Harsh Panwar Chetan Sharma Eric Lichtfouse Editores Mitigación de La Resistencia A Los Antimicrobianos Vol 1 Herramientas y Objetivos

7/7/2021 Harsh Panwar Chetan Sharma Eric Lichtfouse Editores Mitigación de la resistencia a los antimicrobianos Vol 1 Herramientas y objetivos
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Exámenes de agricultura sostenible 46
Panwar dura
Chetan Sharma
Editores de Eric Lichtfouse
Sostenible
Agricultura
Reseñas 46
Mitigación de la resistencia a los antimicrobianos
Vol 1 Herramientas y objetivos
Página 2
Evaluaciones de agricultura sostenible
Volumen 46
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Editor de series
Eric Lichtfouse
CNRS, IRD, INRAE, Coll Francia, CEREGE
Universidad de Aix-Marsella
Aix-en-Provence, Francia
Página 3
Otras publicaciones del Dr. Eric Lichtfouse
Libros
Redacción científica para revistas de factores de impacto
https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=42242
Química ambiental
http://www.springer.com/978-3-540-22860-8
Agricultura sostenible
Volumen 1: http://www.springer.com/978-90-481-2665-1
Volumen 2: http://www.springer.com/978-94-007-0393-3
Serie de libros
Química ambiental para un mundo sostenible
http://www.springer.com/series/11480

http://www.springer.com/series/8380
diario
Letras de química ambiental
http://www.springer.com/10311
La agricultura sostenible es un campo en rápido crecimiento destinado a producir alimentos y energía en un

forma sostenible para los seres humanos y sus hijos. La agricultura sostenible es una disciplina que
aborda problemas actuales como el cambio climático, el aumento de los precios de los alimentos y el combustible,
hambre, obesidad de las naciones ricas, contaminación del agua, erosión del suelo, pérdida de fertilidad, control de plagas y
Agotamiento de la biodiversidad.
Se proponen soluciones novedosas y respetuosas con el medio ambiente basadas en el conocimiento integrado
de ciencias tan diversas como la agronomía, la ciencia del suelo, la biología molecular, la química, la toxicología,
ecología, economía y ciencias sociales. De hecho, los mecanismos de descifrado de la agricultura sostenible
de procesos que ocurren desde el nivel molecular hasta el sistema agrícola y el nivel global en
escalas de tiempo que van desde segundos hasta siglos. Para eso, los científicos usan el enfoque del sistema
que implica estudiar los componentes y las interacciones de un sistema completo para abordar las cuestiones científicas,
cuestiones económicas y sociales. En ese sentido, la agricultura sostenible no es un clásico, estrecho
Ciencias. En lugar de resolver problemas utilizando el enfoque clásico de analgésicos que solo trata
impactos negativos, la agricultura sostenible trata las fuentes del problema.
Debido a que la mayoría de los problemas actuales de la sociedad ahora están entrelazados, son globales y se desarrollan rápidamente,
la agricultura sostenible traerá soluciones para construir un mundo más seguro. Esta serie de libros reúne
revisar artículos que analicen los problemas y conocimientos agrícolas actuales, y luego proponer
soluciones alternativas. Por lo tanto, ayudará a todos los científicos, tomadores de decisiones, profesores, agricultores.
y políticos que deseen construir un sistema agrícola, energético y alimentario seguro para el futuro.
generaciones.
Más información sobre esta serie en http://www.springer.com/series/8380
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Duro Panwar • Chetan Sharma • Eric Lichtfouse

Editores
Agricultura sostenible
Reseñas 46
Mitigación de la resistencia a los antimicrobianos
Vol 1 Herramientas y objetivos
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Editores
Panwar dura Chetan Sharma
Departamento de Microbiología Láctea Alpine Biomedicals Pvt. Limitado.
Guru Angad Dev Veterinario y Animal Haryana, India
Universidad de Ciencias
Ludhiana, India
Eric Lichtfouse
Universidad de Aix-Marsella, CNRS, IRD,
INRAE, Coll Francia, CEREGE
Aix-en-Provence, Francia
ISSN 2210-4410 ISSN 2210-4429 (electrónico)

ISBN 978-3-030-53023-5 ISBN 978-3-030-53024-2 (libro electrónico)
https://doi.org/10.1007/978-3-030-53024-2
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Prefacio
La persona irreflexiva que juega con el tratamiento con penicilina es moralmente responsable de la
muerte del hombre que sucumbe a la infección con el organismo resistente a la penicilina
Sir Alexander Fleming
La Organización Mundial de la Salud ha incluido la resistencia a los antimicrobianos como uno de los
las diez principales amenazas para la salud mundial en 2019. La resistencia a los antimicrobianos es una
proceso evolutivo del cable, que ha sido acelerado por la actividad humana en los sectores
como
dictadolaelsalud humana,
aumento de laelresistencia
medio ambiente y la agricultura.
a los antibióticos en su Sir Alexander
discurso Fleming
del Premio pre de 1945, donde
Nobel
hizo hincapié en los riesgos asociados con la administración de dosis no letales de
penicilina y su disponibilidad no regulada. Actualmente, varios antibióticos se están extendiendo
Empleado sivamente en la agricultura, el medio ambiente, la veterinaria y la medicina humana. Vencer
a su amplia aplicación y uso no controlado, los antibióticos y sus residuos han
se ha encontrado en casi todos los productos alimenticios, por ejemplo, lácteos, carne y verduras, y
en aguas residuales, suelos y aguas. Con frecuencia se asocia una alta concentración de antibióticos
atado con mayor resistencia a los antimicrobianos. Por lo tanto, las pautas y políticas son
necesario para reducir el consumo de antibióticos y prevenir el uso indiscriminado.
A pesar de los esfuerzos mundiales, la resistencia a los antimicrobianos se está acelerando y, si las tendencias actuales
continúan sin cesar, podría haber hasta 10 millones de resistencias antimicrobianas anuales
muertes relacionadas con la mortalidad por una amplia gama de infecciones para el año 2050.
Por lo tanto, se necesita un enfoque general de "Una sola salud" para combatir la resistencia a los antimicrobianos.
y, a su vez, salvar vidas (Fig. 1 ).
Este libro revisa los impulsores, el impacto, la evaluación y la mitigación de
resistencia microbiana. Capítulo1 de Singh et al. explica cómo las prácticas de "Una sola salud"
podría mitigar eficazmente la aparición y propagación de la resistencia a los antimicrobianos. Esto
requiere vigilancia eficaz, regulaciones estrictas, uso regulado y nuevos antimicrobianos
crobials. Capítulo 2 de Kumar et al. presenta programas globales de vigilancia de
resistencia a los antimicrobianos en humanos, animales y el medio ambiente, con especial atención
Monitorear la idoneidad de las pautas terapéuticas, las intervenciones de salud pública y las políticas.
para controlar la infección. Capítulo 3 de Mohsin et al. analiza la resistencia a los antimicrobianos
tancia en relación con el cambio climático y la seguridad alimentaria. Capítulo 4 de Santana et al.
Página 7
vi Prefacio
Fig. 1 El paradigma ONE-HEALTH y las partes interesadas. "Una salud" se refiere a la estrategia integradora
gias en el diseño e implementación de legislación, políticas e investigación, lo que facilita la comunicación
comunicación entre múltiples sectores para lograr mejores soluciones para la salud pública. Este holístico
El enfoque ayuda a la integración de información de diferentes partes interesadas, como las agencias reguladoras.
cias, economistas, consumidores y otros contribuyentes, para proporcionar soluciones sostenibles contra
resistencia microbiana. En el Cap. 1 de Singh, KS et al.
describe estrategias bioinformáticas para priorizar los objetivos de los fármacos en los patógenos.
La genómica comparada se asocia con pangenómica, genómica sustractiva,
bioinformática estructural y análisis de vías metabólicas para diseñar nuevos antibióticos
ics. Capítulo 5 de Duan et al. resume los enfoques para analizar persister nativo
células dentro de una población. Los enfoques incluyen la etiqueta fluorescente única basada en
enfoque celular, enfoques de cribado de alto rendimiento que incluyen mutante de transposón
cribado de la biblioteca, cribado de la biblioteca de knockout y sobreexpresión, y omic
enfoques para comprender la formación de fenotipos persistentes.
Capítulo 6 de Sarma et al. presenta el sistema CRISPR-Cas como una herramienta prometedora
para abordar la resistencia a los antimicrobianos. La maquinaria CRISPR-Cas es un adaptativo
sistema inmunológico que se encuentra en las bacterias y las arqueas y es utilizado por el organismo para eliminar
nate material genético invasor extranjero. Capítulo7 de Singh et al. explica cómo las bacterias
Las biopelículas riales contribuyen a aumentar la resistencia a los antibióticos. De hecho, las bacterias se vuelven
más resistentes a los antimicrobianos cuando están incrustados en viscosos extracelulares
sustancias poliméricas. El capítulo presenta estrategias innovadoras para controlar bacterias
biopelículas y revisa los mecanismos moleculares de comunicación bacteriana con el
entorno, como la detección de quórum. La comunicación por detección de quórum también se difunde
maldecido en el Cap. 8 de Kumar et al. con especial atención al uso de la detección de quórum
Página 8
Prefacio vii
inhibidores para abordar la resistencia a los antimicrobianos. Capítulo 9 de Valsamatzi-Panagiotou

et al. revisa enfoques novedosos del descubrimiento de fármacos antibacterianos para combatir
bacterias. Esto incluye la aplicación de oligonucleótidos antisentido como antibacterianos.
agentes, trasplante de microbiota fecal, péptidos antimicrobianos y penetración celular
ing péptidos.
Extendemos nuestro más sincero agradecimiento a todos los autores que han puesto considerables
esfuerzos en sus contribuciones y por sus respuestas oportunas y cooperación entusiasta
eración durante el proceso de compilación, revisión y revisión del libro. La creacion de
este libro no hubiera sido posible sin la ayuda de varios investigadores
en todo el mundo que han revisado con sinceridad los manuscritos que merecen reconocimiento
edgment. También extendemos nuestro agradecimiento al equipo de Springer Nature por su cooperación
desde la aceptación de la propuesta hasta la producción de este libro. Por ultimo, nosotros
Espero que este libro se convierta en una referencia valiosa para estudiantes, profesores
doctores, médicos e investigadores que contribuyen a la mitigación de los antimicrobianos
resistencia.
Ludhiana, Punjab, India Panwar dura

Ambala, Haryana, India Chetan Sharma
Aix-en-Provence, Francia Eric Lichtfouse
Página 9
Contenido
1 Paradigma de resistencia a los antimicrobianos y enfoque de una sola salud . . . . 1

Kumar Siddharth Singh, Santosh Anand, Sunny Dholpuria,
Jitendra Kumar Sharma y Yogesh Shouche
2 Programas de vigilancia mundial de la resistencia a los antimicrobianos . . . . . . . 33

Sunil Kumar, Mayank Chaudhary, Mukesh Yadav,
y Vikas Kumar
3 Resistencia a los antimicrobianos, sistemas alimentarios y cambio climático . . . . . 59

Mashkoor Mohsin, Ahtesham Ahmad Shad, Jabir Ali,
y Sajjad-ur-Rahman
4 Enfoques in silico para priorizar los objetivos farmacológicos en patógenos . . . 83

Mariana Santana, Stephane Fraga de Oliveira Tosta, Arun Kumar
Jaiswal, Letícia de Castro Oliveira, Siomar C. Soares,
Anderson Miyoshi, Luiz Carlos Junior Alcantara, Vasco Azevedo,
y Sandeep Tiwari
5 enfoques de biología molecular y de sistemas para analizar

Células persistentes bacterianas tolerantes a fármacos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
Xiangke Duan, Yang Fu y Liang Yang
6 Papel de la herramienta de edición genética CRISPR-Cas en la gestión

de resistencia a los antimicrobianos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
A. Parul Sarma, Chhavi Jain, Manu Solanki, Rajesh Ghangal,
y Soma Patnaik
7 Control de biopelículas bacterianas para mitigar los antimicrobianos

Resistencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
Brij Pal Singh, Sougata Ghosh y Ashwini Chauhan
ix
Página 10
X Contenido
8 Intrusión de detección de quórum bacteriano para

Mitigación de la resistencia a los antimicrobianos:
Una perspectiva farmacéutica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177
Sandeep Kumar, Shruti Shandilya y Kumar Siddharth Singh
9 Descubrimiento de fármacos para atacar bacterias resistentes a los fármacos . . . . . . . . . . . 205

Aikaterini Valsamatzi-Panagiotou, Katya B. Popova,
y Robert Penchovsky
Índice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229
Página 11
Sobre los editores
Harsh Panwar es actualmente profesor asistente de microbiología láctea en Guru

Universidad de Ciencias Veterinarias y Animales Angad Dev, India. Sus intereses de investigación
incluir la resistencia a los antimicrobianos y su mitigación en productos lácteos y alimentos. El Dr. Panwar tiene
publicó más de 40 artículos en revistas de alto impacto. Es miembro del consejo editorial
ber para varias revistas internacionales. El Dr. Panwar ha sido galardonado con el Young
Premio al Científico 2019 de la Asociación de Microbiólogos de la India; Indoaustraliano
Career Boosting Gold Fellowship 2018-19 por el Departamento de Biotecnología,
Gobierno de India; Premio al mejor profesor 2019 y al mejor investigador 2018 de Guru
Universidad de Ciencias Veterinarias y Animales Angad Dev; Beca DST Inspire de
el Departamento de Ciencia y Tecnología del Gobierno de la India; Mancomunidad
Beca de la Comisión de Becas de la Commonwealth, Reino Unido; y University Gold
Medalla de la Universidad de Kurukshetra, Kurukshetra, India.
xi
Pagina 12
xii Sobre los editores
Chetan Sharma trabaja como asesor de investigación en Alpine Biomedicals Pvt. Limitado.,
Haryana, India. Ha completado su M.Sc. y Ph.D. en Microbiología en el
Departamento de Microbiología de la Universidad de Kurukshetra, Kurukshetra. Dr. Sharma
ha publicado varios artículos de investigación de renombre internacional y se desempeña como revisor
para diferentes revistas. También ha editado y publicado un libro de Nova Science.
Publishers, EE. UU. Y dos libros de Springer Nature. Su interés de investigación actual
cubre el aislamiento de compuestos bioactivos de fuentes naturales (plantas), médicos
microbiología, resistencia a los antimicrobianos y probióticos.
Eric Lichtfouse es biogeoquímico en la Universidad de Aix-Marsella, Francia, y

Profesor invitado en la Universidad Xi'an Jioatong. Él ha inventado la datación por carbono-13,
un método que permite medir la edad relativa de las moléculas orgánicas que se producen en
diferentes grupos temporales de medios complejos. El Dr. Lichtfouse enseña escritura científica
y comunicación y ha publicado el libro Scientific Writing for Impact
Factors , que incluye una nueva herramienta, el MicroArtículo, para identificar la novedad de
Resultados de la investigacion. Es Fundador y Editor Jefe de revistas y series científicas en
química ambiental y agricultura. El Dr. Lichtfouse ha fundado el European
Asociación de Química y Medio Ambiente. Recibió el Analítico
Premio de Química de la Sociedad Química Francesa, Gran Premio de la
Universidades de Nancy y Metz, y un premio Journal Citation Award otorgado por Essential
Indicadores.
Página 13
Colaboradores
Luiz Carlos Junior Alcantara Laboratório de Flavivírus, Instituto Oswaldo Cruz,

FIOCRUZ, Río de Janeiro, Brasil
Instituto de Microbiología Jabir Ali , Universidad de Agricultura, Faisalabad, Pakistán
Santosh Anand Departamento de Microbiología Lechera, Facultad de Tecnología Lechera

Hansdiha, Dumka, Jharkhand, India
Instituto Vasco Azevedo de Ciencias Biológicas, Universidad Federal de Minas

Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG, Brasil
Departamento de Biotecnología de Mayank Chaudhary , Maharishi Markandeshwar

(Se considera que es) Universidad, Mullana (Ambala), Haryana, India
Ashwini Chauhan Departamento de Microbiología, Universidad de Tripura,

Suryamaninagar, Tripura, India
Letícia de Castro Oliveira Departamento de Inmunología, Microbiología y

Parasitología, Instituto de Ciencias Biológicas y Ciencias Naturales, Federal
Universidad de Triângulo Mineiro (UFTM), Uberaba, MG, Brasil
Stephane Fraga de Oliveira Tosta Instituto de Ciencias Biológicas, Federal

Universidad de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG, Brasil
Sunny Dholpuria Departamento de Ciencias de la Vida, Universidad de Sharda, Greater Noida,

Uttar Pradesh, India
Escuela de Medicina Xiangke Duan , Universidad de Ciencias del Sur y
Tecnología, Shenzhen, Guangdong, República Popular China
Escuela de Medicina Yang Fu , Universidad de Ciencia y Tecnología del Sur,

Shenzhen, Guangdong, República Popular China
Departamento de Biotecnología Rajesh Ghangal , Complejo CGO, Lodhi Road,

Nueva Delhi, India
xiii
Página 14
xiv Colaboradores
Sougata Ghosh Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias, Universidad RK,

Rajkot, Gujarat, India
Departamento de Ingeniería Química, Northeastern University, Boston, MA, EE. UU.
Departamento de Biotecnología de Chhavi Jain , Facultad de Ingeniería y

Tecnología, Instituto Internacional de Investigación y Estudios Manav Rachna,
Faridabad, Haryana, India
Instituto de Ciencias Biológicas Arun Kumar Jaiswal , Universidad Federal de

Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG, Brasil
Departamento de Inmunología, Microbiología y Parasitología, Instituto de Biología
Ciencias y Ciencias Naturales, Universidad Federal de Triângulo Mineiro (UFTM),
Uberaba, MG, Brasil
Sandeep Kumar ICAR-Instituto Nacional de Investigación Lechera, Karnal, Haryana, India
Sunil Kumar Departamento de Biotecnología, Maharishi Markandeshwar (Considerado

a ser) Universidad, Mullana (Ambala), Haryana, India
Departamento de Biotecnología de Vikas Kumar , Maharishi Markandeshwar (Considerado

a ser) Universidad, Mullana (Ambala), Haryana, India
Instituto Anderson Miyoshi de Ciencias Biológicas, Universidad Federal de Minas

Instituto de Microbiología Mashkoor Mohsin , Universidad de Agricultura,

Faisalabad, Pakistán
Departamento de Biotecnología de Soma Patnaik , Facultad de Ingeniería y

Robert Penchovsky Departamento de Genética, Facultad de Biología, Universidad de Sofía

"S t. Kliment Ohridski ”, Sofía, Bulgaria
Katya B. Popova Departamento de Genética, Facultad de Biología, Universidad de Sofía

"S t. Kliment Ohridski ”, Sofía, Bulgaria
Instituto de Microbiología Sajjad-ur-Rahman , Universidad de Agricultura,

Instituto de Ciencias Biológicas Mariana Santana , Universidad Federal de Minas

A. Parul Sarma Departamento de Biotecnología, Facultad de Ingeniería y

Ahtesham Ahmad Shad Instituto de Microbiología, Universidad de Agricultura,

Página 15
Colaboradores xv
Hospital Universitario Shruti Shandilya Carl Gustav Carus, Technische Universität

Dresde, Dresde, Alemania
Universidad Jitendra Kumar Sharma Maharshi Dayanand, Rohtak, Haryana, India
Centro Nacional de Recursos Microbianos Yogesh Shouche - Centro Nacional de

Ciencia celular, Pune, Maharashtra, India
Brij Pal Singh Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias, Universidad RK,

Rajkot, Gujarat, India
Centro Nacional de Recursos Microbianos Kumar Siddharth Singh - Nacional

Centro de Ciencia Celular, Pune, Maharashtra, India
Estructura y función de las proteínas, Centro Helmholtz para la investigación de infecciones,
Braunschweig, Alemania
Siomar C. Soares Departamento de Inmunología, Microbiología y Parasitología,

Instituto de Ciencias Biológicas y Ciencias Naturales, Universidad Federal de Triângulo
Mineiro (UFTM), Uberaba, MG, Brasil
Manu Solanki Departamento de Biotecnología, Facultad de Ingeniería y

Instituto de Ciencias Biológicas Sandeep Tiwari , Universidad Federal de Minas

Aikaterini Valsamatzi-Panagiotou Departamento de Genética, Facultad de Biología,

Universidad de Sofía “St. Kliment Ohridski ”, Sofía, Bulgaria
Departamento de Biotecnología de Mukesh Yadav , Maharishi Markandeshwar

(Se considera que es) Universidad, Mullana (Ambala), Haryana, India
Escuela de Medicina Liang Yang , Universidad de Ciencia y Tecnología del Sur,

Página 16
Capítulo 1
Paradigma de resistencia a los antimicrobianos
y enfoque de una sola salud
Kumar Siddharth Singh, Santosh Anand, Sunny Dholpuria,

Jitendra Kumar Sharma y Yogesh Shouche
Resumen Las muertes causadas por microbios farmacorresistentes superan las 50.000 al año
mundial y la resistencia a los antimicrobianos se considera ahora como una de las mayores
amenaza para la salud humana. La aparición y propagación de la resistencia a los antimicrobianos.
merece la atención inmediata tanto de los profesionales de la salud como de los dirigentes políticos.
La naturaleza compleja y multifactorial de la resistencia a los antimicrobianos no se comprende bien
se mantuvo, especialmente en términos de interacción de los seres humanos, los animales y el medio ambiente. La
falta de información confiable, desarrollo lento de nuevos antimicrobianos y alta incidencia
Las denuncias de la transferencia horizontal de genes han empeorado aún más la situación.
El tema de la resistencia a los antimicrobianos exige una mayor conciencia entre el público
Esfuerzos lícitos y coordinados de los profesionales de la salud para regular el uso y el consumo.
patrón de acción de los antibióticos. Políticas que mejoran la higiene comunitaria, la vida
Es necesario fortalecer las condiciones y la cobertura de vacunación en la población, para
mize la incidencia de infecciones. El uso indiscriminado a nivel de masa de potentes
Los antibióticos en la agricultura deben regularse y su fuga al medio ambiente.
debe comprobarse. También se justifica una vigilancia eficaz en el medio ambiente para
comprender la realidad del terreno y desarrollar estrategias y políticas para proteger al público
KS Singh ( ✉ )
Centro Nacional de Recursos Microbianos - Centro Nacional de Ciencia Celular,
Pune, Maharashtra, India

S. Anand
Departamento de Microbiología Lechera, Facultad de Tecnología Lechera Hansdiha,
Dumka, Jharkhand, India
S. Dholpuria
Departamento de Ciencias de la Vida, Universidad de Sharda, Greater Noida, Uttar Pradesh, India
JK Sharma
Universidad Maharshi Dayanand, Rohtak, Haryana, India
Y. Shouche
© El (los) editor (es) (si corresponde) y el (los) autor (es), bajo licencia exclusiva para 1
Springer Nature Suiza AG 2020
H. Panwar y col. (eds.), Sustainable Agriculture Reviews 46 , Sustainable
Opiniones sobre agricultura 46, https://doi.org/10.1007/978-3-030-53024-2_1
Página 17
2 KS Singh y col.
salud. Todos estos esfuerzos realizados por el gobierno, el público en general y otras partes interesadas
puede integrarse de manera eficiente y englobarse en un sistema holístico cada vez más aceptado
enfoque denominado "Una sola salud". En este capítulo, nos enfocamos en diferentes facetas del
la amenaza de la resistencia a los antimicrobianos y cómo las prácticas de 'Una sola salud' podrían
mitigar la aparición y propagación de la resistencia a los antimicrobianos.
Palabras clave Resistencia a los antimicrobianos · Contaminación por antibióticos · Una sola salud ·
Antibióticos y agricultura · Transferencia horizontal de genes · Cooperación internacional ·
Vigilancia ambiental · Plan de acción global · Higiene comunitaria · Buena
Prácticas microbiológicas
1.1 Introducción
El uso de antibióticos y el problema de la resistencia a los antimicrobianos han pasado por muchas etapas
de desarrollo y actualizaciones. Los antibióticos se descubrieron en 1928 y el intenso
La investigación durante el período 1950-1970 ha dado lugar a muchos antibióticos en la actualidad.
ics. Sin embargo, debido a los enormes insumos financieros, las restricciones regulatorias y el largo desarrollo
duraciones de los opment, la investigación farmacéutica en nuevos antibióticos amortiguó y
comparativamente, se desarrollaron menos antibióticos después de mediados de la década de 1980 (Spellberg y
Gilbert 2014 ). Hoy en día, se encuentran antibióticos y / o sus residuos en
casi todos los nichos que van desde la alimentación (lácteos, carnes, verduras, etc.) hasta las aguas residuales,
suelos y masas de agua acuáticas. El alto nivel de antibióticos se ha asociado con frecuencia
ciado con mayor resistencia a los antimicrobianos (Llor y Bjerrum 2014 ), por lo tanto, los principales
se está prestando especial atención a reducir el consumo de antibióticos y prevenir
uso indiscriminado. Se ha demostrado que el uso elevado de antibióticos acelera la tasa de
Transferencia horizontal de genes y fijación de resistencia a antibióticos en especies microbianas.
que conduce a la aparición de islas genómicas específicas de la resistencia a los antibióticos (Gillings
y Stokes 2012 ). Un ejemplo sorprendente es Acinetobacter baumannii que evolucionó
(en un lapso de 30 años) de un fenotipo susceptible a antibióticos a tener resistencia
tancia contra múltiples antibióticos, mediante la adquisición de diferentes islas genómicas y 45
genes de resistencia a antibióticos a través de la transferencia de genes horizontal (Fournier et al. 2006).
Las fuentes de estos antibióticos provienen del uso humano y veterinario, la producción
unidades y uso de antibióticos como promotores del crecimiento en la agricultura. Muchos puntos calientes de
Se han identificado resistencias a los antimicrobianos como hospitales,
residuos, explotaciones ganaderas y establecimientos agrícolas, etc.que culminan en la superposición
ping dominios ecológicos. Estos dominios ecológicos son testigos del intercambio frecuente de
microbios entre ellos. Esto conduce a la aparición incluso rápida de microbios resistentes.
a través de estos nichos. La investigación en muestras clínicas humanas ha mostrado diversas y
tendencia creciente de la resistencia a los antimicrobianos. La resistencia a los antimicrobianos se ha convertido
importante problema de salud pública y de acuerdo con una predicción de la organización para
Página 18
1 Paradigma de resistencia a los antimicrobianos y enfoque de una sola salud 3
cooperación económica y desarrollo (OCDE), alrededor de 2,4 millones de personas morirán

como resultado de la resistencia a los antimicrobianos en Europa, América del Norte y Australia solo en
los próximos 30 años a partir de ahora. La distribución mundial de bacterias resistentes a los antibióticos
cuenta con la ayuda de muchos factores, incluidos los viajes internacionales, la inmigración y otras actividades.
ities (Iglesia 2004). La realización de la resistencia a los antimicrobianos comenzó en la década de 1950 y
Desde entonces, muchos estudios han informado de manera inequívoca una tendencia creciente (Davies
y Davies 2010 ). En 1959, el grupo científico de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
abogó por la investigación sobre la resistencia a los antimicrobianos (The Work of WHO, 1959, Official
Registros de la OMS no. 98) y posteriores (1981) publicaron directrices para el uso regulado de
antibióticos (WHO / BVI / PHA / ANT / 82.1).
Las reuniones e investigaciones posteriores han generado una gran cantidad de información.
sobre la ineficacia de los antibióticos disponibles y la rápida aparición y propagación de
cepas microbianas entre humanos y animales. La brecha anterior en la industria farmacéutica
Investigación de nuevos antibióticos junto con una creciente resistencia a los antimicrobianos.
ha empeorado aún más la situación debido a la menor disponibilidad de tratamiento contra tales
condiciones. Sin embargo, ahora el problema se está reconociendo a nivel mundial y muchas tareas
Se han establecido fuerzas en diferentes países. Se están realizando esfuerzos rápidos para
llenar las lagunas de conocimiento existentes y mejorar la realización de la interconexión de
animales, seres humanos y medio ambiente en el contexto de la resistencia a los antimicrobianos. Muchos
Se han propuesto medidas para regular la aparición de resistencia a los antimicrobianos.
y su contención en diferentes dominios ecológicos.
Existe una interrelación entre los diferentes nichos ecológicos como los humanos,
animales, aves de corral, agricultura, medio ambiente e incluso desechos. Brotes recientes de zoológico
enfermedades noticas y la interacción directa con animales portadores de la enfermedad han
subrayó la importancia del concepto de "Una sola salud". Este concepto se refiere a una
enfoque de acciones labora- tivo, transdisciplinario y multisectorial aplicado en
nivel local, nacional e internacional. La omnipresencia de los medicamentos resistentes
microbios ha hecho necesario un enfoque colaborativo en diferentes sectores
tors, que involucran a seres humanos, animales, agricultura / ganadería y medio ambiente. Así usando
Este enfoque se puede lograr un resultado óptimo en todos los diferentes sectores debido
a la interrelación entre humanos, plantas, animales y sus entornos superpuestos
ronment ( https://www.onehealthcommission.org/ ). Aunque, tiene una definición amplia
y alcance, pero es particularmente importante en el contexto de la resistencia a los antimicrobianos. La
principios subyacentes de Una sola salud, como el vínculo humano-animal, que garantiza la seguridad
suministro de agua y alimentos, producción agrícola responsable, vigilancia de enfermedades,
detección de agentes ambientales, alineación de políticas públicas y normativas y
comunicación y alcance global, son fundamentales para la cooperación global contra
resistencia antimicrobiana. Los resultados potenciales de este enfoque serían más
decisiones y programas de política disciplinaria en investigación, educación; entrenamiento, enfermedad
prevención, detección y diagnóstico, y rápido desarrollo de nuevas terapias y
estrategias de tratamiento. Estos resultados también están altamente justificados en estrategias contra
resistencia a los antimicrobianos, que requiere esfuerzos muy concertados en diferentes
dominios (Fig. 1.1). Pero, tan claro hasta ahora, la mitigación del problema de los antimicrobianos
La resistencia justifica una comprensión cuidadosa de los diferentes factores involucrados en la
Página 19
4 KS Singh y col.
Fig. 1.1 Paradigma de ONE-HEALTH y partes interesadas. 'Una salud' se refiere a estrategias integradoras
en el diseño e implementación de legislación, políticas e investigación, lo que facilita la comunicación
ción entre múltiples sectores para lograr mejores soluciones para la salud pública. Este enfoque holístico
puede ayudar en la integración de información de diferentes partes interesadas, como agencias reguladoras,
omistas, consumidores y otros contribuyentes para proporcionar soluciones sostenibles contra los antimicrobianos
resistencia
problema. Echemos un vistazo a estos factores y a las partes interesadas responsables

que forman el complejo panorama de la resistencia a los antimicrobianos.
1.2 Antibióticos y resistencia a los antimicrobianos
1.2.1 Antibióticos en humanos, veterinaria y agricultura
El uso de antibióticos es principalmente con fines terapéuticos y es frecuente en humanos.

y animales. Solo unas pocas clases de antibióticos se limitan al uso exclusivo en
humanos o animales. Esto se debe a la toxicidad de esos antibióticos en humanos y / o dif-
diferentes incidencias de infección en humanos / animales para los que se administra ese antibiótico
istered usualmente. Sin embargo, muchas clases comunes de antibióticos se administran en
tanto los animales como los humanos, incluido el ganado, las aves de corral, los peces y las abejas melíferas (Iglesia
2004; Davies y Davies 2010; Van Boeckel y col. 2015 ). Profiláctico limitado
El uso de antibióticos generalmente se realiza en humanos y principalmente en casos como
cirugía o durante el tratamiento de determinadas enfermedades. En animales, la administración de antibióticos
El patrón de distribución es muy similar al de los humanos, pero en las granjas grandes y especialmente en los alimentos.
Página 20
animales porque están expuestos con frecuencia a antibióticos a través del agua y / o el alimento, por
prevenir la infección. Se ha estimado que el ganado consume casi entre el 50% y el 80%
del total de antibióticos utilizados y se estimó en alrededor de 63,151 ± 1560 toneladas en 2010
(Muchacho 2014 ; Van Boeckel y col.2015). Esto es, en esencia, profilaxis, y contribuye
a una gran proporción de fugas de antibióticos debido a la escorrentía superficial, al medio ambiente
ment. Incluso durante la infección individual en animales destinados al consumo, todo el grupo / lote
antibióticos administrados, para prevenir cualquier posible diseminación de la infección. Grupo
El tratamiento nivelado de antibióticos se administra por la lógica de que los animales
(como aves de corral, ganado, etc.) tienen un alto riesgo de infección bacteriana debido a
higiene, compartimentos superpoblados y alta exposición a agentes infecciosos durante
transporte y mezcla de animales de diferentes orígenes. Otro uso desafortunado de
nivel de masa (alrededor de 26,4 millones de libras cada año solo en EE. UU.), dosis bajas de antibióticos
ics en los animales destinados al consumo humano es promover el crecimiento (Mellon et al. 2001; Oliver y col. 2010). Su
uso para la promoción del crecimiento en animales, depende del uso a largo plazo de antibióticos en
niveles subterapéuticos de dosis (5-110 partes por millón), y se denomina
laxis '(Butaye et al. 2003 ).
La metafilaxis podría durar más de 2 semanas o toda la vida del animal y podría
generar hasta un 10% de aumento en la producción (Organización Mundial de la Salud 2003 ). La mayoría
Un hecho alarmante es que la mayoría de los antibióticos (fluoroquinolonas, colistina y macro-
tapas) utilizados en animales se reservan para el tratamiento de seres humanos con niveles terminales de
infección o más simplemente infecciones debidas a patógenos resistentes a múltiples fármacos (OMS
Grupo Asesor 2016). Estas condiciones pueden favorecer la aparición de múltiples fármacos.
microbios resistentes, fácilmente transferibles a los seres humanos o al medio ambiente (FAO / OIE /
OMS 2003 ). Un claro ejemplo de tal caso son las enfermedades zoonóticas que rara vez son
transmitida a través de humanos, como Campylobacter spp. resistente a fluoroquinolonas .
en pollo. Se estima que alrededor de 8 a 10,000 personas solo en EE. UU. Adquieren fluoroqui-
infecciones por Campylobacter resistentes a nolonas a través del pollo (Alimentos y Medicamentos)
Administración 2000). Pero muchos estudios (por ejemplo, en Dinamarca, Suecia, etc.), han
demostrado que criar animales en condiciones más limpias, vacunación adecuada y buenas
La higiene tiene un efecto económico similar y es posible que no se requieran antibióticos (Mundial
Organización de la Salud 2003 ; Tang y col. 2019). Pero estos protocolos de la industria prevalecen
en 58 países que suministran animales destinados al consumo humano y normativas gubernamentales más estrictas
deben aplicarse para detener esta práctica (Organización Mundial de la Salud 2003). Es
Es bien sabido que el uso de antibióticos en animales destinados a la alimentación es en gran parte para compensar
las malas condiciones de manejo animal que prevalecen (Health Canada 2014 ; europeo
Unión 2015). Teniendo en cuenta muchos factores, la OMS ha recomendado y muchos
otros países han prohibido o están eliminando gradualmente el uso de antibióticos en animales de granja.
mals (Administración de Drogas y Alimentos 2013a , b; Health Canada 2014 ; europeo
Unión 2015 ).
Hay pocos ejemplos sorprendentes que resalten los peligros de usar la misma clase de
antibióticos en humanos y animales. Las cefalosporinas de tercera generación son críticamente
importante para la salud humana y tiene una amplia aplicabilidad a enfermedades e infecciones
tanto en humanos como en animales (Grupo Asesor de la OMS 2016 ). Algunos antibióticos de este
clase se utilizan principalmente para el tratamiento de enfermedades en animales, pero a veces incluso en
metafilaxis. El consumo de cefalosporinas en Europa, EE. UU. Y otros
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6 KS Singh y col.
países ha aumentado constantemente a lo largo de los años, y es más en humanos que en animales.
mals (Administración de Alimentos y Medicamentos de 2012 ). La resistencia a estos antibióticos
fermentado por una clase especializada de enzimas beta-lactámicas que escinden el anillo llamadas
betalactamasas de espectro extendido (BLEE) y AmpC. Ambos genes son
ahora se encuentra presente en plásmidos y son altamente móviles a través de genes horizontales
transferencia (Agencia Europea de Medicamentos 2009). Debido a su uso excesivo, la resistencia a estos
Los antibióticos se observan a menudo en infecciones humanas causadas por patógenos comunes.
como E. coli, Salmonella spp. y K. pneumoniae .
Otra consecuencia alarmante es la co-transferencia (debido a la proximidad en la genética
loci) de otros genes de resistencia a antibióticos (para tetraciclina, sulfonamidas, aminoglu-
cosides, etc.) con las BLEE o AmpC. Esto conduce a la correspondiente co-selección
y enriquecimiento de patógenos resistentes a múltiples fármacos en los nichos afectados, que son incluso
más difícil de tratar. Esto ha llevado a una disminución drástica en la elección de antibióticos para
terapia en estas infecciones y muchas veces los carbapenémicos se dejan como última opción
(Nordmann 2014 ). Muchos estudios han encontrado parentesco en BLEE que contienen E. coli
cepas aisladas de alimentos, animal y la muestra humana (Jakobsen et al. 2009; Rizzo
et al. 2019; Tadesse y col. 2017; Odsbu y col. 2018 ). Además, el modo de difusión
de genes de resistencia a cefalosporinas entre patógenos humanos y animales ha
ha encontrado que a través de plásmidos (de Has et al. 2014). El uso masivo de estos
antibiótico para la metafilaxis con frecuencia termina en el medio ambiente y directamente
a través de los alimentos, exponiendo aún más a los seres humanos a microbios resistentes a los antibióticos (Canadá
Programa integrado de resistencia a los antimicrobianos 2009). Detención voluntaria del uso
de las cefalosporinas en los criaderos ha demostrado traer una disminución drástica en la prevalencia
presencia de microbios resistentes a las cefalosporinas en los animales destinados a la alimentación, en Japón, Dinamarca
y Canadá (Bager et al. 2015 ; Hiki y col. 2015). Se ha observado la misma tendencia
con respecto al uso de fluoroquinolonas y bacterias resistentes a fluoroquinolonas en
los animales de consumo siguen siendo raros en países como Australia, donde su uso en alimentos
animales nunca fue aprobado (Nelson et al. 2007).
Debido a la aparición de muchos patógenos resistentes a múltiples fármacos y al tratamiento limitado
opciones, la colistina se considera hoy en día como uno de los tratamientos de último recurso para
humanos infectados con patógenos resistentes a múltiples fármacos. Entre otros, estos patógenos
gens incluyen P. aeruginosa resistente a carbapenémicos , A. baumannii y
Enterobacteriaceae que figuran en la lista de prioridades de la OMS de patógenos para los que
Se requieren antibióticos con urgencia (Tacconelli et al. 2018 ). Debido a su toxicidad, la colistina
no se prefirió antes para la administración humana. Pero un número limitado de antibióticos
ics y su alta potencia contra patógenos resistentes a múltiples fármacos lo ha hecho incluso
más importante en la época contemporánea, como antibiótico de último recurso. Sin embargo, esto
El antibiótico también está aprobado para su uso en animales destinados a la alimentación
laxis y también se utiliza para promover el crecimiento. Vigilancia reciente de la resistencia a la colistina
tancia en animales comestibles como pavos, pollos de engorde, aves de corral, etc.en Europa mostró la
presencia de un porcentaje variable de patógenos resistentes a la colistina y resistentes a múltiples fármacos
genes como Salmonella enterica . Aunque, esto podría ser una resistencia intrínseca en el
población microbiana, pero la presencia de estos patógenos resistentes en los alimentos
nítidamente un peligro potencial para los seres humanos. Otra gran preocupación fue la observación de
la movilización de un gen de resistencia a la colistina (mcr-1) a través del gen horizontal
Página 22
transferencia por plásmidos (Liu et al. 2016). Uso de colistina y antibiótico asociado
La resistencia es distinta de la de las cefalosporinas porque en muchos países, la resistencia
El consumo de este antibiótico en animales destinados al consumo excede varias veces su consumo.
succión en humanos (Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades 2015).
Muchos países y agencias reguladoras como la Agencia Europea de Medicamentos han recomendado
Se recomendó una reducción drástica en el uso de colistina en los animales destinados a la alimentación para guardarla para su uso.
Inhumanos.
Problemas similares se han enfrentado anteriormente con los antimicrobianos glicopéptidos que
también se utilizaron como promotores del crecimiento y no se consideraron fármacos relevantes para los seres humanos.
Un ejemplo de ello es el glicopéptido 'avoparcina', que se utilizó ampliamente en
animales comestibles (Aarestrup et al. 1996 ). Esto condujo al desarrollo de resistencia contra
clase de antibióticos glucopéptidos. Ahora, la vancomicina (también un antibiótico glicopéptido),
que es un antibiótico importante contra patógenos resistentes a múltiples fármacos (especialmente
Staphylococcus aureus resistente a la meticilina ) también se enfrenta a la resistencia de muchos
patógenos resistentes a múltiples fármacos de los alimentos, los seres humanos y el medio ambiente (Tang et al.
2014). Indiscutiblemente, se deben aprender lecciones de estos errores previos relacionados con
Aumento y propagación de cierta resistencia a clases de antibióticos y se debe tener precaución.
ejercido en el uso de antibióticos, para prevenir un mayor desarrollo de resistencia a los antibióticos
debido a la metafilaxis.
1.2.2 Resistencia a los antimicrobianos, animales y salud pública
El problema predominante de la resistencia a los antibióticos está relacionado en gran medida con la irresponsabilidad.
uso de antibióticos y rápido intercambio de genes de resistencia a antibióticos entre
microbios. La interrelación y el rápido intercambio de genes de resistencia a los antibióticos.
entre patógenos, que pueden colonizar e infectar tanto a animales como a seres humanos, ha
agravó aún más el problema de la resistencia a los antimicrobianos (Fig. 1.2). La causa principal
de uso indiscriminado surge del ímpetu para obtener el máximo beneficio económico
egresos de los recursos disponibles (incluido el ganado) y la eliminación irresponsable de
residuos generados. Un ejemplo es el uso de antibióticos de amplio espectro como
promotores, en el ganado para aumentar la cantidad de carne y el tamaño total. El mecha-
El nismo detrás de esto no está claro, pero se han propuesto varias hipótesis. En una de
ellos, se ha dicho que los antibióticos ayudan a una mejor digestión de los alimentos a través de
presionando las bacterias sensibles del intestino que podrían resultar en una pérdida de energía debido a
fermentación bacteriana. En otra hipótesis, se ha propuesto que el cito-
kines liberados durante la infección bacteriana reduce la masa muscular y por lo tanto el uso de
antibióticos ayuda a superar ese efecto (Hughes et al. 2004). En los paises
como en EE. UU., la mitad de los antibióticos que se administran a los animales están destinados a promover el crecimiento
ción. Esta práctica se aplica a menudo en cerdos y en los principales países productores de carne de cerdo.
como China y EE. UU. El uso de antibióticos en China es cuatro veces mayor que eso
de EE. UU. con el fin de aumentar la producción de carne de cerdo (Cully 2014). Estos son los datos que
está siendo monitoreado y en comparación con eso, hay muy poca o ninguna información
con respecto a los antibióticos utilizados en las pequeñas explotaciones. La mayoría de estos antibióticos, utilizados en
Página 23
8 KS Singh y col.
Fig. 1.2 Interconexión y transferibilidad entre los diferentes nichos. Muchas rutas de
existen transmisiones para el intercambio de determinantes de la resistencia a los antimicrobianos, como la resistencia a los antibióticos
genes tancia (ARG) entre animales, seres humanos y el medio ambiente. Actividades antropogénicas
permanecer en el centro de todas las actividades principales relacionadas con la resistencia a los antimicrobianos
metafilaxis, se absorben mal y al ser excretadas por el animal, termina en

