexo masculino mediante sus hi- como recesivo. El hombre afectado no transmitirá nunca la patología a sus
descendientes, ni varones ni mujeres. Pero sus hijas heredarán siempre el gen
jas portadoras. Las hijas pueden manifestar características ate- de su padre y serán siempre portadoras del gen recesivo.
',
Herencia ligada al cromosoma X recesiva único gen asociado con mutaciones recesivas en el gen CFTR. Sin
embargo, estudios más amplios de las mutaciones CFTR, en po-
Madre
blaciones más grandes y más diversas, han demostrado que las
portadora mutaciones en otros genes podrían quizás modular la gravedad y
el tipo de fenotipos relacionados con la enfermedad. Por otra par-
te, empiezan a existir evidencias, gracias a las nuevas técnicas de
secuenciación amplias de exomas o genomas de individuos apa-
u
rentemente sanos, que la penetrancia incompleta puede llegar a
.ed
Gametos ser un fenómeno generalizado en la genética humana. Según al-
c
gunos científicos, estas evidencias pueden llevar a un nuevo co-
uo
nocimiento de cómo se heredan de las enfermedades, así como
@
también pueden llegar a «borrar» la, que hasta ahora parecía
a
clara, distinción entre las condiciones monogénicas y las enfer-
uit
medades complejas.
ng
da
Posibles
concepciones Las características multifactoriales
a
/a
Hija no afectada Hija no afectada Hijo Hijo La heredabilidad de los rasgos humanos a menudo es obvia.
(portadora) afectado no afectado
no
Todos hemos escuchado atentamente a nuestra abuela junto al
Fig. 5-11 | Esquema del cruzamiento entre una mujer no afectada pero que
m
álbum de fotos familiar diciéndonos que hemos heredado la nariz
es portadora de un gen situado en el cromosoma X. En rojo se simboliza la
alu
presencia del gen mutado responsable de la característica que se comporta de nuestro abuelo. En realidad, sin embargo, el modo por el cual
como recesivo. La mujer tiene un riesgo del 50 % de transmitir el gen mutado la información genética se transmite de generación en genera-
a sus descendientes. Los hijos de una mujer portadora tienen un riesgo de un
el
ción, no es siempre sencillo. De hecho, muchos de los rasgos hu-
50 % de heredar la enfermedad. Y sus hijas tienen un riesgo del 50 % de ser
od
portadoras del gen recesivo. manos, como la altura, el peso, la estructura ósea o el color de la
piel no se ajusta a un patrón simple de herencia mendeliana. Esto
ad
factor de diferenciación testicular, o TDF, que es quien inicia la significa que en su base genética se halla la contribución de múl-
riv
determinación del sexo masculino. Por lo tanto, el gen SRY es el tiples loci, de múltiples genes: estos rasgos son características o
op
responsable de que durante el desarrollo se inicie el desarrollo rasgos poligénicos («muchos genes»). También reciben el nom-
del feto en el sentido masculino, y su ausencia hace que el feto bre de rasgos complejos; generalmente este término implica tam-
us
se desarrolle hacia el sexo femenino. Otros genes situados en el bién que hay una importante contribución ambiental. En este
de
cromosoma Y serían el responsable de la hipertricosis (exceso sentido, los rasgos o características de nuestro comportamiento
de pelo) en las orejas, o el gen USP9Y implicado en la produc- son complejos. Estas características poligénicas son el resultado
da
ción de esperma. de complejas interacciones entre genes que alteran los rasgos fe-
iva
notípicos, de manera que a menudo van más allá de ser una sim-
ple adición o suma. La interacción entre los efectos fenotípicos de
pr
En las características y enfermedades que siguen herencia li-

diferentes genes, a lo que se denomina epistasis, añade, por tan-
gada al sexo siempre hay un sexo más frecuentemente afec-
pia
to, complejidad al estudio de la herencia de la enfermedad y com-

tado que el otro. Además en función de quién sea el progenitor
plica considerablemente la tarea de conocer las bases genéticas de
co
afectado, repercutirá de forma desigual en el riesgo de mani-

las características conductuales.
festar la característica en sus hijos e hijas.
la
ea
Si has comprendido las principales características y los tipos Epistasis

ec
de herencia monogénica, deberías ser capaz de identificar

n
cómo se transmite el gen responsable de una alteración estu-

rte
diando un árbol genealógico, y poder calcular qué probabilidad Los rasgos o características del comportamiento humano son
pe
tendría una persona afectada de un trastorno de transmitir el complejos. Los rasgos o características complejos son rasgos
gen responsable o qué probabilidad tendrían sus descendien- poligénicos con una importante contribución ambiental.
xto
tes de manifestar también ese trastorno.

te
Algunos estudios en genética de la personalidad están ponien-

te
Como ya se ha indicado al principio del capítulo, en los últimos do de manifiesto el efecto de estos «múltiples genes» en la con-
Es
años, algunas enfermedades, identificadas inicialmente como en- tribución de estos fenotipos complejos. Este es el caso de la con-
fermedades monogénicas, se ha demostrado que son causadas o tribución de tres genes en el rasgo de personalidad «búsqueda de
modificadas por un gen o genes adicionales. Estas enfermedades la novedad». Los genes que podrían estar implicados o genes
se han clasificado como oligogénicas, en lugar de poligénicas y co- candidatos que se han investigado participan en la función de dos
mo verás en el siguiente apartado éstas implican un número ma- neurotransmisores: la serotonina y la dopamina. Los candidatos
yor de genes, mientras que las oligogénicas implican solamente estudiados son el SLC6A4 que codifica para el transportador de la
un pequeño número de genes. Por ejemplo, la fibrosis quística ha serotonina, el gen que codifica para el receptor de la dopamina ti-
sido caracterizada típicamente como una enfermedad debida a un
',
po D4 (gen DRD4) y el gen de la catecol-O-metiltransferasa (gen

COMT). Estos tres genes presentan polimorfismos funcionales. Los trastornos complejos no tienen patrones
Como ya se vio, en la región promotora del SLC6A4 se hallaba un hereditarios simples
polimorfismo debido a una inserción/deleción, que daba lugar a
dos alelos comunes (el alelo corto o «s» y el alelo largo o «l»). En el pasado, cuando la gente se refería a una «enfermedad
En el gen DRD4 también se han descrito varios polimorfismos de- genética», estaba hablando de trastornos que surgen de una mu-
bidos a VNTR, dando lugar a variantes (alelos), y en función de tación en uno de los aproximadamente 20.000-25.000 genes co-
u
estas variaciones se dan cambios funcionales en el receptor D4 dificadores de proteínas del genoma humano. Los investigadores
.ed
(cambios en la afinidad o menor expresión génica in vitro). Por han identificado cerca de 4.000 enfermedades causadas por alte-
c
otra parte, en el gen de la COMT se ha descrito un polimorfismo raciones en un solo gen. Como ya se ha visto al inicio de este ca-
uo
debido a un único nucleótido, una G o una A en un codón concre- pítulo, la mayoría de estas enfermedades no son comunes, pero
@
to, que da lugar a cambios en la proteína, en lugar de un aminoá- estos genes suscitan mucha atención por parte de la mayoría de la
a
cido valina (VAL), se tendrá una metionina (MET). Estas variacio- población y, para los científicos, están entre los más fáciles de
uit
nes comportan cambios en la actividad enzimática de la COMT: la entender. Como se acaba de explicar, los genes que son responsa-
ng
forma MET de la COMT (codificada por el alelo A) muestra una bles de las enfermedades monogénicas se rigen por las bien co-
menor actividad enzimática que la forma VAL que es codificada nocidas «leyes de la genética» para transmitirse de una genera-
da
por el alelo G. En la Fig. 5-12 se pueden observar los resultados de ción a la siguiente, por lo que el seguimiento de los genes causan-
a
un estudio que examinó la implicación de estos tres polimorfis- tes de esta enfermedad a través de las familias es relativamente
/a
mos funcionales para asociarlos al rasgo «búsqueda de la nove- fácil. Aunque los trastornos complejos también se agrupan en fa-
no
dad». La no presencia del alelo corto de 5-HTTLPR (correspon- milias, no existen unas «reglas» tan simples y claras para expli-
m
diente al homocigótico para L/L) junto con la presencia del geno- car por qué algunos miembros de la familia van a desarrollar la
alu
tipo de la COMT de alta actividad (homocigótico para VAL/VAL) enfermedad y otros no lo harán.
hace que las puntuaciones obtenidas para «la búsqueda de la no-
el
vedad» fueron mayores en los portadores del alelo largo del
od
DRD4 (personas con el genotipo +7 repeticiones) con respecto a
Enfermedad compleja
los demás grupos. Si nos fijamos en las puntuaciones de las per-
ad
sonas que tienen el alelo largo del DRD4 (+ 7 repeticiones), y pre-

riv
sentan la forma corta del 5-HTTLPR, ¿cómo son sus puntuacio- En los trastornos complejos varias cosas pueden hacer que no
op
nes? Estos datos sugieren que la contribución genética de estos sea simple determinar la contribución genética de una enferme-
genes en el rasgo «búsqueda de la novedad» no es una simple dad.
us
suma, sino que es debida a una combinación genética particular.

de
Si bien estos resultados se han obtenido en dos poblaciones inde- Por un lado, algunos factores ambientales pueden producir a
pendientes, deben de ser replicados en muestras mayores. Mucho veces los mismos síntomas que un gen alterado. Este tipo de
da
trabajo queda aún por llevar a cabo antes de que una imagen clara mimetismo ha sido un problema grave, en particular para la
iva
de la arquitectura molecular de los rasgos de personalidad emerja. definición de las contribuciones genéticas en los trastornos
neuroconductuales, porque un síntoma concreto también
pr
puede desencadenarse por factores ambientales. Por ejemplo:

pia
el daño cerebral provocado por la falta de oxígeno durante el

Estudios de genes
parto o la exposición del feto a drogas, como por ejemplo el
co
alcohol, pueden causar discapacidad cognitiva, o las alucina-

la
ciones, uno de los síntomas presentes en varios tipos de es-

21
quizofrenia, también pueden desencadenarse por el uso de
ea
20 Genotipo COMT VAL/VAL drogas y estupefacientes.

ec
En segundo lugar, los trastornos complejos pueden compartir

+ 7 repeticiones
19 síntomas con otras enfermedades, por lo que es difícil identi-
n
– 7 repeticiones
rte
ficar correctamente el trastorno. En el caso de los trastornos

18
Puntuaciones
mentales y otras enfermedades de interés para los psicólogos,

pe
17 en el pasado, era común que los psiquiatras de diferentes paí-

xto
ses utilizaran diferentes criterios para definir, por ejemplo, la

16
esquizofrenia. Es fácil comprender que dentro de un gran es-
te
15 tudio internacional de enfermos diagnosticados de esquizo-

te
frenia se pudiese encontrar a personas que manifestaban sín-

Es
14 tomas similares pero debidos a diferentes causas biológicas y,

L/L L/S S/S
Genotipo 5-HTTLPR por lo tanto, tener base genética diferente.
Fig. 5-12 | Interacción gen x gen entre los polimorfismos funcionales de

COMT, DRD4 y 5-HTTLPR sobre el rasgo «búsqueda de la novedad». En ausen- Aunque el diagnóstico de los trastornos mentales es mucho
cia del alelo corto del gen 5-HTTLPR junto con la presencia del genotipo COMT más uniforme hoy, las diferencias en el diagnóstico siguen plan-
de alta actividad (VAL/VAL), las puntuaciones en «búsqueda de la novedad» teando un desafío para los científicos que tratan de determinar
son mayores en las personas con el alelo largo del gen DRD4 (+ 7 repeticio-
nes). Para una mayor comprensión lee el texto que acompaña el gráfico cuáles son los factores genéticos subyacentes a un trastorno
mental común. Es también fácil comprender que la búsqueda de
',
genes en personas que presentan síntomas similares, por dife- brepasa el umbral, más grave es el fenotipo de la enfermedad. Por
rentes razones biológicas, pueden suponer para el «cazador de el contrario, una persona que no alcanza el umbral nunca desa-
genes» una búsqueda inútil. rrollará la enfermedad. Por lo tanto, una persona tiene la enfer-
Otro factor que comporta complejidad es el hecho de que los medad o no tiene la enfermedad, y la enfermedad muestra una
trastornos complejos son causados por alteraciones en más de un variación discontinua. En la población, la prevalencia de una en-
gen. Al principio de este capítulo ya se ha aprendido que los genes fermedad refleja la proporción de personas por encima del um-
no trabajan solos y los patrones de interacción entre genes no so- bral crítico, es decir el umbral viene determinado por la prevalen-
u
lo se aplican a los rasgos humanos «normales», sino también a cia de la enfermedad.
.ed
las enfermedades. El hecho de heredar una mutación genética
c
asociada a un trastorno mental no quiere decir que una persona
uo
vaya a desarrollar ese trastorno. En otras palabras, algunas per-
¿Qué es lo que se hereda en una enfermedad
@
sonas pueden desarrollar formas leves que no requerirán trata-
compleja?
a
miento y otras personas, con la misma mutación en el mismo
uit
gen, pueden desarrollar formas graves de la enfermedad resis-
ng
tentes a todos los medicamentos disponibles en ese momento.
La susceptibilidad genética puede ser necesaria, pero no es su-
Parte de esta variabilidad fenotípica es el resultado de las com-
da
ficiente para producir la mayoría de las enfermedades o tras-
plejas interacciones entre genes. Como ya se ha visto, la expresión
a
tornos complejos más comunes como la obesidad, las enfer-
de los genes se ve modificada por factores ambientales o por la
/a
medades cardiovasculares, la artritis, el asma, el cáncer, los dé-
acción de otros genes.
ficits cognitivos, los trastornos psicológicos o las demencias.
no
m
alu
Medio ambiente y enfermedad
Las características de una enfermedad compleja
el
od
Las enfermedades complejas son poligénicas, es decir son debi- Una enfermedad multifactorial tiene una combinación de
das a mutaciones en múltiples genes que afectan todos a una sola características distintivas que pueden diferenciarse claramen-
ad
característica fenotípica. A diferencia de las enfermedades mono- te de la herencia mendeliana. Estos rasgos incluyen las si-
riv
génicas, debidas a mutaciones en un único gen con un gran efecto guientes características:
op
sobre el fenotipo, las enfermedades poligénicas son el resultado

de mutaciones que tienen un efecto menor en más de un gen. Una La enfermedad puede ocurrir de forma aislada, con hijos
us
mutación en un gen concreto por sí sola no puede afectar a la ca- afectados nacidos de padres no afectados. Aunque la agre-
de
racterística o al rasgo, al fenotipo; pero junto con otras variacio- gación familiar es también común (es decir, puede haber
nes (mutaciones) en otros genes, pueden dar lugar a diferencias múltiples casos de la misma familia), no existe un claro pa-
da
fenotípicas significativas. El reconocimiento de la existencia de trón mendeliano de herencia.

iva
este fenómeno ha cambiado la forma en que las enfermedades se

conceptualizan y estudian.
pr
Hay que recordar que las características que se clasifican en

pia
categorías discretas (por ejemplo, hombre-mujer o sano-enfer-

mo) presentan una variabilidad discontinua, por lo tanto se puede
co
decir que son fenotipos discontinuos. En cambio, las características

Umbral
la
o rasgos que muestran un gradiente de fenotipos posibles (por

ejemplo, la altura, el peso, los rasgos de personalidad, la capaci-
ea
dad para el razonamiento matemático, etc.) presentan una varia-

ec
ción continua, por lo tanto son fenotipos continuos. Curiosamente,

hay muchas enfermedades, por lo tanto fenotipos con variación
n
rte
discontinua, que muestran fenotipos complejos que se asemejan

a una variación continúa. Los científicos proponen que esto es
pe
porque la predisposición o vulnerabilidad a una enfermedad pre-

xto
senta una variación continua. El modelo del umbral de vulnerabili-

dad asume que las enfermedades multifactoriales son el resultado
te
Vulnerabilidad
de una característica continua subyacente, la predisposición o
No afectados Afectados
te
vulnerabilidad, que se distribuye normalmente en la población. El

Fig. 5-13 | La figura representa el modelo del umbral de vulnerabilidad. El eje
Es
modelo del umbral fue propuesto por primera vez en Genética de horizontal representa la vulnerabilidad, la susceptibilidad o la predisposición a
la conducta por Irving I. Gottesman y James Shields en su clásico un trastorno. Este es un concepto muy importante y representa la suma de to-
estudio de gemelos sobre la esquizofrenia. Si los efectos combi- dos los efectos multifactoriales. El eje vertical indica la frecuencia de indivi-
duos con una vulnerabilidad específica. Como se puede comprobar, la curva
nados de las influencias genéticas y ambientales empujan la vul- es una curva normal. Hay que recordar que es una variable continua subya-
nerabilidad de una persona hasta un cierto nivel de umbral, la cente con distribución normal. La línea negra vertical representa el umbral.
Las personas cuya susceptibilidad sobrepasa este umbral manifestarán el
persona manifestará la enfermedad (Fig. 5-13). Según este mode-
trastorno. Las personas cuya vulnerabilidad se encuentre por debajo del um-
lo, una enfermedad se desarrolla y se expresa solo después de que bral no se verán afectadas.
se alcanza el umbral crítico de vulnerabilidad. Cuanto más se so-
',
Los factores o influencias ambientales pueden aumentar o

disminuir el riesgo de la enfermedad. Una vez identificados ¿Cómo se identifican los genes vinculados a
estos factores puede referirse a ellos como factores ambien- las características complejas?
tales de riesgo o factores ambientales protectores.
Es habitual que el trastorno se presente con más frecuencia Los estudios de gemelos siguen siendo una gran ayuda para
en un sexo que en el otro, pero no es un rasgo limitado al investigar conductas humanas potencialmente hereditarias,
sexo. El modelo del umbral de vulnerabilidad, en la situa- pero hoy en día, los científicos usan estos estudios con la in-
u
ción de afectación diferenciada en los dos sexos, contempla tención de identificar los genes específicos que pueden estar
.ed
la existencia de dos umbrales: un umbral inferior para el vinculados a fenotipos conductuales. Este enfoque implica el
c
sexo más frecuentemente afectado y un umbral superior uso de técnicas genéticas y moleculares tradicionales (por
uo
para el sexo más raramente afectado. Según este modelo, ejemplo, las técnicas de mapeo por ligamento), así como de los
@
además, los familiares de primer grado de las personas que nuevos métodos de asociación de todo el genoma. Una técnica
a
pertenecen al género más raramente afectado tienen un usada frecuentemente es la llamada de los «genes candida-
uit
mayor riesgo de manifestar la enfermedad. tos», en la que los investigadores se preguntan si un alelo es-
ng
Los índices de concordancia de gemelos monocigóticos y di- pecífico es más común en personas que muestran un rasgo o
cigóticos no siguen las proporciones mendelianas. comportamiento particular que en aquellos sujetos que no lo
da
La enfermedad se presenta con más frecuencia en un grupo muestran. Este tipo de enfoque es el que se ha usado para reali-
a
étnico específico (los caucásicos, africanos, asiáticos, hispa- zar los estudios de interacción que se han visto en este capítulo.
/a
nos, etc.). Para que un gen pueda considerarse que afecta a un comporta-
no
miento, por lo general se requiere algún conocimiento a priori,
m
La siguiente tabla (Tabla 5-1) resume las similitudes y dife- incluyendo cualquiera de los mecanismos patológicos (en el ca-
alu
rencias entre los trastornos o enfermedades debidas a un único so de trastornos) o cómo un gen específico afecta a comporta-
gen y los trastornos complejos. mientos similares en otros organismos. Después de seleccionar
el
Los trastornos neuroconductuales como la depresión, el al gen como un «candidato», se comparan tanto su frecuencia
od
trastorno bipolar, la esquizofrenia y el autismo son enferme- alélica como su patrón de expresión (con mayor frecuencia en
dades complejas. Actualmente, el diagnóstico de estas enfer- el cerebro) en los sujetos que muestran el comportamiento que
ad
medades se basa principalmente en los síntomas clínicos que se esté estudiando con los de los sujetos que no muestran el
riv
varían enormemente dependiendo del individuo. A pesar de comportamiento. El uso de modelo animales (por ejemplo, las
op
todas las dificultades y limitaciones que se han aprendido en «famosas» Drosophila melanogaster o moscas de la fruta, la ra-
este apartado, las evidencias han permitido identificar nume- ta o el ratón) permiten a los investigadores manipular directa-
us
rosas variantes genéticas asociadas con estos trastornos neu- mente y cuantificar la expresión génica de un gen concreto y
de
roconductuales. La esquizofrenia es una enfermedad neuropsi- observar sus efectos. De esta manera se puede establecer un
quiátrica en la que las personas que la sufren muestran una vínculo más causal si la expresión del gen se manipula a través
da
percepción de la realidad deteriorada, por ejemplo, alucinacio- de técnicas transgénicas (se expresa el gen) o técnicas de
iva
nes, delirios y pensamientos desorganizados. Los estudios de knock-in/knock-out (literalmente se «noquea» la expresión del
gemelos indican que los factores genéticos están implicados en gen) y se observa el comportamiento resultante. De hecho, es-
pr
la susceptibilidad para este trastorno. Los genes asociados con tas técnicas han sido esenciales en la determinación de los ge-
pia
la esquizofrenia son genes implicados en el desarrollo cere- nes asociados con comportamientos adaptativos evolutivamen-
bral, genes relacionados con la función sináptica, el metabo- te conservados en diversas especies (por ejemplo, la búsqueda
co
lismo energético, o la función de los oligodendrocitos. Los es- de alimento y la reproducción), y también han ayudado a iden-
la
tudios de gemelos sugieren que la heredabilidad del autismo es tificar los genes asociados con los trastornos neuroconductua-
más o menos del 85 % (siendo uno de los trastornos con una les como el autismo. En el Recuadro 5-4 www se podrá apren-
ea
heredabilidad mayor). Las primeras evidencias ya indicaron der cómo los científicos pueden identificar los múltiples genes
ec
que las alteraciones cromosómicas estructurales como las que contribuyen a una enfermedad compleja mediante el uso de
translocaciones cromosómicas, inversiones y grandes delecio- los nuevos métodos de asociación de todo el genoma.
n
rte
nes o duplicaciones, son más frecuentes en aquellas personas

que además de conducta autista muestran problemas cogniti-
pe
vos más graves. Han sido muchos los genes que se han visto Herencia mitocondrial
xto
implicados con el autismo hasta ahora. Aunque estos genes

son diversos, la mayoría de los investigadores sugieren que Aunque la mayor parte del ADN está empaquetado en forma
te
pueden estar relacionados por un mecanismo común, a saber, de cromosomas dentro del núcleo, las mitocondrias también
te
la desregulación de la expresión génica que se produce después tienen una pequeña cantidad de su propio ADN. Este material
Es
de la actividad neural. genético se conoce como ADN mitocondrial (ADNmt). Como ya