el estiércol animal. El uso de antibióticos a nivel masivo en animales conduce a
genética de patógenos resistentes a los antibióticos en los animales, muchos de los cuales pueden infectar a los seres humanos.
Se han realizado muchos cambios para frenar esta práctica de metafilaxis. Uso de 11
Los antibióticos como promotores del crecimiento habían sido prohibidos en Dinamarca y la Unión Europea.
en el año 1995 y 2000 respectivamente. Durante dos décadas, esto ha llevado a un progreso
disminución siva de hasta un 50% en la resistencia de los microbios (de origen humano y animal)
contra estos antibióticos (Hollis y Ahmed 2013).
El estiércol es un contribuyente importante a la resistencia a los antimicrobianos porque el antibiótico
Los genes de resistencia se transfieren fácilmente al genoma de la población bacteriana que
infecta a humanos (Zhu et al. 2013). Esta exposición involuntaria de niveles subterapéuticos
de antibióticos en los abonos y, por lo tanto, en el suelo, aumenta aún más la acumulación de
genes de resistencia a antibióticos en el medio ambiente (Pruden et al. 2012). Además de
el uso de antibióticos, los metales también se utilizan en animales de granja, con fines alimentarios, para
aumentar su crecimiento. El alimento utilizado en tales prácticas generalmente incluye metales.
tales como Cu, Zn, As, Cr, Cd, Pb y la mayoría de estos entran en la categoría de pesados
metales, que también inhibe el crecimiento bacteriano creando así una presión de co-selección
seguro en la población bacteriana (Baker-Austin et al. 2006 ; Zhang y col.2012; Seiler y
Berendonk 2012). En los abonos de animales y sus campos agrícolas adyacentes, un positivo
Se ha encontrado correlación entre los metales pesados (Cu, Zn y Hg) y los antibióticos.
Página 24
genes de resistencia ( sul A y sul III) (Ji et al. 2012). Por supuesto, estos datos solo representan
envió la población microbiana cultivable resistente a los antibióticos y una gran cantidad de
Los genes de resistencia a los antibióticos y las bacterias de resistencia a los antibióticos deben ser potencialmente
presente en la porción no cultivable del microbioma de estos nichos (Enne et al.
2008; Zhu y col. 2013).
Muchos especulan que esta porción no cultivable del microbioma actúa como sumidero de
muchos genes de resistencia a los antibióticos y necesitan atención para mitigar adecuadamente los antimicro-
amenaza de resistencia bial. En general, estos factores conducen a un aumento de los residuos de antibióticos.
en los residuos que finalmente terminan en el medio ambiente. Se ha encontrado que
el estiércol y el suelo de las granjas porcinas chinas tienen una concentración 28.000 veces mayor de
genes de resistencia a los antibióticos en comparación con los de los suelos agrícolas en China (Zhu
et al. 2013 ). Esto podría deberse a que los desechos humanos se han dedicado a ser tratados en
plantas de tratamiento de aguas residuales capaces de mitigar la diseminación de antibióticos
bacterias de resistencia de las aguas residuales al medio ambiente. Pero no es el caso que
El tratamiento de aguas residuales no causa ninguna resistencia a los antibióticos, aunque la frecuencia de
La resistencia a los antimicrobianos de los residuos tratados es menor en comparación con los no tratados.
los residuos (Di Cesare et al. 2016). En comparación con esto, no se está prestando mucha atención
por la industria animal hacia la eliminación cuidadosa y regulada de los desechos de las granjas de animales y
abonos.
Otro aspecto de la exposición indirecta de antibióticos a humanos a través de animales
El origen radica en su uso excesivo en la comida callejera (Campos et al. 2015 ). La comida callejera es enorme
fenómeno en los países en desarrollo y desarrollados por igual, pero vienen con preguntas
preocupaciones razonables sobre su preparación e ingredientes crudos en países sin
regulación o control. Dados los costos económicos, los vendedores ambulantes de alimentos generalmente ignoran
higiene, las materias primas no se almacenan adecuadamente y el paquete preparado no se
servido en vajilla limpia / paquetes de entrega. Para compensar la cantidad de proteína (o
más dinero por kilogramo), se utiliza una proporción excesiva de carne, que (dada la
limitaciones económicas) podrían obtenerse fácilmente de granjas que utilizan prácticas agrícolas más baratas
ticos, incluido el uso no regulado de antibióticos, malas condiciones de crianza para los
transporte de animales y antihigiénicos y almacenamiento de productos cárnicos. Muchas veces, estos
los vendedores tienden a comprar animales enfermos que no reciben tratamiento y que se venden a
Precios más baratos y tienen altos niveles de antibióticos y agentes potencialmente peligrosos.
(Kim et al. 2013). En Sudáfrica, la arena para aves de corral se utiliza con frecuencia como alto contenido de proteínas.
suplemento para animales de granja, que es definitivamente un peligro para la salud, dependiendo de
los niveles de antibióticos a los que estuvieron expuestas las aves de corral (Soto 2013 ).
Se han reportado muchas bacterias resistentes a los antibióticos a partir de alimentos derivados de animales.
como el 47% de los resistentes en el total de aislados de Salmonella de la carne y la leche en
Etiopía (Comité Mixto de Expertos Asesores sobre Resistencia a los Antibióticos 1999 ) mientras
14% de resistentes en el total de aislamientos de E. coli de pollo, leche y huevo en la India
(Agencia Europea de Medicamentos 2012). Estas bacterias tienen resistencia contra uno o
más de los antibióticos de uso común en humanos, como penicilina, cefalosporina,
carbapenem, tetraciclina, ampicilina, sulfametoxaxol, trimetoprima y cloruro
anfenicol. Si el uso de antibióticos no está regulado en el ganado, conduce a la aparición de
muchos patógenos animales resistentes a los antibióticos como Salmonella spp., Enterococcus
spp., Yersinia enterocolitica, Listeria monocytogenes, Staphylococcus spp .,
Página 25
10 KS Singh y col.
Escherichia coli, Campylobacter jejuni , etc., que pueden causar infección en humanos.
(Phillips y col. 2004 ). Muchos de estos patógenos también indican contaminación fecal en
agua o suelo, y se utilizan como medida de aptitud para el consumo humano. Esto
es importante porque estos patógenos también tienen una alta frecuencia de recombinación y
propensión al intercambio de genes de resistencia a antibióticos a través de genes horizontales
transferir. La relación filogenética de estas bacterias facilita aún más la trans-
fer e intercambio de genes de resistencia a antibióticos entre ellos. Estas situaciones
potenciar el desarrollo de resistencia a los antibióticos aún más rápidamente entre los
microbios que comparten el mismo nicho. Los riesgos para la salud pública derivados de estos antibióticos
Los microbios resistentes a los óticos no pueden estimarse fácilmente debido a su compleja distribución.
patrón de acción entre los animales comestibles y los seres humanos. Faltan sistemas rápidos y fiables.
técnicas de detección para la manifestación de resistencia a los antibióticos, patrón complejo de
intercambio de genes de resistencia a antibióticos, herramientas de predicción poco fiables para comprender
Implicaciones en la mortalidad y morbilidad de los seres humanos y fluctuaciones en el costo del tratamiento.
asociadas con infecciones causadas por tales patógenos (Wegener 2012 ). Esencialmente,
Estos patógenos zoonóticos resistentes a los antibióticos pueden actuar como vectores de resistencia a los antibióticos.
tancia en humanos. Por tanto, la resistencia a los antibióticos en los patógenos comunes a ambos
mals y humanos es preocupante y ciertamente indica el origen de muchos antibióticos
patógenos resistentes de granjas de animales o actividades relacionadas.
La mayoría de los antibióticos de uso veterinario tienen similitud estructural con el uso humano.
antibióticos y podría impulsar directamente a los microbios dentro de los humanos hacia la resistencia.
Otro peligro del uso de antibióticos en animales es la acumulación de residuos de antibióticos.
cuotas en tejidos y órganos comestibles de animales en concentraciones variables. Algunos informes
han demostrado la presencia directa de residuos de tetraciclina y cloranfenicol
(Camerún, Irán, Egipto) por encima de su límite máximo de residuos (norma de la Unión Europea
dards) en músculo, corazón, hígado y riñón de pollos de granja (Tavakoli et al. 2015 ;
Guetiya Wadoum y col. 2016 ). Informes similares para la presencia de diferentes antibióticos.
Se han reportado tales como ciprofloxacina se ha encontrado dentro de los huevos de terminales terminales.
aves enfermas que reciben tratamiento con antibióticos (Billah et al. 2015 ), quinolonas dentro de pollo
y carne de vaca (Er et al. 2013) en Turquía, amoxicilina en la leche y los huevos en Bangladesh
(Chowdhury et al. 2015), sulfonamidas y quinolonas en la leche en China, Malasia
y la India (Cheong et al. 2010 ;. Zheng et al 2013; Nirala y col. 2017 ). Exposición a
los antibióticos de los alimentos derivados de animales pueden crear múltiples complicaciones en los seres humanos,
tales como neuropatía, hipersensibilidad a fármacos, anemia aplásica, mutagénesis, alteraciones
presencia de flora intestinal normal, hepatotoxicidad, trastornos reproductivos y, por supuesto, del desarrollo
Opción de la resistencia a los antibióticos en las bacterias colonizadoras del intestino (Lee et al. 2001; Nisha
2008; Beyene 2015 ). Estas manifestaciones en humanos pueden ser el resultado de exposiciones.
tanto agudos como de periodos prolongados a través de la comida. Idealmente hablando, sin antibióticos o su
Los residuos deben estar presentes en los alimentos derivados directa o indirectamente de los animales.
Sin embargo, por razones prácticas, es difícil de manejar y determinar la caja fuerte.
niveles de antibióticos en alimentos de origen animal y un límite máximo de residuos de antibióticos
en alimentos de origen animal ha sido recomendado por la Unión Europea y otros
autoridades (Alimentarius 2012 ). El nivel de antibióticos excretados por los animales es diferente.
dramáticamente dependiendo de la metabolización del antibiótico, la edad, la dieta y
Página 26
Cuadro 1.1 Recomendaciones de la OMS sobre el uso de antimicrobianos de importancia médica en los alimentos
animales productores
1 El GDG (Grupo de Desarrollo de Directrices) recomienda una reducción general en el uso de todos
clases de antimicrobianos de importancia médica en animales destinados a la producción de alimentos.
2 El GDG recomienda la restricción completa del uso de todas las clases de medicamentos de importancia médica.
antimicrobianos en animales destinados a la producción de alimentos para promover el crecimiento.
3 a El GDG recomienda la restricción completa del uso de todas las clases de medicamentos
antimicrobianos en animales productores de alimentos para la prevención de enfermedades infecciosas que han
aún no ha sido diagnosticado clínicamente.
4a bEl GDG sugiere que los antimicrobianos clasificados como de importancia crítica para los
El medicamento no debe utilizarse para el control de la diseminación de una enfermedad diagnosticada clínicamente.
enfermedad infecciosa identificada dentro de un grupo de animales productores de alimentos.
4b bEl GDG sugiere que los antimicrobianos clasificados como de importancia crítica para los
El medicamento no debe utilizarse para el tratamiento de animales productores de alimentos con un efecto clínico.
enfermedad infecciosa diagnosticada.
a Consideraciones específicas: cuando un profesional veterinario juzga que existe un alto riesgo de propagación
de juicio
El una enfermedad infecciosa
se realiza sobre particular,
la base el uso derecientes
de los resultados antimicrobianos para la de
de las pruebas prevención
cultivo y de enfermedades está justificado, si tal
sensibilidad.
b Para prevenir daños a la salud y el bienestar de los animales, se pueden establecer excepciones a las recomendaciones 4a y 4b.
cuando, a juicio de los profesionales veterinarios, el cultivo bacteriano y los resultados de sensibilidad
demostrar que el fármaco seleccionado es la única opción de tratamiento
estado de enfermedad de los animales. Por lo tanto, para calificar estos límites máximos de residuos,
Se debe proporcionar una formación adecuada a los agricultores para facilitar el uso cuidadoso de antibióticos.
ics y seguimiento de la recuperación animal. También necesitan ser sensibilizados sobre la
período de retiro del antibiótico para asegurar su excreción y eliminación de los tejidos
dentro de niveles seguros para el consumo humano, antes de su venta al cliente. Esta var-
ies ampliamente dependiendo del tipo de fármaco, los animales y la forma de dosificación, por lo que debería
ser debidamente explicados y supervisados a los ganaderos por los veterinarios. En
En relación con esto, el GDG (Grupo de Desarrollo de Directrices) de la OMS en 2017 ha
recomendó cuatro pautas, que deben seguirse, sobre el uso de medicamentos
antimicrobianos importantes en animales destinados a la producción de alimentos (Cuadro 1.1 ) (Aidara-Kane
et al. 2018).
1.2.3 Resistencia a los antimicrobianos y medio ambiente
Se han informado con frecuencia altos niveles de antibióticos por causas ambientales.
Muestras como suelo, estiércol y cuerpos de agua, especialmente aquellos que reciben insumos.
de explotaciones ganaderas y / u otros nichos donde los antibióticos se utilizan de forma intensiva. La
La interconexión y las interacciones mutuas entre estas dos entidades han sido
discutido en las siguientes secciones.
Página 27
12 KS Singh y col.
1.2.4 Resistencia a los antimicrobianos y suelo
El suelo es un eje central y sirve como fuente / sumidero para el intercambio de material entre animales
mamas, plantas, aire, rocas, agua, etc. y fue identificado como un enorme reservorio de antibióticos
genes de resistencia ótica que se originan en hongos, plantas, bacterias y otros organismos
(Figs. 1.1 y 1.2 ) (Monier et al.2011 ). Muchas resistencias a antibióticos previamente desconocidas
genes tancia de estudios metagenómicos en bacterias no cultivadas del suelo ha sido
informó y numerosos aún no se han explorado (Riesenfeld et al. 2004). Aunque el
Se informa que los vegetales cultivados en suelos no complementados albergan resistencia a los antibióticos.
genes tancia y, por lo tanto, microbios resistentes a los antibióticos están presentes de forma natural en los suelos. Esto
puede entenderse por el hecho de que la mayoría de los antibióticos son producidos por
hongos o bacterias. Por lo tanto, estas especies también portan los genes que proporcionan resistencia.
contra los antibióticos producidos por ellos (Allen et al. 2010 ). Sin embargo, pero la carga
de microbios resistentes a los antibióticos en el suelo suplementado con estiércol suele ser mayor y
depende en gran medida de la clase de antibióticos que se utilizan en las granjas de animales de
donde se obtuvo el estiércol (Marti et al. 2013 ).
Muchos estudios han demostrado que las verduras absorben los antibióticos contenidos en la
estiércol / suelo y muchas veces también durante los procesos de transporte y distribución,
exponiendo así a los seres humanos a los peligros de transmisión de la resistencia a los antimicrobianos
(Beuchat 2002 ). También puede verse afectado por las aguas residuales que se utilizan para el riego.
ción, equipos de cosecha contaminados, la capacidad de absorción del suelo, el suelo
microbioma y los genes de resistencia a antibióticos y elementos genéticos móviles inter-
actuando entre microbios en el suelo (Chee-Sanford et al. 2009; Oluyege y col. 2015).
Un grupo de investigadores encontró altos niveles de tetraciclina en muestras de estiércol y suelo
de granjas comerciales porcinas en China. También informaron la presencia de aproximadamente
149 genes únicos de resistencia a los antibióticos y hasta un 43% de abundancia de aph A (antibiótico
gen de resistencia al antibiótico aminoglucósido) en esas muestras (Zhu et al.
2013). Otro grupo informó la presencia del gen bla CTX-M (resistencia a antibióticos
gen contra cefotaxima) como el gen de resistencia a antibióticos más abundante que proporciona
resistencia a múltiples fármacos en los aislamientos de la granja porcina y muestras de suelo cercanas
ples. Un estudio muestra que muchos arrozales en China han sido contaminados (presumiblemente
hábilmente a través de abonos a base de desechos animales o de otro modo) con numerosos antibióticos
genes de resistencia que muestran más del 38% de resistencia a múltiples fármacos (Xiao et al. 2016).
1.2.5 Resistencia a los antimicrobianos y cuerpos de agua
Estar activamente involucrado en las actividades diarias de casi todas las formas de vida,
gran dependencia de la vida de los cuerpos acuáticos y, con frecuencia, es el punto final de
la mayoría de las actividades de la vida y los ciclos de nutrientes. Naturalmente, los cuerpos acuáticos sirven como
fregaderos naturales, puntos calientes y depósitos para los antibióticos, bacterias resistentes a los antibióticos,
y genes de resistencia a antibióticos. Estos cuerpos de agua pueden ser marinos o de agua dulce.
y constituyen agua de mar, agua del grifo, agua potable, agua subterránea y aguas residuales.
Página 28
Estos cuerpos de agua albergan muchas bacterias que causan enfermedades transmitidas por el agua, como
E. coli, Salmonella spp. , Shigella spp. , Vibrio spp., Etc., muchas de las cuales podrían ser
resistente a los antibióticos. La situación de la resistencia a los antimicrobianos en estos cuerpos de agua es
como resultado de muchos factores que incluyen edáficos, niveles de antibióticos, niveles de nutrientes, bioac-
acumulación, ambiental y la frecuencia de interacciones con formas de vida, incluyendo
ing animales, plantas y microbios (Ding y He 2010 ).
Los niveles de antibióticos, bacterias resistentes a los antibióticos y resistencia a los antibióticos.
genes en los cuerpos de agua se ven drásticamente afectados por la agricultura suplementada con estiércol.
escorrentía rural, contaminación fecal de vida silvestre, descargas accidentales de industrias y /
o plantas de tratamiento de aguas residuales (Oluyege et al. 2015 ). Hay muchos desafíos enfrentados
por los países en desarrollo en la eliminación segura de sus aguas residuales y el mantenimiento del agua
Tuberías de distribución. Esto conduce con frecuencia a la mezcla de aguas residuales y potable.
agua, exponiendo así a los humanos directamente a coliformes fecales y causando infecciones,
muchos de los cuales pueden ser resistentes a los antibióticos. En los países en desarrollo, muchas regiones
no tienen un sistema de eliminación de aguas residuales adecuado y las aguas residuales / aguas residuales se
desechados en los ríos. Esto aumenta los coliformes fecales y la carga de antibiótico.
bacterias resistentes en los 'ríos', que debido a la escasez de agua también se utilizan para beber
ing, y por lo tanto afecta directamente a la población en general con infecciones y enfermedades
(Normark y Normark 2002). Muchos determinantes genéticos de la resistencia, como
BLEE ( bla CTX-M-15 , bla CTX-M-15 bla OXA-58 ) se encontraron en estudios similares que significan
el papel de los ríos como posible portador o sumidero de estos genes. Independientemente, siendo
involucrado en la vida diaria de una gran población, representa un riesgo para la salud de los seres humanos y
animales en proximidad de los ríos (Adelowo et al. 2018; Cacace y col. 2019).
Los eventos de reunión masiva (especialmente congregaciones religiosas, eventos deportivos) han
importantes implicaciones epidemiológicas y se ha encontrado que aumentan el número
de coliformes (indicador de la calidad del agua) y otros microbios en los cuerpos acuáticos
incluyendo muchas cepas resistentes y genes de resistencia a antibióticos (Khan et al. 2010a,
b ; Jani y col. 2018). Se ha informado de un deterioro similar en la calidad del agua en caso de
de actividades recreativas también, por ejemplo, bacterias resistentes a múltiples fármacos pertenecientes a
Enterobacter spp. , Serratia spp. , Klebsiella spp. , Citrobacter spp. y Pantoea spp.
se encontraron en muestras tomadas de un centro turístico en Malasia (Lihan et al. 2016 ). Similar
informes de presencia de bacterias marinas heterótrofas resistentes a los antibióticos,
observados desde nichos donde existen actividades humanas intensivas como la pesca, alta
población, deportes acuáticos, playas, etc.en Irán, Sudáfrica y Brasil (Mundo
Organización de la Salud 2003 ; De Oliveira y col. 2010 ; Leonard y col. 2015 ). Estas
Los eventos también requieren el movimiento masivo de animales para la alimentación y los rituales, muchos de los cuales
puede provenir de países donde las regulaciones no son estrictas y de buen manejo
no se cumplen las prácticas de fabricación. Estos sitios se convierten en importantes puntos de acceso para
movimiento de agentes infecciosos e intercambio de determi-
nants (Memish 2001 ).
Otra gran preocupación es la contaminación del agua subterránea con antibióticos y / o
patógenos resistentes a los antibióticos y se sabe que causan brotes en diferentes
partes del mundo (Lihan et al. 2016). Dado que esta es la principal fuente de agua potable
para la población urbana y generalmente se considera libre de patógenos dañinos. Pero
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14 KS Singh y col.
vecindad de granjas de animales, sitios de almacenamiento de estiércol, lixiviados de vertederos, tratamiento de aguas residuales
plantas de cultivo, tanques sépticos, plantas de fabricación de medicamentos, etc.pueden aumentar los coliformes
contar y también conducir la microflora del agua subterránea hacia la resistencia a los antibióticos
(Kümmerer 2009 ). Muchos informes han demostrado la presencia de
bacterias resistentes a los antibióticos como Vibrio cholerae, Shigella sonnei, Salmonella
enterica, etc. de los grifos, pozos y corrientes de agua fresca (Akoachere et al. 2013; Mamá
et al. 2017). La mayoría (75%) de las bacterias entéricas aisladas de un río en el sur
África ha sido reportado para mostrar múltiples resistencia a los medicamentos (Mulamattathil et al. 2014).
Este estudio también mostró una tendencia de menor resistencia en las regiones aguas arriba del
ciudad y mayor resistencia dentro y aguas abajo de la ciudad (Lin et al. 2004 ). En
Kenia, se encontró que el agua subterránea estaba contaminada con patógenos entéricos como
E. coli, P. aeruginosa, Salmonella , etc., que también mostraron alta resistencia a antibióticos.
tancia en el rango de 87 a 98% del total de aislamientos (Wahome 2013).
1.2.6 Resistencia a los antimicrobianos y seres humanos
El patrón de consumo de antibióticos varía de un país a otro del mundo.

y depende de varios factores, incluida la higiene, las condiciones de vida, la frecuencia
de enfermedades infecciosas, la administración de antibióticos en los profesionales de la salud y en general.
conciencia sobre el uso de antibióticos en el público. Una preocupación primordial para la salud pública
es la alta tasa de prescripción de antibióticos de amplio espectro, incluso para casos generales bajos
nivel de enfermedades infecciosas. Muchas encuestas también han demostrado que los anti-
Se recetan bióticos incluso para enfermedades virales como el dolor de garganta. Otro
aspecto es el régimen de dosis de antibióticos, que podría personalizarse y acortarse
basado en pacientes individuales y marcadores biológicos para determinar con precisión la presión
presencia de infección (ECDC (Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades),
EFSA (Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria), EMA (Agencia Europea de Medicamentos)
Informe conjunto 2015 ). Esto conduce al agotamiento del arsenal de antibióticos que podrían
ser utilizado en seres humanos, en caso de infecciones graves resistentes a múltiples fármacos. Esto requiere
formación seria sobre la administración de antibióticos entre los propios profesionales de la salud,
aumentado por el impulso de concienciación entre el público para el uso basado en la evidencia de anti-
bióticos durante las admisiones de pacientes. Crear conciencia en el público podría incluir un examen
ples como el triclosán, un ingrediente común en los agentes de limpieza antimicrobianos,
que más tarde se descubrió que ayudaba en el desarrollo de resistencia a los antibióticos. Debido
a programas de concienciación masiva en su contra, muchos fabricantes han detenido o reducido
su uso en sus productos y su uso ha sido restringido en muchos países desde 2014
(Laurie McGinley 2016 ).
Los seres humanos también pueden actuar como vectores de transmisión de resistencia a los antibióticos en los alimentos.
animales y facilitar la recirculación involuntaria de cepas resistentes a los antibióticos en el
Red alimentaria. Esto incluye a los trabajadores de granjas de animales y sus familias que albergan altos
número de patógenos resistentes a los antibióticos como Staphylococcus aureus en su
tracto digestivo y sobre su piel (Lozano et al. 2016) . En muchos de los países en desarrollo
entornos mundiales, esto se debe al estrecho contacto entre los trabajadores y los animales
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(especialmente aves de corral) y suelo / estiércol animal, mientras que la protección personal es limitada
Se les proporcionan equipos. En estos sitios, la cría intensiva de animales es
hecho, las instalaciones de bioseguridad, higiene, seguridad alimentaria y biocontención rara vez se
monitoreado o disponible, y por lo tanto, la aparición de microbios resistentes a los antibióticos es
más acelerado. Un estudio informó que tanto los humanos como las aves de corral albergaban
mismas cepas de Salmonella typhimurium mostradas por tipificación de fagos (fagos basados en DT56
similitud) y también la resistencia contra mismos antibióticos (Kagambega et al. 2013).
Los seres humanos pueden verse afectados por microbios resistentes a los antibióticos a través de tres mecanismos principales.
anismos. Primero, los humanos pueden consumir accidentalmente alimentos o agua contaminados con
microbios resistentes a los antibióticos y no se transmite a otros seres humanos. Millones de
casos de infección por Salmonella spp. y Camplylobacter spp. se informan cada
año en los Estados Unidos y tales peligros para los humanos son susceptibles de modelos matemáticos-
ling para la evaluación de riesgos (McEwen 2012 ). Tales predicciones de evaluación de riesgos y su
fuerte correlación con la incidencia real de enfermedades, llevó a las autoridades reguladoras a
prohibir el uso de fluoroquinolonas en aves de corral en EE. UU.
En segundo lugar, el ser humano infectado puede transmitirlo a otros humanos, ya sea de forma directa o indirecta.
correctamente, y esto también constituye la ruptura de la "barrera de especies" para los patógenos.
Muchas de estas transmisiones de infecciones patógenas entre humanos se han
reportado en Europa y Países Bajos (Armand-Lefevre et al. 2005 ; Spoor et al.
2013). En el caso de enterococos resistentes a la vancomicina, se ha propuesto que el
El uso generalizado de avoparcina (un glicopéptido) condujo a la aparición de muchos
cepas en animales y su transferencia a través del mecanismo 1 debe haber proporcionado la
semilla inicial en humanos. Estos microbios normalmente colonizan el intestino humano y
Hay resistencia adquirida a múltiples antibióticos por exposiciones repetidas durante su
residencia en el intestino humano (Bonten et al. 2001). Sin embargo, hay más información
necesario a este respecto para identificar la fuente de bacterias resistentes y su transferencia
entre humanos. En tercer lugar, los genes de resistencia a los antibióticos se transfieren a patógenos humanos.
genes a través de la transferencia horizontal de genes y estos patógenos infectan a los humanos
(Lipsitch et al. 2002 ). Existen muchos ejemplos de transferencia de genes de resistencia a antibióticos.
de un comensal inofensivo de una especie animal a microbios patógenos para
humanos (Dowson et al. 1993; Bowler y col. 1994). Un ejemplo reciente es el de van A y
van B, que brindan resistencia contra un antibiótico avanzado: la vancomicina. Tiene
Se ha encontrado que se transmite fácilmente entre Enterococcus spp., debido a la alta recombinación
Frecuencias de acción en este grupo de microbios y la capacidad de este gen de resistencia
para la transferencia génica horizontal (Willems et al. 2011). Esto sugiere claramente a otro
La aterradora dependencia de los genes de resistencia a los antibióticos que se originan en microbios inofensivos.
debido a las diferentes actividades agrícolas / ganaderas podrían estar siendo transferidas a la
patógenos humanos.
Muy correctamente, se razona que el nivel de resistencia en microbios asociado
con los seres humanos depende de la cantidad de antibiótico que se consuma. Este dos-
La edad depende además de la respuesta de la comunidad a los antibióticos,
condiciones geográficas, densidad de población, condiciones socioeconómicas, consumo de drogas
patrón de prescripción de los profesionales de la salud y dinámica del mercado de incentivos
entre los proveedores y prescriptores de antibióticos (Sahoo et al. 2012).
Indiscutiblemente, la resistencia a los antibióticos en los seres humanos es adversa, pero incluso la infección general
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dieciséis KS Singh y col.
se vuelve difícil y puede conducir al fracaso del tratamiento en pacientes inmunodeprimidos

pacientes. En general, aumenta los costos, las estancias hospitalarias, la persistencia y la gravedad de las enfermedades.
facilidad y, por lo tanto, exposición indebida a efectos secundarios (Vishnuraj et al. 2016 ). Antibiótico
La resistencia limita severamente los procedimientos quirúrgicos y otros procedimientos terapéuticos invasivos.
tales como trasplantes y terapias contra el cáncer, y pueden necesitar los antibióticos
aliado asegurado como el tratamiento de último recurso (Friedman et al. 2016).
Muchos países han tomado medidas para reducir el uso indiscriminado de antibióticos.
Para asegurar un consumo óptimo, el uso clínico de antibióticos en humanos se opera en
dos niveles: enfoque de pre-prescripción y post-prescripción. Estos enfoques tienen
ha sido diseñado en base a restricciones regulatorias, leyes del gobierno local, recomendaciones
regímenes de tratamiento modificados para el fármaco, guías clínicas, pro-
gramos, forma de dosificación y vía de administración, etc.
(post-prescripción) es un mejor punto para la regulación del uso de antibióticos, porque puede
modificarse en función de las condiciones médicas predominantes en la localidad,
estado y retroalimentación del paciente y la experiencia del médico (Garnacho-Montero
et al. 2015). Reducción de la prescripción de antibióticos, orientación de los prescriptores para el regu-
El uso prolongado y la retroalimentación del régimen de antibióticos ha mostrado una marcada disminución en
uso de antibióticos en Australia (McKenzie et al. 2013 ). Brasil, México y Tailandia
han aprobado leyes para regular la venta de antibióticos de venta libre sin medicamentos
prescripción médica y han fortalecido el comité hospitalario y terapéutico (Santa-
Ana-Tellez y col. 2013; Holloway y col. 2017). India ha reclasificado la categoría de
muchos antibióticos como el Anexo H1, que exige que estos antibióticos deben venderse
con prescripción médica y el farmacéutico debe conservar sus datos en un
registrarse (por 3 años). Esto además prohíbe la venta indiscriminada de over-the-
Antibióticos de venta libre en farmacias (Laxminarayan y Chaudhury 2016). Sur
África ha ordenado a los farmacéuticos que se adhieran a las directrices del gobierno, solo
Los profesionales de la salud registrados pueden recetar antibióticos y los datos deben registrarse.
para verificar el cumplimiento de las buenas prácticas de fabricación existentes y
uso médico de antibióticos (Gelband y Duse 2011). Todos estos enfoques son
destinados a reducir el uso de antibióticos y son componentes principales de
programas de administración de antimicrobianos (Masterton 2011).
1.2.7 Resistencia a los antimicrobianos y bacteriófagos
Los bacteriófagos son virus que infectan a las bacterias y las matan. Ellos han estado
Recientemente se ha revisado y propuesto como una alternativa a la terapia con antibióticos y para
combatir infecciones contra patógenos resistentes a los antibióticos. Sin embargo, nos centraremos
aquí sobre su papel potencial en la resistencia a los antimicrobianos como reservorios y / o para trans-
fer de genes de resistencia a antibióticos entre diferentes microbios. Muchos estudios han
encontró que los bacteriófagos son portadores de muchos genes de resistencia a los antibióticos y podrían
estar involucrado en la transferencia horizontal de genes, similar al papel que juegan los plásmidos y
integrones (Brabban et al. 2005). Estudios metagenómicos y genómicos completos sobre micro-
bioma de pacientes con fibrosis quística ha mostrado alteraciones drásticas en microbios
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composición y bacteriófagos que participan en la transferencia de resistencia a los antibióticos

genes entre el microbioma de pacientes con fibrosis quística (Rolain et al. 2011).
Se sabe desde hace mucho tiempo que los virus facilitan la transducción, pero ahora muchos fagos han
Ha sido activo en la movilización de genes que confieren resistencia a antibióticos como imipe-
nem, ceftazidima y aztreonam en Pseudomonas aeruginosa (Blahova et al.2000 );
resistencia a múltiples fármacos en Salmonella enterica (Schmieger y Schicklmaier
1999); resistencia a la ampicilina para Escherichia coli (Colomer-Lluch et al. 2011).
Este atributo de los bacteriófagos como portadores de genes se ha informado recientemente en
nichos como aguas residuales / aguas residuales, que contienen nutrientes complejos, alto contenido orgánico
materia y alta concentración de antibióticos, genes de resistencia a los antibióticos y antibióticos
Bacterias de resistencia ótica. Usando PCR cuantitativa, las fracciones de bacteriófago de este
Se ha encontrado que un nicho alberga muchos genes de resistencia a los antibióticos ( qnr S, bla TEM,
bla CTX-M , bla SHV , mec A, sul 1) incluidos los que confieren resistencia a múltiples fármacos
(Colomer-Lluch et al. 2011 ; Marti y col. 2014; Calero-Cáceres y Muniesa 2016).
El número y tipo de genes de resistencia a antibióticos en las fracciones de fagos muestreadas.
de diferentes secciones (por ejemplo, lodos) de las plantas de tratamiento de aguas residuales varía. Similar
Se han encontrado cargas de determinantes de resistencia y fagos en heces humanas (Quirós
et al. 2014 ) y otras muestras ambientales (Balcazar 2014)). La presencia de
fagos y alto número de bacterias resistentes a los antibióticos y resistencia a los antibióticos
genes en el lodo de aguas residuales lo convierte en un campo de juego activo para la transferencia de antibióticos
genes de resistencia y muchos estudios han implicado una alta incidencia de transferencia de
resistencia (Colomer-Lluch et al. 2011 ; Calero-Cáceres et al.2014 ). Aunque, mas
La evidencia del impacto de los fagos en la transferencia de genes de resistencia a antibióticos es
requerido, pero el alto número de genes de resistencia a antibióticos que albergan y su
participación activa en la transferencia de genes, los convierte en un peligro potencial y una contribución
factor determinante de la propagación de la resistencia a los antimicrobianos.
1.2.8 Resistencia a los antimicrobianos y agricultura
Hay muchas formas en que los antibióticos pueden terminar en el medio ambiente. Éstas incluyen
(y no se limitan a) aguas residuales humanas, residuos veterinarios y ganaderos y
escorrentía superficial de cualquier otra fuente (Gillings 2013) (Figura 1.2). Esto es en gran parte
debido a que una gran parte de los antibióticos administrados no es completamente metabólico
lized y excretado de humanos / animales. Esto se rige por varios factores,
incluyendo el tipo de antibiótico, dosis, edad y especie del animal que se está administrando
istered. El material de desecho de estas fuentes contiene inevitablemente antibióticos y
genes de resistencia a antibióticos (Martinez 2009). La fuga de antibióticos puede ocurrir.
durante el riego, polvo contaminado con antibióticos, liberación del producto antibiótico
unidades farmacéuticas, e incluso durante el transporte y almacenamiento de los animales
estiércol derivado. Esta condición puede surgir debido a condiciones de manipulación inadecuadas.
para los residuos antes mencionados al aire libre, donde con frecuencia se mezcla con el agua de lluvia
ter. Además de estos, derrames accidentales de unidades de almacenamiento de antibióticos agrícolas
y eliminación directa de antibióticos vencidos de hogares / pequeños vendedores también
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18 KS Singh y col.
culminar en el medio ambiente. Esto se debe especialmente a que no hay pautas establecidas.
y sistemas para recolectar antibióticos vencidos y la mayoría de los trabajadores que manipulan
los antibióticos en la agricultura no están debidamente capacitados y desconocen el problema.
Al ser altamente solubles en agua, estos antibióticos pueden propagarse rápidamente en el medio ambiente,
a las aguas superficiales y subterráneas y al suelo (Du y Liu 2012).
Los antibióticos en el medio ambiente tienen destinos diferentes dependiendo de su
naturaleza química y degradabilidad. Sufren sorción, biodegradación, foto-
Procesos de degradación y oxidación durante su eliminación del medio ambiente.
(Li y col. 2014). Algunos métodos artificiales como sedimentación, adsorción, coagulación
También se pueden aplicar procesos avanzados de oxidación, filtración y
degradación de los antibióticos, pero no se utilizan con tanta frecuencia (Homem y Santos 2011).
Dependiendo de su tipo, los diferentes antibióticos responden de manera variable a la degradación por
métodos de digestión aeróbica / anaeróbica y compostaje en aguas residuales, lodos usados
y estiércol. Por supuesto, estos procesos dependen en gran medida de la temperatura,
la humedad y condiciones de compostaje y el animal fuente (Bao et al. 2009).
Independientemente de su origen o destino final, su presencia en el medio ambiente es frecuente.
asociado con un alto número de bacterias resistentes a los antibióticos en ese nicho.
Aproximadamente el 33% de los aislamientos bacterianos Gram negativos totales resultaron resistentes a
antibióticos de uso común como tetraciclina, cloranfenicol, ampicilina, nali-
ácido dixic y sulfametoxazol de las granjas de ganado en España (Carballo et al. 2013).
Hay datos limitados disponibles sobre el uso de antibióticos y resistencias antimicrobianas.
tancia en los sistemas agrícolas. Esto se debe en gran parte a que ningún sistema de este tipo ha estado en
lugar y dada su conexión con los animales, el registro de datos y seguimiento de
regulaciones estrictas, se ignoran en gran medida. Además, no hay control de antimicro-
resistencia biológica y su propagación desde plantas de tratamiento de estiércol, aguas residuales y aguas residuales,
todos los cuales se conocen como reservorios de resistencia a los antimicrobianos (Michael et al. 2013).
1.3 Prevención y regulación de la resistencia a los antimicrobianos
La amenaza de la resistencia a los antimicrobianos es mundial y necesita múltiples

enfoque para lograr el control y la regulación de la resistencia a los antimicrobianos. Esto
incluye mejorar la conciencia y la comprensión sobre la resistencia a los antimicrobianos,
optimizar el uso de antimicrobianos, vigilancia e investigación efectivas, prevención
de infección y un mayor enfoque hacia la generación de nuevos fármacos (Berendonk et al.
2015). Se está aumentando la conciencia sobre la resistencia a los antimicrobianos a través de varios
programas de divulgación (radio, televisión, participación local) de los gobiernos en todo el mundo
de ancho, en colaboración con muchas organizaciones no gubernamentales y profesionales.
Otra parte importante es la formación de los profesionales sanitarios (incluida la farmacéutica).
cists) para prescribir responsablemente, mantener un registro de clase avanzada de antibióticos
y frenar la venta de medicamentos de venta libre sin receta. Nivel de la comunidad
Las medidas comienzan con el mantenimiento de buenas prácticas de higiene, la inmunización de
población materna y sensibilización sobre el uso racional de antibióticos. Cuidado de la salud
sistemas como hospitales y clínicas deben practicar buenas prácticas de higiene de manos,
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uso racional de antibióticos basado en un plan estándar de prescripción de antibióticos (como

enmendado por las autoridades reguladoras), establecer la prevención y el control de infecciones
comité, buenas prácticas de microbiología y seguimiento del uso de antibióticos y
resistencia a los antimicrobianos y puntos de control críticos dentro de sus propias instalaciones (Uchil
et al. 2014 ). Fortalecimiento de los sistemas de salud con esta normativa incluso en bajas
países / regiones de ingresos con asistencia médica limitada serían necesarios para
mitigación eficaz de la resistencia a los antimicrobianos.
Otro componente crucial de las medidas preventivas para mitigar los antimicrobianos
La resistencia es la vigilancia, que también ayuda a diseñar estrategias de control en la clínica.
ajustes. La vigilancia y prevención efectivas de la fuga de antibióticos mitiga un
gran parte de la amenaza de resistencia a los antibióticos. Genera importantes y confiables
datos que son útiles para comprender el patrón de resistencia y diseño a los antimicrobianos
estrategias y políticas nacionales hacia la prescripción regulada de medicamentos y la correspondiente
aparición de resistencia a los antimicrobianos contra una clase particular de antibióticos
(Pereko et al. 2016). Muchos programas de asociaciones mundiales, como Global Action
Plan, han pedido tales grupos de trabajo de vigilancia y asociaciones para el intercambio de
información sobre el estado actual y la deriva de la resistencia a los antibióticos a lo largo
períodos de tiempo (Duse, 2011 ; Leung y col.2011 ). Estos programas deben ser tanto
nacional e internacional, para permitir la cooperación intersectorial y la aplicación de
regulaciones. Los laboratorios de patología en el punto de atención y / o las clínicas de atención médica son el punto
de contacto para los pacientes y puede proporcionar datos cruciales sobre la susceptibilidad a los antibióticos
y el patrón de prescripción de antibióticos. Esto se ha practicado en muchos países.
y se complementa con información de resistencia a antibióticos en esa localidad.
La resistencia a los antimicrobianos evoluciona constantemente y, por lo tanto, requiere una vigilancia continua.
lanza para detectar el problema a tiempo. Además, estos datos proporcionan la tendencia de evolución de
resistencia a los antibióticos en términos de parámetros cuantificables como la resistencia a los antibióticos
genes, bacterias resistentes a los antibióticos y modelos predictivos de resistencia a los antibióticos.
Esta información también se puede utilizar para identificar puntos críticos de interrupción para ayudar en la actualización
políticas nacionales, patrones de prescripción de antibióticos y directrices para el tratamiento estándar
ment (Critchley y Karlowsky 2004 ). A nivel mundial, muchos sistemas regionales de vigilancia
existen tems como INSAR-India, ESAC-Unión Europea, NARMS-USA,
SASCM-Sudáfrica, etc. Pero, dada la interconectividad del mundo moderno y
propagación rápida de la resistencia a los antimicrobianos, es necesario que exista una cooperación mundial
ción, como GLASS - OMS para la mitigación eficaz del problema y
la vigilancia está efectivamente establecida.
Todas estas precauciones y medidas reglamentarias pueden complementarse únicamente con
soluciones innovadoras contra patógenos resistentes y rápido descubrimiento de más potentes
antibióticos. Estos son necesarios junto con tecnologías novedosas para mejorar
administración de fármacos y estrategias para eludir las barreras de la biopelícula, que reducen aún más la eficiencia
cacia de fármacos contra microbios resistentes y persistentes. Aparte de estrategias y
regulaciones planteadas por los actores pertenecientes a la salud, muchos pasos han
Los economistas sugirieron reducir el uso de antibióticos en la agricultura. Uno
La sugerencia es imponer una prohibición del uso de antibióticos en la agricultura y recomendar
ganaderos para mejorar la higiene y las condiciones de vida de los animales. Otra sugerencia
gestión (solución más práctica) es cobrar una tarifa al usuario por los antibióticos destinados a
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20 KS Singh y col.
uso no humano, desalentando así el uso masivo de antibióticos de bajo valor en

agricultura. Este movimiento es fácil de implementar y traerá costos de producción
el uso de antibióticos un poco más alto (cercano a la crianza higiénica) y correspondiente a menor
riesgos de infección y mejora de las condiciones de cría de los animales (Hollis y
Ahmed 2013).
Aunque, se están haciendo esfuerzos para facilitar el intercambio de información
entre estos sistemas e integrarlos en un sistema centralizado para el seguimiento de
resistencia antimicrobiana. Algunos ejemplos son Organización Panamericana de la Salud
(OPS) y la Red Europea de Vigilancia de la Resistencia (EARS-Net), etc., pero
Se requiere la creación de redes y la cooperación mundiales a este respecto. Otro problema es
definir los métodos de detección comunes, los límites de seguridad y los puntos críticos de interrupción en
el mundo, por los niveles de antibióticos y bacterias resistentes a los antibióticos. Un internacional
El sistema de vigilancia nacional está garantizado para esto y también para la integración de información.
sobre la resistencia a los antibióticos del suelo, el agua y el medio ambiente no patógeno
microbios, todos los cuales podrían ser críticos como portadores de resistencia a los antibióticos (Berendonk
et al. 2015). Definir un estándar único es difícil debido a la cuestión de los antimicrobianos.
La resistencia es compleja y está influenciada por varios factores. Esto requiere una cuidadosa decisión
toma de decisiones y consideración de los factores ecológicos y las condiciones de nicho que
podría representar sub o sobrerepresentar la resistencia a los antimicrobianos de las muestras.
Un objetivo importante de estas colaboraciones internacionales es identificar los factores
provocando la aparición, persistencia y propagación de la resistencia a los antimicrobianos. La
La aparición de genes resistentes a los antibióticos no se debe solo a mutaciones o co-selección.
bajo antibióticos, metales pesados u otros agentes antimicrobianos. Pero, el papel de los dispositivos móviles
elementos genéticos como plásmidos, integrones y transposones, lo hace aún más
complejo y difícil de predecir. El papel de la formación de biopelículas, masas de agua y
La filosfera también se ha visto implicada en la persistencia de la resistencia (Calero-Cáceres
et al. 2014). Exige técnicas de alto rendimiento como la metagenómica para obtener
una imagen holística del problema de la resistencia a los antimicrobianos y comprender la tasa de
adquisición y diseminación de genes de resistencia a antibióticos. Esto ha sido estructurado
a través de un sistema de clasificación llamado condición de preparación de resistencia (Rescon),
que tiene en cuenta la gravedad de la resistencia a los antimicrobianos debido a la
genes de resistencia ótica y su propensión a una rápida diseminación (Vorholt 2012).
Comprender las vías de transferencia es un desafío debido a múltiples superposiciones
entre los seres humanos, los animales, la agricultura y el medio ambiente. Al mismo tiempo,
datos fiables sobre la resistencia a los antimicrobianos y genes impulsores y elementos genéticos móviles
en estos nichos individuales tampoco está disponible. Genes de resistencia a antibióticos
solos pueden ser transferidos entre estos nichos y también son propensos a
sufrir alteraciones en su nuevo anfitrión. Todos estos factores hacen que sea bastante difícil
intentar cualquier predicción cuantitativa para identificar la fuente de resistencia a los antibióticos
genes responsables de la resistencia a los antimicrobianos (Martínez et al. 2015 ). Por lo tanto, la actual
Las estrategias de alquiler para evaluar el problema de la resistencia a los antimicrobianos son triviales y limitadas.
pruebas de susceptibilidad a antibióticos cultivables y pocas estimaciones moleculares de
presencia de genes de resistencia a antibióticos. Los estudios que involucran el enfoque de big data / ómicas
(a través de la metagenómica, metatranscriptómica, meta-metabolómica, etc.) podría
Página 36
tienen un alto impacto potencial en la comprensión de la resistencia a los antimicrobianos (Winokur

et al. 2001).
El uso de big data y su análisis matemático correlacional con el
Los factores fundacionales aún no se han realizado plenamente y necesitarían esfuerzos integrales y
acción para lograr predicciones confiables para la aparición y propagación de antimicrobianos
resistencia (Bailar y Travers 2002 ; Marshall y Levy 2011 ). La cultura basada
y los métodos de bajo rendimiento basados en PCR solo proporcionan información limitada y son
requieren mucho tiempo y necesitan información previa sobre los genes de resistencia a los antibióticos.
Al contrario de estos, los enfoques multi-ómicos utilizan las muestras directamente del
entorno / nicho y proporcionan información de alto rendimiento sobre el tipo de antibiótico
genes de resistencia ótica, elementos genéticos móviles, patrón de expresión y niveles de
genes y grupos de genes y los metabolitos reales presentes en el nicho (Spicknall
et al. 2013 ). Estos fragmentos de datos pueden utilizarse en estadísticas avanzadas.
software y lenguajes de programación de computadoras, para proporcionar información significativa.
La información significativa incluye (1) la abundancia relativa y el movimiento
de genes de resistencia a los antibióticos, (2) probabilidad de propagación de la resistencia a los antibióticos
genes entre nichos, (3) predicciones para el desarrollo de resistencia debido a mutaciones
en genes conocidos de resistencia a antibióticos, (4) prevalencia de elementos genéticos móviles
mentos como integrones, plásmidos, etc. y (5) la interrelación entre el relativo
proporción de MGE y los genes de resistencia a los antibióticos en la conducción de los antimicrobianos
resistencia. Todos estos estudios pueden complementarse bien con metagenoma-
ics en los que se pueden identificar nuevos genes de resistencia a antibióticos de diferentes nichos.
Sin embargo, estas técnicas son limitadas debido a los altos costos y la necesidad de datos complejos.
análisis. Los avances futuros en el análisis de secuencias de próxima generación y más inter-
est en muestras ambientales podría hacer que estas tecnologías sean aún más baratas para el futuro
uso (Munk et al. 2017 ; Hendriksen y col. 2019).
1.4 Resistencia a los antimicrobianos y enfoque único de salud
En el contexto de la resistencia a los antimicrobianos, la adopción y la

trabajando en el marco del concepto 'Una salud'. La principal preocupación de los humanos
es la aparición de resistencia en patógenos humanos y la ganancia de resistencia en humanos
los patógenos forman sus parientes lejanos, presentes en el medio ambiente (Forsberg et al.
2012). Aunque, existe una clara evidencia de superposiciones entre animales y humanos, pero estrictamente
limitándose a los humanos, 'Una salud' podría ser beneficioso para fortalecer la vigilancia
red de lanza para mejorar la comprensión de la dinámica cambiante de antimicro-
Resistencia biológica en patógenos humanos. Esto incluye documentar los resistentes
fenotipos microbianos aislados de muestras humanas durante el examen microbiológico
nación de pacientes. Este informe (cada año) de la resistencia predominante a los antibióticos
en el área también ayudaría a identificar el patrón endémico de la región (Critchley
y Karlowsky 2004). Los médicos seguirían un enfoque basado en la evidencia para
requerimiento de antibióticos por parte del paciente y tendría pautas estándar claras
para ayudar en la prescripción de antibióticos. Los médicos pueden influir directamente en el paciente
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22 KS Singh y col.
comportamiento y actitud hacia el uso responsable y recomendado de prescrito

antibióticos. También pueden educar a las personas y a la comunidad sobre las
reglas de higiene, que pueden traer una disminución drástica en la carga de enfermedades infecciosas.
Pueden ser puntos nodales para prevenir el pánico y orientar el comportamiento responsable del público.
durante los brotes de enfermedades y la eliminación segura de los cadáveres, que han muerto debido a
enfermedades zoonóticas. Todos estos pasos ayudarán en un diseño sólido de mitigación y prevención.
políticas activas contra problemas existentes y futuros de patógenos humanos resistentes.
Los problemas y términos identificables relevantes para la resistencia a los antimicrobianos se utilizan en
diferentes contextos en diferentes dominios relacionados con la salud pública, la salud animal, la agricultura
sistemas culturales y salud humana. Los antibióticos y sus productos de degradación son
no se considera parte de la resistencia a los antibióticos, pero son en gran parte responsables de conducir
resistencia a los antibióticos (Subbiah et al. 2016). Resistencia natural y co-selección para
resistencia a metales pesados, detergentes, pérdida / enriquecimiento de nutrientes hace que
la situación es compleja y la mera confiabilidad en pocos factores no puede proporcionar
imagen (Franklin et al. 2016 ). Los antibióticos también pueden estar involucrados en actuar como carbono.
fuente e inductores de la expresión de diferentes genes en microbios, incluida la motilidad,
formación de biopelículas y respuesta al estrés (Romero et al. 2011). El papel de la presencia de
un alto nivel de antibióticos a veces tampoco se asocia directamente con un alto número
de bacterias resistentes a los antibióticos (Jechalke et al. 2015). Todos estos factores pueden trivializar
las estrategias propuestas para hacer frente a los antibióticos en la agricultura, y fomentar
ambigüedad en el comportamiento hacia el uso y respuesta al uso de antibióticos.
Un ejemplo sorprendente es la notable diferencia en las regulaciones sobre el uso de
antibióticos avanzados como carbapenémicos y colistina en sistemas agrícolas,
que de otro modo están reservados para el tratamiento de infecciones de nivel terminal en humanos
(Pereko et al. 2016). El nivel de riesgo estimado debido a patógenos resistentes (como
Staphylococcus aureus resistente a la meticilina ) aún puede ser diferente para los veterinarios
y médicos y, por lo tanto, podría tener diferentes prioridades (y seriedad) al tratar
con eso. Además, existen diferentes enfoques de los prescriptores de antibióticos al tratar
con humanos (enfocados en individuos) y animales (enfocados en manadas de animales y col-
protección lectiva). Además, las interacciones entre los seres humanos, los animales y el medio ambiente son en gran parte
ignorado por los profesionales de la salud en general y cualquier enfermedad o altercado es
se tratan por separado en seres humanos, animales y medio ambiente. En muchos en desarrollo
países, la caza y la ingesta de 'carne de animales silvestres' es común para complementar la alimentación y ha
se ha relacionado con muchas infecciones en humanos, incluido el ébola (Peterson 2003). Debido
debido a la baja vacunación y la falta de capacidades de manejo veterinario, estos factores
plantean riesgos frecuentes para los seres humanos y exige una cooperación interdisciplinaria. Estas
El problema llevó a la OMS (programa sobre enfermedades tropicales desatendidas) a adoptar One Health
Modelar y fomentar colaboraciones con Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación.
Organización (ONU-FAO), para publicar recomendaciones para estrategias integradoras y
políticas para hacer frente a las enfermedades endémicas de África como la equinococosis, la rabia, la
tuberculosis y brucelosis (Aidara-Kane et al. 2018). Médico-veterinario similar
Se han iniciado esfuerzos de colaboración entre la ONU-FAO y la OMS para abordar
con amenaza de variantes de influenza aviar (virus de influenza A) para humanos (http: // www.
offlu.net/ ). Los efectos económicos de regular el uso de antimicrobianos preventivos
en la agricultura debido a una amenaza percibida para los seres humanos pueden evaluarse erróneamente.
Página 38
Por lo tanto, se justifica una visión holística que solo es posible trabajando dentro de 'One
Marco de la salud. La falta de información confiable y coordinación entre
estas partes interesadas aumentan aún más la brecha de conocimientos (Fisman y Laupland
2010). Sería útil para disminuir la confusión entre la relevancia y el límite
de estándares para la resistencia a antibióticos en microbios aislados del medio ambiente y su
comparabilidad con cepas clínicas humanas (McLain et al. 2016). One Health se basa
en el enfoque de políticas de gestión de riesgos con base científica, funciona a través de
disciplinas y sectores administrativos y se centra en el fortalecimiento de
infraestructura y mano de obra en países de bajos recursos. Eficacia del enfoque de Una sola salud
cierra de manera efectiva estas brechas y proporciona una superposición confiable entre las partes interesadas y
asegura el intercambio de información creíble (Gebreyes et al. 2014).
1.5 Conclusión
Entendemos las numerosas superposiciones entre los animales, los humanos y el

medio ambiente, que también forma la base para el intercambio de los riesgos asociados con
cada uno de estos dominios que interactúan. Brotes recientes en humanos originados por
reservorios zoonóticos han subrayado aún más esta interrelación y la importancia
tancia de 'One-Health'. Aunque, muy amplio en cuanto a su alcance, 'One-Health'
enfoque es la única solución para regular el alcance con la amenaza multifactorial de anti-
resistencia microbiana. Los factores de confusión de la resistencia a los antimicrobianos se derivan de
las diferentes esferas bióticas y abióticas de la tierra. Aunque, los clnicos, los profesionales de la salud
Las agencias reguladoras y nacionales han dado pasos maravillosos, pero hay mucho que
hacerse para generar información cuantificable para su uso en modelos predictivos fiables.
Tenemos que poner más énfasis en la trazabilidad de las fuentes y la integración de la información.
mación para actualizar y acentuar las estrategias y políticas para mitigar la situación
de resistencia a los antimicrobianos. Aunque es aplicable tanto a países en desarrollo como desarrollados
países, esto es particularmente útil para los países de ingresos bajos y medianos, en los que
las medidas y prácticas de seguridad actualizadas podrían implementarse de manera efectiva.
Indiscutiblemente, todas las esferas de la vida son partes interesadas en el tema de los antimicrobianos.
resistencia, pero la mayoría de estos dominios se han ignorado en gran medida, debido a demasiadas
centrarse en la información relacionada con los seres humanos. El origen y el intercambio rpido de antimicrobianos
Los determinantes de la resistencia a los microorganismos entre estos dominios han hecho que cualquier alienación de
dominio individual sea casi imposible. La superioridad imperante y la asociación
ciado con el romanticismo (solo) humano, los datos deben complementarse con información
mación de fuentes veterinarias y ambientales. La colosal tarea de combatir
La resistencia a los antimicrobianos abarca desde una vigilancia eficaz, regulaciones estrictas,
uso y desarrollo de nuevos antimicrobianos. Esto requiere la integración de
información disponible de cada una de las esferas de la vida y el enfoque de 'Una sola salud'
Aborda con prudencia la aparición de resistencia a los antimicrobianos, independientemente del sitio
del uso de antibióticos o de otro tipo.
Página 39
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Capitulo 2
Programas de vigilancia global
sobre la resistencia a los antimicrobianos
Sunil Kumar, Mayank Chaudhary, Mukesh Yadav y Vikas Kumar
Resumen La resistencia a los antimicrobianos es una gran preocupación para la salud humana y animal
y el medio ambiente. Todos estos tres sectores están interconectados e influenciados por
la participación de una red de factores complejos que interactúan. La falta de datos sobre
Los mecanismos que causan la aparición y propagación de la resistencia a los antimicrobianos obstaculizan
esfuerzos globales para gestionar eficazmente los riesgos. Vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos
tance proporciona detalles del escenario actual de resistencia a los antimicrobianos junto con
otra información relevante para monitorear la idoneidad de las guías de terapia, público
intervenciones sanitarias y políticas para el control de la infección.
Varios programas de vigilancia están funcionando en la dirección de reunir el
datos mundiales sobre la resistencia a los antimicrobianos. La vigilancia mundial de la resistencia a los antimicrobianos
sistema de lanza (GLASS) fue lanzado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en
2015. El programa de vigilancia de la Unión Europea incluye actualmente diferentes
aspectos como; especies animales con mayor producción de carne y los alimentos derivados
a partir de ellos, explorando la resistencia a los antimicrobianos de las bacterias zoonóticas e indicadoras.
El campo de los sistemas de monitoreo de salud pública está comenzando a explotar el poder de
secuenciación del genoma y metagenoma mejorando nuestra capacidad para predecir con precisión
y cribado para una vigilancia eficaz y precisa de los genes de resistencia a los antibióticos
dentro de entornos ambientales, agrícolas y clínicos. Asimismo, Nacional
El Sistema de Monitoreo de la Resistencia a los Antimicrobianos (NARMS) se estableció alrededor de
hace dos décadas para ayudar a evaluar las consecuencias para la salud humana derivadas de la
uso de fármacos antimicrobianos en la producción de alimentos para animales en los Estados Unidos. Uno
El enfoque sanitario de la vigilancia puede aumentar el rendimiento de los antimicrobianos.
vigilancia de la resistencia y, en última instancia, mejorar los resultados de salud. Este capítulo presenta
presenta una descripción general de los programas de vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos adoptados a nivel mundial
centrado en los seres humanos, los animales y el medio ambiente.
Palabras clave Resistencia a los antimicrobianos · Vigilancia · Entornos sanitarios · Animal

Salud · One Health
S. Kumar ( ✉ ) · M. Chaudhary · M. Yadav · V. Kumar

Departamento de Biotecnología, Universidad Maharishi Markandeshwar (considerada),
Mullana (Ambala), Haryana, India
Página 49
34 S. Kumar y col.
2.1 Introducción
La resistencia a los antimicrobianos es la capacidad adquirida de un microbio para resistir los efectos de
antimicrobianos que alguna vez pudieron tratar con éxito el microbio (Ferri et al.2017).
La resistencia se adquiere horizontalmente por uno de los siguientes mecanismos: (i) fármaco
bombas de eflujo, (ii) modificación enzimática del sitio de unión, (iii) modificación o inactividad
activación de un fármaco enzimático, adquisición de un nuevo objetivo resistente al fármaco, (v) objetivo
protección por el desplazamiento de drogas (Barlam et al. 2016). Una vez que el microbio se vuelve
resistente, más difícil es tratar la infección causada por ella. Microbios resistentes a
más de una clase de antimicrobianos se denominan resistentes a múltiples fármacos (Arzanlou et al.
2017). Muy resistentes a los medicamentos son aquellos que son resistentes a más de dos
clases de antimicrobianos. Infecciones asociadas a la atención médica y resistencia a los antimicrobianos
son amenazas crecientes para la salud pública y los sistemas mundiales de atención de la salud.
(MacVane 2017). La resistencia a los antimicrobianos en los seres humanos está bien relacionada con los
resistencia microbiana en otras poblaciones, particularmente animales de granja, y en las grandes
medio ambiente (Arzanlou et al. 2017 ). La resistencia a los antimicrobianos se debe al uso excesivo
de antibióticos, que fue predicho por Alexander Fleming; quien dijo 'el tiempo puede
vienen cuando cualquiera puede comprar penicilina en las tiendas ”. La falta de información
prohíbe sustancialmente la coordinación de enfoques y la evaluación de la
eficacia de las intervenciones. La marea persistente de amenazas que muestra la asistencia sanitaria
Las infecciones asociadas y la resistencia a los antimicrobianos no se pueden frenar sin
mejora de los sistemas de vigilancia mundial. Deben iniciarse programas específicos
y apoyado financieramente en todas las regiones sobre la base de las estructuras de red existentes.
Una plataforma sólida de seguimiento y evaluación ahora contribuye a la
intervenciones (Tacconelli et al. 2018 ). Un sistema incorporado para la vigilancia
aún debe establecerse la resistencia a los antimicrobianos. Este capítulo se centra en
sistemas de vigilancia global para definir el estado, los avances recientes, las principales limitaciones
y necesidades insatisfechas de programas mejorados de vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos
en todo el mundo (Simjee et al. 2018).
2.2 Historial de vigilancia de la resistencia
Hace alrededor de 5 décadas, se reportaron infecciones en terneros en Reino Unido.

debido a la resistencia a múltiples fármacos Salmonella enterica serovar Typhimurium (Akkina
et al. 1999 ; Threlfall y col.1994). Tales infecciones se hicieron prominentes debido a la adopción.
de prácticas agrícolas intensivas como el uso desenfrenado de antimicrobianos en la alimentación con
prescripciones, lo que además resultó en la transmisión de infecciones a los humanos.
Esta epidemia podría evitarse no mediante el uso de antibióticos masivos, sino mejorando
de las condiciones de cría de animales y al disminuir el inicio y la propagación de
enfermedades mediante el seguimiento (Braden 2006).
En 1970, un programa de vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos de Salmonella
lanza en animales iniciada en el Reino Unido, y se realizaron encuestas en
Página 50
2 Programas de vigilancia mundial de la resistencia a los antimicrobianos 35
otros países (Fedorka-Cray et al. 2002 ). En 1969, Martel y Coudert describieron

la resistencia de vigilancia nacional en aislados de animales de Salmonella y E. coli en
Francia. En 1987, DuPont y Steele sugirieron la vigilancia nacional de los antimicrobianos.
uso de crobiales en animales productores de alimentos. Tras el aumento de la resistencia a múltiples fármacos
Salmonella Typhimurium DT104, S. entérico serovar Newport resistente a la tercera generación
cefalosporinas y Campylobacter resistente a fluoroquinolonas en 1996, la
Centro para el Control de Enfermedades (CDC), Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), el
El Departamento de Agricultura de EE. UU. (USDA), fundó el National Antimicrobial
Sistema de monitoreo de resistencia (NARMS) (CDC 2016a, b ; FDA, 2016; Zawack
et al. 2016). De manera similar, en Europa, la resistencia antimicrobiana integrada danesa
Se estableció el Programa de Monitoreo (DANMAP) dirigido al aumento de la vancomicina
enterococos resistentes en cerdos y aves de corral (DANMAP 2015). El canadiense integrado
El Programa de Vigilancia de la Resistencia a los Antimicrobianos (CIPARS) se inició en
Canadá para monitorear la resistencia a los antimicrobianos. Desde entonces, el antimicro-
Los programas de vigilancia de la resistencia biológica y las recomendaciones de estos programas fueron
seguido en muchos países. En India, el Consejo Indio de Investigaciones Médicas, Nueva
Delhi, desarrolló una red de vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos en 2014 en
laboración con los hospitales de atención terciaria en toda la India (Veeraraghavan et al. 2018).
2.3 Redes de vigilancia global y supranacional
Los países de ingresos bajos y medianos investigaron la carga mundial de antimicrobianos
resistencia y enfermedades infecciosas. Para la vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos, 72
Los programas de redes supranacionales se han formado desde 2000 en bacterias, tubérculos
bacilos, hongos, virus de inmunodeficiencia humana y malaria que han incluido baja
y países de ingresos medios. Las redes se agrupan como OMS / gubernamentales
(n = 26), iniciados en la industria farmacéutica (n = 22) o académicos (n = 24) (Ashley et al.2018).
Los organismos de financiación difieren, con 30 redes que reciben financiación pública o de la OMS, 13
fundación o fideicomiso, 25 corporativos y 4 cuentan con el respaldo de más de una agencia.
Los principales programas mundiales para la vigilancia de la resistencia en el bacilo tuberculoso,
El VIH y la malaria recopilan datos en países de ingresos bajos y medianos a través de
tienda de programas de vigilancia activa o enfoques combinados. El principal desafío
encontrado por estas redes ha obtenido una alta cobertura en los niveles bajo y medio
países de ingresos y cumpliendo con la frecuencia recomendada de presentación de informes (Amos
et al. 2009). Para obtener datos de alta calidad, vigilancia representativa en baja y media
los países de ingresos es exigente. La vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos requiere un conjunto
nivel de capacitación e infraestructura de laboratorio que generalmente no está disponible en
y países de ingresos medios (Talisuna et al. 2012 ). La naciente resistencia global
El sistema de vigilancia tiene como objetivo desarrollar la vigilancia pasiva en todos los estados miembros.
La experiencia previa sugiere que la armonización de enfoques activos puede ser necesaria en
muchos países de ingresos bajos y medianos; si es representativo, significativo, clínicamente
se deben adquirir datos relevantes (OMS 2015 ). Mantener un registro actualizado de
las redes apoyarían un enfoque más coordinado de la vigilancia.
Página 51
36 S. Kumar y col.
La carga de infecciones resistentes ha ido en aumento desde la última década. Es

estimó que el número máximo de vidas en los países de ingresos bajos y medios
se perderá debido a estas infecciones (O'Neill 2016 ). Se aprobó un plan de acción global
sobre la resistencia a los antimicrobianos en 2015 por la Asamblea Mundial de la Salud y alentó
los países participantes para reforzar la vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos. Eso
También requiere buenos datos de programas de vigilancia para evaluar la magnitud de la
problema con precisión y para dirigir estrategias de intervención. Muchos bajos y medios
Los países de ingresos ya están contribuyendo en la puesta en marcha de vigilancia para la resistencia en
Bacilos tuberculosos, malaria, VIH e influenza (Ashley et al. 2018 ). Iniciativas para el
Se ha realizado una vigilancia mundial de la resistencia a los antibióticos de uso común.
en el pasado, pero no se ha logrado el éxito esperado. El antimicrobiano mundial
El Sistema de Vigilancia de la Resistencia se lanzó en 2015 con el objetivo de recolectar
datos de resistencia a los antimicrobianos de patógenos bacterianos específicos de diferentes países
(OMS 2013). En África occidental, la terrible epidemia de ébola también ha exigido
requisito de sistemas de vigilancia para enfermedades emergentes porque la mayoría de estos episodios
Se han observado sodes en países de ingresos bajos y medianos. Enfoque de 'Una sola salud'
a la vigilancia se recomienda tanto para la resistencia a los antimicrobianos como para las enfermedades emergentes
facilita el uso de diferentes impulsores en humanos, animales y el medio ambiente.
2.4 Sistemas de vigilancia de EE. UU.
El Sistema Nacional de Monitoreo de la Resistencia a los Antimicrobianos (NARMS) proporciona

datos para abordar el problema del aumento de la resistencia a los antimicrobianos y también muestra su posición
tivos impactos sobre la salud pública (Karp et al. 2017 ). Fue establecido en 1996 en el
recomendaciones de expertos organizadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de
EE.UU. El panel recomendó el establecimiento de un sistema de vigilancia a nivel nacional.
nivel para monitorear la resistencia entre las bacterias entéricas que causan enfermedades humanas seleccionadas.
El Sistema Nacional de Monitoreo de la Resistencia a los Antimicrobianos es un esfuerzo combinado de tres
agencias centrales incluyendo CDC (Centro para el Control y Prevención de Enfermedades), FDA
(Administración de Alimentos y Medicamentos) y el USDA (Departamento de
Agricultura). También incluye divisiones de salud locales y estatales en todos los estados de
EE.UU. El Sistema Nacional de Monitoreo de la Resistencia a los Antimicrobianos ayuda a evaluar la
resultados asociados con la salud humana provenientes del uso de antibióticos en los alimentos
animales con una visión de alivio.
Los siguientes son los principales objetivos de la 'Resistencia nacional a los antimicrobianos
Sistema de monitoreo':
1. Para rastrear la resistencia a los antimicrobianos en las bacterias entéricas de los seres humanos,
mals y carnes al por menor.
2. Comprender la propagación, aparición y persistencia de la resistencia a los antimicrobianos.
realizando investigaciones.
3. Publicar información adecuada sobre la resistencia a los antimicrobianos en patógenos y compuestos
organismos mensuales y proporcionar lo mismo a las partes interesadas de los Estados Unidos y a
Página 52
Fomentar intervenciones para reducir la escalada de resistencia entre los alimentos transmitidos
patógenos
4. Para ayudar a la FDA a emitir juicios relacionados con la aprobación de medidas seguras y eficaces.
antimicrobianos para animales proporcionando datos.
El Sistema Nacional de Monitoreo de la Resistencia a los Antimicrobianos se ocupa de dos

enfermedades zoonóticas bacterianas transmitidas por alimentos en los EE. UU.; es decir, Campylobacter y no
Salmonella tifoidea . La vigilancia de la carne de animales destinados a la alimentación y al por menor también tiene
de Escherichia coli y Enterococcus , que pueden servir como reservorios de antimicro-
genes de resistencia biológica y determinantes de las presiones de selección en gramnegativos y
Bacterias Gram positivas, respectivamente (OMS 2013). Además, los CDC utilizan el humano
vigilancia de la plataforma NARMS para evaluar la resistencia en Vibrio , E. coli O157,
y las bacterias entéricas no zoonóticas, es decir, Salmonella tifoidea y Shigella .
Asociación colaborativa entre epidemiólogos, microbiólogos, investigadores
de las empresas de salud y agricultura se han encontrado cruciales para la eficacia
Del programa. El Sistema Nacional de Monitoreo de la Resistencia a los Antimicrobianos ha
modificado de acuerdo con las diferentes necesidades y riesgos al hacer crecer el horizonte para la vigilancia
lanza, investigando nuevas fuentes de cepas, agregando nuevas bacterias para la vigilancia,
modificar los formatos de muestreo y alterar los antimicrobianos probados durante un período prolongado
de tiempo. Información más meticulosa de The National Antimicrobial Resistance
Los protocolos de muestreo y prueba del Sistema de Monitoreo están disponibles en los informes del
Vigilancia del Sistema Nacional de Monitoreo de la Resistencia a los Antimicrobianos (CDC 2016a, b ;
FDA 2016a). En la actualidad, el Sistema Nacional de Monitoreo de la Resistencia a los Antimicrobianos
realizar pruebas para aislamientos clínicos de Salmonella , Shigella, E. coli O157 , Vibrio y
también cepas de Campylobacter aislados de los estados colaboradores en Food-Transne
Red de Vigilancia Activa de Enfermedades (FoodNet). Es un programa combinado de
CDC, 10 departamentos de salud estatales, FDA y Seguridad Alimentaria del USDA. Realiza vig-
Vigilancia rigurosa basada en la población para infecciones confirmadas comunicadas
comúnmente a través de los alimentos (Henao et al. 2015). En 1997, la vigilancia de los animales
La lanza se inició con pruebas de canales y muestras de sacrificio y procesamiento.
plantas. En 2013, se agregaron más especímenes a NARMS como contenido cecal de
porcinos (cerdos y cerdas de mercado), pollos sacrificados, ganado (lechería y carne) y
pavos. Se cultivan muestras cecales para la investigación de Salmonella, Campylobacter
y E. coli . Salmonella, Enterococcus (sitios seleccionados) y E. coli (sitios seleccionados) son
cultivado en las partes de pollo al por menor, carne picada y chuletas de cerdo de pavo molido.
2.5 Sistemas de vigilancia de Europa
El Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades (ECDC) y el Centro Europeo