aprendiste en el capítulo , las mitocondrias son estructuras
dentro de las células que convierten la energía de los alimentos
en una forma que las células pueden utilizar, a través de un
Autismo
proceso llamado fosforilación oxidativa. Dada la importancia
del metabolismo oxidativo, las enfermedades mitocondriales
presentan gran variedad de síntomas y signos, y suponen un
problema diagnóstico importante.
',
Tabla 5-1. Resumen de las similitudes y diferencias entre las enfermedades debidas a un único gen y las enfermedades o trastornos complejos
Características Monogénicas Complejas
Genes Segregación Segregación
Enfermedad (fenotipo) Segregan Recurrencia familiar (agrupamiento)
u
.ed
Número de productos génicos Básicamente uno Múltiples
c
uo
Rol del ambiente Normalmente anulado por la mutación en el gen(s) Importante
@
Edad de inicio A menudo infancia A menudo adultez
a
uit
Selección A menudo significativo Generalmente no significativo
ng
Riesgo para los parientes del afectado Predictible, Menos predictible
da
a menudo alto a menudo bajo
a
/a
Atención sanitaria requerida Baja Alta
no
Prevalencia Relativamente rara Común
m
alu
Variabilidad en la expresión de los síntomas Generalmente poco variable Generalmente más variable
el
Tratamiento A menudo inefectivo Mucho más efectivo
od
ad
Es bien sabido que en el proceso de fecundación del óvulo por

riv
el espermatozoide, solo el núcleo del espermatozoide logra pene-

op
trar en el óvulo. La pequeña cantidad de genoma mitocondrial número de copias de ADNmt mutado sobrepasa un umbral deter-
contenido en el espermatozoide raramente entra en el óvulo fe- minado, la producción de ATP puede llegar a estar por debajo de
us
cundado, y cuando lo hace es eliminado activamente. En conse- los mínimos necesarios para el funcionamiento óptimo de los te-
de
cuencia, las mitocondrias y el ADNmt del cigoto provienen exclu- jidos, provocando la aparición de la enfermedad. Por otra parte,
sivamente del óvulo, es decir de la madre. Por ello no siguen un incluso en la situación de una mujer en la que la mayoría de su
da
patrón de transmisión mendeliana. genoma mitocondrial albergara la mutación (mutaciones homo-

iva
plasmáticas del ADNmt), esta mutación sería transmitida a toda

su descendencia, pero sería difícil predecir cuántos de sus des-
pr
El ADN que se halla en las mitocondrias, o ADNmt, se hereda

cendientes desarrollarían la enfermedad, debido a la compleja in-
exclusivamente por vía materna.
pia
teracción entre el genoma nuclear y el mitocondrial. Un claro

ejemplo se halla en la neuropatía óptica de Leber, que cursa con la
co
La herencia matrilineal o maternal se caracteriza por la transmi- pérdida de visión de ambos ojos, en la que la mayoría de afecta-
la
sión exclusivamente por vía materna. Esto significa que aunque dos presentan la mutación homoplasmática: aunque todos los
se puedan ver afectadas personas de ambos sexos, los varones descendientes heredan la mutación, aproximadamente el 50 % de
ea
(enfermos o no) nunca transmiten la enfermedad, y sus descen- los hijos varones y solo un 10 % de las hijas desarrollan proble-
ec
dientes (hijos o hijas) no son portadores; en cambio, las mujeres mas de visión. Y por último, también se debe recordar que los te-
afectadas transmiten las mutaciones en el ADNmt a toda su des- jidos tienen distintas necesidades energéticas, y que el número de
n
rte
cendencia, de forma que todas sus hijas tienen riesgo de transmi- orgánulos y de moléculas de ADNmt es también diferente en cada
tir y/o padecer la enfermedad, y todos sus hijos tienen riesgo de tejido. Por tanto, los órganos preferentemente afectados en las
pe
padecerla, pero no de trasmitirla. enfermedades mitocondriales son aquellos que dependen en ma-
xto
Las enfermedades debidas a mutaciones en ADNmt presentan yor grado de la producción de energía para su correcto funciona-
una gran variabilidad clínica. Se explicará el porqué: primero hay miento. En general, se encuentra afectación neuromuscular: neu-
te
que recordar que hay muchas mitocondrias dentro de una célula, ropatía óptica, convulsiones, accidentes cerebrovasculares, mio-
te
cada una con su propio ADNmt y sus mutaciones potenciales. Por clonías, neuropatía periférica, ataxia, demencia, miopatía. Algu-
Es
lo tanto, cuando se habla de mutaciones mitocondriales, no nece- nas enfermedades asociadas a mutaciones mitocondriales son la
sariamente se debe pensar en mutaciones presentes en toda la ya citada neuropatía óptica de Leber o el síndrome de Leigh, o en-
población mitocondrial. En una misma célula, es habitual hallar cefalomielopatía necrotizante subaguda, que cursa con un dete-
tanto ADNmt con la mutación patógena como sin esa mutación. rioro psicomotor grave y afectación neurológica diversa.
Por ello, el funcionamiento de esa célula dependerá del porcentaje
de ADN dañado que exista en la célula. Cuando el número de mo-
léculas de ADNmt mutadas es pequeño, el ADNmt normal es ca-
Enfermedades mitocondriales
paz de mantener la función mitocondrial. Sin embargo, cuando el
',
Finalmente, hay que señalar que las mutaciones en el ADNmt ma altera el equilibrio existente en las células, y en la mayoría de
también pueden estar implicadas en algunas enfermedades com- los casos, no es compatible con la vida. Son solo unas pocas las
plejas comunes, como por ejemplo la diabetes, que es la enferme- aneuploidias las que consiguen llegar a término, ya sea porque
dad metabólica más común. Algunas evidencias han puesto tam- afectan a cromosomas que contienen relativamente pocos genes,
bién de manifiesto que las mutaciones mitocondriales pueden o bien porque existe un mecanismo natural para compensar la
contribuir a predisponer a las personas para la enfermedad de dosis génica en todas las personas, como ocurre en el caso del
Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Además, estas mutacio- cromosoma X, tal y como se verá a continuación.
u
nes se han relacionado con el envejecimiento. En la Tabla 5-2 se puede observar el listado de las aneuploidias
.ed
más frecuentes.
c
uo
¿Cómo puede tener un bebé «tres padres»?
@
Trisomías
a
uit
ng
Anomalías cromosómicas Como también se puede observar en la tabla, las aneuploidias
más frecuentes son las trisomías, que representan un 0,3 % de
da
Las anomalías cromosómicas pueden afectar a cualquier cro- todos los recién nacidos. Y si bien pueden afectar tanto a autoso-
a
mosoma, incluyendo los cromosomas sexuales o gonosomas. Las mas como a cromosomas sexuales, los efectos de un cromosoma
/a
anomalías cromosómicas pueden afectar al número o a la estruc- autosómico de más son mucho más graves que los efectos de un
no
tura de los cromosomas y pueden ser visibles con la ayuda de un cromosoma sexual extra. Así las trisomías que afectan a los cro-
m
microscopio mediante una prueba llamada análisis del cariotipo. mosomas sexuales (a saber síndrome de Klinefelter, síndrome
alu
Duplo-Y o la trisomía del cromosoma X) son mucho menos gra-
ves que las trisomías autosómicas como el síndrome de Down.
el
Estos síndromes cursan con alteraciones en el desarrollo sexual y
Análisis de cariotipo
od
reducida fertilidad, y muchos de sus síntomas pueden ser trata-
dos por la suplementación hormonal. Los humanos tenemos la
ad
Las anomalías cromosómicas se clasifican en anomalías cro- capacidad de tolerar la presencia extra de cromosomas sexuales;
riv
mosómicas numéricas si afectan al número de cromosomas, y pudiendo llegar a sobrevivir con un máximo de cuatro cromoso-
op
anomalías cromosómicas estructurales si afectan a la estructura mas sexuales. Esta capacidad de tolerancia es debida tanto a la
del cromosoma. Las anomalías cromosómicas numéricas se sub- inactivación del cromosoma X, como al hecho de que el cromo-
us
dividen en poliploidias y aneuploidias: soma Y contiene un reducido número de genes. De hecho, cuando
de
las células de una persona con más de una copia del cromosoma
Las poliploidias se producen cuando se tiene tres o más juegos X se analizan bajo un microscopio, todos menos uno de los cro-
da
completos de cromosomas. Si se observa la presencia de tres mosomas X aparecen como los denominados corpúsculos de Barr
iva
juegos completos de cromosomas se tiene una triploidia (3n), condensados. Estos corpúsculos de Barr son las manifestaciones
o una tetraploidia (4n) si se observan cuatro juegos completos histológicas de la inactivación del cromosoma X por un mecanis-
pr
de cromosomas. La poliploidia es un fenómeno espontáneo

pia
que se da tanto en animales como en plantas, si bien es mu-

cho más frecuente en estas últimas. En humanos, las triploi- Tabla 5-2. Principales anomalías numéricas que sobreviven a término
co
dias suelen acabar en aborto, y si se llega al nacimiento, la

Incidencia
la
mayoría de los casos son mosaicos y terminan sufriendo una Esperanza de vida
Síndrome Cariotipo (por 10.000
muerte prematura. La tetraploidia es letal. (en años)
ea
nacimientos)
Las aneuploidias se producen cuando el número total de cro-
ec
mosomas de una célula no es múltiplo del número haploide, Down Trisomía 21 12 40

23 en el caso de la especie humana. De la forma más común, y (47, +21)
n
rte
en otras palabras, se tiene una aneuploidia cuando un indivi-

duo presenta algún cromosoma de más (trisomía, 2n+1) o de Edward Trisomía 18 1-2 <1
pe
menos (monosomía, 2n-1) en relación con su condición nor- (47, +18)

xto
mal (2n). Ya que son las anomalías cromosómicas más graves

Patau Trisomía 13 <1 <1
en la especie humana se explicará a continuación cuáles son y
te
(47,+13)
cuál es su origen.
te
Turner Monosomía X 2 (niñas nacidas) 30-40