La Red de Vigilancia de la Resistencia a los Antimicrobianos realiza una encuesta para estimar
patrón de resistencia en Europa (Tabla 2.1 ). Encuesta puntual de prevalencia en 2011-2012
informó resistencia a la meticilina en el 41% de los aislados invasivos de Staphylococcus aureus ,
resistencia a cefalosporinas de tercera generación en el 33% de los aislados de Enterobacteriaceae,
Página 53
38 S. Kumar y col.
Tabla 2.1 Varios sistemas de vigilancia (nacional y regional) de Europa
Sistemas nacionales de vigilancia

Austria Centro Nacional de Referencia de Infecciones Nosocomiales y Antimicrobianos
Resistencia (NRZ)
Bulgaria Vigilancia búlgara de seguimiento de la resistencia a los antimicrobianos (BulSTAR)
Bélgica El Instituto Científico de Salud Pública (WIV-ISSP)
Croacia Instituto de Salud Pública de Croacia (CIPH)
Croacia Mecanismo de coordinación intersectorial para el control de antimicrobianos
Resistencia (ISKRA)
checo Instituto Nacional de Salud Pública (NIPH)
República
Chipre Sistema nacional de vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos
Dinamarca Investigación y seguimiento integrados daneses de la resistencia a los antimicrobianos
Programa (DANMAP)
Francia El Observatorio Nacional de Epidemiología de la Resistencia Bacteriana
Antibióticos (ONERBA)
Finlandia Grupo de estudio finlandés de resistencia a los antimicrobianos (FIRE)
Alemania Sistema de vigilancia hospitalaria de infecciones nosocomiales (KISS)
Alemania Seguimiento de la resistencia a los antibióticos en Niedersachsen (ARMIN)
Alemania Vigilancia del uso de antibióticos y resistencia bacteriana en unidades de cuidados intensivos
(SARI)
Alemania Vigilancia de la resistencia a los antibióticos (ARS)
Grecia Sistema griego de vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos (GSSAR)
Irlanda Centro de Vigilancia de Protección de la Salud (HPSC)
Hungría Sistema Nacional de Vigilancia Nosocomial (NNSR)
Italia Sistema de vigilancia regional para unidades de cuidados intensivos (SITIER)
Italia Vigilancia de la resistencia a los antibióticos - Instituto Nacional de Salud (AR-ISS)
Italia Vigilancia prospectiva de infecciones nosocomiales en unidades de cuidados intensivos
(SPIN-UTI)
Italia Sistemas nacionales de vigilancia de infecciones posquirúrgicas (SNICh)
Lituania Vigilancia de la resistencia a los antibióticos - Instituto de Vilnius
Noruega Sistema de vigilancia noruego: módulo de infecciones asociadas a la atención sanitaria para
infecciones del sitio quirúrgico; módulo de resistencia a fármacos antimicrobianos; comunicable
enfermedades (FHI)
Sistema de Información y Vigilancia de Enfermedades Infecciosas de los Países Bajos para antibióticos
Resistencia (ISIS-AR)
Portugal Programa de vigilancia de la resistencia a los antibióticos en Portugal (ARSIP)
Rumania Sistema de vigilancia centinela de infecciones nosocomiales y antimicrobianos
resistencia
España EstudioNacional de Vigilancia de Infección Nososcomial en Servicios de
MedicinaIntensiva (ENVIN-UCI)
Eslovaquia Sistema Nacional Eslovaco de Vigilancia de la Resistencia a los Antimicrobianos (SNARS)
Suecia Vigilancia sueca de resistencia a los antimicrobianos (Svebar)
Suecia Programa anual de monitoreo de resistencia y control de calidad (ResNet)
Suiza Sistema de vigilancia CA-MRSA (CA-MRSA)
Suiza Centro Suizo de Resistencia a los Antibióticos (ANRESIS)
(continuado)
Página 54
Tabla 2.1 (continuación)
Sistemas nacionales de vigilancia

Regional
Italia Vigilancia regional (Toscana) de la resistencia a los antibióticos (SART)
Italia Vigilancia regional (Emilia-Romagna) de la resistencia a los antibióticos e intravenosa
uso de antibióticos (LAB)
España Sistema de vigilancia regional (Asturias; SVPCIP)
España Prevención y control de infecciones nosocomiales y uso inadecuado de
antibióticos (PIRASOA)
España Sistema de vigilancia regional (Catalunya; VINCat)
España Sistema de vigilancia regional (Galicia; SVIN)
Suiza Prevención y control de infecciones nosocomiales (HPCI)
Reino Unido Salud Pública de Inglaterra (PHE)
Reino Unido Health Protection Scotland (HPS)
Reino Unido Programa de infecciones asociadas a la atención médica de Gales (WHAIP)
Reino Unido Agencia de salud pública (PHA)
Adaptado de Tacconelli et al. (2018)
resistencia a la vancomicina en el 10% de los aislados de enterococos y resistencia a los carbapenémicos

en el 81% de los aislamientos de A. baumannii . Las infecciones adquiridas en la comunidad muestran un aumento
resistencia a los antimicrobianos con variaciones entre países (ECDC 2013b).
Estudios recientes de resistencia a los antimicrobianos en la cadena alimentaria y los animales predice
mayor aumento de la resistencia a los antimicrobianos en relación con los seres humanos. Sus-
Se ha observado ceptibilidad a tetraciclina, quinolonas, sulfonamidas y ampicilina.
en aislados de Salmonella y E. coli (Schwarz y Johnson 2016). Además de esto,
La Agencia Europea de Medicamentos y la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria han informado de un
asociación entre la ingesta de antimicrobianos en animales productores de alimentos y el aumento de
resistencia en bacterias aisladas de humanos (ECDC 2015).
El monitoreo de la resistencia a los antimicrobianos es indispensable para respaldar
uso de antimicrobianos que optimizará el resultado clínico de los pacientes al tiempo que minimiza
efectos imprevistos como la toxicidad y desarrollo de resistencia (Barlam et al. 2016).
El ECDC y muchas cohortes nacionales proporcionan datos de vigilancia europeos para el público.
(ONEBRA 2014 ; PHE2016 ). En 1998, la Comisión Europea estableció una mayor
sistema de vigilancia de la resistencia financiado con fondos públicos en Europa, que se mantiene y
patrocinado por ECDC desde 2010 (ECDC 2016). Esta red mejoró la calidad
de datos de vigilancia en Europa y proporciona datos sobre la resistencia a los antimicrobianos en
anualmente; pero se ve muy afectado por la heterogeneidad entre los países europeos
(es decir, disparidad en la organización del programa de atención médica, estrategias de reembolso y
indicaciones de muestreo de sangre). En lugar de la aparición de resistencia a los antimicrobianos como
amenaza sustancial, Europa también ha implementado muchos sistemas nacionales de vigilancia.
Debido a la presión de la creciente resistencia a los antimicrobianos, varias iniciativas
han entrado en acción en los últimos años para abordar las limitaciones de los
programas de vigilancia. La vigilancia europea de antimicrobianos veterinarios
El proyecto de consumo (ESVAC) de la Agencia Europea de Medicamentos ha recogido
e informó datos sobre las ventas de antimicrobianos utilizados en veterinaria desde 2009 y ha
Página 55
40 S. Kumar y col.
anunció recientemente su política para mejorar la vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos

durante los próximos 5 años. Los objetivos de ESVAC incluyen la extensión de la recopilación de datos a
todos los países de la Unión Europea, transición a informes anuales en curso,
monización y estandarización de la recopilación de datos, automatización de la presentación de datos
y análisis, vinculación de bases de datos e integración de datos de animales, humanos y alimentos
(EMA 2016).
La vigilancia de antimicrobianos en Asia central y Europa oriental
La red de Resistencia (CAESAR) es una iniciativa mutua de la Oficina Regional de la OMS
para Europa, el Instituto Nacional Holandés de Salud Pública y Medio Ambiente y
la Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas. CÉSAR
es una red de sistemas nacionales de vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos e incluye
casi todos los países de la Unión Europea de la OMS que no forman parte de EARS-Net.
El segundo informe anual CAESAR se publicó en noviembre de 2016 (OMS
2016). Veinte países participaron en CAESAR y otros seis han presentado la
datos de vigilancia nacional al CAESAR. En 2015, la OMS lanzó el programa mundial
proyecto de sistema de resistencia a los antimicrobianos para mejorar la vigilancia de siete
bacterias resistentes a los óticos en los estados miembros. El informe de vigilancia basado en el 2016
datos, se pusieron a disposición del público a partir de julio de 2017.
Es necesaria una vigilancia detallada de la resistencia en la cadena alimentaria y los animales para comprender
resistir y predecir las tendencias en la resistencia a los antimicrobianos, porque la disponibilidad actual
la información disponible no es adecuada. En el informe 12, la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria,
La Agencia Europea de Medicamentos y el ECDC hicieron hincapié en las principales restricciones de la existencia.
ing evidencia y se centró en la vigilancia combinada mejorada después de analizar
Interacción entre el consumo de antimicrobianos y el aumento de la resistencia en los seres humanos.
y otros animales comestibles. Pocos países europeos han iniciado la resistencia a los antimicrobianos.
programas de vigilancia tancia a nivel nacional pero con objetivos limitados.
2.6 Sistemas de vigilancia de la India
La carga de enfermedades infecciosas y la resistencia a los antimicrobianos son motivo de gran preocupación para
fraternidad sanitaria mundial y nacional. Esta resistencia es más significativa en
relación con los patógenos Gram negativos en comparación con los organismos Gram positivos. No
un programa de vigilancia sistémica o nacional está presente en la India, lo que
informes multicéntricos de unidades individuales sobre la resistencia a los antimicrobianos. En consideración
al respecto, el Consejo Indio de Investigaciones Médicas, Nueva Delhi, desarrolló un
red de vigilancia de la resistencia microbiana en 2014 en colaboración con la atención terciaria
hospitales en toda la India (Veeraraghavan et al. 2018; Wattal y Goel 2014 ). Esto
El sistema de captura de datos sistémicos da como resultado la generación de datos confiables con mayor
precisión. La red fue desarrollada para estudiar los mecanismos moleculares y
anti-biograma acumulativo implicado en el desarrollo de resistencia a los antimicrobianos para
Patógenos de máxima prioridad del Sistema Mundial de Vigilancia de la Resistencia a los Antimicrobianos
(Organismos Gram negativos y Gram positivos). Los patógenos prioritarios incluyen
Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella
Página 56
pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Salmonella y Shigella spp. (Veeraraghavan

et al. 2018; Walia y col. 2019 ).
En respuesta a la crisis nacional de resistencia a los antimicrobianos, el Indian Council of Medical
La investigación constituyó 6 centros nodales y 20 regionales en 2012 para iniciar la vigilancia.
lanza de seis grupos patógenos. El objetivo prioritario de la red fue evidencia
estrategias de tratamiento basadas en la racionalización del uso de antimicrobianos. Además de sur-
red de vigilancia, también se desarrolló un programa nacional de administración de antimicrobianos.
lanzado (Veeraraghavan et al. 2018 ). Acreditando la importancia de Mínimo
Monitoreo de la concentración inhibitoria (MIC) para obtener mejores resultados terapéuticos, el
La red insiste en la determinación de la CIM de carbapenem o la dilución de micro caldo
CMI basada para aislamientos de colistina recolectados de diferentes sitios anatómicos. Es más
cubre la caracterización molecular de ESKAPE ( Enterococcus faecium,
Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii,
Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter spp.) Patógenos para la formulación de
pautas de tratamiento empírico adecuadas que dan una indicación adecuada para los recién sintetizados
fármacos de tamaño βL / βLI (inhibidor de betalactama betalactamasa). Esfuerzos de formación
Los laboratorios regionales están en proceso junto con el objetivo futuro de generar competencia técnica.
para la caracterización molecular de patógenos resistentes a múltiples fármacos (Veeraraghavan
et al. 2018).
En la actualidad, se obtienen suficientes pruebas del país que no solo son
restringido a tendencias y patrones, pero ayuda a monitorear la concentración mínima inhibitoria
ciones y mecanismos de resistencia de lugares notables. El desafío de venir
años sería la expansión de esta capacidad y su uso para crear tratados nacionales
estrategia de desarrollo con el fin de prevenir el uso indebido de antimicrobianos como un esfuerzo para los antimicrobianos
mayordomía bial. Documentación de las tendencias cambiantes de la resistencia a los antimicrobianos
debe conservarse exclusivamente para futuras consultas. Debido a los sitios de red limitados en
actual sistema de vigilancia nacional, existen lagunas en la recuperación basada en hospitales
literatura. Mejora de las redes de vigilancia mediante el desarrollo de varios sitios en diferentes
diferentes ubicaciones darán como resultado una mejor recopilación de datos para resaltar la imagen real de
resistencia microbiana en India (Walia et al. 2019 ; Wattal y Goel 2014).
2.7 Resistencia a los antimicrobianos: una perspectiva de salud única
One Health es el esfuerzo combinado de varios profesionales de las ciencias de la salud para conquistar
salud óptima para las personas, las plantas, la vida silvestre, los animales domésticos y el medio ambiente ( Fig.
2.1) . Los elementos impulsores de la resistencia a los antimicrobianos incluyen el uso de antimicrobianos y
mal uso en animales, seres humanos y el medio ambiente y la amplia propagación de insectos resistentes
y factores que confieren resistencia dentro y entre dichos segmentos y alrededor de la
mundo (McEwen y Collignon 2018 ). La investigación y la vigilancia son fundamentales
porque detectan la amenaza de la resistencia a los antimicrobianos y cómo lidiar con ellos
(OMS 2014 ,2015 ). Hay varias lagunas en nuestra comprensión de los múltiples
biología que caracteriza la resistencia asociada a las dimensiones de Una Salud,
pero en los últimos años se han utilizado muchos programas de innovación que mantienen
Página 57
42 S. Kumar y col.
Fig.2.1 Transmisión de
resistencia entre finca
animales, el más ancho
medio ambiente y seres humanos.
Surgen bacterias resistentes
en humanos, animales o el
el medio ambiente puede extenderse Humanos
De uno a otro
Uno
Salud
Granja Reinar
Animales ment
intervenciones basadas en la evidencia para abordar el aumento de la resistencia a los antimicrobianos (Aarestrup
et al. 2008; O'Neill 2016 ; Perry y Wright 2014).
Vigilancia de la resistencia y consumo de antimicrobianos tanto en humanos como en
áreas no humanas requieren investigación para estimar los patrones, la extensión y la magnitud
de la resistencia a los antimicrobianos a nivel regional, nacional e internacional
(Collignon y Voss 2015; OMS 2017). Estos programas de vigilancia deben
capaz de identificar tendencias emergentes en la resistencia a los antimicrobianos de importancia clínica
a los animales y los seres humanos (ECDC 2017 ). Dicha vigilancia debe notificar
esfuerzos para reducir la resistencia a los antimicrobianos, así como el uso de políticas antimicrobianas
y programas de administración de antimicrobianos (Aarestrup et al. 2008; O'Neill 2016 ;
OMS 2015 ). También se requiere una vigilancia frecuente para estimar el éxito de
Ventilaciones y otros parámetros que se toman para frenar la resistencia a los antimicrobianos.
(Torren-Edo et al. 2015). La vigilancia de la resistencia de los programas de Una sola salud debe
Consistir en el muestreo de bacterias objetivo de especímenes recolectados de diferentes seres humanos,
entornos animales y ambientales, incluidos entornos comunitarios, hospitales, granjas,
clínicas veterinarias, alimentos y el medio ambiente (Torren-Edo et al. 2015; OMS 2017).
La vigilancia del uso de antimicrobianos también debe realizarse en humanos, agricultura
entornos turales y veterinarios y deben poner a disposición las estimaciones de antibióticos
ingesta en humanos y animales en el punto nacional junto con denominadores adecuados
para facilitar las comparaciones nacionales (OMS 2017 ). Para suministrar información que sea
valioso para evaluar y orientar las prácticas de prescripción y el uso de antimicrobianos
comportamientos, el seguimiento del uso de antimicrobianos también debe realizarse a nivel de
prescripción (por ejemplo, hospitales, clínica veterinaria, comunidad y granja) (DANMAP
2015; Speksnijder y col. 2015 ; OMS 2017 ). Los datos de vigilancia deben
preado y analizado de manera organizada en todos los sectores, junto con los informes
disponible bien a tiempo. La OMS ha publicado orientaciones sobre integradas y armonizadas
vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos y uso de antimicrobianos para ayudar al desarrollo
ing y países desarrollados en la ejecución de sus programas de vigilancia individuales
mejorar las actividades de vigilancia en todo el mundo, que son cruciales para mejorar
Página 58
sincronización de iniciativas internacionales para contener el uso de agentes antimicrobianos

(OMS 2017 ).
Se requiere una investigación bien diseñada para rastrear la causa del desarrollo de resistencia.
ment dentro y entre las especies de patógenos bacterianos, comensales entéricos y
bacterias ambientales y sus nichos ecológicos (O'Neill 2016). Para frenar el uso
de antimicrobianos en animales, se requiere más investigación para una adecuada
sustitutos de los antimicrobianos para la prevención de enfermedades y la mejora del crecimiento
y la eficiencia de la producción (Aarestrup et al. 2008). La investigación dirigida es necesaria para
mantener la administración de antimicrobianos, como; mejores herramientas para el diagnóstico, diferentes métodos
desarrollar la prescripción de antimicrobianos y comportamientos de consumo (O'Neill 2016).
2.8 Sistemas de vigilancia en animales
2.8.1 Ganadería
La resistencia a los antimicrobianos es una amenaza mundial para la salud humana y animal. El carnero-
El uso de antibióticos en la producción animal es de particular preocupación, ya que esto puede conducir
a la resistencia escalada de patógenos animales y humanos (Schrijver et al.2018 ; Van
De Sande-Bruinsma 2008). La Autoridad Europea de Medicamentos prepara anualmente
informes sobre las ventas de productos veterinarios antimicrobianos para 29 UE / Europa
Países del Espacio Económico. Un informe de 2016 de 25 países observó un aumento
en ventas superiores al 5% en seis países. La asociación entre el uso de anti-
biótico en animales y el desarrollo de resistencia en bacterias comensales ha sido
descrito en E. coli (Chantziaras et al.2014 ). La transmisión de bacterias resistentes.
desde animales productores de alimentos hasta humanos es aún más preocupante. Otro estudio
mostró muchas semejanzas genéticas entre beta lactamasa de espectro extendido
(BLEE) aislados de E. coli de humanos y aves de corral (Leverstein-van et al.
2011). Además, el hecho de que la resistencia pueda transmitirse horizontalmente entre dis-
bacterias similares mediante el intercambio de genes de resistencia a los antimicrobianos en forma de plas-
mids crea una amenaza aún mayor para la salud pública (Carattoli 2013).
Debido al alto uso de antibióticos en animales y la cría intensiva, la transferencia de antimicrobianos
La resistencia a los microorganismos del ganado hacia los seres humanos es hoy un riesgo importante. Por lo tanto, global
Las redes de investigación y vigilancia de laboratorio son cruciales para la detección temprana de
patrones de resistencia creciente para la detección continua de resistencia a los antimicrobianos en
bacterias que representan riesgos para los seres humanos y los animales en todo el mundo. Varios países
han establecido sistemas nacionales de seguimiento, la mayoría de ellos están dirigidos a zoonóticos y
bacterias indicadoras (Directiva 2003/99 / CE; Decisión de la UE 2013/652 / UE). Un privado
organización financiada por la industria, el Centre Europeen d'Etudes pour la Sante Animale
(CEESA), implementa programas de vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos en el
animales productores de alimentos de la Unión Europea (De Jong et al. 2013 , 2014 ). Sin embargo,
Los antibióticos y bacterias de interés veterinario y humano varían, y dependiendo de la
propósito, los programas de vigilancia veterinaria no pueden incluir esencialmente bacterias de
Página 59
44 S. Kumar y col.
interés humano, aunque puede ser información valiosa. En la actualidad, parece que
el concepto de Una sola salud, que involucra particularmente la detección de resistencia a los antimicrobianos en
humanos y animales, no está bien revelado en la vigilancia humana o veterinaria actual-
sistemas de lanza (Tabla 2.2).
Cuadro 2.2 Programas de vigilancia en ganado de la Unión Europea o de varios países
Animales
y
derivado Susceptibilidad
Origen Bacterias carne Origen de las muestras prueba Leer
UE (UE • Campylobacter Aves de corral Matadero, Difusión Epidemiológico
miembro jejuni y (pollos de engorde,
Granja, Minorista pruebas, dilución valores de corte
estados) Campylobacter coli tendido pruebas
• Salmonella spp. gallinas
• Escherichia coli engordante
• Enterococcus pavos),
faecium y E. Bóvidos,
faecalis Cerdos
• BLEE o AmpC
o carbapenemasa
produciendo E. coli
y Salmonella
spp.
EASSA • E. coli Cerdos Muestras intestinales Micro- CLSI y
(industria) • Salmonella spp . Parrilla recogido en dilución EUCAST /
• Enterococcus pollos sacrificio EFSA Clínica
• Campylobacter Carne de vaca puntos de ruptura
ganado,
Sacrificio
VetPath • E. coli Cerdos Nasofaríngeo / Micro- CLSI
(industria) • Staphylococcus Ganado hisopos nasales o dilución puntos de ruptura
aureus Muestras de pulmón;
• Histophilus somni muestras de mastitis
• Mannheimia
hemolítica
• Pasteurella
multocida
• P. multocida
• Bordetella
bronquiseptica
• Haemophilus
parasuis
• Actinobacillus
pleuropneumoniae
• Estreptococo
uberis
• Estreptococo
suis
Adaptado de Schrijver et al. 2018
Página 60
2.8.2 Animales lecheros
Varios países han iniciado programas de vigilancia y seguimiento de la resistencia.

Enfoque del sistema veterinario. En 1997, la Organización Mundial de Sanidad Animal
(OIE) normas previstas relativas a la vigilancia de la resistencia (Díaz 2013). La OIE
Código Sanitario para los Animales Terrestres, cap. 6.7 describe la sincronización de vigilancia
programas de lanzamiento y seguimiento a nivel nacional; Cap. 6.8 se centra en el seguimiento de
los patrones de uso de antimicrobianos en animales lecheros; Cap. 6.9 cubre el pozo a través
el uso de antimicrobianos en la práctica veterinaria; y cap. 6.10 comprende el riesgo
evaluación de la resistencia a los antimicrobianos que surge del uso de antimicrobianos en
animales. Estas normas fueron reconocidas en 2003, incluida la OMS Global
Estrategia para la contención de la resistencia a los antimicrobianos. Consulta colaborativa
las relaciones entre los especialistas de la OMS / OIE / FAO llevaron a la fundación del Codex Alimentarius
Grupo de trabajo intergubernamental ad hoc sobre la resistencia a los antimicrobianos (CAC 2011 ). Esto
El grupo de trabajo sugirió las “Directrices para el análisis de riesgos de antimicrobianos transmitidos por los alimentos
Resistencia ”, retomada más tarde por la Comisión del Codex Alimentarius en 2011
(CAC 2011 ). El programa de vigilancia tiene como objetivo mejorar el registro de la escalada de
resistencia microbiana, mejorando la vida útil de los medicamentos antimicrobianos e impartiendo
orientación para el desarrollo y uso de nuevos antimicrobianos. Organización de
El programa de monitoreo necesita consideración de diferentes factores, como; selección de
cepas bacterianas apropiadas como objetivo, procedimientos de muestreo, métodos de aislamiento
y pruebas de susceptibilidad, registro de datos, análisis e informes. Monitoreo diferente
Se siguen programas y metodologías de seguimiento y vigilancia entre países
intentos / agencias, que están más influenciados por diferentes prácticas agrícolas,
requisitos de seguimiento y disponibilidad de directrices (Founou et al. 2016 ; Sharma
et al. 2017) (Tabla 2.3).
2.9 Tecnología de la información en la vigilancia de la resistencia
La vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos y el uso de antibióticos se componen como

Los datos resultantes de un solo paciente necesitan el análisis de varios microorganismos. Semejante
Los microorganismos deben someterse a pruebas de susceptibilidad para varios antibióticos.
y asociado con regímenes de tratamiento. Cuando los laboratorios clnicos capturan la
datos de vigilancia; Solo el sector de tecnología de la información puede manejar y
club la información para realizar un análisis completo y oportuno a nivel local y nacional
nivel. Se pueden implementar sistemas informáticos para investigar el aumento de resistencia
genes y para la detección de un brote dentro de un hospital o en una nación; estudiar anti-
perfiles de resistencia microbiana de resistencia a antibióticos; para ingresar los datos para la web
informes, que permiten interpretaciones y análisis oportunos; y por proporcionar
informes automatizados con la ayuda de la visualización del espacio-tiempo. Especialistas en vigilancia
lance comprender las ventajas potenciales de la automatización obtenidas a través del hardware,
software e infraestructura, aunque los enfoques para establecer una información
Página 61
46 S. Kumar y col.
esting
T protocolo
CLSI CLSI CLSI CLSI CLSI CLSI SRGA JSC hasta 2000,
Sistema
CLSI
automatizado
después de 2000
basado en MIC
index-eng.php
yu / taiseiki /
informes de enk
brazo
arm.pdf
al / tyosa_k
erlening / Onderzoeksinstituten /
ageningenur.nl/nl/ a.se/en/antibiotika/sv etinst.no

v / narms / index.html
.danmap.org .w .phac-aspc.gc.ca
.sv / cipars-picra
.maff.go.jp
/ /.vnv
Instituto-eterinario / Publicaciones-CVI / MARAN-
etline.de/17079309/150/3130/69483
.cdc.go
Enlace
www http: // wwwhttp: // vhttp:Especializaciones
// www
Central-V
Rapporten.htm
http://195.45.99.82:800/pdf/itav
http: // wwwhttp: // wwwhttp:monitor
// wwwhttps:
/ e_index.html
// www
et) vigilancia
ProgramaBRAZOS)
de vigilancia
BRAZO.)
Sistema de vigilancia para
ANMAP)
antimicrobiano
antimicrobiano eterinario eterinario
antimicrobiano eterinario
Programas de vigilancia y seguimiento BRAZO)
V
A BRAZO)
Medicina eterinaria (GERM-V
Organismo
Sistemaregulador
Programa
Nacional/ de
Surv
danés
Monitoreo
Monitoreo
integrado
Monitoreo
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laresistencia
Resistencia
seguimiento
de laItaliano
resistencia
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alemana
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V
investigación
Antimicrobianos
Programa
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los
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antimicrobianos
(CIPARES)
integrado
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resistencia
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resistencia
canadiense
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los
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antimicrobianos
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antimicrobianos
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los antimicrobianos
(MARAN)
(NORM-VET)
sobrevivir a la resistencia a los antimicrobianos

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Unidos alemán Países Bajos Italia Canadá Suecia Japón Norw
T
Página 62
esting
T protocolo
CLSI CLSI CLSI CLSI CLSI CLSI CLSI
. nsf /
pub / 4380
et_2007_2009.
artículos / 22870938 /
v / pubmed
v / labs // 18325258
v / pubmed / 25903494
v.au/internet/main/publishing
eterinaria-de-resistencias-a-
.evira.fi / globalassets / tietoaevirasta

.ncbi.nlm.nih.go
.ncbi.nlm.nih.go
.efsa.europa.eu
/ .ncbi.nlm.nih.go
/ en / efsajournal /
e.es/publicaciones/ .health.go .ceesa.eu /
Enlace
http:red-de-vigilanciav
// racv
antimicrobianos
https:
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//pdf
www// julkaisusarjat
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// wwwhttps:
/ elaimet
/ https:
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/ finres_
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v // www
http: // www affa.htm
vigilancia
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Programa de vigilancia
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Sistema de vigilancia 2017

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Organismo
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Informe
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V seguimiento
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Resistencia
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Seguimiento
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la(FINRES-VET)
Supervivencia
lapor
Sante
alimentos
Animale
de la
en(CEESA
Resistencia
Europa (EFSA)
V a los Antimicrobianos
; Sharma y col.
2016
aria)
ounou y col.
y, España, Italia, Polonia, El
an-europeo (Dinamarca, Bélgica, El

País España Finlandia Australia México 28 paísesColombia
europeos PAGPaíses Bajos,
República
Irlanda,
Checa,
Adaptado Reino
de Hung
F Unido, Francia, Alemania
Página 63
48 S. Kumar y col.
El sistema de tecnología aún no está claro. Barreras más importantes para mejorar la
calidad son los costos asociados con el software, el hardware, el empleo de personal y
mantenimiento de sistemas. Una infraestructura insuficiente también puede resultar en limitaciones / lentitud
acceso a Internet (Natale et al. 2017 ; Stelling 2016; Stelling y O'Brien 1997 ).
La vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos en Suecia fue reforzada en 2012 por el
inicio de Svebar, un sistema nacional automatizado para la recolección y adquisición de cultivos
sición de los resultados de las pruebas de sensibilidad a los antibióticos del laboratorio clínico sueco
Ries (Söderblom et al. 2014; Swedres y Svarm 2013 ). Salud pública sueca
La agencia es propietaria del sistema, produce alertas tempranas inmediatas de críticamente importantes
resistencia a los antimicrobianos (resistencia a múltiples fármacos y resistencia extensa a los fármacos) y
posee una base de datos de microorganismos ya caracterizados con todos los antimicrobianos
perfiles de susceptibilidad de laboratorios colaboradores. Los informes de alerta rápida se
producido de forma matemática y devuelto instantáneamente al laboratorio. Dichos informes se basan en
señal de advertencia rápida (disparadores). Los ejemplos clásicos de "desencadenantes" son los carbapenémicos
resistente K. pneumoniae y resistentes colistina E. coli en diferentes muestras clínicas. En
Por el contrario, la base de datos propiedad de los laboratorios colaboradores se utiliza para investigar
Puerta de las tendencias geográficas y longitudinales en la resistencia a los antimicrobianos. Creación de Svebar
ates informes nacionales y locales estandarizados, generando tablas de datos de
resistencia para cada antibiótico y especie. Para obtener datos de buena calidad en un
sistema de tecnología de la información, se necesita la validación de datos que sincronice la rutina
nomenclatura y cooperación de todos los laboratorios para corregir los errores e inconsistencias
tency de los datos. Estándares comunes de susceptibilidad a los antimicrobianos como; el Europeo
Comité de pruebas de susceptibilidad a los antimicrobianos, que autentican la referencia
métodos genotípicos y fenotípicos para la susceptibilidad antimicrobiana que también son
importante al comparar datos de varias fuentes. Mayor validación del sueco
los datos están en progreso a través de la vigilancia antimicrobiana mundial y la
Red de resistencia microbiana (ECDC 2013a; OMS 2015 ). Aunque conectando
con Svebar es voluntario, el sistema ha registrado la mayor parte de la microbiología clínica
laboratorios de gía de diferentes países. Expertos de la Agencia de Salud Pública de Suecia
describió que las continuas conversaciones entre la Agencia de Salud Pública de Suecia y el
laboratorios asociados explica la enorme participación. Por ejemplo, una conferencia anual
se lleva a cabo en la Agencia de Salud Pública de Suecia, fomento de los representantes de laboratorio
tativas se lleva a cabo para hablar sobre todas las facetas del sistema, desde las alertas tempranas, la calidad
de los datos subyacentes a los informes producidos. Sensibilización profesional y pública
Los programas sobre la resistencia a los antimicrobianos también han fomentado el compromiso político.
y lo hizo conveniente para el establecimiento del sistema. En el futuro, Svebar tiene como objetivo
agregar los datos de la secuenciación del genoma completo en la vigilancia de antimicrobianos
resistencia; y asimilar la ingesta de antibióticos y los datos de vigilancia veterinaria para
facilitar la modificación adicional de la política.
La Vigilancia de Infecciones Nosocomiales de Japón (JANIS) es un sistema automatizado y centralizado.
izado programa de vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos para compilar, analizar y
publicar los datos a intervalos regulares. Agrupación de informes resumidos confidenciales de
se lleva a cabo cada hospital participante; los datos resultantes se comparan de todas las colaboraciones
calificación de hospitales. Muchos países también son contactados por Japón en la región (India
Página 64
e Indonesia) al compartir el software JANIS para mantener los productos antimicrobianos nacionales.
vigilancia de la resistencia (JANIS 2000 ; Morikane2012 ; Tanihara y Suzuki 2016).
2.10 Genómica en antimicrobianos global

Vigilancia de la resistencia
Los avances recientes en la secuenciación del ADN han revolucionado la vigilancia microbiana.
lanza y microbiología de diagnóstico ( Fig. 2.2) . Un requisito previo para esto es la disponibilidad de
herramientas bioinformáticas y fácil acceso a bases de datos en línea (Hendriksen et al.2019a).
La secuenciación del genoma completo ha traído cambios rápidos en la ciencia de las enfermedades infecciosas.
aliviar y otras especialidades (Didelot et al. 2012; Fricke y Rasko 2014). Ganancia rápida
de aceptación de estas tecnologías nuevas y avanzadas está transformando el labora-
procedimientos históricos que dan como resultado una inmensa cantidad de datos sobre el genoma bacteriano. Alrededor
1.90.000 genomas de Salmonella ya son de dominio público y varios
incluido de forma rutinaria. La secuencia de ADN genómico representa la más alta posible
nivel de detalle estructural en la caracterización de rasgos de un organismo o población. Puede
también proporcionan información más confiable sobre identificación microbiana, filogenética
Base de datos de
Genes AMR
Bio-
informática
Herramientas
Secuencia sin procesar
Leer
Fig. 2.2 En silico proceso de detección de la resistencia antimicrobiana determinante (AMR) utilizando una
algoritmo para consultar el ADN de entrada. Se prepara una base de datos completa de genes AMR utilizando
herramientas bioinformáticas. Los datos brutos se recopilan de la secuencia de nucleótidos de cada gen que codifica un
proteína específica responsable de la resistencia a los antimicrobianos. Las visualizaciones gráficas de genotipos son
investigado con cambios en los patrones de resistencia a lo largo del tiempo
Página 65
50 S. Kumar y col.
relaciones, y actúan como un catálogo de rasgos relevantes para la investigación basada en la epidemiología.
gations. Esto ha creado un gran impacto en las investigaciones de brotes junto con el diagnóstico.
sis y tratamiento de enfermedades infecciosas. También ha impactado la práctica de
microbiología y epidemiología (Allard et al.2019). Teóricamente, cualquier biológico
La característica se puede deducir de las secuencias de ADN que pueden incluir la capacidad de detectar
Resistencia a los antimicrobianos como aplicación clínica. Puede proporcionar más información
con respecto a la evolución y propagación de bacterias resistentes en el hospital o entre las comunidades
nity. La resistencia a los antimicrobianos es un tema de preocupación mundial que provoca la mortalidad en
enormes números (O'Neill 2016 ). La resistencia a los antimicrobianos se ha considerado un
parámetro de medición para estudiar los efectos inhibidores del crecimiento de un quimioterápico
agente en población bacteriana cultivada. A pesar de algunas mejoras adicionales,
Los laboratorios clínicos consideran los métodos de difusión y dilución como herramienta principal para
orientar la terapia clínica y monitorear la resistencia a los antimicrobianos a lo largo del tiempo. Ensamblado
Los datos han demostrado una predicción precisa de la resistencia a los antimicrobianos utilizando
secuencia. El enfoque basado en la secuencia de la detección de la resistencia a los antimicrobianos requiere
herramientas bioinformáticas robustas para la visualización y el análisis de "resistoma" microbiano
que comprende genes de resistencia a los antimicrobianos y sus precursores (Cartwright
et al. 2013).
2.10.1 Secuenciación del genoma completo en vigilancia
La secuenciación del genoma completo es un método completo para analizar el genoma completo
de un organismo. La secuenciación del genoma completo es una herramienta poderosa para la investigación genómica,
lo que lo hace útil para secuenciar cualquier especie, como las de importancia agrícola
ganado, plantas o microbios relacionados con enfermedades. La secuenciación del genoma completo enriquece
nuestro conocimiento de la propagación y evolución de la resistencia a los antimicrobianos y contribuye
información práctica para el control de infecciones local, nacional y mundial y
Guia. Estados Unidos está ampliando sus dimensiones para monitorear antimicro-
resistencia biológica a través de la secuenciación del genoma completo. Se compone de coordinación
entre los laboratorios estatales de salud pública y las universidades. Centro para el Control de Enfermedades
y Prevención (CDC) se coordinan con la red de laboratorios de resistencia a los antibióticos para
Detección rápida de amenazas emergentes de resistencia. Esta red integral per-
forma la secuenciación del genoma completo además de otras actividades para numerosos patógenos
gens, incluidos todos los aislados de Mycobacterium tuberculosis . Genoma completo
La secuenciación también se utiliza habitualmente para la caracterización de Neisseria gonorrhoeae y
otros patógenos implicados en los brotes. La resistencia nacional a los antimicrobianos
El Sistema de Monitoreo (NARMS) se enfoca en la transmisión bacteriana a través de los alimentos.
(Karp et al. 2017 ). NARMS comenzó con la secuenciación sistemática del genoma completo de
Salmonella en 2013 y posteriormente incluyó Campylobacter en 2014. Tendencias de resistencia
puede ser examinado a nivel genético por los usuarios utilizando filtros de consulta proporcionados por
herramientas. Visualizaciones gráficas de genotipos con cambios en los patrones de resistencia durante
El tiempo lo proporcionan estas herramientas.
Página 66
En EE. UU., El Laboratorio Nacional de Sanidad Animal del Departamento de Agricultura

Network (NAHLN) y la investigación y respuesta del laboratorio veterinario de la FDA
Network (Vet-LIRN) están
datos de secuenciación iniciandocompleto
del genoma la recopilación de información
de patógenos sobrefuentes.
de diferentes resistencia y
Los Estados Unidos
La Agencia de Protección Ambiental realiza encuestas de agua repetidamente para su detección
de genes de resistencia. Las etapas iniciales comprenden la expansión de la salud pública nacional
programas de vigilancia basados en la información de secuenciación del ADN y la concesión de nuevas licencias
asociaciones de análisis resistoma de los datos (Hendriksen et al. 2019a ).
2.10.2 Metagenómica
Los sistemas de vigilancia actuales solo atacan a unos pocos patógenos, principalmente
basado en informes pasivos de resultados fenotípicos como en el DANMAP (monitoreo danés
sistema toring), lo que resulta en una gama estrecha de patógenos, que no cubre todos los
genes resistentes relevantes. La mayoría de los genes de resistencia a los antimicrobianos podrían ser
presente en la flora de bacterias comensales de animales, seres humanos sanos o el medio ambiente
ambiente. Las técnicas de metagenómica benefician la capacidad de cuantificar miles de
genes que confieren resistencia en una sola muestra utilizando NGS de lectura corta (Siguiente
Generation Sequencing) sin selección previa de genes diana. Metagenómica
puede secuenciar todo el ADN de la muestra, incluido el ADN del huésped y los alimentos, lo que
a baja sensibilidad. procedimientos de qPCR (reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa) y
Ya se han desarrollado metodologías de PCR de captura a gran escala, que
vides mayor sensibilidad (Aarestrup et al. 1998 ; Lanza y col.2018 ).
Recientemente se informó que la metagenómica tiene más méritos que las convenciones.
métodos tradicionales para la vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos en piaras de cerdos (Munk et al.
2017), que es bastante beneficioso para comparar la resistencia a los antimicrobianos en
stock (Munk et al. 2018), así como investigaciones relacionadas con datos epidemiológicos (Van
Gompel y col. 2019). El uso para la vigilancia mundial de la resistencia a los antimicrobianos
diseminación genética por vuelos internacionales (Nordahl Petersen et al. 2015 ) e inversiones
La limpieza de las aguas residuales urbanas para determinar la resistencia doméstica y global también ha
ha demostrado (Hendriksen et al. 2019b ;. Pehrsson et al 2016).
2.11 Presente y futuro de la vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos
Existe un gran consenso internacional de que la vigilancia de los niveles de antimicrobianos

La resistencia que se presenta en varios sistemas enfatiza las estrategias para abordar el problema.
Las principales razones para la vigilancia de la resistencia son determinar (i) la magnitud de
el problema, (ii) si la resistencia está aumentando, (iii) si un tipo específico de
la resistencia se está extendiendo (Barlam et al. 2016 ) y si se informó anteriormente
tipos desconocidos de resistencia están aumentando, (v) si un tipo específico de resistencia es
asociado con cualquier brote (Simjee et al. 2018 ). La inferencia de adquirir y
Página 67
52 S. Kumar y col.
La utilización de esta información debe ser considerada en el diseño de una vigilancia.

sistema de lanza.
La vigilancia es la piedra angular para abordar varios aspectos globales de los antimicrobianos.
resistencia a los microorganismos. Proporciona una base para evaluar la carga de resistencia y para
Proporcionar la evidencia esencial para desarrollar un control bien organizado y eficaz.
y estrategias de prevención. Co-desarrollo de programas de vigilancia de resistencias
en humanos y animales es indispensable, pero quedan varios elementos clave que
dificultan la comparación de los datos entre las resistencias antimicrobianas humanas y animales
programas de seguimiento de tancia. Diferencias en la vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos
Los programas entre países y regiones también generan desafíos para la comparación de datos.
hijo. En Australia, la implementación de la vigilancia nacional de la resistencia en animales ha
ha sido desarrollado por el Grupo Asesor de la Organización Mundial de la Salud sobre
Vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos, Organización Mundial para los Animales
Health, y el Grupo de trabajo de la EFSA sobre el desarrollo de esquemas armonizados para
Monitoreo de resistencia \ antimicrobiana en agentes zoonóticos (Shaban et al. 2014).
Hoy en día, el análisis de resistencia a los antimicrobianos basado en la secuenciación del genoma completo
pletes en un solo paso, lo que no era factible con las estrategias ordinarias de PCR, es decir, iden-
identificar nuevos alelos responsables de la resistencia a la misma clase de fármaco. En un estudio de
Campylobacter resistente a gentamicina de carnes al por menor y de infecciones humanas,
La PCR no pudo identificar la presencia del gen de resistencia a los aminoglucósidos en muchos
de los aislados humanos (Zhao et al. 2015). En la actualidad, la vigilancia de la resistencia se basa en
métodos sencillos de susceptibilidad a los antimicrobianos in vitro. Sin embargo, la falta de
sincronización entre programas y la limitada información genética de antimicro-
La resistencia biológica sigue siendo el principal inconveniente de estos métodos fenotípicos. La
El camino a seguir en la vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos es adoptar el genotípico
métodos de detección y análisis molecular para obtener una gran cantidad de información.
Sin embargo, se espera que estas técnicas moleculares eclipsen el fenotipo
pruebas de susceptibilidad típicas en el diagnóstico de rutina. El seguimiento de la resistencia sigue siendo un
realidad distante, y las pruebas fenotípicas siguen siendo necesarias en la detección de nuevos
mecanismos de resistencia, bacterias resistentes emergentes y tendencias de antimicrobianos
resistencia.
2.12 Limitaciones de los sistemas de vigilancia nacional
Las limitaciones se han categorizado como
A. Problemas estructurales
B. Problema de vigilancia basada en laboratorio
C. Falta de coordinación entre los sistemas de vigilancia animal y alimentaria
Existe una amplia gama de problemas estructurales. Los esfuerzos de vigilancia nacional
nivel de lanza son heterogéneos y fragmentados. Sistemas de recopilación de datos en funcionamiento
La resistencia a los antimicrobianos y las infecciones relacionadas con la atención de la salud tienen diferentes objetivos con
poca o ausencia de coordinación e intercambio de información con
Página 68
redes. Normalización insuficiente de las definiciones relacionadas con la epidemiología,

muestras y datos seleccionados, entornos incluidos, métodos de prueba (pruebas de susceptibilidad),
y las políticas relacionadas con el intercambio de datos son obstáculos en el camino de la información y
vigilancia confiable realizada de manera colaborativa (Tacconelli et al. 2018 ).
Los sistemas basados en laboratorio también tienen limitaciones. Ante todo, microbio-
Los resultados lógicos no muestran asociación entre epidemiológica o clínicamente relevante
datos. Como resultado, los sistemas basados en laboratorio no brindan información sobre la identificación de
poblaciones de pacientes que están en riesgo, fuentes de infección, tipos de infección, tratamiento
el fracaso y la carga real de enfermedad relacionada con las infecciones adquiridas en la atención de la salud y los
resistencia microbiana. En segundo lugar, la caracterización y la tipificación genética no se componen
practicado principalmente para aislamientos relevantes y mecanismos de resistencia. Esta prueba
El método puede establecer la causa de la resistencia a los antimicrobianos que puede deberse a
propagación de cepas resistentes o por transferencia de determinantes de resistencia entre diferentes
ent cepas o especies. En tercer lugar, el sesgo en la recopilación de muestras podría reducir
validez, crean un obstáculo en la medición de infecciones asociadas basadas en factores
dentro del instituto o la comunidad y podría impedir la predicción de tendencias futuras.
Diferencias en la metodología de muestreo entre instituciones y países e inclusión
sión de cribado de aislados en lugar de aislados clínicos socava la representación de
datos. Ciertos entornos consideran la recolección de muestras como la mejor práctica para casos más severos.
infecciones o aquellas que no responden al tratamiento de primera línea. Estos casos pueden tener
tasa inflada de resistencia a los antimicrobianos y el uso de tales datos podría llevar a
elección adecuada de la terapia, aumento de la resistencia junto con los costos de la atención médica.
Por el contrario, la recolección ocasional en lugar de la recolección rutinaria de muestras puede conducir
a la subnotificación de la resistencia a los antimicrobianos y las infecciones asociadas a la atención médica.
Además de esto, la dependencia de la vigilancia basada en laboratorio puede depreciarse
incidencia real de infecciones asociadas a la atención de la salud clínicamente significativas. Como sam-
Los datos se recolectan de un subconjunto de individuos afectados por lo que la vigilancia de laboratorio
La lanza de muestras clínicas como único criterio no es muy eficaz para proporcionar estrategias
alerta de patógenos emergentes y mecanismos de resistencia. Estos deben ser iniciados
inicialmente colonizado a partir de muestras de orina o esputo.
2.13 Conclusión
Esta era de creciente resistencia a los antimicrobianos presenta una necesidad urgente de mejorar
mentos en el sistema de vigilancia para optimizar la terapia empírica, impulsar los antimicrobianos
medidas de administración y control de infecciones, y desarrollo de nuevos medicamentos y
vacunas. Sin tales desarrollos, será difícil reducir sustancialmente la
las cargas económicas y médicas impuestas por la resistencia a los antimicrobianos. Nuevas iniciativas
(incluyendo ESVAC, CAESAR, Encuesta europea sobre producción de carbapenemasas
Proyecto Enterobacteriaceae, Centro de Dinámica, Economía y Políticas de Enfermedades
Mapa de resistencia, sistema global de vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos y EPI-
Net) puede mejorar la fragmentación, el desfase temporal, la heterogeneidad y otras
cias de las estrategias de vigilancia existentes, pero no puede lograr los avances obligatorios
Página 69
54 S. Kumar y col.
en su propia. La coordinación global de la participación e iniciativas políticas debe ser

perseguido sin más demora (ECDC et al. 2015 ; EMA, 2016). Sin embargo, la falta
de la coordinación de varios programas y la limitación de la información genética de
La resistencia a los antimicrobianos sigue siendo la principal laguna del sistema de vigilancia. La
El futuro de la vigilancia de la resistencia se está moviendo hacia el análisis molecular, y
Se espera que los métodos de detección típicos proporcionen una gran cantidad de información.
Referencias
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Página 74
Capítulo 3
Resistencia a los antimicrobianos, sistemas alimentarios
y cambio climático
Mashkoor Mohsin, Ahtesham Ahmad Shad, Jabir Ali,

y Sajjad-ur-Rahman
Resumen La resistencia a los antimicrobianos es una de las mayores amenazas para la salud mundial,
seguridad alimentaria y desarrollo hoy. Cada año, las infecciones resistentes a los antimicrobianos
matar a 700.000 personas en todo el mundo. Si no se toman pronto acciones dramáticas, esto
número podría dispararse, llegando a diez millones de muertes anuales para 2050. El rápido
la aparición de infecciones resistentes a los antimicrobianos se ve agravada por el uso irracional
de antimicrobianos en medicina humana y veterinaria y en la industria agrícola.
Se considera que el uso de antimicrobianos es el factor más importante que conduce a
resistencia. La demanda de carne está aumentando con el aumento de la población mundial, lo que
la expansión de la ganadería y la avicultura comerciales grandes donde los antibióticos
se utilizan con frecuencia para el tratamiento, la profilaxis y la promoción del crecimiento para garantizar
comida segura y suficiente. Una población mundial en crecimiento, la temperatura y el aumento
La demanda de alimentos ha ejercido una inmensa presión sobre nuestras cadenas de suministro de alimentos y
sistemas. En parte impulsado por las preocupaciones del público sobre la resistencia a los antimicrobianos, los alimentos
La industria se está alejando lentamente de la carne criada con antibióticos. Recientemente, cli-
factor matemático como un aumento de la temperatura global también se ha atribuido a ser
contribuyendo a la aparición de resistencia a los antimicrobianos.
Aquí revisamos, el tema de la resistencia a los antimicrobianos en relación al antibiótico
uso en animales destinados a la alimentación, cambio climático y seguridad alimentaria. En primer lugar, discutimos la con-
ceptos y consecuencias de la resistencia a los antimicrobianos, la seguridad alimentaria y el clima
cambio. Más tarde, abordamos las conexiones y la interacción entre los antimicrobianos
microorganismos resistentes y cambios climáticos antropogénicos en relación con los alimentos
seguridad y proteccion. Descubrimos que la incorporación de la resistencia a los antimicrobianos en
cobertura sanitaria universal más amplia, desarrollo sostenible, sistema alimentario y medio ambiente
Las agendas ambientales es clave, tanto para escalar como para sostener los esfuerzos para abordar las
resistencia a los microorganismos. Una correlación positiva entre un aumento de temperatura con un
Se ha encontrado un aumento de la resistencia a los antimicrobianos. Estos desafíos continuos sugieren
sugiere que la carga de la resistencia a los antimicrobianos podría subestimarse significativamente
apareados ante una población en crecimiento y el cambio climático.
M. Mohsin ( ✉ ) · AA Shad · J. Ali · Sajjad-ur-Rahman

Instituto de Microbiología, Universidad de Agricultura, Faisalabad, Pakistán
correo electrónico: mashkoormohsin@uaf.edu.pk
Página 75
60 M. Mohsin y col.
Palabras clave Resistencia a los antimicrobianos · Cambio climático · Sistema alimentario · Seguridad alimentaria
· Seguridad alimentaria
3.1 Introducción
Dado que se espera que la población mundial alcance los 9 mil millones para 2050, la demanda global
para alimentos también se espera que aumente en muchos pliegues (Guillou y Matheron 2014). La
La biodiversidad en este planeta ha cambiado constantemente debido a la antropogenicidad.
actividades, más evidente desde la revolución industrial. Para conocer el crecimiento
demanda de alimentos, se ha introducido la ganadería intensiva donde se
crobials se utilizan para tres propósitos principales: uso terapéutico para tratar, profiláctico
uso para prevenir un brote de enfermedad y uso de promoción del crecimiento (Van Boeckel et al.
2019). La introducción de antimicrobianos en la producción de alimentos para animales ha contribuido
uted a la mejora de la salud y la productividad de los animales y garantizó la alimentación mundial
seguridad. Sin embargo, el uso excesivo de antimicrobianos en la ganadería intensiva
ha dado lugar a la aparición de resistencia a los antimicrobianos (Van Boeckel et al. 2019).
Es imperativo considerar el impacto de los antibióticos y la resistencia a los antibióticos en la seguridad.
comida. La seguridad alimentaria también está vinculada a los objetivos de desarrollo sostenible, en particular
Objetivo de desarrollo sostenible 2: Hambre cero y objetivos de desarrollo sostenible.
3 - Salud y bienestar (OMS 2019). Productos alimenticios de origen animal, incluidos
La carne, la leche y los huevos a menudo están contaminados con bacterias y, por lo tanto, es probable que constituyan
tute la ruta principal de transmisión de bacterias resistentes y genes de resistencia de los alimentos
animales a personas. El contacto directo con los animales o el entorno de la granja también podría
implicar en la propagación de la resistencia a los antimicrobianos. Contaminación de frutas y hortalizas
Los desechos animales o el agua contaminada también pueden constituir una transmisión.
ruta. Por lo tanto, la resistencia a los antibióticos es un desafío para la seguridad alimentaria (Founou et al. 2016 ;
Fanzo y col. 2018 ).
El cambio climático, la resistencia a los antimicrobianos y la seguridad alimentaria mundial se han convertido
las cuestiones definitorias en los tiempos actuales. Estas amenazas exigen acciones urgentes para evitar
crisis de salud pública. El cambio climático puede derivar en varios vectores, agua y alimentos.
enfermedades transmitidas, por ejemplo, el cólera y los brotes del virus del Zika. Además de estos, Nipah
y la aparición de hantavirus se ha relacionado estrechamente con condiciones climáticas extremas.
Para el año 2030, las enfermedades debidas al cambio climático se traducirán en más de 250.000
muertes (Chan 2017). La resistencia a los antimicrobianos y las infecciones asociadas al cambio climático
enfermedades graves pueden conducir a una crisis financiera mundial (Grupo del Banco Mundial 2017 ). Sobre el
Por otro lado, la amenaza a la seguridad alimentaria mundial se agrava ante los crecientes desafíos
de la resistencia a los antimicrobianos y el cambio climático (Fig. 3.1). La demanda global de
la comida ha aumentado (FAO 2009a ) a lo largo del tiempo y debido al aumento de la población, especialmente
principalmente en los países de ingresos bajos y medianos donde el suministro de alimentos básicos
a menudo se ve comprometida (Popkin 2014 ). Es necesaria la coherencia entre
Página 76
3 Resistencia a los antimicrobianos, sistemas alimentarios y cambio climático 61
Fig. 3.1 Resistencia a los antimicrobianos, cambio climático y sistema alimentario: La resistencia a los antimicrobianos ha
una fuerte relación con factores climáticos como la temperatura, el calor, el viento, la lluvia, etc. A la inversa,
La biomasa microbiana tiene una fuerte tendencia a cambiar el destino de los componentes climáticos. La
El efecto sinérgico de la resistencia a los antimicrobianos y el cambio climático hacen que el sistema alimentario
comprometido tanto cualitativa como cuantitativamente
sectores gubernamentales, privados y de otro tipo con respecto al abordaje de los antimicrobianos
problema de resistencia.
Este capítulo tiene como objetivo abordar la interconexión, la armonía y la coherencia de las
Desafíos actuales sobre la resistencia a los antimicrobianos y el cambio climático en los alimentos
seguridad e inocuidad alimentaria. Partiendo de una breve revisión de la literatura sobre la definición
conceptos y conceptos relacionados con la resistencia a los antimicrobianos, el cambio climático y la alimentación
sistema para criticar la evaluación de cómo la resistencia a los antimicrobianos y el clima
El cambio podría interactuar entre sí y desempeñar su papel en el mantenimiento de una
ecosistema saludable. Además, nuestro objetivo es proporcionar a los responsables de la formulación de políticas una mejor manera de
Tomando decisiones en el comercio de productos alimenticios de origen animal a nivel nacional e internacional.
a nivel nacional, abordando las preocupaciones globales y públicas sobre los anti-
resistencia microbiana. Los trabajadores sanitarios y otros profesionales también pueden jugar
su papel en la minimización de los desafíos asociados con la amenaza a los
seguridad alimentaria y seguridad alimentaria adaptando y considerando las recomendaciones
recomendaciones.
Página 77
62 M. Mohsin y col.
3.2 Resistencia a los antimicrobianos
El primer avance revolucionario en el campo de la medicina se remonta al descubrimiento

de penicilina por Sir Alexander Fleming en 1928, que marcó el comienzo de
era dorada de los antibióticos. Los antibióticos revolucionaron el campo de la medicina al
mitigar la carga de enfermedades infecciosas a nivel mundial. Desafortunadamente, esta era duró
durante algunas décadas a medida que las bacterias desarrollaron resistencia a estos antibióticos y debido a la falta
del descubrimiento de nuevos antibióticos (Lewis 2020). La resistencia a los antimicrobianos se define como
el desarrollo de resistencia contra los fármacos antimicrobianos utilizados para inhibir o matar
el crecimiento bacteriano. El uso indebido y excesivo de antimicrobianos en humanos, así como
en animales se ha demostrado que acelera la selección y aparición de resistentes
microorganismos a múltiples antimicrobianos. Infecciones causadas por resistencias a múltiples fármacos
Las bacterias tant son cada vez más comunes y representan un problema grave para el público.
salud en todo el mundo (Holmes et al. 2016). Estas bacterias multirresistentes son
llamadas superbacterias y la Organización Mundial de la Salud advirtió de revertir
a la "era posterior a los antibióticos", lo que resultará en frecuentes infecciones intratables y
pequeñas lesiones o procedimientos quirúrgicos pueden ser fatales (Nathan y Cars 2014; Holmes
et al. 2016).
La inminente amenaza de la resistencia a los antimicrobianos ya no es un fenómeno nuevo.
Sir Alexander Fleming también predijo la probabilidad de resistencia a los antimicrobianos
surgimiento en el momento de recibir su Noble Price en 1945 (Day and Read 2016).
El mayor uso de antibióticos significa una exposición más fuerte y prolongada a los antibióticos.
icos a las bacterias, que a su vez, imponen una presión selectiva sobre las comunidades microbianas
lazos para sostener su población (Fig. 3.2). El consumo de antibióticos es uno de los
factores clave que contribuyen al desarrollo de resistencia entre las bacterias debido
a la presión selectiva (Baym et al. 2016; Pouwels y col. 2018). El problema oculto
de la presión selectiva de antibióticos es que las especies bacterianas comensales son innecesariamente
estar expuesto a antibióticos que promueven la resistencia incluso en compuestos no patógenos /
bacterias mensuales. Además, el intercambio entre especies e intraespecies de genes
Además, la transmisión conduce a enfermedades infecciosas graves y más difíciles de tratar (Naylor
et al. 2018). Los mecanismos de transferencia horizontal de genes se consideran uno de los más
mecanismos comunes de transferencia de genes de antibióticos, además del gen vertical
transferir. La presión selectiva de antibióticos puede seleccionar mutaciones cromosómicas que confieren
resistencia del anillo a los antibióticos, que se puede transferir verticalmente a los siguientes
generaciones microbianas. Alternativamente, muchos genes responsables de la resistencia a los medicamentos son
que se encuentran en plásmidos o en transposones que se pueden transferir entre especies y
intra-especies a través de la transferencia horizontal de genes (Holmes et al. 2016; O'Neill 2016b).
Sin embargo, esto es importante para reconocer que además del uso excesivo de antimicrobianos, otros
existen elementos naturales y ambientales; como el cambio climático también es silenciosamente
impulsando un cambio en la aparición de resistencia a los antibióticos (Wellington et al. 2013). Para
Por ejemplo, un estudio reciente mostró una mayor tasa de resistencia a los antibióticos con el aumento
ing temperatura local en los EE. UU. Un porcentaje creciente de resistencia a los antibióticos
se encontró en tres patógenos comunes Escherichia coli (4.2%), Klebsiella pneu-
moniae (2,2%) y Staphylococcus aureus (2,7%). Además, este aumento en
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Luz de sol
Calor
Lluvia
Viento
Dióxido de carbono
Fotosíntesis
Respiración Dióxido de carbono
Dióxido de carbono Descomposición microbiana

Ambiente marino
Remineralización
Fotosíntesis Medio ambiente terrestre Dióxido de carbono

Declaración
Interacción
Agricultura
Fig. 3.2 Medio ambiente marino y terrestre: el secuestro y liberación de carbono es el principal
impulsor del cambio climático; que están en fuerte relación con otros ambientales y antropo-
actividades genéticas como agricultura, industria, deforestación, etc. Antibióticos, uso extensivo en humanos,
Las tierras agrícolas y animales causan una presión selectiva sobre los microbios humanos, del suelo y del medio ambiente.
nicho. Los factores climáticos como la luz solar, el calor, la lluvia y el viento juegan un papel importante en el equilibrio.
de todos los ciclos de mineralización y biogeoquímicos de la tierra. Cualquier desequilibrio de los ciclos naturales debido a
actividades humanas o por el cambio climático tiene efectos significativos en la aparición y transmisión de
Resistencia a los antimicrobianos, que a su vez amenaza el sistema alimentario saludable.
Se encontró que la tasa de resistencia a los antibióticos era consistente con la mayoría de los antibióticos.
clases que incluyen fluoroquinolonas, betalactámicos, sulfamidas, tetraciclinas, aminoglu-
cosidos, hidantoínas y carbapenémicos. Por tanto, el cambio climático también debería
considerado como un factor que contribuye al aumento de la resistencia a los antimicrobianos
(MacFadden et al. 2018). Otro estudio reciente identificó una relación novedosa
entre la resistencia a los antimicrobianos y el cambio climático y reveló dos aspectos: que
la predicción de la resistencia a los antimicrobianos en diferentes sociedades y el sistema de salud
tem se atribuye significativamente a factores climáticos. Además, el cambio climático podría
Página 79
64 M. Mohsin y col.
responsable del aumento de la resistencia a los antimicrobianos, particularmente al carbapenem

resistencia (Kaba et al.2020). Este fenómeno puede considerarse cierto para otros
regiones globales. Los mecanismos subyacentes al aumento de la temperatura y los antibióticos
La resistencia planteó preguntas sobre el comportamiento de los transposones y los dispositivos móviles.
elementos genéticos portadores de genes de resistencia a antibióticos. Cambio climático debido a global
El calentamiento provocado por actividades antropogénicas podría ser la razón de un aumento
resistencia entre los patógenos (. MacFadden et al 2018 ; Cavicchioli et al. 2019 ). La
factores ambientales naturales y globales han impulsado la aparición de varios nuevos
elementos genéticos móviles y plásmidos que se sabe que transfieren una nueva resistencia a los antibióticos
como una nueva metalo-β-lactamasa denominada metalo-β-lactamasa de Nueva Delhi
(NDM-1) (Walsh et al. 2011 ), carbapenemasas similares a OXA-48 (Poirel et al.2012) y
resistencia a colistina mediada por plásmido mcr-1 (Liu et al.2016 ).
Se estima que la resistencia a los antimicrobianos podría matar a diez millones de personas cada
año después de 2050, si no se toman acciones urgentes (O'Neill 2016b ). Además, antimi-
La resistencia a los cultivos tiene un gran potencial para forzar a 24 millones de personas a la pobreza extrema.
erty (IACG 2019). Se ha demostrado que unas 70.000 personas mueren a causa de las drogas.
infecciones resistentes cada año; sin embargo, el valor supera con creces y alcanzó los 5,7 mil
muertes de leones anualmente debido a infecciones intratables en países de ingresos medianos bajos
(Daulaire et al. 2015 ; O'Neill 2016b ) ( Tabla 3.1) . Según los informes de la
Organización Mundial de la Salud, la resistencia a los antimicrobianos ha alcanzado un nivel alarmante
Al rededor del mundo. El sistema mundial de vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos
(GLASS) analizó datos de 22 países y 500000 aislamientos, informando
Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus
Cuadro 3.1 Muertes relacionadas con la resistencia a los antimicrobianos y consecuencias previstas
Antimicrobiano
resistencia Referencias
Escenario actual 700.000 infecciones anuales resistentes a los antibióticos O'Neill (2016b)
muertes a nivel mundial
5,7 millones de muertes anuales tratables con antibióticos Daulaire y col. ( 2015 )
ocurren, y la mayoría de las muertes ocurren en bajas y
países de ingresos medios debido a la falta de acceso
a los antibióticos
23.000 muertes debido a multirresistente OMS (2018 )
tuberculosis y medio millón de casos nuevos cada uno
año
2,8 millones de infecciones por resistencia a los antibióticos y Redfield (2019)
35.000 mueren cada año en EE. UU.
Futuro 10 millones de muertes estimadas para 2050 debido a Grupo del Banco Mundial (2017)
estimaciones resistencia antimicrobiana
24 millones de personas pronosticadas en condiciones extremas Coordinación interagencial
pobreza para 2030 debido a la resistencia a los antimicrobianos Grupo IACG (2019)
2.4 millones de personas podrían morir con ingresos altos Organización para la Economía
países entre 2015-2050 cooperación y
Desarrollo OCDE (2018)
2 millones de muertes proyectadas en India Dixit y col. (2019)
Página 80
3 Resistencia a los antimicrobianos, sistemas alimentarios y cambio climático sesenta y cinco
pneumoniae y Salmonella como los patógenos más comunes (Tornimbene

et al. 2018 ). Otro informe de la Organización para la Cooperación Económica y
Development (OCDE) describió la resistencia a los antimicrobianos como “ la mayor amenaza para
medicina moderna ”y estimó que las infecciones causadas por bacterias resistentes a los medicamentos
tienen potencial para matar a 2,4 millones de personas en Europa, América del Norte y Australia por
2050 (OCDE 2018 ) ( Cuadro 3.1 ) . En Estados Unidos, se estima que 2.8 millones de antibióticos
Cada año se producen infecciones resistentes que provocan 35.000 muertes (CDC, 2019).
La muerte de diez millones de vidas se pronosticó en el informe de revisión de Sir Jim O'Neill,
destacando aún más la necesidad urgente de un sistema de vigilancia global que adopte
medidas específicas para reducir o hacer frente a la amenaza (O'Neill 2016a). La amenaza de antimi-
La resistencia a los microorganismos se puede estimar por el hecho de que las infecciones comunes ahora
se vuelven difíciles de tratar (Argudín et al. 2017). Chokshi y sus colaboradores identificaron varias
tipos de factores contribuyentes, incluidos los socioeconómicos para la resistencia a los antimicrobianos
diferencia entre países de ingresos altos y medianos bajos. Los contribuyentes clave
en los países en desarrollo fueron la falta de vigilancia del desarrollo de la resistencia, deficiente
calidad de los antibióticos disponibles, mal uso clínico y facilidad de disponibilidad de antibióticos
ics. Mientras que en los países desarrollados, la regulación deficiente a nivel hospitalario y el exceso de
El uso ótico en animales productores de alimentos son los principales factores que contribuyen a la
resistencia a los antibióticos (Chokshi et al. 2019). Se ha estimado que el 73% de los
Los antimicrobianos vendidos al mismo tiempo se utilizan en animales destinados a la producción de alimentos
afirman que el aumento de infecciones resistentes a los antibióticos en animales y también en humanos
se debe al uso profiláctico y de promoción del crecimiento de antibióticos (Van Boeckel et al.
2019). Un estudio destacó además el problema de la resistencia a los antimicrobianos llamando al
amenazas multifactoriales de la resistencia a los antimicrobianos que contribuyen al desarrollo de
cuestiones complejas de costos e implicaciones para combatir la resistencia a los antibióticos (Dadgostar 2019).
3.3 Cambio climático
El cambio climático es un fenómeno de un cambio a largo plazo en el clima global o regional.

los patrones y sus efectos se sienten tanto a nivel mundial como local. Adaptación eficaz a la salud
Las estrategias dependen en gran medida del estado de salud actual de la población. En efecto,
Este es a menudo uno de los factores más importantes para determinar los impactos en la salud de
cambio climático (Chan 2017 ; Hodson 2017 ). Potencial cambio climático catastrófico
se ha visto debido al aumento de los gases de efecto invernadero, la deforestación y la alimentación intensiva
la producción de animales para el consumo de carne (Ripple et al. 2017 ). El foco principal
reside en el cambio de política del crecimiento económico a la economía conservacionista,
Hacer que las actividades antropogénicas funcionen de manera más integral para controlar el clima.
cambio (Ripple et al. 2018). Sin embargo, todavía falta mucho conocimiento sobre
las conexiones entre los microorganismos y el cambio climático antropogénico.
Página 81
66 M. Mohsin y col.
3.4 Sistema alimentario
La comida es una necesidad para un organismo vivo, ya que es la fuente más común de producción.
Transmitir energía a humanos y animales. Diferentes componentes, tipos e ingre-
Los pacientes ayudan a realizar reacciones metabólicas naturales. Por tanto, el sistema alimentario es un
sistema que integra varios sistemas naturales y ambientales, desde un simple alimento
cadena de suministro a las múltiples redes interconectadas (Hospes y Brons 2016 ;
Béné et al. 2019 ). El sistema alimentario tiene interconexión con otros actualmente en curso
desafíos que pueden afectar directa o indirectamente al desarrollo agrícola sostenible
y seguridad alimentaria. Figura 3.3 ofrece una imagen más amplia del sistema alimentario y sus
relaciones con el medio ambiente, la salud, la economía, la política y la sociedad.
El sistema alimentario es en sí mismo responsable del desperdicio, descomposición, emisión de
gases de efecto invernadero, agotamiento de los recursos naturales y pérdida de biodiversidad. Comida
Los sistemas tienen el potencial de nutrir la salud humana y apoyar la sustentabilidad ambiental.
sostenibilidad. Brindar dietas saludables a una población mundial en crecimiento que incluya
Fig. 3.3 El sistema alimentario tiene fuertes asociaciones con otras dimensiones como el medio ambiente,
la sociedad, la salud (Singer et al. 2016 ), la economía y la política (Collignon et al.2015). Todas estas dimensiones
siones tienen un papel influyente en el desarrollo y progresión de la resistencia a los antimicrobianos, por lo que
comprometiendo el sistema alimentario
Página 82
Los alimentos sin antibióticos procedentes de sistemas alimentarios sostenibles constituyen un desafío inmediato (Frank
et al. 2019 ; Willett y col. 2019 ). El camino hacia el destino de la sostenibilidad
enfoque en el sistema alimentario está mejor orientado a las Naciones Unidas
Desarrollo de metas". Los principales sellos distintivos de los Objetivos de Desarrollo Sostenible se desarrollan
optando por la paz, la prosperidad en el mundo desde los individuos hasta el nivel nacional para vivir una
vida mejor y saludable (Naciones Unidas 2019 ). El sistema alimentario se ha visto comprometido
a lo largo de los años debido a las amenazas de patógenos resistentes a los antimicrobianos en el
cadena de comida. En particular, los sistemas de ganadería intensiva se han basado en antibióticos
uso ótico (Antonelli et al. 2019 ). Los antibióticos se utilizaron sustancialmente para tratar, curar y
prevenir las infecciones animales y humanas. Sin embargo, el uso de antibióticos para el crecimiento ha
empeoró el escenario ya que los antimicrobianos se utilizan en un nivel subterapéutico
(Kirchhelle 2018).
La inocuidad alimentaria, la seguridad alimentaria y la salud nutricional son tres características clave de una
sistema alimentario (Cuadro 3.2). Todas estas tres características funcionan de manera coordinada teóricamente.
reticamente, pero la influencia prctica de cada componente es distinta. Estos encontraron ser
menos compatible cuando se observa a través de una visión más amplia de los responsables políticos y los comerciantes
(Walls et al. 2019 ). La seguridad alimentaria abarca la producción, manipulación y preparación de alimentos.
almacenamiento y almacenamiento; también abordan peligros como las enfermedades transmitidas por los alimentos.
La salud nutricional se ocupa de la calidad y cantidad de los alimentos y sus ingredientes.
Si bien la seguridad alimentaria es un círculo extenso y más amplio, que incluye tanto la seguridad alimentaria
y salud nutricional. La seguridad alimentaria garantiza todos los principios, ocupándose de los principales
mantenimiento de la calidad y cantidad del sistema alimentario de una manera más integral comprendiendo
teniendo cada elemento de la red de alimentación (Paredes et al. 2016 ; HLPE 2017). Comida
la disponibilidad, el acceso a los alimentos y la utilización de los alimentos son tres pilares básicos de la seguridad alimentaria
declarada por la OMS, mientras que la estabilidad (Tabla 3.2 ) ya que se agregó el cuarto pilar en
2009 por la Cumbre Mundial sobre Seguridad Alimentaria (FAO 2009b ).
3.4.1 El primer pilar
El primer pilar es la disponibilidad de alimentos, que se refiere a la facilidad de disponibilidad de alimentos,

incluso de su producción, distribución e intercambio. La producción de alimentos
depende de varios factores físicos y ambientales, como la tierra, el suelo, la cosecha
manejo, selección de cultivos, etc. Los factores climáticos pueden aumentar o disminuir
la tasa de producción de los cultivos (Gregory et al. 2005). La lluvia y el agua terrestre son
Cuadro 3.2 Sistema alimentario y cuatro pilares básicos de la seguridad alimentaria
Aspectos clave del sistema alimentario Walls et al. Seguridad alimentaria: cuatro pilares Schmidhuber y Tubiello
(2019) (2007)
1. Seguridad alimentaria 1. Disponibilidad
2. Seguridad alimentaria 2. Estabilidad
3. Nutrición saludable 3. Acceso
4. Utilización
Página 83
68 M. Mohsin y col.
las dos principales fuentes de riego de cultivos. La inestabilidad meteorológica y climática