Es
(45, XO)
Las aneuploidias
Klinefelter XXY 10 (niños nacidos) Normal
Las aneuploidias perturban el delicado equilibrio de los pro-
ductos génicos, de los genes que deben expresarse, en las células. Trisomía X XXX 10 (niñas nacidas) Normal
Por definición, las células aneuploides tienen un número anormal
de cromosomas. Debido a que cada cromosoma contiene cientos o Duplo-Y XYY 10 (niños nacidos) Normal
miles de genes, la adición o pérdida de incluso un solo cromoso-
',
mo de compensación de la dosis génica. A su vez, las copias extra celulares afectadas y otras no. Tal y como se aprenderá al final de
del cromosoma Y tienen muy pocos efectos porque son muy po- este apartado, el origen de estos mosaicos es posterior, durante el
cos los productos génicos del cromosoma Y, y no son necesarios desarrollo, por lo tanto son debidos a errores en las divisiones
para la supervivencia. Las células también parecen ser particu- mitóticas. En estos pocos casos, la proporción del mosaicismo o,
larmente sensibles a la pérdida de un cromosoma: la única mo- en otras palabras, del número de células afectadas por las aneu-
nosomía viable en los humanos es la monosomía del cromosoma ploidias, y los tejidos afectados determinarán la expresión clínica
X. Las mujeres con una sola copia del cromosoma X tienen la en- del defecto.
u
fermedad conocida como el síndrome de Turner. Como indica la , Los resultados de los primeros estudios ya demostraron que la
.ed
la frecuencia del síndrome de Turner es significativamente me- mayoría de las aneuploidias son debidas a errores en la meiosis
c
nor que la de las trisomías de los cromosomas sexuales, lo que materna y que el aumento de la edad materna era un factor de
uo
sugiere que un solo cromosoma X es insuficiente para la función riesgo importante en la aparición de una aneuploidia. Sin embar-
@
celular óptima. La mujeres con síndrome de Turner (45, X) go, los estudios realizados durante los últimos 10-15 años han
a
muestran una amplia gama de síntomas, que incluyen infertili- implicado también eventos que ocurren en el inicio de la meiosis
uit
dad y desarrollo sexual alterado, y muchas veces estas personas femenina en el ovario fetal y durante la detención prolongada
ng
suelen ser mosaicos. dictiotena. Como se ha visto en el capítulo 'Bases moleculares y
Los estudios muestran una gran variedad en el origen de las celulares de la herencia biológica', en las mujeres, y en todas las
da
tres principales aneuploidias y en la importancia de los dos facto- hembras de los mamíferos, la recombinación meiótica se produce
a
res de riesgo conocidos, a saber alteraciones en la recombinación en el ovario fetal, y la importancia de las resultantes de la segre-
/a
y edad materna. La mayoría de estas trisomías son debidas a erro- gación cromosómica está bien documentada. En la década de
no
res en la meiosis materna. Pero como se puede ver en la Fig. 5-14 , 1990 fueron varios los estudios que identificaron que la falta de
m
la contribución relativa de los errores en la meiosis II y meiosis I recombinación y/o sobrecruzamientos (o crossovers) subóptimos
alu
materna varía ampliamente entre los cromosomas. Estos estudios eran factores que contribuían a la formación de trisomías en hu-
también indican que la frecuencia de las trisomías aumenta en manos. Si bien los defectos en la recombinación implicarían a la
el
función de la edad materna, pero de nuevo estas variaciones de- gametogénesis, es decir tanto a la formación de los gametos fe-
od
penden del cromosoma afectado: para la trisomía 16 el aumento meninos como masculinos, ya que las evidencias muestran más
es casi lineal, mientras que las trisomías 18 y 21 se caracterizan aneuploidias de origen materno (durante la ovogénesis), la mujer
ad
por aumentos exponenciales. tiene claramente un mayor riesgo. Por lo tanto, o bien se produ-
riv
cen más errores de recombinación en la mujer o estos errores se

op
seleccionan (se pierden) de manera más eficiente en el hombre.

Solo unas pocas de las anomalías cromosómicas consiguen
Estos estudios mostraron que la aparición de no-disyunciones
us
llegar a término, ya sea porque afectan a cromosomas que

tiene que ver con la posición de los quiasmas durante la recombi-
contienen relativamente pocos genes o bien porque existe un
de
nación, de modo que los quiasmas que están demasiado cerca de

mecanismo natural para compensar la dosis génica como
los centrómeros o de los telómeros favorecen los errores en la se-
ocurre en el caso del cromosoma X.
da
paración de los cromosomas homólogos; dando lugar a la idea de

iva
que la maquinaria que procesa los quiasmas va perdiendo eficacia

con los años, por lo que los oocitos con quiasmas en localizacio-
pr
¿Cómo se forman las aneuploidias? nes subóptimas originan errores de disyunción con mayor facili-
pia
dad en oocitos «viejos» que en oocitos «jóvenes». Esto encajaba

Si las aneuploidias afectan a todas las células corporales su bien con el hecho de que las aneuploidias son más frecuentes al
co
origen se halla en la gametogénesis, es decir, son debidas a erro- aumentar la edad materna.
la
res en la meiosis, por lo tanto, la anomalía ya se da en las células

sexuales previa a la fecundación. En menor frecuencia, las aneu-
ea
Conocer cómo se lleva a cabo la meiosis y la mitosis es esen-

ploidias afectan solo a algunas células, lo que se denominan
cial para entender cómo los errores en estos procesos provo-
ec
aneuploidias en mosaico o mosaicismo cromosómico, con líneas

can la formación de aneuploidias. Es un buen momento para
n
repasar estos dos procesos.

rte
pe
Como se ha visto en el capítulo 'Bases moleculares y celulares

xto
de la herencia biológica' los cromosomas homólogos y las cro-

mátidas hermanas se separan en cada una de las dos divisiones
te
que tienen lugar durante la meiosis. Las aneuploidias se producen

te
por una separación incorrecta, que se llama no-disyunción, en

Es
una de las dos divisiones meióticas, aunque lo más frecuente es la

falta de disyunción en la meiosis I por la presencia de un sobre-
cruzamiento mal posicionado. Hay que recordar que una ovogo-
Fig. 5-14 | La mayoría de las aneuplodias son debidas a errores en la ovogé- nia diploide da lugar a cuatro gametos haploides, ya que, tras la
nesis. A) La contribución relativa de los errores en meiosis I y meiosis II ma-
terna II varía ampliamente entre los cromosomas. B) Las trisomías aumentan replicación del ADN en el gonocito primario, la primera división
en frecuencia con la edad materna, pero no todas lo hacen siguiendo el mis- meiótica genera células con un solo cromosoma de cada par
mo incremento; por ejemplo, para la trisomía 16 el aumento es lineal, mientras
(aunque cada uno tiene todavía dos cromátidas hermanas); la se-
que las trisomías 18 y 21 se caracterizan por aumentos exponenciales. Los
datos se han obtenido de Nagaoka et al. 2012. gunda división meiótica separa las cromátidas hermanas a cada
',
uno de los gametos, es decir gametos que contienen un cromoso- A

ma de cada par (n cromosomas). Si se visualiza este proceso es
fácil comprender que los efectos de una no-disyunción en la me-
iosis I serán distintos a los efectos de una no-disyunción en la
meiosis II, tal y como se puede ver en la Fig. 5-15. Hay que tener
presente que esta no-disyunción se da en un único par de cromo- Meiosis I
somas, los restantes 22 pares se segregarán de forma normal. Es-
u
te es el motivo por el cual en la Fig. 5-15 se han representado dos
.ed
pares de cromosomas: un par de cromosomas sufrirá una no di-
c
syunción y el otro par se segregará. Si la no-disyunción ha tenido
uo
Meiosis II
lugar en meiosis I, se producirán dos gametos sin ninguna copia
@
de ese cromosoma (se llaman nulisómicos), y dos gametos con dos Gametos n Gametos n
a
copias de ese cromosoma, a los que se llama disómicos. Por lo tan-
uit
to, si la no-disyunción se da en meiosis I, todos los gametos se- B C
ng
rán ya aneuploides: unos contendrán n-1 cromosomas y los res-
tantes n+1 cromosomas, que en el caso de fecundación darán lu-
da
gar a una trisomía o a una monosomía. Por el contrario, si la no-
a
disyunción sucede en la meiosis II, se obtendrán dos gametos
/a
normales, un gameto sin ninguna copia de ese cromosoma, nuli- No disyunción
no
meiosis I
sómico, y un gameto con dos copias de ese cromosoma, disómico.
m
alu
Las aneuploidias se producen por una separación incorrecta
de los cromosomas, que se llama no-disyunción, en una de las
dos divisiones meióticas, aunque lo más frecuente es la falta el No disyunción
od
meiosis II
de disyunción en la meiosis I.
ad
riv
La larga duración temporal de la división meiótica en la mujer

op
(de 10 a más de 50 años) proporciona una amplia oportunidad Gametos n+1 Gametos n-1 Gametos Gametos Gametos n
n-1 n+1
para que se puedan dar y acumular los errores. Ello ha contribui-
us
do al desarrollo de toda una serie de hipótesis para explicar el Fig. 5-15 | La formación de gametos aneuploides. A) Se representa la divi-
sión meiótica con especial detalle en la dotación cromosómica de los game-
de
efecto de la «edad materna». De hecho, la imagen emergente in- tos resultantes. B) La figura también muestra los tipos de gametos resultan-
dica que las aneuploidias no se deben a un solo factor causal, sino tes como consecuencia de una no-disyunción en meiosis I. C) No-disyunción
da
en meiosis II.
que implican una compleja constelación de efectos que comien-
iva
zan en el útero, continúan durante toda la vida reproductiva de la

mujer, están agravados por la edad y se ven facilitados por las ca-
pr
racterísticas específicas del control del ciclo celular en el oocito.

pia
Los factores ambientales tales como el tabaquismo, alcoholis- durante la profase meiótica, aumentando la incidencia de errores
mo, el uso de anticonceptivos orales o la exposición a las radia- meióticos en la hembra adulta. Aunque estos hallazgos se han ob-
co
ciones se han relacionado con la formación de aneuploidias du- tenido en modelos animales, debido a que las alteraciones duran-
la
rante muchas décadas, pero la evidencia confirmatoria de estos o te el desarrollo fetal pueden tener un impacto en toda la cohorte
cualquier otro agente nunca no se ha podido obtener. Durante la de oocitos producidos por la hembra, las implicaciones para la
ea
última década, sin embargo, los estudios experimentales en el ra- fertilidad humana son profundas. Sin embargo, debido a que es-
ec
tón y los datos obtenidos de las técnicas de reproducción asistida tas alteraciones se producen en el útero, pero los efectos no se
han proporcionado pruebas convincentes de la relación existente manifiestan hasta la edad adulta, poder demostrar una relación
n
rte
entre las sustancias químicas que actúan como disruptores endó- causa-efecto en los seres humanos será una tarea desalentadora.
crinos, o la exposición de hormonas exógenas. Hasta la fecha, el único estudio que indica que el BPA afecta a los
pe
procesos que se dan en la profase en humanos proviene de estu-

xto
dios sobre la exposición in vitro de cultivos celulares de tejido

ovárico fetal; pero la similitud que muestran los resultados obte-
te
Los disruptores endocrinos y las aneuploidias: la his-

nidos en especies tan alejadas evolutivamente como los ratones y
toria del BPA.
te
los gusanos, no hace más que subrayar los motivos de preocupa-

Es
ción.
La exposición a bajos niveles de bisfenol A (conocido también
por su acrónimo BPA) durante la etapa final de crecimiento de los
La larga duración de la división meiótica en la mujer (de 10 a
ovocitos altera el comportamiento de los cromosomas meióticos
más de 50 años) proporciona una amplia oportunidad para
en hembras de ratones. Además de los efectos sobre el oocito en
que los factores ambientales, como las sustancias químicas
crecimiento, los estudios más recientes en ratones y gusanos
que actúan como disruptores endócrinos, puedan alterar el
también sugieren que el BPA altera las primeras etapas de desa-
comportamiento de los cromosomas.
rrollo de los oocitos, la alteración de la sinapsis y recombinación
',
Gametos n
El mosaicismo cromosómico n
2n
2n
Óvulo 2n
El mosaicismo cromosómico es debido a alteraciones en el nú- fecundado 2n 2n
2n
mero o en la estructura de los cromosomas dentro de una pobla-
2n 2n
ción celular concreta. Por lo tanto, el término mosaicismo se uti- 2n
2n
liza para describir la presencia de más de un tipo de celular en
u
2n 2n 2n
una persona. Como ya se ha aprendido, solo tres formas de triso- 2n
.ed
2n
2n
mía autosómica son compatibles con la vida: la trisomía 13 (sín-
2n
c
drome de Patau), la trisomía 18 (síndrome de Edwards), y la triso- 2n 2n
uo
2n–1 2n+1
mía 21 (síndrome de Down); y todas ellas pueden ocurrir en for-
2n
@
ma de mosaico. Además, las mujeres con síndrome de Turner, 2n
a
(45, X), son a veces mosaico con algunas poblaciones de células
uit
No disyunción mitótica 2n+1
con dos cromosomas X (46, XX). 2n+1
2n+1
ng
2n+1
Alrededor del 95 % de las personas con síndrome de Down
da
2n+1
2n+1
tienen trisomía 21, es decir, hay un cromosoma 21 adicional en
a
cada una de las células de su cuerpo; como se acaba de ver es
/a
Fig. 5-16 | La formación de un mosaicismo cromosómico. La no disyunción
debido a errores en la gametogénesis durante la división mitótica en las primeras fases de la embriogénesis con-
no
Del 3 al 4% de las personas con síndrome de Down tienen sín- duce a la formación de un mosaicismo cromosómico.
m
drome de Down por translocación, es decir todo o parte del cro-
alu
mosoma 21 adicional está unido a otro cromosoma (v. el si- bido a un error en la segregación cromosómica durante la mitosis.
guiente apartado). Algunos autores, sin embargo, han informado que en algunos,
el
El restante 1 % de las personas con síndrome de Down son pocos, casos con estas mismas condiciones que no son compati-
od
mosaico, es decir, hay por lo menos dos tipos de células, algu- bles con la vida y que también presentan mosaicismo, el cigoto es
nas con el número normal de cromosomas (46 en total), y inicialmente trisómico, pero que ha perdido el cromosoma extra
ad
otras con un cromosoma 21 adicional (47 en total, con triso- dentro de una célula o células que continúan dividiéndose duran-
riv
mía 21). En raras ocasiones, una persona puede tener más de te el resto de desarrollo.
op
dos tipos de líneas celulares. El origen de este mosaico se hal-

la, principalmente, en errores durante la embriogénesis, en la
us
El mosaicismo cromosómico implica una línea celular cromo-

mitosis. En algún momento después de la fecundación, puede
sómicamente normal y una línea celular anormal o aneuploide.
de
haber un error en la mitosis, donde una célula no se divide

El origen de este mosaico se halla, principalmente, en errores
equitativamente en dos células. Es importante precisar que el
durante la embriogénesis, en la mitosis.
da
error mitótico se producirá en una única célula, mientras que

iva
las restantes llevarán a cabo la división mitótica sin errores.