La condición puede perturbar fácilmente los requisitos necesitados y, por lo tanto, da como resultado una menor productividad.
ducción. Además, las prácticas agrícolas no confiables, la erosión del suelo y la urbanización
ción también limitan la disponibilidad de alimentos (Godfray et al. 2010). Los consumidores de alimentos están aumentando
día a día debido al aumento de población. Los factores climáticos, la temperatura
peratura y resistencia a los antimicrobianos pueden dañar significativamente el intercambio o
comercio a nivel nacional e internacional (FAO 2017). Los formuladores de políticas presen-
Necesito pensar en un arreglo alternativo de políticas, financieras y excepcionales.
Sistema de comercio tradicionalmente seguro para manejar la resistencia a los antimicrobianos en la cadena alimentaria.
(Jorge 2019 ).
3.4.2 El segundo pilar
El segundo pilar es el acceso a los alimentos; Significa alimentos que se pueden asignar a un lugar determinado.
y al alcance de la gente común. Este pilar se ha encontrado en una fuerte asociación
ción con el hambre y la desnutrición como la incapacidad de acceso a los alimentos en una población es
debido a la pobreza, comúnmente, no a la escasez o escasez de alimentos (FAO 2017).
El acceso a los alimentos se ha clasificado en dos tipos. El primero es el acceso directo; la
capacidad humana para producir alimentos por sí misma utilizando diferentes enfoques, agricultura, agricultura
etc. y el segundo es el acceso económico, en el que se depende de la finalidad
persiguiendo desde el primer lugar o fuente primaria de producción. Ambos tipos de accesos
son diferentes en su naturaleza y dependen de las tendencias demográficas y regionales de
un área (Egal 2019).
3.4.3 El tercer pilar
La utilización de los alimentos es el tercer pilar de la seguridad alimentaria asociado con el metabolismo de los alimentos.
La inseguridad alimentaria pone en riesgo la utilización de los alimentos. Todo el proceso de producción de alimentos para
el consumo de alimentos y los pasos subyacentes de purificación, cocción y almacenamiento
decide la vía de utilización de los alimentos. La utilización de los alimentos también depende de la
preferencia cultural, elección de alimentos, bienestar emocional y psicológico como
la alteración del metabolismo crea una falta de utilización adecuada de los alimentos. Además, el
la presencia de microbios, especialmente parásitos, reduce la utilización de alimentos. Para hacer frente a
Esto, una educación y un saneamiento adecuados pueden limitar la propagación de enfermedades (FAO 2017 ).
Página 84
3.4.4 El cuarto pilar
La estabilidad alimentaria es el cuarto pilar que habla del sostenimiento de los alimentos en el tiempo.
Mientras desequilibra la producción, el consumo, el intercambio, el comercio y la exportación de alimentos
las roturas provocan desastres en las comunidades. Las enfermedades transmitidas por alimentos son comunes entre
ellos. La resistencia a los antimicrobianos y el cambio climático se han asociado con la
inestabilidad de los alimentos transitoria (durante ciertos períodos), estacional (un patrón regular
del cambio climático) y crónico (a largo plazo) debido a desastres naturales.
(FAO 2017; Egal 2019).
3.5 Interacción de microbios y cambio climático
Los microorganismos están presentes de forma ubicua en el entorno natural. El microbiano

Las especies tienen un gran potencial para cambiar el clima e irónicamente el cambio
El clima también ejerce una presión selectiva sobre las comunidades microbianas. Es importante
comprender que la interacción de los microbios y el cambio climático no solo afectan a
otros, pero tiene un impacto en nuestros ecosistemas (Hutchins et al.2019). Cambio climático
tiene un gran impacto en el nicho global de microorganismos productores de alimentos (levadura,
bacterias y mohos) también. Algunos microorganismos ejecutan el proceso de fermentación,
que resulta en la producción de alcoholes, ácidos orgánicos y ésteres (Terefe 2016).
Estos compuestos químicos juegan un papel importante en la preservación y generación de
nuevos productos alimenticios contra los cambios arbitrarios en los factores ambientales (precipitaciones
ción, pH, temperatura). Sin embargo, la perturbación en condiciones ambientales óptimas
afecta significativamente el proceso de producción y conservación. Por ejemplo, el CO 2 es
producido en la fermentación de azúcares por Saccharomyces cerevisiae , que da
la forma porosa para pan y productos de panadería. Saccharomyces cerevisiae también
tributos al sabor de la cerveza, vino, vinagre, encurtidos, etc. Especies bacterianas ( Lactobacillus,
Lactococcus, Bifidobacterium) producen productos lácteos fermentados (Húngaro et al.
2014). Los distintos tipos de mohos como Penicillium roqueforti y Penicillium
camemberti producen queso a una temperatura óptima de 15 ° C, mientras que a 25 ° C
Estos mohos producen micotoxinas que son muy dañinas y resistentes.
tanto al calor y los productos químicos (Húngaro et al. 2014).
El papel de los microorganismos se ha pasado por alto en el desafiante tema del clima.
cambio de pareja. Aunque los microorganismos son cruciales para regular el cambio climático,
a menudo no son el foco de los estudios de cambio climático y no se consideran en
desarrollo de políticas. Debido a la inmensa diversidad microbiana y la respuesta al medio ambiente
cambio mental es difícil determinar el papel microbiano en el ecosistema. Su
La inmensa diversidad y las diversas respuestas al cambio ambiental hacen determinantes
su papel en el ecosistema es desconcertante (Cavicchioli et al. 2019 ). El microbiano
comunidades y el cambio climático actúan juntos sobre el bioma marino, terrestre
bioma y bioma agrícola.
Página 85
70 M. Mohsin y col.
El bioma marino es uno de los mayores biomas existentes en la superficie de la Tierra, que comprende
ing casi el 70%. El "Censo de vida marina" estimó que el 90% de la masa microbiana
está ocupada en biomasa marina. Tanto en la superficie como en las profundidades del océano, la foto-
Los microorganismos tróficos dependen de la energía. El primero absorbe la luz solar mientras que el otro
uno tiene la energía de materias orgánicas e inorgánicas enterradas (Jørgensen y Boetius
2007 ). Además de estos, la mitad de la fijación de CO 2 y la mitad de la producción de oxígeno (O 2 )
globalmente son realizadas por el fitoplancton marino. Esto resalta la importancia
tancia de las comunidades microbianas en la absorción y el reciclaje de elementos importantes en
la atmósfera como carbono (C), nitrógeno (N) y el mantenimiento del clima. En cambio,
si se produce algún cambio significativo en el clima, ya sea debido a las actividades humanas o por
el ciclo natural del clima, afectará al microbioma marino y, por tanto, al clima.
Por otro lado, la biomasa terrestre es más de 100 veces mayor que la biológica marina.
masa. Entre ellos, las plantas ocupan una gran proporción y realizan la mitad de los procesos primarios.
producción neta a nivel mundial (Bar-On et al. 2018 ). Curiosamente, 1.2 × 10 30 bacterianos y
Las células arqueológicas existen en la tierra (Flemming y Wuertz 2019), destacando su vital
papel en el mantenimiento del equilibrio de la vida. Los microbios del medio terrestre.
También regulan el carbono almacenado en el suelo y las rocas. Las plantas también absorben CO 2 durante
fotosíntesis. Alternativamente, durante la respiración autótrofa de plantas y hetero-
respiración trófica, el CO 2 se revierte a la atmósfera. Otros factores climáticos
influyen directamente en el equilibrio como la tasa de calentamiento y aridez, mientras que los efectos indirectos
como el cambio en la proporción de microbiota del suelo y el aumento de CO 2 , de nuevo crean un riesgo
templado del clima al intensificar el calentamiento global (Singh et al. 2010 ; Ballantyne y col.
2017). El efecto del cambio climático en la tierra a menudo conducirá a la pérdida de hábitats naturales.
junto con la reducción de la biodiversidad (Lanz et al.2018 ), principalmente de la micro-
organismos (Dai et al.2018). El equilibrio microbiano alterado en la tierra finalmente
ralentiza la eficiencia de los procesos naturales necesarios que originalmente se
planteado para sostener el sistema ambiental saludable y conduce al cambio climático.
3.6 Resistencia a los antimicrobianos y cambio climático:

En relación con el sistema alimentario
Nos enfrentamos no solo al cambio climático, sino también a la disminución de la biodiversidad, la escasez de
tierras fértiles, humedales y contaminación. La biodiversidad de los organismos macroscópicos se
ociosamente disminuyendo debido a actividades antropogénicas, lo que sugiere que la biodiversidad
También disminuirá la cantidad de microorganismos específicos del hospedador de especies animales y vegetales.
Por el contrario, existe una falta de conocimiento sobre las conexiones entre microorganismos
ismos y cambio climático antropogénico.
Aunque los microorganismos son cruciales para regular el cambio climático, son
rara vez es el foco de los estudios sobre el cambio climático (Cavicchioli et al. 2019). Somos dramati-
afectando de manera importante a nuestro sistema mundial de producción de alimentos, la calidad del aire y de la
agua y nuestra exposición a enfermedades infecciosas causadas por patógenos resistentes a los medicamentos.
Los cambios en los sistemas de soporte vital natural ya están afectando nuestra salud y son
proyectado para impulsar gran parte de la carga mundial de enfermedades infecciosas (Robinson et al.
Página 86
2018). Los sistemas, factores, componentes y controladores se influyen mutuamente

de una manera compleja y distinta, ya sea directa o indirectamente. El sistema alimentario saludable
El desarrollo también requiere la interacción equilibrada del medio ambiente, la salud, la política,
economía y sociedad. No es vago decir que la resistencia a los antimicrobianos, el clima
cambio, y el sistema alimentario son todas partes de un ecosistema y, por lo tanto, poseen un
fuerte relación entre sí. Por ejemplo, casi 400.000 personas mueren porque
de enfermedades transmitidas cada año, debido al impacto del cambio climático en la producción de alimentos
producción, procesamiento y consumo (Panel Intergubernamental sobre Cambio Climático
2014). La resistencia a los antimicrobianos es una preocupación creciente para los responsables políticos, ya que no es una novedad
clase de antibiótico ha salido al mercado desde 1987 (Nelson et al.2019). Comida y
La Organización de Agricultura estima que 820 millones de personas se ven afectadas por los alimentos
insuficiencia debido a los efectos del cambio climático (FAO et al.2019). Esto plantea una sig-
amenaza significativa para la seguridad alimentaria mundial. Nos acercamos al capítulo de manera más holística, para
dar vista mediante la construcción de una relación sólida y coherente entre las resistencias antimicrobianas
tancia, el cambio climático y el sistema alimentario. Esto finalmente conducirá a la apertura de
nueva ventana y llenar el vacío entre los responsables de la formulación de políticas para tomar una mejor decisión.
El sistema alimentario es una parte esencial e integral de toda la biomasa viva, ya sea en
Restrial o marino. Las plantas, animales y microbios son entidades vivientes y tienen
intervenido en la producción, consumo y emisión de energía. Ellos toman y
emiten varias formas de energías en diferentes etapas de su ciclo. La interconexión
dimensiones de los sistemas alimentarios como la economía, la política, el medio ambiente, la salud y la
Todos desempeñan un papel indígena en la mejor nutrición de la seguridad alimentaria,
seguridad y salud nutricional (HLPE 2017 ).
El medio ambiente es una fuerza vital que controla la eficiencia de los nutrientes básicos y
integridad de un sistema alimentario saludable y equilibrado. Cualquier cambio de clima o incluso pequeño
Los cambios estacionales y los fenómenos meteorológicos extremos provocan una pérdida de productividad de los cultivos en
el nivel de producción y el brote de ciertas enfermedades transmitidas en el consumo
nivel. Por ejemplo, los cambios climáticos como las inundaciones y las altas temperaturas han sido
conocido por aumentar la prevalencia de enfermedades transmitidas por alimentos, campilobacteriosis y
Salmonelosis (Lago 2017 ). Por lo tanto, la interacción de los microorganismos y el clima
cambiar también a la inversa, muestra que hay una enorme cantidad de mecanismos
operando simultáneamente y es solo el comienzo de explorar el microbiano
interacción con el cambio climático.
Además, el desplazamiento y la deriva cambian por componentes climáticos, como el viento, la temperatura.
peratura, humedad, sequías, inundaciones, etc., conduce a la erosión del suelo y al medio ambiente.
contaminación. Debido a tal adversidad, el nicho natural de las comunidades microbianas
también herido, perturbado. Este dilema se agrava cuando el enfoque interactuado
se inicia por microbios, lo que desencadena su respuesta de resistencia entre animales, humanos
y el medio ambiente. Entonces, el equilibrio del nivel de seguridad alimentaria cae en términos de su
calidad eficiente de los ingredientes debido al alto crecimiento microbiano (Hammond et al. 2015),
a temperatura elevada en la mayoría de los alimentos. Todo el sistema alimentario se vuelve com-
prometido en cuanto a calidad y cantidad. El conjunto colectivo de daños luego daña
entre sí y plantea graves problemas a otras cadenas de sistemas, así como, por ejemplo, la educación.
ción, pobreza. Además de estos, ciertos tipos de analogías y conceptos paralelos contribuyen
ute en la resistencia a los antimicrobianos y el sistema alimentario. El ascendente es el concepto de
Página 87
72 M. Mohsin y col.
"Resiliencia". La resiliencia, sin embargo, es un término que se toma prestado desde 1973 del
sistema ecológico, que significa la tendencia o capacidad de un sistema de volver a su
estado original después de haber sido perturbado. Asimismo, el concepto de resiliencia en la alimentación
El sistema y la cadena alimentaria se denomina resiliencia del sistema alimentario (Tendall et al. 2015 ). En
Por otro lado, ya existen ciertos conceptos conocidos relacionados con la resistencia a los antibióticos.
y la “resiliencia a los antibióticos” es apenas el comienzo de un nuevo concepto (Carvalho et al.
2019). Los eventos de enfriamiento (La Niña) y calentamiento (El Niño) en el Océano Pacífico
crear alternativamente efectos más cálidos y más fríos; que tienen un impacto de gran alcance en
el equilibrio natural del clima global y el tiempo en todo el mundo. Recientemente
observado en China, ambos ciclos tienen un efecto notable en la producción de cultivos
rendimiento (Li et al. 2019 ). Los cambios estacionales a corto plazo afectan localmente en el tiempo.
nivel, mientras que un cambio silencioso a largo plazo crea una amenaza eterna a nivel mundial.
Desafortunadamente, la adición de actividades antropogénicas, emisión de dióxido de carbono
y la emisión de metano de los animales en pastoreo representa más (Van Zanten et al. 2019 )
y uso de antibióticos en el sector humano y veterinario (Nelson et al. 2019 ) da
aceleración al cambio climático.
3.6.1 Resistencia a los antimicrobianos y cambio climático: impacto

sobre agricultura y producción de alimentos sostenibles
Se ha estimado que la tasa de consumo de antibióticos aumentará con el tiempo desde

63.000 toneladas (Van Boeckel et al. 2015 ) a 240.000 toneladas (Grace2015 ), pero varió
ies significativamente entre países debido a la mala vigilancia. Aunque, pareca
ser obvio que la tasa de consumo en humanos, agricultura y animales es cada vez mayor
ing con el tiempo. Según estimaciones, el consumo de antibióticos en la agricultura
aumento de 2010-2030 en un 67 por ciento (Van Boeckel et al. 2015 ). El uso de anti-
bióticos en el ganado también ha aumentado, más del 70% en los EE. UU. y más del 50% de
Los antibióticos se consumen en el sector ganadero (O'Neill 2016b ).
Entre los diferentes usos de los antibióticos, el uso de antibióticos para promover la
el crecimiento de los animales es el más controvertido. Sin duda, es rentable y tiene
valor pero a gran escala, tiene un efecto dañino eterno sobre la salud de la población.
Además, se convierte en un fenómeno comúnmente observado, que el uso a largo plazo de
antibióticos hace que la población bacteriana se resista a los antibióticos y la evidencia sugiere
sugirió que incluso un uso bajo o un nivel de uso subterapéutico hacen que las bacterias sean resistentes
(Allen 2014). Ha habido una alta prevalencia de genes de resistencia a antibióticos en
tierra agrícola con el uso de antibióticos en comparación con la agricultura sin antibióticos
tierra (Zhu et al. 2013). Esto muestra claramente la amenaza para la salud humana, ya que muchos
los países ahora están revisando su uso y consumo de antibióticos en la agricultura,
ganado y en el lado clínico a un nivel óptimo, para limitar y controlar los antimicrobianos
problema de la resistencia a los microorganismos. El 40% del medio terrestre ha sido ocupado
por el sector agrícola, y en el futuro, esta proporción se ha estimado en
aumentar aún más, lo que afectará drásticamente el carbono, el nitrógeno y el fósforo
fijación. Los cambios en estos ciclos pueden conducir a la pérdida de biodiversidad (Lehman et al.
Página 88
2017), específicamente del microorganismo (Dai et al.2018 ). El uso de plantas y

Los microbios asociados a animales ahora se están apreciando y llamando la atención, como una apuesta
ter enfoque para sostener la agricultura y, por lo tanto, la producción de alimentos en la era del clima
cambio y resistencia a los antimicrobianos. Las bacterias metanogénicas producen metano.
(un gas de efecto invernadero) en entornos anaeróbicos naturales y artificiales, mientras que el metano
(CH 4 ) también se produce y se asocia con combustibles fósiles. El saldo de CH 4 tiene
regulado en el medio ambiente de forma natural, pero las comunidades microbianas presentes
en la tierra, suelo, agua, etc. oxidan el CH 4. Desafortunadamente, la cantidad de CH 4 ha
ha aumentado desde 2014-2017, pero la causa real aún no está clara (Nisbet et al.
2019). Esto indica un aumento del calentamiento global, contribuyendo así al cambio climático. Sobre el
Por otro lado, el arroz tiene una gran cantidad de consumo, ya que la mitad de la población mundial
consume arroz, contribuyendo con un 20% de emisión de CH 4 de los arrozales, pero la estimación
ción sugiere un aumento en la cantidad porcentual para fines de este siglo aún más
la escalada de la amenaza del cambio climático (Van Groenigen et al. 2013). La carne de
los cerdos y otros animales no rumiantes (aves de corral, pescado) también producen más de 3 a 10
veces CH 4 en comparación con las plantas productoras de alimentos (Ripple et al. 2014).
Sin embargo, la insostenibilidad de la agricultura incita profundamente al uso intensivo
de fertilizantes, cambiando los ciclos biogeoquímicos del carbono, nitrógeno y otros
elementos esenciales, mientras que al mismo tiempo se queman combustibles fósiles en un entorno natural
ronment también es preocupante la producción de alimentos (Steffen et al. 2015; Greaver y col.
2016). Toda la cadena de producción de alimentos se encuentra bajo tal amenaza de
cambios. Las rizobacterias presentes en los nódulos de las raíces de las plantas ayudan en la fijación de
óxido nitroso (N 2 O), un gas de efecto invernadero a gas no invernadero, nitrógeno (N 2 ). Pero
la interrupción de los ciclos geoquímicos a través de actividades antropogénicas en última instancia
perturba la actividad nitrato reductasa de la microbiota del suelo y, por lo tanto, aumenta la
cantidad de N 2 O en la atmósfera que ayuda al aumento del efecto del calentamiento global
(Itakura et al. 2013; Greaver y col. 2016 ).
El cambio climático tiene su mayor impacto en la agricultura, ya que el destino de la producción
La tasa de cultivos y todos los factores ambientales circundantes dependen únicamente del clima.
El tiempo y el clima tienen efectos vulnerables en la agricultura (Howden et al.
2007) como las condiciones óptimas de crecimiento requeridas, tales como lluvia, precipitación, sol
la luz, etc. afectan el desarrollo y la producción. La alta temperatura da como resultado
reducción de los granos de llenado, lo que lleva a una reducción del rendimiento debido a la esterilidad de los granos (Hatfield
et al. 2011 ). El aumento sustancial de la temperatura se ha informado en los últimos
décadas en el mundo de Asia y el Pacífico. Además, la agricultura de la región de Asia y el Pacífico
la producción cultural representa el 37% de las emisiones mundiales, construir explícitamente una asociación
ciación entre la tasa de emisión y los patrones de variación del cambio climático en estas regiones
(Preston y Bathols 2006). Mientras que las cifras más altas de resistencia a los antimicrobianos
Las muertes (4.730.000) estimadas para el año 2050 también caen en Asia. región (O'Neill
2016b ). Esto sugiere rápidamente una relación entre la resistencia a los antimicrobianos y
cambio climático debido al patrón creciente de temperatura en Asia y el Pacífico
regiones.
Página 89
74 M. Mohsin y col.
3.6.2 Enfermedades infecciosas: impacto en la seguridad alimentaria
La biodiversidad de microorganismos tiene una relación significativa con el medio ambiente.

ment; Los peligros del cambio climático afectan la microbiota terrestre y marina.
biomas (Harvell et al. 2002). Los brotes y la propagación de enfermedades solo se pueden controlar
al tener un conocimiento completo sobre la ecología de los microbios con el anfitrión,
respectivos vectores y determinando el papel del medio ambiente en su progresión
(Altizer et al. 2013 ; Johnson y col.2015 ). Existen diferentes niveles entre la enfermedad
emergencia a la progresión, en la que los factores ambientales deciden el destino de la intensidad
sidad o adversidad de la enfermedad. El aumento de la carga de morbilidad se ha asociado con la
aumento de temperatura, como en el caso de la enfermedad de los corales (Randall y Van
Woesik 2015 ). El crecimiento y desarrollo agrícola dependen del clima
condiciones, así como otros componentes bióticos y abióticos, incluida la simbiosis
con microorganismos, secuestro y liberación de varios elementos hasta la
fijación de gases, es decir, CO 2 . El patógeno vegetal específico de la especie tiene una relación específica
relación e impacto en la nutrición y propagación de cultivos en el medio natural.
ambiente. Existe una amplia gama de microorganismos que tienen potencial para
Desarrollar enfermedades de leves a mortales en las plantas y causar daños graves a los cultivos.
frente a las pérdidas económicas (Bebber et al. 2013 ).
La seguridad alimentaria mundial y la producción de alimentos se encuentran, por tanto, bajo la amenaza de
resistencia microbiana, junto con el cambio climático. Tanto la resistencia a los antimicrobianos como
el cambio climático afecta negativamente las prácticas agrícolas sostenibles. La vasta planta
especies específicas de microbios y las enfermedades causadas por ellos hacen que el alimento completo
web comprometida en términos de calidad y cantidad. Ciertos patógenos
tienen una respuesta distinta con las condiciones climáticas, como transmitidas por los alimentos, transmitidas por el agua
y transmitidos por vectores. La agricultura y las acciones humanas están influyendo directamente en la
dispersión de microbios como en el caso de patógenos adoptados por el agro (Croll y McDonald
2017), en la contabilidad dentro del espacio y el tiempo del cambio climático a través de las diferentes
ent regiones y fronteras, es decir, comercio. Estos patógenos adoptados por el agro son más resistentes
tant, más destructivo en el sentido de poseer resistencia a su remedio y
Opciones de tratamiento. La Tabla 3.3 enumera los patógenos y enfermedades infecciosas que tienen un
asociación relativa con el medio ambiente o el cambio climático.
Existe escasez de conocimiento sobre la transmisión de la resistencia a los antimicrobianos
dentro de los entornos agrícolas y a los seres humanos a través de la cadena alimentaria, así como la salud pública
Tabla 3.3 Patógenos y Virus del Nilo Occidental transmitido por vectores , malaria, dengue,
enfermedades en relación con enfermedad de Lyme
cambio climático
Llevado por barco Vibrio spp. No cólera ,
Cryptosporidium spp., Virus de la rota
Aerotransportado Virus de la influenza, virus Hanta,
Coccidioidomicosis
Transmitidos por los
Salmonella
alimentosspp., Campylobacter spp.
Fuente: Adaptado de Cavicchioli et al. ( 2019)
Página 90
Fig. 3.4 Mayor

determinantes de
resistencia antimicrobiana
selección y transmisión:
El uso de
agentes antimicrobianos en
humanos, animales, alimentos y Antimicrobiano
agricultura tiene directa o
Antimicrobiano
efectos indirectos sobre el Resistente Agentes
prevalencia de antibiótico Bacterias
genes de resistencia (ARG)
y el desarrollo de
resistente a los antimicrobianos
bacterias que pueden entrar
La cadena de comida
Resistente a los antibióticos
Genes
riesgos planteados por la liberación agrícola de agentes antimicrobianos, resistencias antimicrobianas

genes tancia y bacterias resistentes a los antimicrobianos en el medio ambiente (Thanner
et al. 2016 ). La vigilancia de estos tres componentes es imprescindible para controlar la
la carga de enfermedades infecciosas y la lucha contra la resistencia a los antimicrobianos (Fig. 3.4 ).
3.7 Orientaciones, desafíos y recomendaciones para el futuro
Por lo tanto, en el orden de ciertos desafíos que atraviesan el sistema alimentario, el clima
cambio, y la resistencia a los antimicrobianos, existe una necesidad urgente de establecer políticas y
metas. Sin duda, algunas organizaciones regionales y globales ya están trabajando para
abordar los problemas respectivos. Darle una mirada despejará el borroso escenario de
sus objetivos y metas. Para garantizar la seguridad alimentaria mundial, el sistema alimentario ha priorizado
diferentes tareas, como lograr el objetivo de desarrollo sostenible (objetivo 2) por año
2030. El objetivo de desarrollo sostenible 2 se centra en su compromiso de poner fin
hambre, lograr la seguridad alimentaria, mejorar la nutrición y promover
agricultura para el año 2030 (Byerlee y Fanzo 2019 ). Interesante saber aquí,
que hay algún eslabón perdido en los objetivos de desarrollo sostenible que se ha
destacado con posibles recomendaciones (Veldhuizen et al. 2020 ), por ejemplo
las diferencias en la cadena alimentaria de productores y consumidores, la cooperación entre los
ya nivel mundial, brecha de comunicación de investigación y políticas que construyen diferencias.
Los programas de administración de antimicrobianos y el trabajo de la OMS / FAO, como el “Plan de acción sobre
Resistencia a los antimicrobianos 2016-2020 ”juega un papel ofensivo para los antimicrobianos
resistencia. Según un informe reciente, la resistencia a los antimicrobianos podría conducir a 24 millones de
pueblo león a la pobreza extrema, para el año 2030 (IACG 2019), mientras que en el otro
mano objetivo de desarrollo sostenible 2 destinado a acabar con el hambre para el año 2030. Pobreza
Página 91
76 M. Mohsin y col.
no puede acabar con el hambre, por lo que para limitar la resistencia a los antimicrobianos y evitar la pobreza
con un sistema alimentario saludable al mismo tiempo; necesitamos medidas especiales de adaptación y
enfoques coordinados. Además, la implementación de sistemas cohesivos e integrados
Los enfoques para mitigar los problemas relacionados con la salud, la alimentación y el medio ambiente son
muy necesario.
Propusimos algunos desafíos más detallados y holísticos, que se enumeran a continuación y
sible recomendación al final para superar estos:
• La predicción y el pronóstico no se pueden poner exactamente en un marco de tiempo debido a ciertos

limitaciones, como el modelado no es un verdadero representante.
• La colaboración es teórica, prácticamente no lo suficientemente amplia entre varios
disciplinas.
• El enfoque “único para todos los tamaños” no puede aplicarse a todas las disciplinas y sistemas.
En primer lugar, el modelado de perturbaciones y problemas no es lo suficientemente cierto en el orden de

su fiabilidad de evaluación. Además, su impacto se mide solo por una
dimensión. Por tanto, una mejor forma de evaluación participando en otros múltiples
sectores es muy necesario. En segundo lugar, existe una enorme brecha entre los diferentes campos que
están afectando silenciosamente y jugando un impacto significativo en la sostenibilidad de otra
sistema. Se necesita una coordinación más amplia e integrada entre todos los
Campos evant. Eso solo se puede hacer sincronizando y compartiendo información,
datos y conocimiento. Por último, es cierto que una política para todos no es confiable en términos
de implementación y no puede cubrir todos los aspectos. Sin embargo, es posible que "todas las diferencias
diferentes tamaños encajan para hacer un scrabble ”. Esto abrirá una nueva sala para hacer
decisiones más eficaces en lugar de tomar medidas y políticas individuales de
sistemas. La vista cruzada en los sistemas dará espacio para establecer una mejor
enfoque para corregir la resistencia a los antimicrobianos, el cambio climático y el sistema alimentario. Más
El análisis de la resistencia a los antimicrobianos y la evolución climática es imperativo para
determinar si los posibles efectos del cambio climático sobre la resistencia a los antimicrobianos
hacerse más grande en el futuro.
3.8 Conclusión
El suministro y el sistema de alimentos son vulnerables al problema de la resistencia a los antimicrobianos
y el cambio climático puede exacerbar la resistencia a los antimicrobianos que, en última instancia, es
una amenaza para la calidad y la seguridad alimentaria. Tanto la resistencia a los antimicrobianos como el clima
el cambio debe ser monitoreado de cerca. La interacción de las comunidades microbianas con
El clima, especialmente en los ecosistemas marinos, terrestres y agrícolas, tiene un importante
papel en el sostenimiento del equilibrio ecológico. Sin embargo, actividades antropogénicas como
la agricultura, la industria y los sistemas de producción intensiva de alimentos han
aumentó la emisión de gases de efecto invernadero, mientras que al mismo tiempo, los antibióticos
el uso excesivo en el sector humano y veterinario se ha añadido como característica complementaria. Debajo
el doble desafío de la resistencia a los antimicrobianos y el cambio climático, el sistema alimentario
se ha visto comprometida cualitativa o cuantitativamente, y la alimentación mundial
Página 92
La amenaza a la seguridad ha aumentado que antes. Desarrollo de producción animal innovadora

y estrategias de gestión de residuos para reducir la resistencia a los antimicrobianos en la producción de alimentos.
sistema de producción, manteniendo la productividad y la rentabilidad, el bienestar animal,
la inocuidad y seguridad alimentaria y la calidad ambiental es el camino a seguir para hacer un
sistema alimentario saludable en nuestro planeta.
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Página 97
Capítulo 4
Enfoques In Silico para la priorización de fármacos
Objetivos en patógenos
Mariana Santana, Stephane Fraga de Oliveira Tosta, Arun Kumar Jaiswal,

Letícia de Castro Oliveira, Siomar C. Soares, Anderson Miyoshi,
Luiz Carlos Junior Alcantara, Vasco Azevedo y Sandeep Tiwari
Resumen La resistencia a los antimicrobianos es un proceso evolutivo natural en respuesta a

exposición a antimicrobianos; sin embargo, el uso indiscriminado de antimicrobianos se está acelerando
errar esta progresión. El desarrollo de resistencia ocurre cuando los microorganismos
Los ismos desarrollan un mecanismo para evadir el daño causado por el contacto con antimicrobianos.
medicamentos, como antibióticos, antifúngicos, antivirales, antipalúdicos y antihelmínticos,
que implica cambios genéticos. Las infecciones por patógenos resistentes también provocan una
mayor costo de atención médica (presupuesto estimado de $ 20 mil millones anuales en los Estados Unidos)
Mariana Santana y Stephane Fraga de Oliveira Tosta contribuyeron igualmente con todos los demás
contribuyentes.
M. Santana · SF de Oliveira Tosta · A. Miyoshi · V. Azevedo ( ✉ ) · S. Tiwari ( ✉ )

Instituto de Ciencias Biológicas, Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG),
Belo Horizonte, MG, Brasil
AK Jaiswal
Instituto de Ciencias Biológicas, Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG),
Belo Horizonte, MG, Brasil
Departamento de Inmunología, Microbiología y Parasitología, Instituto de Ciencias Biológicas

y Ciencias Naturales, Universidad Federal de Triângulo Mineiro (UFTM),
Uberaba, MG, Brasil
L. de Castro Oliveira · SC Soares

Departamento de Inmunología, Microbiología y Parasitología, Instituto de Ciencias Biológicas
y Ciencias Naturales, Universidad Federal de Triângulo Mineiro (UFTM),
Uberaba, MG, Brasil
LCJ Alcantara
Laboratório de Flavivírus, Instituto Oswaldo Cruz, FIOCRUZ, Rio de Janeiro, Brasil
Página 98
84 M. Santana y col.
Estados) en comparación con las infecciones no resistentes debido a una mayor duración de la enfermedad / hospitalización
Talización, pruebas adicionales y uso de medicamentos más costosos.
La genómica comparada asociada con Pangenómica, genómica sustractiva,
La bioinformática estructural y los enfoques de análisis de las vías metabólicas son actualmente
aplicado para alcanzar el desarrollo de nuevos antibióticos y combatir las resistencias antimicrobianas
tance. El desarrollo de fármacos dirigidos retiene los principales desafíos de la selección de candidatos
a experimentos y ensayos clínicos in vitro e in vivo . Sin embargo, los avances en ciencia
conocimiento e investigación y desarrollo, el advenimiento de enfoques ómicos para
Por ejemplo, avances en genómica, transcriptómica, proteómica y bioinformática.
conducir a una 'era de big data' que mejoró la identificación de objetivos putativos a través de la
aplicación de herramientas in silico que acortaron el cronograma de manera rentable.
En este capítulo, nos centramos en diferentes estrategias bioinformáticas para priorizar
dianas farmacológicas en patógenos.
Palabras clave Resistencia a los antimicrobianos · Genómica comparada · Próxima generación

secuenciación · Pangenómica · Genómica sustractiva · Priorización de dianas de fármacos ·
Reconstrucción de la vía metabólica
4.1 Introducción
La resistencia a los antimicrobianos es un proceso evolutivo natural en respuesta a los antimicrobianos.

exposición biológica al medio ambiente; sin embargo, el uso indiscriminado de antimicrobianos
está acelerando su progresión (Holmes et al. 2016 ). El desarrollo de la resistencia
ocurre cuando los microorganismos desarrollan el mecanismo para evadir el daño, por ejemplo, drogas
inactivación / alteración, bombas de eflujo, pérdida de porina, formación de biopelícula, reducción de
acumulación celular de fármaco, modificación de los sitios de unión del fármaco, causada por el con-
tacto con medicamentos antimicrobianos, como antibióticos, antifúngicos, antivirales,
antipalúdicos y antihelmínticos, lo que implica cambios genéticos (Santajit y
Indrawattana, 2016). Como resultado, el medicamento / tratamiento se vuelve ineficaz y el
la infección persiste en el cuerpo, aumentando el riesgo de contagio a otras personas, enfermedades prolongadas
ness, invalidez y muerte. Asimismo, los procedimientos médicos importantes, como el trasplante de órganos,
plantación, quimioterapia contra el cáncer, control de la diabetes y cirugía, sería
comprometida. Las infecciones por patógenos resistentes también provocan una mayor atención de la salud.
costo (estimado en $ 20 mil millones anuales en los Estados Unidos) en comparación con
Infecciones no resistentes debido a una mayor duración de la enfermedad / hospitalización, adicional
pruebas y uso de fármacos más caros (Marston et al. 2016).
El conocimiento de los rasgos antimicrobianos es esencial para comprender la ganancia de resistencias.
tancia y cómo superarla. Otros factores relevantes que influyen en la prevalencia de
resistencia son las interacciones entre el fármaco patógeno y el huésped patógeno, la tasa de
mutación de microorganismos, información de resistencia cruzada, selección de co-resistencia a
medicamentos no relacionados, y las tasas de transmisión entre humanos, animales y el medio ambiente
ambiente. Por lo tanto, la educación de los profesionales de la salud y los
Página 99
4 Enfoques In Silico para priorizar los objetivos de los fármacos en patógenos 85
población es un paso clave para prevenir la resistencia a los antimicrobianos, y junto con la
La implementación de programas de administración de antimicrobianos en entornos de atención de salud podría
mejorar la prescripción de antimicrobianos (Marston et al. 2016 ). De hecho, el 50% de los prescritos
Los antimicrobianos se consideran innecesarios y, a menudo, los medicamentos se administran sin
supervisión profesional (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades 2013).
Asimismo, el uso de antimicrobianos como promotores del crecimiento animal y en rutina
La prevención de infecciones en el ganado ayuda aún más a la diseminación de la resistencia a los medicamentos, y
El uso de antimicrobianos en la producción de alimentos es en realidad mayor que en el entorno clínico.
(80% del consumo total de antibióticos en los Estados Unidos) (Van Boeckel et al.
2015). Estos complican el escenario de resistencia general, ya que la mayoría de los medicamentos
considerados "médicamente importantes" para los seres humanos también se aplican a los animales. Es más,
esta práctica comprende el 62% de los antibióticos utilizados actualmente y el resto
El porcentaje también puede tener un papel (directo o indirecto) (Marston et al. 2016 ).
4.2 Principales características de la resistencia a los antimicrobianos
La adquisición de resistencia se informó incluso antes de la 'era dorada' de la

crobiales, pero la presión selectiva cedida para entonces permitió una proliferación masiva
y hoy en día enfrentamos un desafío sin precedentes en el cuidado de la salud con todo el mundo
repercusiones (Balouiri et al. 2016 ; Mayers y col.2017 ). El cese de antimicro-
selecciones biales no revierte el problema, si la ganancia de resistencia ya estaba comprendida
tomado, pero disminuiría su expansión y evitaría que otros patógenos se conviertan en
resistentes, minimizando la emergencia (Holmes et al. 2016 ). Por lo tanto, el desarrollo
El desarrollo de enfoques nuevos y alternativos para tratar enfermedades inducidas por patógenos es esencial
Es necesario realizar esfuerzos y esfuerzos para evitar posibles resultados nocivos y
posible escenario en el que se repita una gran resistencia. La mitigación debe
también involucran factores de salud pública como un mejor acceso al saneamiento y limpieza
agua, el alcance de las políticas de inmunización, el control de calidad de los antimicrobianos y
optimización de diagnóstico BIAL (Roca et al. 2015 ; Balouiri et al. 2016; Marston
et al. 2016).
La terapia antimicrobiana generalmente se inicia antes de la identificación de la causa
patógeno activo; por lo tanto, un diagnóstico rápido y programas de administración podrían optimizar
tratamientos evitando terapias antimicrobianas innecesarias pudiendo diferenciar
colonización por infección y bacteriana por infecciones virales. Los biomarcadores son
que se utiliza para respaldar el diagnóstico y guiar a los profesionales de la salud a recetar
el mejor tratamiento disponible (Zaas et al. 2013). La vacunación es un enfoque de prevención
que puede eludir el problema de la resistencia a los antimicrobianos, ya que evitaría la
infección y, en consecuencia, el uso de antimicrobianos. Por ejemplo, mundo mejorado
una amplia cobertura de la vacuna contra Streptococcus pneumoniae podría prevenir
11,4 millones de días de antibióticos al año en niños menores de 5 años (Laxminarayan et al.
2016). Además, las estrategias anti-virulencia, anticuerpos monoclonales, humanizados
Las inmunoglobulinas y los bacteriófagos (terapia con fagos) se utilizan para el tratamiento.
Página 100
y prevención contra enfermedades infecciosas con resultados prometedores (Hauser et al. 2016 ;
Marston y col. 2016 ).
Sin embargo, las mitigaciones por sí solas no son suficientes para superar la amenaza de los antimicro-
siendo necesaria la resistencia bial un compromiso internacional. La implementación
de las prácticas mundiales para prevenir la propagación de la resistencia es urgente y requiere
medidas. La Organización Mundial de la Salud estableció un plan de acción global sobre
resistencia microbiana en 2015 para presentar el enfoque de 'una sola salud' para combatir los antimicrobianos
resistencia a losabarca
Esta propuesta cultivos y alcanzar
varios una
sectores nueva era de desarrollo
internacionales, sostenible
incluidas las (OMS
principales 2015).
partes interesadas:
ers por ejemplo; industria alimentaria y farmacéutica, finanzas, medio ambiente, academia,
y el gobierno, la medicina humana y veterinaria, la agricultura y los
consumidores, todos juntos para lograr un objetivo común. El plan de acción se estableció con cinco
objetivos principales:
• Mejorar la conciencia y la comprensión de la resistencia a los antimicrobianos mediante

comunicación, educación y formación eficaces;
• Fortalecer la base de conocimientos y evidencias a través de la vigilancia y
investigar;
• Reducir la incidencia de infecciones mediante saneamiento, higiene y
medidas de prevención de infecciones;
• Optimizar el uso de medicamentos antimicrobianos en la salud humana y animal;
• Desarrollar el caso económico para la inversión sostenible que tenga en cuenta
las necesidades de todos los países y aumentar la inversión en nuevos medicamentos, diagnósticos
herramientas de tic, vacunas y otras intervenciones.
Además, el Grupo Asesor de la OMS sobre Vigilancia Integrada de

Resistencia a los antimicrobianos (AGISAR), junto con expertos mundiales, publicaron
En 2018 publicó una actualización (sexta revisión) de antimicrobianos de importancia médica para
gestión del riesgo de resistencia debido al uso no humano (Tabla 4.1) (OMS 2018a).
La actualización de la 'Lista de la OMS de antimicrobianos de importancia crítica para los seres humanos
Medicina '(Lista de la CIA de la OMS) ocurre regularmente para (i) adquirir conocimientos, (ii) proporcionar
orientación sobre la asignación de recursos y la priorización de la evaluación de riesgos para los nuevos
y medicamento existente, (iii) estimar las consecuencias del peligro, y (iv) restringir el uso de
antimicrobiano específico en países o en todo el mundo.
La progresión del plan de acción está disponible en una base de datos (https: // amrcountry-
progress.org/ ) cumplimentado por cada país (es decir, cuestionario de autoevaluación) sobre
el desarrollo de sus planes de acción nacionales de resistencia a los antimicrobianos, el trabajo
con múltiples sectores, y la implementación de acciones clave para abordar los
resistencia bial. El encuentro internacional y los planes de acción ya están generando
resultados que podrían mejorar el problema de los antimicrobianos. Por ejemplo, las políticas fueron
adoptada en los países europeos para restringir el uso de antimicrobianos como promotores animales
ers; Sin embargo, las pautas no limitan el uso de antimicrobianos a humanos o animales.
para evitar el cruce de la resistencia.
Página 101
Cuadro 4.1 Lista de la OMS de antimicrobianos de importancia crítica para la medicina humana de 2019 (OMS
Lista de la CIA). Lista y clasificación de antimicrobianos importantes para la medicina humana. Algunos
Los antimicrobianos se usan solo en personas, algunos tanto en personas como en animales (p. ej., eritromicina,
ampicilina, colistina)
Clase de antimicrobianos Ejemplo de antimicrobiano (s)

Antimicrobianos de importancia crítica
Aminoglucósidos Gentamicina
Ansamicinas Rifampicina
Carbapenémicos y otros penems Meropenem
Cefalosporinas (tercera, cuarta y quinta generación) Ceftriaxona, cefepima, ceftarolina y
Ceftobiprol
Glucopéptidos Vancomicina
Glicilciclinas Tigeciclina
Lipopéptidos Daptomicina
Macrólidos y cetólidos Azitromicina, eritromicina,
Telitromicina
Monobactamas Aztreonam
Oxazolidinonas Linezolid
Penicilinas (antipseudomonas) Piperacilina
Penicilinas (aminopenicilinas) Ampicilina
Penicilinas (aminopenicilina con betalactamasa Amoxicilina-ácido clavulánico
inhibidores)
Derivados del ácido fosfónico Fosfomicina
Polimixinas Colistina
Quinolonas Ciprofloxacina
Medicamentos utilizados únicamente para tratar la tuberculosis u otros
Isoniazida
enfermedades micobacterianas
Antimicrobianos de gran importancia
Amphenicoles Cloranfenicol, tiamfenicol
Cefalosporinas (1.a y 2.a generación) y Cefazolina
cefamicinas
Lincosamidas Clindamicina
Penicilinas (amidinopenicilinas) Mecilinam
Penicilinas (espectro estrecho) Benzatina-bencilpenicilina,
Fenoximetilpenicilina
Penicilinas (antiestafilocócicas) Flucloxacilina
Ácidos pseudomónicos Mupirocina
Riminofenazinas Clofazimina
Antibacterianos esteroides Acido fusidico
Estreptograminas Quinupristina / Dalfopristina
Sulfonamidas, inhibidores de la dihidrofolato reductasa Sulfametoxazol, trimetoprima
y combinaciones
Sulfonas Dapsona
Tetraciclinas Clortetraciclina
(continuado)
Página 102
Clase de antimicrobianos Ejemplo de antimicrobiano (s)

Antimicrobianos importantes
Aminociclitoles Espectinomicina
Polipéptidos cíclicos Bacitracina
Nitrofurantoínas Nitrofurantoína
Nitroimidazoles Metronidazol
Pleuromutilinas Retapamulina
Adaptado de OMS ( 2018a)
4.3 Resistencia en bacterias
Los casos más conocidos de resistencia se documentan mediante el uso de antibióticos.

El mal uso de antibióticos conduce a la pérdida de las bacterias comensales, que son
responsable del bienestar del anfitrión, especialmente en el intestino, y esta imprudencia colocó
nosotros en una 'era post-antibióticos'. La disbiosis inducida por antibióticos es un problema médico importante
en términos de costos de salud y que amenazan la vida. Los patobiontes y los patógenos prosperan durante
disbiosis principalmente porque son capaces de adaptarse y crecer demasiado en esos nuevos
condiciones que pueden conducir a infecciones oportunistas (Round y Mazmanian 2009 ;
Nicholson y col. 2012 ; Rigottier-Gois y col.2014 ).
Los tratamientos con antibióticos aumentan la frecuencia de multirresistencia
bacterias, como los enterococos resistentes a la vancomicina (por ejemplo, Enterococcus faecalis y
E. faecium) , Clostridioides difficile , Mycobacterium tuberculosis, Escherichia coli,
Klebsiella pneumoniae , Neisseria gonorrhoeae y resistente a la meticilina
Staphylococcus aureus (MRSA). Una vez que se interrumpe el uso de antibióticos, el intestino
La restauración de la microbiota puede ser rápida o tardar meses en surgir dependiendo de la causa
ción (Jernberg et al. 2007 ; Brandl et al. 2008; Úbeda y col. 2010; Becattini et al.
2016). La resistencia a múltiples fármacos corresponde a una alta carga y un peligro prevalente para
la salud pública está asociada con infecciones nosocomiales generalizadas en el
comunidad, aumento de la morbilidad y mortalidad, altos costos de atención médica (es decir, anualmente
entre $ 21 mil millones y $ 34 mil millones en los Estados Unidos) y el uso de antibióticos (Singh
2013; Tanwar y col. 2014). La tuberculosis es uno de los peligros bacterianos más prevalentes.
SDRA. Los casos relacionados con la tuberculosis multirresistente fueron unos 480.000, en
2014, sin embargo, solo una cuarta parte (123.000 casos) se detectaron y notificaron; sin embargo, solo
la mitad fueron tratados con éxito. La carga de la tuberculosis es mucho mayor si se considera
Teniendo en cuenta que solo el 3,3% de los pacientes estaban infectados con una cepa resistente a múltiples fármacos.
En 2017, la OMS publicó una lista de 'patógenos prioritarios' resistentes a los antibióticos con 12
familias de bacterias que representan una amenaza para la salud humana, para instigar la vigilancia y
promover la investigación y el desarrollo de nuevos antibióticos (Cuadro 4.2). La lista incluye
bacterias resistentes a múltiples fármacos y amenazas nosocomiales divididas en 3 categorías
según la urgencia de nuevos antibióticos: prioridad crítica, alta y media.
Página 103
Cuadro 4.2 Prioridad de la OMS para 2017: lista de patógenos para la investigación y el desarrollo de nuevos antibióticos.
Se seleccionaron doce familias bacterianas y se dividieron en tres categorías según su prioridad.
estado. La lista destaca la necesidad de investigación y el desarrollo de nuevos medicamentos para estos
bacterias. Tabla adquirida de https://www.who.int/news-room/detail/27-02-2017-who-publishes-list-of -
bacterias-para-las-cuales-se-necesitan-con-urgencia-nuevos-antibióticos
Prioridad Bacterias Resistencia antibiótica

Crítico Acinetobacter baumannii Resistente a carbapenémicos
Pseudomonas aeruginosa Resistente a carbapenémicos
Enterobacterias Resistente a carbapenémicos
Productor de beta lactamasa de espectro extendido
Elevado Enterococcus faecium Resistente a la vancomicina
Staphylococcus aureus Resistente a la meticilina
Vancomicina: intermedia y resistente
Helicobacter pylori Resistente a claritromicina
Campylobacter spp . Resistente a fluoroquinolonas
Salmonellae Resistente a fluoroquinolonas
Neisseria gonorrhoeae Resistente a cefalosporinas
Resistente a fluoroquinolonas
Medio steotococos neumonia Penicilina - no susceptible
Haemophilus influenzae Resistente a ampicilina
Shigella spp . Resistente a fluoroquinolonas
4.4 Resistencia en hongos
Los hongos patógenos causan muchas enfermedades potencialmente mortales (p. Ej., Fungemia, meningitis).
tis, neumonía) y enfermedades crónicas graves (p. ej., aspergilo-
sis, aspergilosis broncopulmonar alérgica y pulmonar obstructiva crónica
enfermedad). Las infecciones por hongos se asocian normalmente con condiciones de salud subyacentes.
(por ejemplo, inmunosupresión) y el resultado favorable está relacionado con
el diagnóstico y la terapia antifúngica eficaz (Brown et al. 2012). Fármaco antifúngico
la resistencia ocurre con todas las clases de fármacos y la ganancia de resistencia a una clase o más
complica, ya que las opciones antimicóticas son limitadas (p. ej., azoles, equinocandinas, poli-
enes y flucitosina) (Odds et al. 2003 ; Perlin y col. 2017). El uso de fungicidas en
La agricultura aumenta aún más la resistencia a los medicamentos y da como resultado reservorios para
patógenos y pueden excluir a la mayoría de todas las opciones de tratamiento / (Perlin et al. 2017).
Además, la formación de biopelículas está asociada con la resistencia a la mayoría de los fármacos.
clases (Ramage et al. 2012). Para superar la diseminación de la resistencia, los antimi-
Programas de administración de cultivos, que son distintivos para cada institución / atención médica.
Los enfoques basados en el centro y el diagnóstico son esenciales y pueden reducir el
sin disminuir el costo de la salud (Andes et al. 2009; Barnes y col. 2009 ; Perlin
et al. 2017).
Los patógenos resistentes a los medicamentos más preocupantes son Aspergillus spe-
cies y de Candida glabrata y C. auris resistentes a múltiples fármacos . Algunos síntomas
causadas por esos y otros hongos a menudo se confunden con infecciones provocadas por bacterias (p. ej.
Página 104
meningitis criptocócica; Infección por cándida o colonización de las vías respiratorias o

tracto urinario; neutropenia febril en leucemia; Bronquitis por Aspergillu en bronquios
tasis; y sinusitis fúngica alérgica, crónica e invasiva y Pneumocystis pneumo-
nia en pacientes VIH negativos) y el diagnóstico preciso es crucial para evitar los antibióticos.
y / o antifúngicos mal uso (Denning et al. 2017).
4.5 Resistencia en virus
Los virus tienen una capacidad innata para evadir los medicamentos antivirales, ya que su replicación es propensa a
una alta tasa de error (Sanjuán et al. 2010 ). Por tanto, la ganancia de resistencia, que normalmente
implica algún tipo de interferencia en la interacción proteína-proteína (PPI) o una mutación
en el sitio de unión del fármaco, implica un equilibrio entre la capacidad de evadir la selección
presión positiva sin afectar la aptitud del patógeno (Götte 2012; Wensing y col.
2017). Muchos factores contribuyen a la capacidad del virus para vencer a los medicamentos antivirales, como
su tasa de replicación y mutación, aptitud viral y carga, siendo específica para cada fármaco /
microorganismo (Mason et al.2018). Una replicación rápida / una carga viral más alta conducen a una
mayor frecuencia de mutación, mientras que la aptitud viral determina si el patógeno
puede competir y sobrevivir en el medio ambiente (bajo presión antiviral) después de la
mutación. Los virus que denotan las principales preocupaciones para la salud humana son los
virus de inmunodeficiencia (VIH), hepatitis B (VHB) y C (VHC) e Influenza.
El VIH es un problema global que hoy en día afecta especialmente a los países en vías de desarrollo
y actualmente tiene una variedad de opciones de tratamiento (por ejemplo, más de 30 antivirales, nucleósidos
inhibidores de la transcriptasa inversa, inhibidores de la proteasa y transcriptasa inversa no nucleósida
inhibidores de la scriptasa) (Larder y Kemp 1989; De Clercq y Li 2016; Mason y col.
2018). La recomendación de la OMS es que todas las personas infectadas tomen medidas antirretrovirales.
tratamiento viral, que aumenta la probabilidad de desarrollar resistencia antiviral y
esta perspectiva exige un seguimiento constante para prevenir la propagación del VIH. Virus de la gripe
causa infecciones respiratorias graves con epidemias anuales, pandemias y endémicas
infecciones debido a su rápida y constante evolución (Lee e Ison 2012 ). Antivirus
están asociados con la mejora general y la eliminación de la enfermedad; sin embargo,
La resistencia representa un problema de salud importante. Las cepas resistentes a los antivirales no son
afectados por la terapia con medicamentos y conservan la capacidad de replicación y transmisión, siendo
responsable de los brotes graves (Li et al. 2015).
4.6 Resistencia en parásitos
Los parásitos causan numerosas enfermedades graves que normalmente dependen por completo de
medicamentos antiparasitarios, debido a la falta de incentivos económicos para la investigación y el desarrollo
ment (Elsheikha et al. 2011 ; Secor et al. 2015). La resistencia a los antiparasitarios está vinculada
con características biológicas del patógeno que les permite escapar de la droga
efecto, que es un vínculo directo con las interacciones del huésped patógeno. Además,
Página 105
Las enfermedades parasitarias son frecuentes en los países en desarrollo donde la población sufre
de la desnutrición y tienen un acceso deficiente a agua potable y un saneamiento adecuado, factores
que dan como resultado un sistema inmunológico debilitado (Secor et al. 2015 ).
La malaria es una enfermedad parasitaria causada principalmente por Plasmodium falciparum y
P. vivax. El parásito es transmitido por el mosquito Anopheles e inicialmente infecta
eritrocitos y una vez en el torrente sanguíneo, en casos graves puede llegar al cerebro
ing a la malaria cerebral. El tratamiento se centra en una combinación a base de artemisinina.
terapias con una tasa de eficacia global del 95% con resistencia a múltiples fármacos descrita
parásitos observados en la frontera entre Camboya y Tailandia (Secor et al. 2015 ). La propagación
de cepas resistentes a otras partes del mundo podría plantear un importante desafío para la salud pública
poner en peligro y poner en peligro importantes avances recientes en el control del paludismo. En 2017, 219 millones
Se notificaron casos de malaria con 435.000 muertes en todo el mundo (OMS, 2018b).
Aproximadamente el 70% de los casos notificados se concentraron en África e India. A
nueva vacuna experimental mostró protección parcial contra P. falciparum en niños
dren y fue recomendado por la OMS para una introducción piloto en Ghana, Malawi y
Kenia. Esta nueva estrategia puede disminuir el problema de resistencia antiparasitaria y la
carga global de la enfermedad.
Soportando los obstáculos generados por el uso de antimicrobianos, la prevención de
una mayor propagación de la comunidad resistente a los antimicrobianos, y la inhibición de la propagación
Los patógenos son de suma importancia y requieren sinergias, superposiciones,
y enfoques complementarios. No existe una solución única y multidisciplinar
táctica es el mejor camino para garantizar y soportar el acceso a antimicrobianos eficaces
terapias.
La búsqueda de tratamientos alternativos (por ejemplo, compuestos antimicrobianos, bacterio-
fagos y enzimas asociadas a fagos, y dianas farmacológicas alternativas) denota una viabilidad
opción para reemplazar los antimicrobianos como la principal fuente de tratamiento (Bragg et al.2018).
El desarrollo de fármacos dirigidos retiene grandes retos de la selección de candidatos a en
experimentos y ensayos clínicos in vitro e in vivo . Sin embargo, los avances en ciencia
conocimiento (es decir, enfermedades y patógenos) e investigación y desarrollo, el advenimiento de
enfoques ómicos (por ejemplo, genómica, transcriptómica y proteómica), y bioinfor-
Los avances de las matemáticas conducen a una 'era de big data' que mejoró la identificación de
objetivos putativos a través de la aplicación de herramientas in silico que acortaron la línea de tiempo en un
de manera rentable (Bruno et al.2017). En este capítulo, nos enfocamos en diferentes
ent estrategias bioinformáticas para priorizar los objetivos de los fármacos en los patógenos.
4.7 Era posterior a la genómica y priorización de los objetivos de los fármacos
Las técnicas de alto rendimiento en la secuenciación del genoma han proporcionado un aumento
número de objetivos farmacológicos putativos a microbianos, dirigiendo los esfuerzos sobre cómo disminuir
ish objetivos moleculares que deben probarse experimentalmente. Actualmente, comparativo
genómica asociada con pangenómica, genómica sustractiva, bioinfor-
Se aplican enfoques de análisis de vías metabólicas y matemáticas para alcanzar el desarrollo
Opción de nuevos antibióticos y lucha contra la resistencia a los antimicrobianos.
Página 106
4.7.1 Pangenómica y genómica sustractiva
La genómica sustractiva, un enfoque de genómica comparada, es actualmente uno de los

estrategias ampliamente utilizadas a lo largo de los últimos años para la predicción de objetivos. Pan-genoma es
otro enfoque de genómica comparativa, que delinea la genómica completa
rango de un clado filogenético dado y encripta todos los posibles estilos de vida adoptados
por sus organismos (Tettelin et al. 2005, 2008). El objetivo final de un pangenoma es
la comparación de diferentes cepas a nivel genómico de la misma especie o
incluso género. Actualmente, diferentes aislamientos del mismo patógeno y su genoma
Los datos han desbloqueado la opción de investigar numerosas características que son
fundamental para una o más especies. El enfoque pangenómico es uno de los
opciones para investigar estos atributos (Tettelin et al. 2005 ,2008 ; Guimaraes et al.
2015). Tettelin y col. ( 2005 ) describieron el término pangenoma por primera vez trabajando-
ing con Streptococcus agalactiae , donde tomó ocho genomas diferentes de
Streptococcus agalactiae , una especie patógena aislada de humanos. Después,
otros estudios se realizaron utilizando análisis pangenómico para diferentes microorganismos
ismos, que incluye Corynebacterium pseudotuberculosis (Soares et al. 2013),
Bacillus cereus (Rasko et al.2005), Streptococcus pneumoniae (Donati et al. 2010),
Escherichia coli (Rasko et al.2008 ), Pantoea ananatis (De Maayer et al.2014 ) y
Methanobrevibacter smithii (Hansen et al. 2011). Los estudios pangenómicos proporcionan
información vital sobre la evolución de las bacterias, la adaptación de nichos, la interacción con el hospedador,
y estructura de la población, así como resultados en temas más aplicados como vacunas y
diseño de fármacos e identificación de genes virulentos (Hansen et al. 2011 ). La palabra
pangenoma se refiere a genes centrales, genes accesorios y genes específicos de cepas. La
pangenoma incluye toda la gama de genes accesibles al clado estudiado; la
El genoma central contiene genes compartidos por todas las cepas, el genoma accesorio
planteado de genes compartidos por un subconjunto de las cepas y el genoma específico de la cepa se refiere a
los genes solo están presentes en una cepa específicamente (Vernikos et al. 2015). El núcleo y
Los genes accesorios se pueden explorar más a fondo para la identificación de la nueva diana contra
organismos patógenos.
La genómica sustractiva es un enfoque que se aplica para detectar nuevos objetivos farmacológicos en
organismos patógenos que utilizan todo el genoma. Esta metodología involucra el sub-
tracción de secuencias entre el huésped y el proteoma / genoma del patógeno (pro-
teins / genes) con la ayuda de la implementación de ciertas reglas (Fig. 4.1). Esto ayuda en
proporcionar información para un conjunto de proteínas que son esenciales para el patógeno pero que son
no presente en el huésped (Barh et al. 2011). Hay varios objetivos de identificación y
También se encuentran disponibles bases de datos de priorización, herramientas web y software (Tabla 4.3).
Según Barh et al. 2011, un objetivo ideal debe cumplir estas propiedades: ( a) Se
debe ser esencial para la supervivencia o patogenia del organismo diana y pertenece a
el gen central del patógeno ( b) El objetivo debe pertenecer al gen único del patógeno
ruta. Los objetivos relacionados con la vía son más ventajosos y serán mejores si se
involucrado en múltiples vías.
El enfoque de la genómica sustractiva para la identificación de objetivos se ha dominado
aplicado en numerosos patógenos como Treponema pallidum (Kumar Jaiswal
Página 107
Fig. 4.1 Una descripción general simple del enfoque basado en la genómica sustractiva para la identificación de objetivos.
La figura representa una descripción general simple del enfoque basado en la genómica sustractiva para objetivos
identificación. Cada nivel representa una regla diferente en el proceso hasta que el número reducido
de objetivos
et al. 2017 ), Haemophilus ducreyi (de Sarom et al. 2018), Corynebacterium diph-
theriae (Jamal et al. 2017), Corynebacterium pseudotuberculosis (Hassan et al.
2014), Salmonella enterica subsp. (Hossain et al. 2017 ), Brucella melitensis
(Pradeepkiran et al. 2015 ). Shigella flexneri (Oany et al.2018 ), Streptococcus pneu-
Monia (Wadood et al. 2018), Escherichia coli O157: H7 (Mondal et al. 2015),
Fusobacterium nucleatum (Kumar et al. 2016), Bacillus anthracis (Rahman et al.
2014), Salmonella typhi (Mukherjee et al.2019), Mycobacterium tuberculosis
(Hosen et al. 2014; Waman y col. 2019 ) y muchos otros patógenos.
Se pueden aplicar múltiples reglas en el ámbito del enfoque de la genómica sustractiva.
Según el número de genomas secuenciados, se dispone de estudios in silico e in vitro
bases de datos específicas para cada microorganismo y el orden de aplicación del
Página 108
Tabla 4.3 La lista de algunas bases de datos de identificación y priorización de objetivos, herramientas web,
y software
Nombre Herramienta independiente / web Referencias

AntibacTR Base de datos Panjkovich y col.
(2014)
Base de datos PDTD (base de datos de posibles fármacos diana) Gao y col. (2008)
UniDrug-Target Independiente y basado en web Chanumolu y col.
herramienta (2012)
TB objetivo Base de datos Raman y col. (2008)
Patógeno objetivo Base de datos Sosa y col. (2018)
TiD (identificación de destino) Ser único Gupta y col. (2017)
T-iDT (Herramienta para la identificación de fármacos Ser único Singh y col. ( 2006 )
objetivo)
TarFisDock (muelle de pesca objetivo) Herramienta basada en web Li y col. ( 2006 )
filtros seleccionados. Recientemente, la información de ensayos in vitro, el acoplamiento molecular y la molécula

simulación dinámica ular se asoció a la pantalla de potencial fototerapia mole-
cules contra objetivos ya priorizados de Acinetobacter resistente a múltiples fármacos
baumannii (Skariyachan et al.2019 ). Otro ejemplo de bacterias resistentes a múltiples fármacos
teria, Streptococcus pneumoniae es la principal causa de neumonía bacteriana. en un
elección exitosa de filtros (análisis de virulencia, análisis de farmacología, ruta metabólica
enriquecimiento de forma, anotación funcional y red interactiva) resultando en
dos enzimas concentradores de puntos de estrangulamiento (Nayak et al. 2019 ).
4.7.2 Análisis de redes metabólicas
Una aplicación útil para priorizar los objetivos farmacológicos en patógenos es la predicción de
interdependencia de moléculas en reacciones bioquímicas. Estas interacciones bioquímicas
ciones pueden involucrar cientos a miles de metabolitos y reacciones enzimáticas,
que participan en diferentes subconjuntos en el metabolismo microbiano. Aunque diferente
tipos de biomoléculas (nucleótidos, carbohidratos, lípidos y aminoácidos) constituyen
la complejidad del metabolismo microbiano, interacción proteína-proteína o proteína-ADN
Actualmente, las ciones son el foco de estudio.
La predicción de interacciones de metabolitos puede proporcionar información clave sobre supuestos
objetivos implicados en el proceso patógeno y de virulencia, adaptación y respuesta a
estrés. Las redes biológicas siguen una arquitectura estándar, donde genes, proteínas,
y los compuestos están representados por nodos, que están conectados por aristas que representan
enviado a través de interacciones proteína-compuesto, proteína-gen, proteína-proteína y
reacciones metabólicas (Nikolsky et al. 2005).
Después de secuenciar o recuperar datos de bases de datos en línea, un genoma completo o
Se puede aplicar una red metabólica parcial (Fig. 4.2). El proceso de filtrado puede con-
bibliografía, tamaño y ubicación celular de la proteína, calidad de la estructura terciaria,
capacidad farmacológica de las proteínas modeladas y homología con el hospedador. Diversas herramientas online
se puede utilizar para generar redes.
Página 109
Fig. 4.2 El flujo de trabajo del análisis de redes metabólicas. La figura representa una descripción general de meta-
Reconstrucción y análisis de redes bolic para la identificación de objetivos.
Teniendo en cuenta el enfoque de esencialidad de reacción o gen, si un gen knockout o alteración

ción en reacción conduce a efectos en la red circundante, las enzimas o proteínas
codificado por el nodo alterado podría considerarse un objetivo farmacológico (Thiele et al. 2005 ;
Oberhardt y col. 2009 ). En uno de los primeros análisis de la vía de reconstrucción metabólica.
de un patógeno (Schilling y Palsson 2000), Gen de Haemophilus influenzae esencial-
El análisis de idoneidad reveló 11 genes críticos y otros seis en condiciones específicas.
Los criterios de esencialidad pueden usarse solos o asociados con otros enfoques.
Además, la esencialidad se puede restringir a un entorno patógeno específico, donde
Las condiciones de crecimiento y el acceso a los nutrientes pueden impulsar la expresión de un microorganismo.
perfil.
Klebsiella pneumoniae es un patógeno oportunista que ha sido responsable
para los brotes de infecciones en los hospitales, siendo especialmente de riesgo para los adultos bajo tratamiento intensivo
cuidado y recién nacidos (Podschun y Ullmann 1998 ). Lactamasas β de espectro extendido
las enzimas son producidas por diferentes cepas de Klebsiella pneumoniae (Ramos et al.
2018). A través de un enfoque integrador utilizando genómica, transcriptómica,
Página 110
estructura y construcción de toda la red metabólica del genoma a Klebsiella

pneumoniae Kp13 , se priorizaron veintinueve proteínas en función de la esencialidad, el fármaco
nivel de capacidad, homología no huésped y análisis de redes metabólicas (Ramos
et al. 2018 ).
Los análisis de robustez de las enzimas evalúan las fracciones susceptibles de una red metabólica
que se pueden utilizar para la selección de fármacos (Chavali et al. 2012 ). Restringir el metabolismo
flujo a través de la inhibición parcial o completa de una reacción catalizada por enzima de un
La red metabólica permite la identificación de la robustez de la enzima (Chavali et al.
2012). Los efectos producidos sobre el flujo objetivo (por ejemplo, producción de biomasa, carga,
masa y energía equilibrada) revelan el impacto de la inhibición y, por lo tanto, la puta-
relevancia tiva de la diana (Chavali et al. 2012).
Por ejemplo, el aumento de Mycobacterium tuberculosis multirresistente (Koch y
Mizrahi 2018 ) motivó el modelado del metabolismo de las micobacterias. Elevado
datos de rendimiento asociados con la reconstrucción de la red a escala del genoma con
La matemática basada en cepas (CB) genera el fenotipo de la droga, la tasa de crecimiento específica,
y predicciones del estado metabólico (Rienksma et al. 2014). Aunque la enzima robusta
Los análisis de sensibilidad pueden proporcionar descripciones precisas del metabolismo (Schilling y
Palsson 2000 ; Jamshidi y Palsson 2007 ; Fang y col. 2010 ; Raghunathan y col.
2010 ), la escasez de parámetros cinéticos de cada enzima complica el genoma
modelado a escala. Más recientemente, Chichonska y sus colaboradores desarrollaron un
enfoque basado en experimentos putacionales para el mapeo de interacciones de drogas-objetivo en
inhibidores de quinasa (Cichonska et al. 2017 ). Usando el algoritmo de regresión basado en kernel
como modelo de predicción, proporcionaron un modelo para la identificación de nuevos objetivos
selectividad para aplicaciones de reutilización de fármacos (Cichonska et al. 2017 ). Aunque
Este enfoque no fue desarrollado para medicamentos contra microbios, la misma estrategia puede
se aplicado.
En cuanto a los virus, debido al reducido número de proteínas, la investigación es
se centró en la interacción del virus huésped y la perturbación de subconjuntos metabólicos durante
la infección. Conjuntos de datos PPI (interacciones proteína-proteína) como VirHostNet
(Guirimand et al. 2015 ), VirusMentha (Calderone et al. 2015), HCVpro (Kwofie
et al. 2011 ) y HHID6 (Ptak et al.2008 ) permite aprovechar las infecciones virales como
redes. Otras bases de datos y herramientas de interacción del patógeno del huésped se muestran en
Mesa 4.4 .
Un estudio que investiga las interacciones del virus huésped reguladas en la reproducción del VIH-1 en etapa temprana.
ciclo de licación reveló 213 factores celulares del huésped, 40 factores novedosos que influyen en la
iniciación de la síntesis de ADN del VIH-1 y 5 proteínas con influencia diversa a nivel nuclear
importación de la integración del ADN viral (Konig et al. 2008 ). La identificación del objetivo en
Las primeras etapas en las fases iniciales de la infección por virus se han utilizado como objetivo terapéutico.
obtiene. Se pueden desarrollar pequeñas moléculas para bloquear el proceso de la etapa temprana en el
interacciones del virus del hospedador, como la adhesión, la penetración y la eliminación de la capa (Konig
et al. 2008).
Además de las bacterias, los virus son el segundo foco principal de interacción entre el huésped y el patógeno.
estudios de investigación (Zhou et al. 2013 ), pero también se han realizado enfoques de redes metabólicas
aplicado a la identificación de objetivos de fármacos antifúngicos (Remmele et al. 2015 ;
Kaltdorf y col. 2016 ). Kaltdorf y col. ( 2016) aplicó la combinación de diferentes
Página 111
)
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2017 2016 2014 2007 2015 2015 2011 2018 2012 2008
Referencia
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Página 113
enfoques bioinformáticos (modelado metabólico, estrategia basada en la regulación enzimática,

y estrategia basada en la regulación enzimática) y se identificaron 64 objetivos de enzimas metabólicas
tificado (Kaltdorf et al. 2016).
Las dianas proteicas también pueden predecirse por las interacciones del patógeno del hospedador causadas en
el proceso de infección. Este enfoque fue aplicado por Remmele et al., Donde
la red de interacción proteína-proteína de Aspergillus fumigatus humano y humano
Candida albicans se determinó sobre la base de redes intraespecíficas humanas y de levadura
(Remmele et al. 2015 ). La reconstrucción de la red metabólica proporcionó varios
eral nuevos candidatos a la interacción del patógeno del hospedador, por ejemplo, el hospedador antifúngico
proteína APP y la Candida factor de virulencia PLB (Remmele et al. 2015 )
(Mesa 4.5 ).
Cuadro 4.5 Diferentes métodos in silico orientados a los estudios de dianas farmacológicas
Métodos solicitados
Organismo Enfermedad análisis Salir Referencia
Entamoeba Amebiasis MOLREP; REFMAC Identificado el activo Malik y col.
histolytica 5,5; FOCHA; PyMOL; sitio de Entamoeba (2019)
MOLPROBIDAD; DS histolytica arginasa
suite 4.0; AutoDock (EhArg); novela
Vina Tools; Gromacs drogas de la droga
5.1.4 suite; PRODRG; Biblioteca
MM –PBSA
Candida albicans Hongos MODELO SUIZO Modelo 3D del C. Semenyuta
infecciones servidor; ERRAT; albicans FBA-II como et al. (2019)
PROCHECK; el objetivo contra
Herramientas de AutoDock; resistente a los azol
Accelrys DS (ver. patógenos fúngicos
2.5.5); Chem- Axon
Bosquejo de Marvin
5.3.735; Avogadro
v1.1.1; Accelrys DS
Mycobacterium Tuberculosis Vías metabólicas 5 proteínas como Uddin y col.
tuberculosis (KEGG; Clustal droga potencial (2019)
Omega; Blastp; objetivo
DEG); AutoDock v
4.2.6; Herramientas de AutoDock
Estafilococo Infeccioso Modelado molecular, Nanoplexes como Hassan
aureus enfermedades Malla Ewald (PME) entrega prometedora et al. (2019)
causado por método; GROMACS; sistema para combatir
meticilina Infecciones por MRSA
resistente
(continuado)
Página 114
Disentería de Shigella flexneri 2a KEGG; BLASTp; 6 objetivos únicos Molina
CUERDA; ExPASy; et al. (2018)
MODELLER v9;
PROCHECK;
SUIZO- MODELO
Espacio de trabajo; APBS
servidor; PyMOL;
Servidor CASTp;
BindingDB; Zinc
base de datos; PubChem;
Molinspiration;
Buscar; Droga-
herramienta de semejanza; OSIRIS
Explorador de propiedades;
ADME SARfari;
admet-SAR; suizo
base de datos; QikProp
Corynebacterium Linfa- Patosistemas Nuevo putativo Parise y col.
pseudotuberculosis adenitis Integración de recursos objetivo, el gen (2018)
son Centro (PATRIC) nrdF2 - descrito
como un objetivo potencial
de M. tuberculosis
Virus del zika Zika viral Software Protparam; Algunos compuestos Chellasamy
infección, Índice alifático mostró un mejor y
dengue, método; Kyte- afinidad de unión Devarajan
chikungunya Método Doolittle; con sobre de Zika (2019)
Kyte-Doolittle proteína comparada
gráfico de hidropatía; al virus del dengue
Clúster Omega
software;
MODELO SUIZO
servidor; ALBOROTO
y PROSA (Proteína
Análisis de estructura)
software; ChemAxon;
AutoDock
Trypanosoma cruzi Chagas BLASTp; Aspártico del VIH Castilho
CL-Brener MODELLER 9v16; inhibidores de la peptidasa et al. (2018)
UCSF CHIMERA; unirse a lo activo
ERRAR y VERIFICAR sitio de la enzima
3D (servidor SAVES (ritonavir y
y MOLPROBIDAD); lopinavir tiene el
ClustalW; Pymol mayor afinidad); T.
v1.8.2.1; Alinear TM aspartilo cruzi
algoritmo; PubChem; la peptidasa puede ser
Maestro; PROPKA; el intracelular
GlideXP; objetivo
(continuado)
Página 115
Haemophilus Chancroide software ortoMCL; 3 dianas farmacológicas de Sarom
ducreyi Gitano; BLASTp; albergado por et al. (2018)
SurfG +; SignalP y patogenicidad
Transmembrana islas
Predicción de hélice
servidor; InterProScan;
Herramienta MHOLline;
DEG; Autodock vina;
OpenBabel; Quimera;
PoseView; KEGG;
Treponema Sífilis software ortoMCL; Seis medicamentos identificados
Kumar
pallidum Herramienta MHOLline; objetivos Jaiswal
DEG; Molegro Virtual et al. (2017)
Estibador; KEEG
Gitano; BLASTp;
SurfG +
Plasmodium Malaria MODELADOR; Identificado un Vydyam
falciparum I-TASSER; PyMOL; compuesto, B02 et al. (2019)
MolProbity; YASARA que inhibió un
Servidor de minimización; sensible a los fármacos P.
PubChem; PRODRG cepa falciparum
servidor; Autodock y multidrogas
Vina; MGLTools; parásito resistente
Puntaje AMBER
Software Toxoplasma gondii Toxoplasmosis Gaussian 09; Compuestos de Molina
Web de SWISS-Model la et al. (2018)
servidor; UCSF tiazolidinediona
Quimera 1,12; núcleo tiene un
Servidor web ProFunc; preferencia por
Herramientas de AutoDock proteína quinasas de
v1.5.6; BIOVIA T. gondii , siendo
Estudio Discovery prometedor
Visualizador compuestos para
v16.1.0.15350; UCSF anti-toxoplasmosis
Chimera v1.12; actividad
MCPB.py; Gaussiano
09; Malla de partículas
Método de Ewald;
Algoritmo SHAKE;
AMBER16;
AmberTools18 y
software escrito por uno mismo
Página 116
4.8 Conclusión y prospectiva futura
Se han utilizado muchos enfoques para la identificación de objetivos farmacológicos en patógenos.