Como resultado de este error en esta única célula, algunas cé-
pr
lulas tienen el número normal de cromosomas (46 cromoso- Las anomalías cromosómicas estructurales
pia
mas), mientras que las que se producirán a partir de la célula

resultante del error mitótico tendrán un 21 adicional o 47 cro- Las anomalías estructurales pueden ser no equilibradas o
co
mosomas en total (Fig. 5-16). equilibradas. Las primeras son similares a las anomalías numéri-
la
cas en el sentido de que se gana o se pierde material genético, en

El mosaicismo cromosómico implica una línea celular cromo- otras palabras el material genético está de más o de menos. Las
ea
sómicamente normal y una línea celular anormal o aneuploide alteraciones van desde la pérdida o la duplicación de todo un bra-
ec
(Fig. 5-16). Para las anomalías compatibles con la vida, como la zo del cromosoma hasta la deleción o duplicación de un pequeño
trisomía 21 o las aneuploidias de los cromosomas sexuales, la fragmento de cromosoma difícilmente visible con la ayuda de un
n
rte
presencia de una línea celular normal comporta generalmente, microscopio. Sin embargo, incluso estas alteraciones tan peque-
como ya se ha indicado al principio del apartado anterior, un fe- ñas (microdeleciones y microduplicaciones) pueden abarcar desde
pe
notipo menos grave. varios hasta muchos genes y tener efectos graves. En la Tabla 5-3
xto
se enumeran algunos de los síndromes debidos a deleciones y mi-

crodeleciones más comunes. Atención, fíjate bien en cuál es su
te
incidencia: aun siendo los más comunes, todos ellos son conside-
Mosaicismo
te
rados enfermedades raras debido a su baja incidencia.

Es
Las alteraciones estructurales equilibradas o balanceadas impli-

Muchas de las condiciones que son normalmente incompati- can la reorganización de material genético, sin que haya pérdida
bles con la vida pero que se dan en algunos individuos se deben a de material genético. Es decir, no hay ganancia o pérdida total de
mecanismos de mosaicismo. Por ejemplo, casi todos los pacientes material genético. Los ejemplos incluyen las inversiones (en las
con trisomía 8 son mosaicos. En la mayoría de estos casos, el cigo- que se «rompe» un segmento de un cromosoma, gira sobre su
to original no es trisómico; más bien, el cigoto comienza con dos eje y vuelve a ser reinsertado en su lugar), las translocaciones
copias del cromosoma 8, pero aparece una línea celular con una (donde parte de un cromosoma se transloca, literalmente cambia
copia extra más tarde durante el desarrollo (embriogénesis), de- de lugar, y se adhiere a otro cromosoma) y los cromosomas en
',
les en rasgos fenotípicos. Desde el descubrimiento del ADN, la

Tabla 5-3. Anomalías estructurales no equilibradas (p: brazo corto; q:
brazo largo) palabra «herencia» se ha usado casi exclusivamente para la
transmisión de la variabilidad genética a través de las generacio-
Síndrome Alteración Incidencia nes. De este modo nosotros nos parecemos a nuestros padres,
nuestros antecesores, y a nuestros hijos, nuestros descendientes,
Wolf-Hirschhorn Deleción, extremo de 4p 1 / 50.000 debido a las similitudes en la secuencia de ADN. Como se ha visto
a lo largo de este capítulo, si se tienen en cuenta cómo estas dife-
u
Cri-du-chat Deleción, extremo de 5p 1 / 50.000
rencias individuales se traducen en rasgos, como por ejemplo la
.ed
personalidad, las capacidades cognitivas o la susceptibilidad a di-
Prader-Willi/Angelman Microdeleción, 15p
c
ferentes enfermedades o trastornos, está bien claro que los facto-
uo
DiGeorge Microdeleción, 22q res genéticos no son los únicos que contribuyen a ello, sino que
@
los factores ambientales también juegan un papel esencial. Y co-
a
mo ya se ha indicado, el debate nature (genética) versus nurture
uit
anillo (donde los extremos de los brazos cortos y largos se funden (ambiente) ha dado paso a la idea de que estos factores interactú-
ng
juntos para formar un círculo). En la Fig. 5-17 se pueden observar an para contribuir a la variabilidad fenotípica. A la mayoría de no-
algunas de estas anomalías cromosómicas estructurales. sotros se nos enseñó que nuestros rasgos están codificados en el
da
Las anomalías equilibradas pueden tener un efecto inmediato ADN que pasa de padres a hijos. Pero evidencias científicas emer-
a
si un gen es interrumpido por el punto de ruptura, si dos genes se gentes durante los últimos años sobre la epigenética puede lle-
/a
fusionan juntos, o si la reubicación de un gen hace que se exprese varnos a un nuevo conocimiento de lo que la herencia puede aca-
no
a un nivel más alto o más bajo de lo habitual. Como ya se ha visto, bar siendo.
m
estas anomalías estructurales son muy frecuentes en aquellas
alu
personas que además de conducta autista muestran problemas
El epigenoma responde dinámicamente al ambiente. El estrés,
cognitivos más graves. Sin embargo, tal y como se comentó en el
la dieta, los tóxicos y otros factores regulan la expresión gé-
el
apartado anterior, normalmente la principal consecuencia es evi-
nica.
od
tar el emparejamiento normal de cromosomas durante la meiosis,
dando lugar a la producción de esperma y los óvulos con juegos
ad
de cromosomas incompletos o parcialmente duplicados debido a

riv
no disyunciones forzadas (Recuadro 5-5 www ). Sin pasar por las células reproductoras
op
Desde hace años, un grupo de investigadores de la Universidad

us
Si has comprendido qué son las aneuploidias y cómo se for-

McGill en Quebec, Canadá, liderados por Michael J Meaney y
man, deberías ser capaz de identificar qué errores deben pro-
de
Moshe Szyf, estudian los orígenes durante el desarrollo de las di-

ducirse en la gametogénesis para que nazca un niño con sín-
ferencias individuales en la vulnerabilidad/resistencia hacia las
drome de Down y saber identificar a partir de un cariotipo el
da
psicopatologías. Usando modelos animales, han focalizado sus

síndrome fenotípico al que corresponde.
iva
estudios en la variabilidad en la reactividad al estrés; dicha varia-

bilidad parece mediar los efectos de las experiencias durante la
pr
infancia sobre el riesgo a los trastornos mentales. Sus estudios,

Epigenética y herencia
pia
llevados a cabo durante más de una década, han puesto de mani-

fiesto cómo las experiencias tempranas pueden dejar una «mar-
co
El concepto de herencia es parte integral de la teoría evolutiva ca» indeleble en el cerebro e influenciar tanto al comportamiento
la
y de la comprensión de los orígenes de las diferencias individua- como a la salud más tarde al largo de la vida. Se verá por qué el
artículo que recogía estos trabajos, publicado en 2004, ha sido
ea
uno de los artículos más citados durante los últimos años en la

ec
A B
1p36 13q14 campo de la neurociencia.
Sus primeros estudios pusieron de manifiesto que no todas las
n
rte
1 madres prestaban la misma atención hacia sus crías, es decir, de

manera natural se producían diferencias en la atención materna.
pe
13
Para responder a la pregunta de si el estilo de crianza podía afec-
xto
tar a la conducta de las crías, se estudió tanto la respuesta con-

ductual como hormonal al estrés en edad adulta en animales
te
criados por aquellas madres que pasan mucho tiempo lamiendo,

Fig. 5-17 | Anomalías cromosómicas estructurales. A) Esquema y ejemplo
te
de tinción de bandas que muestra una translocación entre un segmento del aseando y cuidando a sus crías y en aquellos animales criados
Es
brazo corto del cromosoma 1 y un segmento del brazo largo del cromosoma por aquellas madres que parecen ignorar a sus crías. Las eviden-
13. Esta imagen fue creada por el NHS National Genetics and Genomics Edu‐
cation Centre. B) Ejemplo de tinción e identificación utilizando fluorescencia
cias pusieron de manifiesto que la respuesta conductual y hor-
multicolor de hibridación in situ (FISH) con sondas específicas para el ADN de monal al estrés en la adultez difiere en función de la atención
los cromosomas individuales. Usando esta técnica de marcaje, cada cromo- materna recibida durante la primera semana de vida: las crías
soma individual se puede visualizar en un único color. Se muestran los cromo-
somas de un paciente con síndrome de Werner en el que, debido a una ano- que han tenido unas madres que les prestan poca atención tiende
malía cromosómica estructural, se ve en el cromosoma en el centro de la ima- a mostrar una mayor respuesta conductual y hormonal al estrés.
gen de color marrón con un segmento translocado de otro cromosoma que Entre las respuestas conductuales a los estresores ambientales,
se visualiza como la punta dorada. Imagen obtenida de www.cellimagelibrary.
org. como la novedad, se hallan el cese de la conducta exploratoria o
',
la conducta apetitiva o los intentos de huida ante una respuesta ¿Qué significado puede tener que las experiencias tempranas
de amenaza. Además, las crías que han recibido una mayor aten- puedan alterar durante toda la vida la expresión génica y la res-
ción por parte de su madre muestran un aumento significativo puesta conductual y hormonal al estrés? Y, ¿qué significado tiene
en la expresión del mRNA del receptor glucocorticoide, así como que estos efectos puedan ser revertidos? Desde un punto de vista
de la proteína en el hipocampo que, como se analizará en el capí- evolutivo, la atención parental es considerada como una señal
tulo es una estructura del sistema límbico, implicada en la regu- durante el desarrollo que lo direcciona a lo largo de vías específi-
lación del sistema hipotalámico pituitario adrenal, que regula la cas. Lo importante en considerar qué sentido pueden tener estas
u
respuesta hormonal al estrés. En palabras coloquiales, las crías influencias durante el desarrollo, es saber si al final el resultado
.ed
de rata que han recibido una alta atención materna tienden a ser del desarrollo puede ser adaptativo en ciertas condiciones am-
c
adultos tranquilos, mientras que las crías de ratas que reciben bientales específicas. Se debe dejar claro que en este contexto la
uo
poca atención al crecer tienen a ser ansiosas. Quizás lo más sor- palabra «adaptativo» hace referencia a aquellas características
@
prendente de sus primeros estudios fue la evidencia de que todos que potencian la supervivencia y la oportunidad de reproducirse.
a
estos efectos del estilo de crianza materna sobre la expresión gé- En este sentido, y en condiciones naturales, ¿qué cantidad de
uit
nica y la respuesta al estrés en la edad adulta podían ser reverti- atención «dedican» las madres a sus crías? Es fácil entender que
ng
dos con la crianza cruzada: la respuesta al estrés que mostraban en condiciones adversas (escasez de comida, alta presencia de
animales adultos nacidos de madres poco «atentas», pero que depredadores, etc.) la atención materna será menor que en aquel-
da
habían sido criados por madres muy «atentas», se asemejaban las condiciones donde los alimentos se obtienen fácilmente y por
a
a las crías de madres muy «atentas» normales (y viceversa). consiguiente el riesgo de depredación disminuye. En condiciones
/a
Además observaron que, en el caso de las hembras, una vez eran adversas, la atención materna disminuye con lo que las crías de
no
adultas, se comportaban como madres de la misma manera que mayores tiende a mostrar una gran respuesta conductual y hor-
m
ellas habían sido criadas, es decir las hijas de ratas poco «aten- monal al estrés, aumentando sus pautas conductuales de reacción
alu
tas», pero que habían sido criadas por madres muy «atentas», a la novedad (vigilancia, espanto, etc.). Ya se ha indicado que la
eran muy atentas con sus crías; y las hijas de madres muy «a- cuestión clave es saber si esta mayor respuesta al estrés hará que
el
tentas», pero que habían sido criadas por madres poco «aten- ese individuo pueda «adaptarse» mejor en esas condiciones am-
od
tas», prestaban poca atención a sus crías. Esto sugiere una bientales particulares. En palabras coloquiales, en condiciones
transmisión no genómica entre generaciones de la conducta ma- adversas, ¿quién puede tener más probabilidades de adaptarse?:
ad
terna y de la respuesta al estrés. un individuo tranquilo, con poca reactividad al estrés, o un indi-
riv
viduo que tiende a ser a ser ansioso, con una alta reactividad al
op
estrés. La respuesta parece ser obvia. En otras palabras, si se con-

sidera el desarrollo como un proceso de continua adaptación, bajo
us
¿Cómo se puede «medir» la conducta materna en

ciertas condiciones ambientales, un incremento en la reactividad
roedores?
de
al estrés puede ser una ventaja considerable para el individuo.

da
iva
Respuesta del eje hipotalámico-hipofisiario adrenal ¿Qué estilo de atención materna es mejor para los
pr
descendientes?
pia
Los mecanismos por los que los animales criados por madres
poco «atentas» muestran una mayor sensibilidad al estrés fue- Los efectos de un ambiente adverso temprano en la vida de
co
ron descritos en el ya citado artículo de 2004. En esta publicación una persona están bien documentados y son difícilmente «elimi-
la
los autores relacionan esta mayor respuesta al estrés, con un ma- nables». La pregunta clave ahora es saber si estas influencias fa-
yor incremento de la hormona ACTH en plasma en respuesta a un miliares que se producen tempranamente en el desarrollo huma-
a
estrés agudo y la reducción en el número de receptores para glu- no son también debidas a las regulaciones epigenéticas estables
ce
cocorticoides, a la metilación del ADN, que como se ha visto en el de la expresión génica como se ha demostrado en roedores. Es fá-
ne
capítulo 'Bases moleculares y celulares de la herencia biológica' cil de entender que el acceso a tejidos para estudios moleculares
rte
es un mecanismo epigenético implicado en la modulación de la de la función neural en humanos es limitado. Uno de los pocos
expresión génica. Las evidencias indican patrones de metilación estudios realizados se ha llevado a cabo con muestras cerebrales
pe
diferenciados en la región promotora del gen que codifica para los post mortem de 24 personas que se habían suicidado. Los resulta-
xto
receptores glucocorticoides del hipocampo en función de la aten- dos mostraron una disminución en la expresión del receptor glu-
ción materna recibida: este sitio se encuentra hipermetilado en cocorticoide del hipocampo en las muestras de las personas que
te
los animales criados por madres «poco atentas» e hipometilado habían muerto por suicidio que habían sufrido maltrato durante
te
en los que han sido criados por madres muy «atentas». Y de la infancia (incluyendo abusos físicos y sexuales, así como negli-
Es
nuevo, la crianza cruzada puede revertir las diferencias en la me- gencia de los padres) comparado con la expresión que se detectó
tilación de los sitios CpG, lo que sugiere una relación directa entre en el grupo control (una muestra de personas de la misma edad
la atención materna y la metilación del ADN en el exón 17 del que había muerto por fatalidades involuntarias o repentinas). Los
promotor del receptor para glucocorticoides. datos ponen además de manifiesto que la menor expresión del
receptor solo se observa cuando se ha sufrido maltrato durante la
infancia, ya que no se hallaron diferencias significativas entre
aquellas personas que habían cometido suicidio pero no tenían
La atención materna
',
una historia de malos tratos en la infancia. Pero, ¿estos cambios

en la expresión podían ser debidos a regulaciones epigenéticas? El asesoramiento genético
Los resultados mostraron que había un aumento significativo en
la metilación del ADN en el promotor del exón 1 del gen en las Dado que la relación entre los genes y la salud es tan compleja,
muestras de las víctimas de suicidio con historial de maltrato. Por y es probable que se mantenga así durante un tiempo, es muy
lo tanto, estos hallazgos tienen una considerable similitud con el importante tener en cuenta la información genética en su contex-
efecto maternal en la rata y vuelven a sugerir una regulación am- to. Profesionales de la salud conocidos como asesores genéticos
u
biental temprana del epigenoma neural en las personas. son de gran ayuda para todas aquellas personas que están pen-
.ed
Los trabajos sobre esta «herencia epigenética» añaden otra sando en hacerse un test genético. Como profesión, la asesoría
c
dimensión a la imagen moderna de la evolución. El genoma genética ha estado presente en países como Estados Unidos desde
uo
cambia lentamente, a través de los procesos de mutación alea- mediados de los años noventa. Sin embargo, solo unas pocas clí-
@
toria y la selección natural, y se necesitan muchas generaciones nicas especializadas ofrecían asesoramiento en ese momento.
a
para que un rasgo genético pueda convertirse en un rasgo co- Ahora, el asesoramiento genético está mucho más disponible y
uit
mún en una población. El epigenoma, en cambio, puede cam- regulado. Actualmente los consejeros genéticos han pasado por
ng
biar rápidamente en respuesta a las señales del medio ambien- un proceso de rigurosa formación sobre mecanismos genéticos,
te, y cierto tipo de información puede ser transmitida a la des- aspectos médicos de las enfermedades genéticas, los procedi-
da
cendencia sin tener que pasar por los lentos procesos de muta- mientos de laboratorio, el asesoramiento a pacientes, el trabajo
a
ción y selección natural. Y los cambios epigenéticos pueden social relacionado y los principios de bioética que regulan los es-
/a
darse en muchas personas a la vez. El epigenoma da al genoma tudios genéticos y la gestión de la información que se deriva. Los
no
un nivel de flexibilidad que se extiende más allá del código de asesores genéticos hacen su trabajo en muchos entornos diferen-
m
ADN relativamente fijo. Algunos científicos defienden que a tes, incluyendo hospitales, clínicas privadas, agencias guberna-
alu
través de la herencia epigenética, algunas de las experiencias mentales y laboratorios universitarios. Un aspecto interesante del
de los padres pueden pasar a las generaciones futuras. Al mis- trabajo es que los consejeros o asesores genéticos pueden atender
el
mo tiempo, el epigenoma sigue siendo flexible y sensible a los las necesidades de toda la familia, en lugar de los pacientes indi-
od
cambios en las condiciones ambientales, tales como la disponi- viduales. Para evaluar el riesgo genético y sus posibles conse-
bilidad de alimentos o la amenaza de los depredadores. En este cuencias, estos profesionales deben reunir la historia médica fa-
ad
sentido la herencia epigenética puede permitir que un organis- miliar que cubre varias generaciones para tener la máxima infor-
riv
mo pueda ajustar continuamente su expresión genética para mación genética. El asesoramiento genético no es una forma de
op
adaptarse a su entorno, sin cambiar su código de ADN. asesoramiento psicológico o psicoterapia y no se debe confundir
Poder demostrar la herencia epigenética no siempre es sen- con la terapia de orientación utilizada para tratar problemas de
us
cillo. Para proporcionar un caso claro para la herencia epigené- salud mental, como la depresión y la ansiedad.
de
tica, los investigadores en primer lugar deben descartar la apa- La Sociedad Americana de Genética Humana define el consejo
rición de cambios genéticos y en los organismos con genomas genético como el proceso de comunicación que se ocupa de los proble-
da
más grandes, una mutación puede ocultarse como una aguja en mas humanos asociados a la presentación o al riesgo de presentación
iva
un pajar. Y además tienen que demostrar que el efecto epigené- de un trastorno genético en una familia. De forma más concreta, se
tico puede pasar a través de un número suficiente de genera- puede decir que este proceso consiste en el hecho de que el espe-
pr
ciones para descartar la posibilidad de la exposición directa. En cialista, o el grupo de especialistas en asesoramiento genético,
pia
el caso de la conducta materna, esto implica que en una madre ayude a una persona afectada, o a la familia de ésta, a compren-
gestante hay tres generaciones distintas que al mismo tiempo der el diagnóstico, el posible curso y el tratamiento de una enfer-
co
están directamente expuestas a las mismas condiciones am- medad genética. También se ayuda a conocer la manera en la que
la
bientales (la madre, el feto hembra y los descendientes de la la herencia contribuye en la aparición del trastorno y al riesgo de
futura hembra). Un efecto epigenético que continúa en la cuarta recurrencia de la enfermedad. Habitualmente, el asesoramiento
ea
generación podría ser heredado y no debido a la exposición di- genético se inicia a partir de la demanda sobre la posibilidad de
ec
recta de un efecto «tóxico» ambiental. Además, los investiga- que un paciente individual tenga un mayor riesgo de padecer una
dores se enfrentan al reto añadido de que los cambios epigené- enfermedad que un miembro cercano de su familia sufre tam-
n
rte
ticos son transitorios por naturaleza. Es decir, el epigenoma bién, o de los riesgos de una pareja de tener un hijo afectado por
cambia más rápidamente que las secuencias del ADN que, como un trastorno en particular que pueden o no pueden aparecer en la
pe
ya se ha indicado son relativamente fijas. Por ello, un cambio familia. En consecuencia, el asesoramiento consiste en explicar el
xto
epigenético que fue provocado por las condiciones ambientales mecanismo de la herencia de la enfermedad, disipar los temores
puede invertirse cuando las condiciones ambientales cambian innecesarios en personas sin riesgo significativamente mayor pa-
te
de nuevo. ra la enfermedad, asesorar sobre los cambios de estilo de vida pa-

te
ra los pacientes que pueden haber heredado una mayor suscepti-

Es
bilidad a una enfermedad (por ejemplo, la enfermedad cardíaca

La herencia epigenética puede permitir que un organismo pue-
coronaria, los trastornos del estado de ánimo o los trastornos re-
da ajustar continuamente su expresión genética para adaptar-
lacionados con el estrés). La información sobre la existencia de
se a su entorno, sin cambiar su secuencia de ADN.
pruebas genéticas relevantes también puede ser proporcionada
por el asesor genético, pero nunca deben ser impuestas y deberán
ser siempre una cuestión de elección personal. Y en la situación
de una pareja que quiere tener un hijo, asesorar sobre el cribado
prenatal de trastornos en los que hay una fuerte historia familiar
',
como la distrofia muscular, el labio leporino o la espina bífida. En puede ser muy preciso, pero se debe tener presente que, como se
estos casos y en presencia real de riesgo, es fundamental asegurar ha visto, los cambios en la penetrancia pueden representar un
que los padres son conscientes de las alternativas para el emba- gran desafío para los asesores genéticos en la cuantificación del
razo y asesorar sobre las alternativas a la concepción normal (por riesgo de la enfermedad para la descendencia del paciente. En
ejemplo, la fertilización in vitro con la selección de embriones, la cambio, en las enfermedades multifactoriales o complejas el cál-
donación de esperma u óvulos, o la adopción). El objetivo final del culo es menos preciso, pero es muy útil explicar los factores de
asesoramiento genético no es otro que el que cada persona pueda riesgo genéticos y ambientales implicados, así como las interac-
u
tomar la mejor opción o actuación acorde con su propia percep- ciones más conocidas.
.ed
ción de riesgo, sus objetivos familiares y sus normas éticas y cre-
c
encias religiosas. Se ayuda, se asesora, nunca se impone una for-
uo
ma de actuación. Finalmente se facilita una mejor adaptación al Test genéticos predictivos
@
trastorno y al riesgo de recurrencia.
a
También hay que tener presente que el asesoramiento ge-
uit
nético es muy importante antes de hacer un test genético
El asesoramiento genético es no directivo y tiene como obje-
ng
predictivo. Este test consiste en una prueba que nos permite
tivo explicar los hechos lo más claramente posible, dando a la
detectar la presencia o no de la mutación o alelo de riesgo en
da
persona o a la familia la información exacta de sus opciones,
una persona que no presenta ninguna sintomatología, con el
a
de manera que ellos la puedan entender, ayudándoles a tomar
objetivo de predecir qué riesgo futuro tiene de padecer una
/a
sus propias decisiones.
determinada enfermedad. Así será posible reducir los aspec-
no
tos más negativos de la enfermedad en la medida de lo posi-
m
ble o prevenir la transmisión a generaciones futuras. La uti-
alu
lidad de los test genéticos predictivos depende del tipo de
Asesoramiento genético
enfermedad que se examina. En la enfermedad de Hunting-
el
ton, que como se ha visto sigue un patrón de herencia auto-
od
sómica dominante, el test predictivo permite saber si la per-
Motivos para recibir asesoramiento y proceso sona tiene el gen mutado cuando es asintomática y por lo
ad
tanto puede transmitir el gen a la siguiente generación. La

riv
Las personas que reciben el consejo genético son aquellas que utilidad de estas pruebas depende en gran medida de si la
op
están afectadas o tienen algún familiar afectado por una patolo- enfermedad en cuestión se puede tratar de forma exitosa o
gía hereditaria. Los principales motivos por los cuales una perso- no. Un test predictivo tendrá más demanda cuando más útil
us
na debería recibir consejo genético son los siguientes: sea en la prevención del trastorno y será percibido como
de
menos útil, o incluso puede llegar a ser nocivo por el de-

Cuando hay antecedentes familiares de alteraciones genéticas mandante, cuando no haya ninguna terapia efectiva. De es-
da
o cromosómicas. pecial interés son las pruebas de susceptibilidad genética para

iva
Cuando se han producido al menos dos abortos espontáneos. las enfermedades neurodegenerativas como las demencias
Cuando ya se han tenido hijos con patologías hereditarias co- tipo Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o la enfermedad
pr
nocidas, defectos congénitos, retraso mental o retraso en el de Huntington. Probablemente se van a seguir viendo los
pia
desarrollo. avances científicos que proporcionan nuevas oportunidades

Cuando una mujer de más de 35 años se quiera quedar emba- y plantean nuevos retos en cuanto a la aplicación clínica de
co
razada. este conocimiento emergente.

la
Cuando personas relacionadas genéticamente, como el caso Un área importante es la farmacogenómica, donde, en lu-
de los primos, quieran tener descendencia. gar de evaluar el riesgo de padecer una enfermedad, se utili-
a
Cuando los resultados anormales de algún análisis sugieran la zan los test genéticos para identificar los perfiles diferencia-
ce
presencia de una anomalía cromosómica. les de riesgo-beneficio para los pacientes en función de un
ne
fármaco, incluyendo la probabilidad de los efectos secunda-

rte
En el proceso del asesoramiento genético se pueden distinguir rios indeseables. La aparición de estas nuevas «tecnologías
cuatro fases: genéticas» plantean importantes cuestiones éticas y prácti-
pe
cas que deben ser consideradas por los investigadores, los

xto
1. Información previa sobre las pruebas genéticas que se pueden profesionales de la salud, los pacientes, los familiares y los
llevar a cabo. responsables políticos, entre otros. Teniendo en cuenta estas
te
2. Realización de las pruebas. necesidades, algunos científicos recomiendan la realización

te
3. Valoración y comunicación de la información obtenida. de investigaciones, tanto sociales como del comportamiento,
Es
4. Toma de decisiones. que se anticipen a los acontecimientos para que proporcionen

las evidencias que guíen la traslación de los descubrimientos
En la última fase de toma de decisiones, hay que diferenciar el científicos a la práctica. Comprensiblemente, los médicos y
momento preciso en el que se encuentra el proceso (preconcepti- los investigadores han mostrado sus reservas y preocupacio-
vo, preimplantacional, prenatal o posnatal), ya que puede influir nes de ofrecer acceso a las pruebas de susceptibilidad genéti-
de forma sustancial en dichas decisiones. El mecanismo de trans- ca para diversas enfermedades neurodegenerativas por temor
misión de la enfermedad determinará la valoración adecuada del a que los resultados puedan ser engañosos o perjudiciales (v.
cálculo del riesgo. En las enfermedades monogénicas el cálculo contenido complementario Asesoramiento genético).
',
la presencia o no de una mutación o alelo de riesgo en una per-

El asesoramiento genético es muy importante antes de hacer sona que no presenta ninguna sintomatología, con el objetivo
un test genético predictivo. El test predictivo permite detectar de predecir qué riesgo futuro tiene de padecer una determi-
la presencia o no de una mutación o alelo de riesgo en una per- nada enfermedad.
u
.ed
Puntos clave
c
uo
Los primeros estudios, de la denominada por entonces Genética del comportamiento, se centraron en estudiar la contribución de los
factores genéticos en el comportamiento, hace más de 100 años.
@
Los comportamientos específicos de un animal, incluyendo aquellos de los humanos, son orquestados por una interacción entre las in-
a
uit
fluencias heredadas y las ambientales actuando sobre un mismo sustrato, el genoma.
Hoy se sabe que el ADN es tanto heredado como sensible al medio ambiente.
ng
Las influencias ambientales de tipo no compartido son las que muestran una mayor contribución a nuestra manera de ser, a nuestra
da
estructura y funcionamiento cerebral o a nuestra susceptibilidad a sufrir un trastorno mental o psicopatológico.
Las correlaciones genotipo-ambiente hacen referencia a la mediación genética de las asociaciones entre los ambientes y nuestro mo-
a
do de ser, nuestros rasgos, mientras que las interacciones genotipo-ambiente hacen referenciaal control genético de la sensibilidad al
/a
medio ambiente.
no
Las enfermedades, según su origen, se clasifican en: enfermedades o trastornos monogénicos; las enfermedades o trastornos multi-
m
factoriales, y los trastornos o anomalías cromosómicas.
alu
El estudio de los árboles genealógicos nos permite determinar si el único gen asociado a la enfermedad se encuentra en un autosoma
o en un cromosoma sexual, y si el fenotipo de la enfermedad relacionada es dominante o recesivo.
el
La penetrancia y la expresividad variable son cambios en la expresión de los genes. La falta de penetrancia y la expresividad variable
od
son más evidentes en las características dominantes.
ad
Las características y enfermedades que siguen herencia autosómica afectan por igual a los dos sexos y el riesgo para los descendien-
tes de heredar el gen será independiente del sexo del progenitor.
riv
Algunas condiciones asociadas a trastornos con patrón de herencia autosómica dominante y autosómica recesiva no siguen las pau-
op
tas de la genética mendeliana. Se dice que estas condiciones presentan penetrancia incompleta o reducida.
En las características y enfermedades que siguen herencia ligada al sexo siempre hay un sexo más frecuentemente afectado que el
us
otro. Además en función de quién sea el progenitor afectado, esto repercutirá de forma desigual en el riesgo de manifestar la caracte-
de
rística en sus hijos e hijas.

Los rasgos o características del comportamiento humano son complejos. Los rasgos o características complejos son rasgos poligéni-
da
cos con una importante contribución ambiental.

iva
El ADN que se halla en las mitocondrias, o ADNmt, se hereda exclusivamente por vía materna.
La susceptibilidad genética puede ser necesaria, pero no es suficiente para producir la mayoría de las enfermedades o trastornos más
pr
comunes como la obesidad, las enfermedades cardiovasculares, la artritis, el asma, el cáncer, los déficits cognitivos, los trastornos psi-
pia
cológicos o las demencias.

Solo unas pocas de las anomalías cromosómicas consiguen llegar a término, ya sea porque afectan a cromosomas que contienen re-
co
lativamente pocos genes o bien porque existe un mecanismo natural para compensar la dosis génica en todas las personas, como
la
ocurre en el caso del cromosoma X.

ea
Conocer cómo se lleva a cabo la meiosis y la mitosis es esencial para entender cómo los errores en estos procesos provocan la forma-
ción de aneuploidias.
ec
Las aneuploidias se producen por una separación incorrecta de los cromosomas, que se llama no-disyunción, en una de las dos divisio-
n
nes meióticas, aunque lo más frecuente es la falta de disyunción en la meiosis I.

rte
La larga duración de la división meiótica en la mujer (de 10 a más de 50 años) proporciona una amplia oportunidad para que los facto-
pe
res ambientales, como las sustancias químicas que actúan como disruptores endócrinos, puedan alterar el comportamiento de los
cromosomas.
xto
El mosaicismo cromosómico implica una línea celular cromosómicamente normal y una línea celular anormal o aneuploide. El origen
de este mosaico se halla, principalmente, en errores durante la embriogénesis, en la mitosis.
te
El epigenoma responde dinámicamente al ambiente. El estrés, la dieta, los tóxicos y otros factores regulan la expresión génica.
te
La herencia epigenética puede permitir que un organismo pueda ajustar continuamente su expresión genética para adaptarse a su en-
Es
torno, sin cambiar su secuencia de ADN.

El asesoramiento genético es no directivo y tiene como objetivo explicar los hechos lo más claramente posible, dando a la persona o a
la familia la información exacta de sus opciones de manera que ellos la puedan entender, ayudándoles a tomar sus propias decisiones.
El asesoramiento genético es muy importante antes de hacer un test genético predictivo. El test predictivo permite detectar la presen-
cia o no de un gen en una persona que no presenta ninguna sintomatología, con el objetivo de predecir qué riesgo futuro tiene de pade-
cer una determinada enfermedad.
',
Knafo-Noam A, Uzefovsky F, Israel S, Davidov M, Zahn-Waxler C. The

Bibliografía
prosocial personality and its facets: genetic and environmental ar-
Artículos chitecture of mother-reported behavior of 7-year-old twins. Front
Psychol. 2015; 6: 112.
Benjamin J, Osher Y, Kotler M, et al. Association between tridimensional Loehlin JC. Is there an active gene-environment correlation in adoles-
personality questionnaire (TPQ) traits and three functional polymorp- cent drinking behavior? Behav Genet. 2010; 40(4): 447-51.
hisms: dopamine receptor D4 (DRD4), serotonin transporter promoter Loehlin JC, DeFries JC. Genotype-environment correlation and IQ. Be-
u
region (5-HTTLPR) and catechol O-methyltransferase (COMT). Mol hav Genet. 1987; 17(3): 263-77.
.ed
Psychiatry. 2000; 5(1): 96-100. McGowan PO, Sasaki A, D’Alessio AC, et al. Epigenetic regulation of the
c
Blokland GA, de Zubicaray GI, McMahon KL, Wright MJ. Genetic and envi- glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood
uo
ronmental influences on neuroimaging phenotypes: a meta-analytical abuse. Nat Neurosci. 2009; 12(3): 342-8.
@
perspective on twin imaging studies. Twin Res Hum Genet. 2012; Plomin R. Genotype-environment correlation in the era of DNA. Behav
a
15(3): 351-71. Genet. 2014; 44(6): 629-38.
uit
Brennan PA, Hammen C, Sylvers P, et al. Interactions between the COMT Plomin R, Deary IJ. Genetics and intelligence differences: five special
ng
Val108/158Met polymorphism and maternal prenatal smoking predict findings. Mol Psychiatry. 2015; 20(1): 98-108.
da
aggressive behavior outcomes. Biol Psychol. 2011; 87(1): 99-105. Plomin R, Loehlin JC DJ. Genetic and environmental components of
Byrd AL, Manuck SB. MAOA, childhood maltreatment, and antisocial be- “environmental” influences. Dev Psychol. 1985; 21(3): 391-402.
a
havior: meta-analysis of a gene-environment interaction. Biol Psy- Plomin R, DeFries JC, Lohenlin JC. Genotype-environment interaction
/a
chiatry. 2014; 75(1): 9-17. and correlation in the analysis of human behavior. Psychol Bull.
no
Caspi A, Hariri AR, Holmes A, Uher R, Moffitt TE. Genetic sensitivity to the 1977; 84(2): 309-22.
m
environment: the case of the serotonin transporter gene and its impli- Robinson GE. Genomics. Beyond nature and nurture. Science. 2004;
alu
cations for studying complex diseases and traits. Am J Psychiatry. 304(5669): 397-9.
2010; 167(5): 509-27. Walsh T, McClellan JM, McCarthy SE, et al. Rare structural variants dis-
el
Caspi A, Moffitt TE, Cannon M, et al. Moderation of the effect of adoles- rupt multiple genes in neurodevelopmental pathways in schizop-
od
cent-onset cannabis use on adult psychosis by a functional polymorp- hrenia. Science. 2008; 320(5875): 539-43.
hism in the catechol-O-methyltransferase gene: longitudinal eviden- Weaver IC, Cervoni N, Champagne FA, et al. Epigenetic programming
ad
ce of a gene X environment interaction. Biol Psychiatry. 2005; 57(10): by maternal behavior. Nat Neurosci. United States; 2004; 7(8): 847-
riv
1117-27. 54.
op
Caspi A, McClay J, Moffitt TE, et al. Role of genotype in the cycle of vio-
lence in maltreated children. Science. 2002; 297(5582): 851-4. Revisiones
us
Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, et al. Influence of life stress on depression:

de
moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science. 2003; Caspi A, Hariri AR, Holmes A, Uher R, Moffitt TE. Genetic sensitivity to
301(5631): 386-9. the environment: the case of the serotonin transporter gene and its
da
Devlin B, Scherer SW. Genetic architecture in autism spectrum disorder. implications for studying complex diseases and traits. Am J Psy-
iva
Curr Opin Genet Dev. 2012; 22(3): 229-37. chiatry. 2010; 167(5): 509-27.
Do EK, Prom-Wormley EC, Eaves LJ, Silberg JL, Miles DR, Maes HH. Ge- Caspi A, Moffitt TE. Gene-environment interactions in psychiatry: joi-
pr
netic and Environmental Influences on Smoking Behavior across Ado- ning forces with neuroscience. Nat Rev Neurosci. 2006; 7(7): 583-
pia
lescence and Young Adulthood in the Virginia Twin Study of Adoles- 90.
cent Behavioral Development and the Transitions to Substance abuse D’Urso A, Brickner JH. Mechanisms of epigenetic memory. Trends Ge-
co
Follow-Up. Twin Res Hum Genet. 2015; 18(1): 43-51. net. 2014; 30(6): 230-6.
la
Fraga MF, Ballestar E, Paz MF, et al. Epigenetic differences arise during Greaves LC, Reeve AK, Taylor RW, Turnbull DM. Mitochondrial DNA
the lifetime of monozygotic twins. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005; and disease. J Pathol. 2012; 226 (2): 274-86.
a
102(30): 10604-9. Hassold T, Hunt P. To err (meiotically) is human: the genesis of human
ce
Francis D, Diorio J, Liu D, Meaney MJ. Nongenomic transmission across aneuploidy. Nat Rev Genet. 2001; 2(4): 280-91.
ne
generations of maternal behavior and stress responses in the rat. Montag C, Reuter M. Disentangling the molecular genetic basis of per-
rte
Science. 1999; 286(5442): 1155-8. sonality: from monoamines to neuropeptides. Neurosci Biobehav
Henquet C, Rosa A, Krabbendam L, et al. An experimental study of cate- Rev. 2014; 43: 228-39.
pe
chol-o-methyltransferase Val158Met moderation of delta-9-tetrahy- Munafò MR, Flint J. Dissecting the genetic architecture of human per-
xto
drocannabinol-induced effects on psychosis and cognition. Neuropsy- sonality. Trends Cogn Sci. 2011; 15(9): 395-400.
chopharmacology. 2006; 31(12): 2748-57. Nagaoka SI, Hassold TJ, Hunt PA. Human aneuploidy: mechanisms and
te
Hodges CA, Ilagan A, Jennings D, Keri R, Nilson J, Hunt PA. Experimental new insights into an age-old problem. Nat Rev Genet. 2012; 13(7):
te
evidence that changes in oocyte growth influence meiotic chromoso- 493-504.

Es
me segregation. Hum Reprod. 2002; 17(5): 1171-80. Roberts JS, Uhlmann WR. Genetic susceptibility testing for neurodege-
Hunt PA, Koehler KE, Susiarjo M, et al. Bisphenol a exposure causes meio- nerative diseases: ethical and practice issues. Prog Neurobiol. 2013;
tic aneuploidy in the female mouse. Curr Biol. 2003; 13(7): 546-53. 110: 89-101.
Kendler K, Schmitt E, Aggen SH, Prescott CA. Genetic and environmental Sullivan PF, Daly MJ, O’Donovan M. Genetic architectures of psychiatric
influences on alcohol, caffeine, cannabis, and nicotine use from early disorders: the emerging picture and its implications. Nat Rev Genet.
adolescence to middle adulthood. Arch Gen Psychiatry. 2008; 65(6): 2012; 13(8): 537-51.
674-82. Taylor RW, Turnbull DM. Mitochondrial DNA mutations in human dise-
ase. Nat Rev Genet. 2005; 6(5): 389-402.
',
Libros
Bartrés D, Redolar D (eds.). Bases genéticas de la conducta. Barcelona:

Editorial UOC; 2008.
Carey G. Human genetics for the social sciences. Thousand Oaks, Cali-
fornia: Sage Publication; 2003.
DiLalla LF (ed). Behavior genetics principles: Perspectives in develop-
u
ment, personality and psychopathology. Washington DC: APA;
.ed
2004.
c
Martí-Carbonell S, Darbra S. Genètica del comportament. Bellaterra,
uo
Barcelona: Servei de Publicacions UAB; 2006.
@
Plomin R, DeFries JC, Craig IW, McGuffin P (eds.). Behavioral genetics
a
in the postgenomics era. Washington DC: APA; 2003.
uit
Sweatt JD, Meaney MJ, Nestler EJ, Akbarain S (eds). Epigenetic regula-
ng
tion in the nervous system. Academic Press; 2013.
a da
/a
no
m
alu
el
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1 de 39 adanguita uoc.

edu | Mecanismos de la herencia humana

5 Mecanismos de la herencia humana:

nos más susceptibles a padecer un trastorno mental.

Saber qué son las anomalías cromosómicas y conocer su origen.

portamiento? Estas preguntas son fundamentales en el estudio de la genómica del comportamiento.

padecer un trastorno mental a través de cambios epigenéticos.

La genómica del comportamiento

to es orquestado por una interacción entre las influencias hereda-

das y las influencias ambientales actuando sobre un mismo sus-

tica del comportamiento, se centraron en estudiar la contribu-

ción de los factores genéticos en el comportamiento, hace

más de 100 años. Los comportamientos específicos de un animal, incluyendo

entre las influencias heredadas y las ambientales actuando so-

bre un mismo sustrato, el genoma.

transmiten de padres a hijos. Se puede decir que un gen es una

secuencia de nucleótidos a la que se le puede asignar una función:

A T T GGC C T AA C C GAT CC CGA T T A T

rrollo. Una variante inversión es una variación en la que el orden de

citosina (C), y guanina (G). Los nucleótidos se encuentran sie-

ción heredada y el ambiente. Estas influencias heredadas incluyen

también ejercen su influencia sobre la expresión génica cerebral TDAH

de la familia y que hacen que tiendan a parecerse más entre sí.

Por su parte, los factores ambientales no compartidos o indepen-

muestran una mayor contribución en nuestra «manera de ser»,

entre sí. Todas las personas recibimos influencias ambientales,

les son comunes para todos los miembros de nuestra familia o

son independientes de nuestros familiares. Nuestro grupo de

amigos, la pandilla, es una influencia ambiental no compartida

mica del comportamiento, deberías ser capaz de clasificar en

terránea, son influencias ambientales compartidas con el resto de

Pero atención: no se debe confundir ambiente compartido con

ambiente familiar. No es lo mismo ser el segundo de tres herma-

Loehlin. La base empírica para esta correlación genotipo-am-

Las correlaciones genotipo-ambiente hacen referencia a la

ductuales y que los factores genéticos median las correlaciones

racciones genotipo-ambiente hacen referencia al control gené-

tico de la sensibilidad al medio ambiente.

personalidad. En un artículo escrito en 1977 conjuntamente con

decir la aparición posterior de conducta agresiva y antisocial en

Índice de conducta antisocial

un metaanálisis que incluía 27 estudios independientes, que con-

periencias adversas sobre la agresividad y la conducta antisocial

ambiental para provocar trastornos mentales y se dio a conocer lógico.

en 2003. En este estudio, Caspi et al. pusieron a prueba la hipóte-

sis de que las variaciones en la región promotora del gen del

¿Por qué los resultados no se replican siempre?

de los acontecimientos vitales estresantes sobre el riesgo de ma-

la presenilina 1 (PSEN1) y de la presenilina 2 (PSEN2). Sin embar-

los cromosomas durante la meiosis, se aprenderá a realizar

predicciones relacionadas con el genotipo de una generación a

El estudio de los árboles genealógicos nos permite determinar

si el único gen asociado a la enfermedad se encuentra en un

autosoma o en un cromosoma sexual, y si el fenotipo de la en-

Genes Ambiente En la herencia unifactorial autosómica, el gen responsable

de la característica está situado en uno de los 22 pares de cro-

Alteraciones cromosómicas mosomas no sexuales o autosomas. En este tipo de herencia, el

impacto de la enfermedad es igual en los dos sexos y, por lo

va. caso de la enfermedad de Huntington, sin embargo, debido a su

40 años. Muchas personas afectadas, antes siquiera de ser cons-

cientes de que son «portadores» de la mutación, ya han tenido

adelante en este mismo capítulo, es de gran importancia.

das las personas que tienen la mutación causante de la enferme-