En las dos últimas décadas, con el advenimiento de las nuevas plataformas de secuenciación, la distribución de drogas
Covery ha observado un cambio de los enfoques tradicionales al objetivo racional de los medicamentos
Identificación y descubrimiento de compuestos de plomo impulsados por objetivos. Una estrategia que tiene
Se ha aplicado para identificar nuevos objetivos es la predicción de epítopos que culmina en
la propuesta de vacunas formadas por múltiples epítopos seleccionados. El bioinformat-
ics, el descubrimiento de posibles dianas farmacológicas se convirtió en un proceso rápido y menos costoso
manera siva. No solo el software, sino también las bases de datos de compuestos se volvieron importantes
herramientas en el proceso de priorización de objetivos de drogas, lo que las hace imperativas
se hagan actualizaciones. Es lógico creer que en la distribución específica de medicamentos del próximo año
la protección contra la resistencia a los antimicrobianos se beneficiará cada vez más de las
informática, modelado y simulaciones.
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Página 123
Capítulo 5
Biología molecular y de sistemas
Enfoques para analizar la tolerancia a las drogas
Células persistentes bacterianas
Xiangke Duan, Yang Fu y Liang Yang
Resumen La persistencia es un estado bacteriano casi universal, fenotípicamente característico

terized por la tolerancia a los antibióticos. Desempeña un papel importante en la intratabilidad de
Infecciones crónicas y recurrentes. Los persistentes bacterianos son sobrevivientes especializados
que han entrado en un estado inactivo de no replicación o de crecimiento extremadamente lento,
siendo genéticamente idéntico a los parientes no tolerantes. Anticipando los antibióticos
de inhibir el objetivo en lugar de por mutación subyace a la tolerancia a los antibióticos
de persister. Más información sobre los mecanismos de la formación persistente puede acelerar
Fomentar el descubrimiento de nuevas estrategias de tratamiento.
En este capítulo, resumimos los enfoques utilizados para el estudio continuo. Nosotros primero
discutir el enfoque de una sola célula basado en etiquetas fluorescentes que podría usarse para analizar
el nativo persiste dentro de la población. Luego discutimos el alto rendimiento
enfoques de cribado, incluido el cribado de bibliotecas de mutantes de transposones, knockout y
sobre la selección de la biblioteca de expresión, donde los investigadores podrían identificar genes individuales
involucrados en la persistencia bacteriana utilizando estos enfoques. Y finalmente, discutimos el
enfoques ómicos, que incluyen genómica, transcriptómica, proteómica y metabolo-
micrófonos utilizados para comprender los mecanismos subyacentes de la formación persistente.
Palabras clave Biología del sistema · Poblaciones bacterianas persistentes · Fluorescente

indicador · Cribado de alto rendimiento · Genómica · Transcriptómica · Proteómica ·
Metabolómica
X. Duan · Y. Fu · L. Yang ( ✉ )
Facultad de Medicina, Universidad de Ciencia y Tecnología del Sur,
correo electrónico: yangl@sustech.edu.cn
Página 124
110 X. Duan y col.
Abreviaturas
Un equipo Indicador de 5′-trifosfato de adenosina basado en la subunidad épsilon para

medidas analíticas
ATP Trifosfato de adenosina
BONCAT Marcado bio-ortogonal de aminoácidos no canónicos
CFP Proteína cian fluorescente
CRISPR Repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas
CRISPRi Interferencia CRISPR
ADN Ácido desoxirribonucleico
EGFP Proteína verde fluorescente mejorada
FACS Clasificación de células activadas por fluorescencia
PREOCUPARSE Transferencia de energía de resonancia de fluorescencia
GFP Proteína verde fluorescente
cadera alta persistencia
LC-MS / MS Cromatografía líquida - espectrometría de masas / espectrometría de masas
LPS Lipopolisacáridos
NGS Secuenciación de próxima generación
PÁGINA Electroforesis en gel de poliacrilamida
SILAC pulsado Marcado de isótopos estables pulsados con aminoácidos
QS La detección de quórum
REINA Evaluador cuantitativo de energía celular
Secuencia de ARN Secuenciación de ARN
sfGFP Proteína verde fluorescente de supercarpeta de maduración más rápida
TA Sistemas de toxina-antitoxina
TCA Ciclo del ácido tricarboxílico
YFP Proteína amarilla fluorescente
Tn-seq Secuenciación del sitio de inserción del transposón
5.1 Introducción
Las persistentes son una subpoblación de bacterias isogénicas que pueden sobrevivir incluso después de la exposición.
seguro a dosis altas de antibióticos (Lewis 2010). A diferencia de las bacterias, obtienen antibióticos.
resistencia mutando los genes diana o adquiriendo los genes de resistencia (Blair et al.
2015), la tolerancia de los persistentes a los antibióticos se debe al hecho de que las células bacterianas
entrar en estado no replicativo bajo la presión de la droga donde pueden reanudar el crecimiento después
retirada de antibióticos del medio (Keren et al. 2004a ). La tolerancia y
Se ha demostrado que la persistencia facilita la evolución de la resistencia y conduce a la
aparición de resistencia a los antibióticos (Levin-Reisman et al. 2017). Este fenómeno
se observó hace más de 70 años (Hobby et al. 1942). Muchas tensiones ambientales
como la exposición a antibióticos, la presión inmunitaria y la inanición pueden reducir el crecimiento
tasa de bacterias y detener la división celular directa o indirectamente (Eng et al. 1991). La
Página 125
5 enfoques de biología molecular y de sistemas para analizar bacterias tolerantes a fármacos ... 111
El fenotipo y el patrón de expresión génica son diferentes en el persistente aislado bajo

varias tensiones. Por ejemplo, el tamaño de las persistentes inducidas por la inanición era menor.
que los persistentes inducidos por ciprofloxacina, y más sensible al calor y oxidativo
estrés (Paranjape y Shashidhar 2019 ). La reducción de la tasa de crecimiento ha sido
demostró estar correlacionado con la persistencia tanto in vitro (Aldridge et al.2012 ; Balaban
et al. 2004; Shah y col. 2006) e in vivo (Levin y Rozen 2006). La mayoría de los antibióticos
solo son activos contra las células en crecimiento al dirigirse al ribosoma, la síntesis de la pared celular
ing enzimas y ácido desoxirribonucleico (ADN) girasa o ADN topoisomerasa, etc.
Estos antibióticos no son efectivos contra bacterias de crecimiento lento o que no se replican.
(Lewis 2010).
Las persistentes se han caracterizado tanto en bacterias Gram positivas como Gram negativas.
teria. Además, se han descrito persistentes en el hongo patógeno Candida.
albicans (Van den Bergh et al.2017 ). Los mecanismos reguladores implicados en las bacterias
Se han identificado la formación de persistentes de rial, incluida la respuesta SOS (Bernier et al.
2013; Dorr y col. 2009), sistemas de toxina antitoxina (Page y Peti 2016 ), rigurosos
respuesta (Germain et al. 2013; Kaspy y col. 2013; Khakimova y col. 2013), quórum
detección (Leung y Levesque 2012; Moker y col. 2010) y adenosina intracelular
trifosfato (ATP) nivel (Conlon et al. 2016; Pu y col. 2019 ; Shan y col. 2017).
Varias revisiones excelentes sobre fisiología persistente (Helaine y Kugelberg 2014 ;
Van den Bergh y col. 2017 ), la formación (Balaban et al. 2019 ; Cohen et al. 2013 ;
Fisher y col. 2017; Harms et al. 2016; Lewis 2007 ; Maisonneuve y Gerdes 2014),
resucitación (Jõers et al. 2019 ; Matilla 2018 ;. Wilmaerts et al 2019 ) mecanismos
y estrategias utilizadas para combatir persistentes (Allison et al. 2011; Defraine y col. 2018 ;
Keren y col. 2012; Wood 2016 ) se han publicado en los últimos años. En este articulo,
revisamos los enfoques actuales para estudiar las células persistentes y proporcionamos información sobre
algunas tecnologías emergentes que probablemente se apliquen en la investigación de células persistentes.
5.2 Enfoques clásicos
El recuento de unidades formadoras de colonias (UFC) es uno de los métodos más básicos para cuantificar
bacterias en una muestra. En 1944, Joseph Bigger trató Staphylococcus patógeno
aureus con penicilina que resultó en lisis. Él plateó este líquido transparente y
encontró una en un millón de células persistentes de S. aureus dentro del cultivo celular por medio de
Recuento de UFC (más grande 1944). Este método simple y útil proporciona un método muy directo.
resultado para que analicemos la proporción de células persistentes dentro de la población
ción. Sin embargo, el ensayo de CFU no pudo medir las bacterias latentes profundas que no
comienzan a volver a crecer en poco tiempo (Pu et al.2019).
Página 126
112 X. Duan y col.
5.3 Enfoques de celda única basados en etiquetas fluorescentes
Los estudios anteriores se han centrado en las células persistentes en toda la población, que
solo proporcionan la medición de promedios y no pueden analizar los sub-
población. Para resolver este problema, algunos estudios comienzan a observar las células persistentes en
nivel de celda única (Tabla 5.1), desde el desarrollo de microfluidos transparentes
dispositivos (Unger et al. 2000). Balaban y sus compañeros de trabajo etiquetaron la alta persistencia
( hip ) mutante hipA7 y hipQ con proteína fluorescente amarilla y registró el
crecimiento de células bacterianas individuales dentro de los dispositivos de microfluidos mientras se tratan
con diferentes condiciones (Balaban et al. 2004). Con este dispositivo, tienen características
terizan dos tipos de persistentes que existen en toda la población. El tipo I persiste
generado en respuesta a un entorno hostil como el hambre, que activa la
persiste la vía de formación. Los persistentes de tipo II son generados continuamente por un
No hay mecanismo de cambio de tipo en ausencia de desencadenantes externos (Balaban et al.
2004). Cuando se inoculó la bacteria hipA7 en el dispositivo de microfluidos y se cultivó
en medio Luria-Bertani Lennox, la mayoría de las células tienen la misma tasa de crecimiento que
cultivos por lotes. Los persistentes, sin embargo, no se dividen bajo esta condición. Esto
estudio utilizó una proteína fluorescente amarilla expresada constitutivamente (YFP) bajo λP R ,
que puede distinguir las células en división y las células que no se dividen, pero no puede reflejar
el estado fisiológico de las bacterias (Fig. 5.1a ). Se espera que las células persistentes tengan un
baja tasa de síntesis de proteínas y el promotor ribosómico muestra una extremadamente baja
actividad. El grupo de Lewis puso una proteína verde fluorescente degradable (GFP) bajo
control del promotor ribosómico rrnB P1 y encontró un pequeño número de
existían células fluorescentes en toda la población (Fig. 5.1b ). Ellos ordenaron el
Tabla 5.1 Métodos de análisis de células individuales para células persistentes
Métodos Organismos Referencia

Constitutivamente E. coli Balaban y col. (2004)
expresó YFP
ARNr-GFP des E. coli Shah y col. ( 2006 )
constructos
ARNr-GFP des -DsRed METRO. Manina y col. (2015)
constructos tuberculosis
Temporizador fluorescente S. Claudi y col. (2014)
proteína tifimurio
Fusión de sfGFP-Tdimer2 P. aeruginosa Xia et al. ( 2018 )
Fluorescencia de GFP E. coli Roostalu y col. ( 2008 )
dilución
Fluorescencia dual S. Figueira y col. ( 2013 ), Helaine et al. ( 2010 , 2014 ),
dilución tifimurio Saliba y col. (2016) y Stapels et al. ( 2018 )
REINA para ATP E. coli Yaginuma y col. (2014)
medición
ATP basado en FRET M. smegmatis Maglica y col. (2015)
biosensor
Biosensor FtsZ-FRET E. coli Matsumoto y col. (2018)
Página 127
Fig. 5.1 Representación esquemática del indicador basado en etiquetas fluorescentes para el estudio persistente. ( a )
Que expresa constitutivamente YFP bajo el control de? P R . ( b ) Expresión de GFP degradable bajo el
control de un promotor ribosómico, rrnB P1. ( c ) La inserción gfp y dsRed2 en M. tuberculosis
genoma. ( d ) El temporizador fluorescente en tándem que codifica sfGFP y Tdimer2 con un enlazador. ( e ) Estructura
de plásmidos pDiGc y pDiGi y esquema del principio FD. ( f ) Ilustración esquemática del
estructura genética de QUEEN. ( g ) Dibujo esquemático de la sonda de ATP basada en FRET
células fluorescentes tenues y brillantes y descubrió que las células tenues eran más tolerantes a
ofloxacina en comparación con las células brillantes (Shah et al. 2006 ). Este único fluorescente
El indicador basado en proteínas permitió la identificación de células persistentes dentro de todo el
población y aislamiento por clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS). El destabi
La proteína fluorescente verde lizada puede diferenciar eficazmente las células individuales con
diferentes tasas de crecimiento cuando la expresión de GFP des está bajo el control de rrnB P1
promotor. Sin embargo, este indicador no puede distinguir las células persistentes y
células muertas si se quiere rastrear al persistente en diferentes condiciones, especialmente dentro de
células huésped. Combine rRNA-GFP des reporter con un rojo estable expresado constitutivamente
proteína fluorescente (DsRed2) que permite identificar las células que no crecen y
células en crecimiento de M. tuberculosis durante la infección (Fig. 5.1d ) (Manina et al.2015).
Otro indicador fluorescente de células de crecimiento lento es la proteína temporizadora. El temporizador es el
Variante DsRed S197T que cambia el color de la fluorescencia de verde a rojo con el tiempo
(Terskikh et al. 2000). El temporizador verde tiene una vía de maduración ramificada y
Emite fluorescencia verde rápidamente en células de división rápida, mientras que en crecimiento lento o no
células en crecimiento, el fluoróforo rojo se acumuló y maduró debido a la
tasas de síntesis de proteínas y emite una señal fluorescente roja (Strack et al. 2010).
El temporizador fluorescente podría usarse para identificar poblaciones de crecimiento lento según
la relación de fluorescencia rojo / verde. Con este sistema, los subconjuntos de crecimiento lento también
como subconjuntos de rápido crecimiento de la población de Salmonella en los tejidos del huésped fueron separados por
citometría de flujo basado en la señal fluorescente (Claudi et al. 2014). Un tipo similar de
El indicador de tasa de crecimiento celular basado en el tiempo de maduración es un temporizador fluorescente de dos colores (Xia
Página 128
114 X. Duan y col.
et al. 2018), que es una fusión de una proteína roja fluorescente de maduración más lenta (Tdimer2)
(Vrzheshch et al. 2000) y una proteína fluorescente verde súper carpeta de maduración más rápida
(sfGFP) (Pedelacq et al. 2006 ). Este temporizador fluorescente se expresa mediante una constitución
promotor activo, que puede marcar el crecimiento lento y el crecimiento detenido P. aeruginosa
células a nivel de una sola célula (Fig. 5.1c).
Los sistemas discutidos anteriormente se basan en el fluorescente expresado constitutivo
proteínas. A continuación, nos centraremos en los sistemas informadores que se basan en el inductor y el
mina la dinámica de replicación basada en la dilución de fluorescencia. En este sistema, un fluo-
La proteína rescente se expresa bajo el control de un promotor inducible estrictamente regulado.
Después de la inducción, la división de células individuales en condición libre de inductor puede ser
controlada por la medición de la concentración de GFP (Roostalu et al. 2008). En el
cultivos de crecimiento exponencial, la gran mayoría de las células de E. coli se dividieron
formalmente. Sin embargo, se observaron subpoblaciones divididas y no crecientes cuando
cultivo en fase estacionaria se diluyó en medio fresco (Roostalu et al. 2008).
Helaine y colaboradores modificaron este sistema de dilución de fluorescencia colocando un
proteína roja fluorescente inducible (DsRed o mCherry) y otra constitutiva
proteína fluorescente verde mejorada (EGFP) en un plásmido (Fig. 5.1e ). Usando esto
enfoque, demostraron que muchas células de Salmonella no se replican sino que parecen
entrar en un estado latente y, por lo tanto, sobrevivir al tratamiento con antibióticos in vivo en el
modelo de infección por macrófagos (Figueira et al. 2013; Helaine y col. 2010, 2014 ; Saliba
et al. 2016; Stapels y col. 2018).
Una característica común de las células persistentes es el bajo nivel de ATP intracelular (Conlon
et al. 2016; Dorr y col. 2010 ; Pu y col. 2019; Shan y col. 2017). Codificado genéticamente
Se han desarrollado sensores fluorescentes para la medición de ATP intracelular de bacterias.
oped, incluido QUEEN (evaluador cuantitativo de energía celular) (Yaginuma et al.
2014) y ATeam (indicador de adenosina 5′-trifosfato basado en la subunidad Epsilon
para Analytical Mediciones) (Maglica et al. 2015 ). QUEEN es ATP radiométrico
indicador que consta de una sola GFP y una proteína de unión a ATP bacteriana (Fig. 5.1f).
ATeam es un sensor de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET), que
planteado de una proteína fluorescente cian (CFP) y YFP que estaban conectados por el ε
subunidad de Bacillus subtilis FoF1-ATP sintasa (Fig. 5.1g) (Imamura et al. 2009).
Sin embargo, no hay ningún estudio que aplique sensores de ATP para estudiar las células persistentes en un solo
nivel celular.
Los reporteros fluorescentes son una herramienta muy poderosa para detectar heterogeneidad dentro de las bacterias.
poblaciones riales. Combinando estos reporteros con microscopio avanzado, citometría de flujo
La plataforma de etry y microfluídica puede ayudar a aislar las células persistentes dentro del
toda la población.
Página 129
Tabla 5.2 Enfoques de cribado de alto rendimiento en estudios persistentes
Biblioteca Número
Organismos Herramientas escala de genes Antibiótico Referencia
Detección de mutantes de transposón
P. aeruginosa pTn Mod -OGm 5000 9 Ofloxacina De Groote y col.
PA14 plasposón (2009)
E. coli mini-Tn 10 11,748 1 Ampicilina Li y Zhang
(2007)
P. aeruginosa ISphoA / ja 5000 1 Carbenicilina Manuel y col.
PAO1 (2010)
S. aureus pBTn 9120 13 Levofloxacina Wang y col.
USA500 (2015)
M. tuberculosis ES 1096 basado 576 1 Isoniazida Camacho y col.
plásmido pCG113 ratones tratados (1999) y Dhar
y McKinney
(2010)
Mycobacterium Tn phoA 125 1 Infección de ratones Parti y col. (2008)
fortuitum modelo
M. bovis BCG Tn5370 3500 1 Deficiente en Glickman y col.
formación del cordón (2000)
E. coli K12 Mini-Tn 10 5000 2 Kanamicina Hu y Coates
(2005)
S. aureus pTM239- 2 Ciprofloxacina Wang y col.
Hombre nuevo pTM244 (2018)
Secuenciación de transposones
E. coli MG1655 mini-Tn 10 200.000 Gentamicina Shan y col. ( 2015 )
Uropatógeno EZ-Tn5 360.000 Ampicilina Molina-Quiroz
E. coli et al. (2016)
P. aeruginosa pIT2-Tn5 100.000 Ciprofloxacina Cameron y col.
PAO1 (2018)
Cribado de la biblioteca de mutantes por deleción
E. coli K-12 Knockear 3985 2 Ampicilina Ma et al. (2010)
E. coli K-12 Knockear 3985 37 Ofloxacina Cui y col. ( 2018 )
Cribado de la biblioteca de sobreexpresión
E. coli K-12 Sobreexpresión 4500 2 Ampicilina Spoering y col.
(2006)
5.4 Enfoques de cribado de alto rendimiento
5.4.1 Cribado de la biblioteca de mutantes de transposones
Los transposones son elementos genéticos que pueden saltar de una ubicación genómica a
otro, que puede influir profundamente en la expresión génica. Mutagénesis de transposones
es un enfoque poderoso para generar mutaciones genéticas aleatorias entre bacterias
genomas. Esta técnica ha sido ampliamente utilizada para identificar genes individuales involucrados.
Página 130
116 X. Duan y col.
en resistencia a los antibióticos (Gallagher et al. 2011 ), la virulencia (Fu et al. 2013) y per-
formación de células hermanas (Molina-Quiroz et al. 2016; Shan y col. 2015).
Las bibliotecas de mutantes de transposones de varias especies bacterianas (Tabla 5.2 ) han sido
construido y examinado para persistencia de genes relacionados con la formación de células en ciertas condiciones
ción. Se seleccionaron un total de 5000 mutantes de inserto de transposón PA14 de P. aeruginosa
para mutantes persistentes bajo la presión del tratamiento con ofloxacina. Este estudio tiene
identificó 9 genes relacionados con la formación persistente (De Groote et al. 2009 ). Proyección de
La biblioteca mutante de E. coli con ofloxacina encontró que la inactivación de phoU causa pan-
susceptibilidad a varios antibióticos y disminuyó la persistencia (Li y Zhang
2007). PhoU es un regulador negativo del regulón Pho e implicado en el fosfato
metabolismo (Wanner 1990). Inactivación del homólogo de PhoU en M. tuberculosis
también resultó en un defecto en la persistencia (Shi y Zhang 2010). Detección de S. aureus
La biblioteca de mutantes de inserción de transposones ha identificado 13 genes que contribuyen a
formación de células hermanas, que participan en la fosforilación oxidativa, tricarboxílico
ciclo del ácido (TCA), glucólisis, ciclo celular y transportadores ABC (Wang et al.
2015). Mediante el cribado de 576 mutantes de inserción de M. tuberculosis en pacientes tratados con isoniazida
modelo de persistencia de ratones, se encontró que la interrupción de cydC disminuye la persistencia
tence en ratones tratados con isoniazida (Dhar y McKinney 2010 ). MT13, codificando una trans-
factor regulador scriptional en M. fortuitum (Parti et al. 2008) y codificación pcaA
una sintasa de ácidos micólicos en M. bovis BCG (Glickman et al. 2000) fueron identificados como
genes determinantes de persistencia mediante selección de bibliotecas de inserción.
El cribado de alto rendimiento basado en la biblioteca de mutantes de transposón ha contribuido significativamente
significativamente al descubrimiento de genes de persistencia. Sin embargo, necesita una cantidad considerable de
trabajo y tiempo para evaluar el fenotipo de cada mutante en toda la biblioteca. En lugar de,
secuenciación del sitio de inserción del transposón (Tn-seq), que combina el transposón
mutagénesis y secuenciación de próxima generación (NGS), proporciona una potente y compleja
enfoque exhaustivas de los estudios del genoma de ancho (Mazurkiewicz et al. 2006; camioneta
Opijnen y Camilli 2013 ). Generando la biblioteca y el cultivo de mutantes de transposones
bajo diferentes condiciones de estrés, se puede rastrear la abundancia relativa de mutantes
mediante secuenciación. El cambio en la abundancia relativa de una determinada mutación refleja que
el gen es crítico (disminución de la abundancia relativa) o deletéreo (aumento de la relación
abundancia tivo) bajo que condición específica (Goodman et al. 2011; van Opijnen
et al. 2009). Tales estudios llevaron a la identificación de miles de genes persistentes en
diferentes microorganismos, entre ellos E. coli (Molina-Quiroz et al.2016 ; Moyed y
Bertrand 1983 ) y P. aeruginosa (Cameron et al.2018)).
5.4.2 Cribado de la biblioteca de knockout y sobreexpresión
La biblioteca de mutantes por deleción de Keio consta de 3985 deleciones de un solo gen definidas de todos
genes no esenciales en E. coli K-12 (Baba et al. 2006 ; Yamamoto et al. 2009 ). Dos
genes de producción de energía, sucB (que codifica la subunidad E2 del 2-oxoglutarato deshidratado
drogenasa) y ubiF (que codifica 2-octaprenil-3-metil-6-metoxi
1,4-benzoquinol oxigenasa implicada en la biosíntesis de ubiquinona) se identificaron como
Página 131
persiste genes relacionados mediante el cribado de la biblioteca de mutantes por deleción de Keio (Ma et al.
2010). Los antibióticos bacteriostáticos podrían inducir el cambio de bacterias a persistentes.
Mediante el cribado de la biblioteca de mutantes por deleción de Keio, se encontró que 37 y 9 genes tenían
la deficiencia de rifampicina y tetraciclina induce la formación de persistentes, respectivamente.
Esos genes se mapearon en reparación de ADN, transcripción, transportadores, lipopolisacáridos.
biosíntesis de carides (LPS), biosíntesis de flagelos, metabolismo y traducción
vía (Cui et al.2018 ). Excepto la biblioteca de mutantes de inactivación y deleción, la
La biblioteca de expresión también se ha utilizado para la identificación de genes relacionados con persistentes.
(Spoering et al. 2006). Al seleccionar la biblioteca de expresión, el grupo de Lewis encontró glpD
(que codifica una sn-glicerol-3-fosfato deshidrogenasa anaeróbica ) y plsB (codificado
ing una sn-glicerol-3-fosfato aciltransferasa) participan en la formación de células persistentes
ción en E. coli (Spoering et al.2006 ).
El cribado o secuenciación de alto rendimiento basado en transposones tiene el potencial de
revelan funciones putativas para la mayoría de los genes no esenciales dentro de un organismo. Sin embargo,
esta tecnología omitió los genes esenciales que pueden desempeñar un papel importante en
persistir la formación.
5.5 Enfoques ómicos
5.5.1 Enfoques genómicos para estudios de Persister
Las tecnologías de secuenciación de próxima generación (NGS) hoy en día pueden generar grandes
cantidades de secuencias del genoma completo rápidamente. El programa de evolución experimental
ha permitido a los investigadores obtener mutantes de alta persistencia. Combinación de exper-
La evolución mental con NGS es capaz de identificar las mutaciones que resultan en altos
fenotipo de persistencia. El primer estudio en genética persistente fue realizado por
Moyed y Bertrand. En este estudio, identificaron el primer gen de alta persistencia
hipA por concepto de mutagénesis y selección (Moyed y Bertrand1983 ). El patógeno
gens en un huésped generalmente se enfrenta a muchas tensiones, como antibióticos, inanición y
sistema inmunológico, y estas tensiones pueden facilitar que los patógenos adquieran alta persistencia
Tence mutaciones in vivo (Didelot et al. 2016 ). Las cepas de alta persistencia han sido
informado en Candida albicans clínicamente aislada (LaFleur et al.2010), P. aeruginosa
(Mojsoska et al. 2019), S. aureus (McAdam et al.2011), S. epidermidis (Haunreiter
et al. 2019 ) y M. tuberculosis (Muller et al. 2013 ). Los enfoques genómicos tienen
también permitió la identificación de los sitios de mutación asociados de alta persistencia de la
aislados clínicos. Mutaciones puntuales de relA (que codifica una pirofosfocinasa GTP) y
rlmN (que codifica una metiltransferasa ribosómica) promueve la infección persistente por S. aureus
en el hospedador (Gao et al. 2010 ). Mojsoska y su colega proyectaron 467 longitudinales
aislados clínicos de P. aeruginosa de 40 pacientes con fibrosis quística y clasificados
25,7% de ellos como variantes de alta persistencia. Se utilizó la secuenciación del genoma completo para
identificar 9 genes candidatos de 'cadera' entre esas variantes y el factor sigma que codifica
Se descubrió que el gen rpoN es el gen de 'cadera' superior (Mojsoska et al. 2019 ). Análisis de
Página 132
118 X. Duan y col.
Fig. 5.2 Enriquecimiento persistente para estudios ómicos. ( a ) Cultivo de bacterias de exposición cíclica a antibióticos
ics para enriquecer los mutantes de alta persistencia para el análisis genómico. ( b ) Aislar el desencadenado o nativo
persistentes para análisis transcriptómico, proteómico y metabolómico
Las secuencias del genoma de los aislados clínicos de S. epidermidis evolucionados dentro del hospedador han
reveló muchas mutaciones en genes reguladores y metabólicos que pueden resultar en
aumento de la tolerancia a los antibióticos (Haunreiter et al. 2019 ).
En los experimentos de evolución in vitro , los investigadores simulan el tratamiento clínico
mentos al exponer la población bacteriana a las altas concentraciones de antibióticos
intermitentemente. Usando esta estrategia, los mutantes de alta persistencia de M. tuberculosis han
enriquecido con el tratamiento con estreptomicina y rifampicina (Torrey et al. 2016 ). Diez
Los ciclos de tratamiento con ampicilina dieron como resultado la selección de mutantes de E. coli con alta
nivel de tolerancia a los antibióticos aumentando el tiempo de demora tras la dilución en medio fresco
(Figura 5.2a ) (Fridman et al. 2014 ). Dosificación una vez al día de tratamientos con aminoglucósidos
demostraron desarrollar niveles extremadamente altos de mutantes de E. coli tolerantes a múltiples fármacos
(Van den Bergh y col. 2016 ). Las mutaciones acumuladas se pueden detectar comparando
las secuencias del genoma entre mutantes ancestrales y evolucionados y se observa
que a menudo se requieren múltiples mutaciones para los fenotipos evolucionados.
5.5.2 Enfoques transcriptómicos para estudios Persister
¿Qué hace que las células persistentes sean diferentes de las células normales? Por qué las células persistentes son
¿Más tolerante a los antibióticos en comparación con las células normales? Los investigadores han preguntado
esas preguntas durante muchos años. Ambos enfoques genómico y metagenómico son
herramientas muy poderosas para estudiar los mutantes de alta persistencia. Sin embargo, el genoma
La secuencia de células persistentes es idéntica a la de las células de crecimiento normales de la población.
Página 133
lo que significa que el enfoque genómico no es adecuado para el estudio de persistentes ingenuos. Uno
El enfoque para abordar estas preguntas es analizar y comparar la expresión global
perfiles de las células persistentes y células regulares. Este enfoque se ha aplicado
exclusivamente para estudiar E. coli , Acinetobacter baumannii , M. tuberculosis y
Salmonella . Los estudios transcriptómicos se han basado anteriormente principalmente en microarrays
tecnología. Hasta la fecha, con el desarrollo de la tecnología de secuenciación de próxima generación
gies, la secuenciación de ARN (RNA-seq) es ahora la tecnología principal para analizar la
transcriptoma completo de persistentes.
El primer estudio transcriptómico de persistentes fue realizado por el grupo de Lewis.
Trataron el cultivo de E. coli con alta concentración de ampicilina, lo que provocó
lisis de células regulares, y recogió los persistentes supervivientes por centrifugación
(Figura 5.2b). Los perfiles de expresión de las células persistentes se determinaron utilizando un
microarray. Alrededor de 300 genes se sobreexpresaron en las células persistentes, incluyendo
módulos de toxina-antitoxina (TA) y otros genes que pueden bloquear importantes
funciones como la traducción y la replicación (Keren et al. 2004b). Comparando el
Perfiles de expresión de persistentes inducidos por el tratamiento con ampicilina con isofloxacina
persistentes persistentes, 22 genes comunes fueron inducidos y 139 genes comunes fueron
reprimido en ambos grupos. Los genes activados transcripcionalmente en ambos antibióticos
tratamiento inducido persiste que codifica ribosomal, respuesta al estrés y regulador
proteínas, la mayoría de los genes reprimidos están involucrados en el metabolismo energético, proteínas
síntesis y transporte de pequeñas moléculas. Los genes cambian comúnmente en diferentes
Los persistentes aislados de antibióticos entrantes pueden estar involucrados en los persistentes conservados para
vías de formación (Kaldalu et al. 2004 ). Mediante el uso de RNA-seq, se identificaron 943 genes
con una expresión dos veces mayor en la ceftazidima aislada A. baumannii persister
las células en comparación con las células normales (Alkasir et al. 2018). La D-cicloserina es un anti
Medicamento contra la tuberculosis, que puede lisar M. tuberculosis de manera eficaz. El transcriptoma
análisis de M. tuberculosis inducido por tratamiento con D-cicloserina persiste el carácter
izado 282 genes regulados positivamente y 1408 genes regulados negativamente durante al menos el doble
(Keren et al. 2011).
Uso de antibióticos bactericidas para matar las células regulares dentro de la población que representa.
Resiente un método muy sencillo para aislar las células persistentes. sin embargo, el
La presencia de antibióticos podría inducir el cambio de genes no relacionados con persistentes.
formación. Además, los enfoques transcriptómicos globales proporcionan un promedio
valor de la expresión génica sobre la población sobreviviente, que no puede proporcionar información
mación sobre persistentes preexistentes. Un enfoque para aislar persistentes preexistentes es
la combinación de clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS) con la clasificación de células fluorescentes
persistir a los reporteros. Usando este enfoque, persistentes preexistentes de E. coli
Se aislaron cultivos planctónicos para el análisis transcriptómico (Henry y
Brynildsen 2016; Jain y col. 2016; Matsumoto y col. 2018 ; Shah y col. 2006). La
El análisis del perfil de expresión génica mediante este enfoque tiene el potencial de ampliar nuestra
comprensión de los mecanismos implicados en la formación de persistentes.
Recientemente, repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas (CRISPR)
También se han aplicado enfoques para estudiar las persistentes bacterianas (Leung et al.
2015). Otra perspectiva con respecto a abordar más a fondo la transcripción y la postranscripción
La regulación descriptiva incluye el uso de CRISPRi (interferencia CRISPR) (Lee et al.
Página 134
120 X. Duan y col.
2019a ) para investigar los mecanismos de las persistentes dentro del ciclo de vida de las bacterias.
celda rial dinámicamente.
5.5.3 Enfoques proteómicos y metabolómicos

para estudios de Persisters
La electroforesis en gel de poliacrilamida bidimensional (2-D) (PAGE) es una herramienta potente

analizar la expresión proteica global de las bacterias. PÁGINA 2D separa todo
extracciones de proteínas celulares en manchas de proteínas. Las manchas de proteína diferencial se pueden cortar
del gel y procesado para el análisis de cromatografía líquida / espectrometría de masas
hermana (Lilley y Friedman 2004). PÁGINA 2D se ha utilizado en varios estudios de per-
proteomas hermanas. Por ejemplo, Starck et al. utilizó PÁGINA 2D para caracterizar el
no replicante M. tuberculosis en condiciones anaeróbicas (Starck et al. 2004). 2D
PAGE también se ha utilizado para caracterizar los cambios en los patrones de proteoma de la
M. tuberculosis inducida por la infección persiste con el tiempo (Betts et al. 2002 ). Uno de los
El gen altamente regulado al alza Rv3290c (que codifica una lisina-e aminotransferasa) ha sido
demostró estar involucrado en la formación de persistentes de micobacterias (Duan et al. 2016 ;
Lee y col. 2019b ). Albrethsen y col. LC-MS / MS sin etiqueta usada (líquido
cromatografía-espectrometría de masas / espectrometría de masas) y bidimensional
DIGE (electroforesis diferencial en gel) y observó que la mayoría de las toxinas-anti-
Los sistemas de toxinas (TA) se regularon positivamente en el estado de no replicación (Albrethsen et al.
2013). PÁGINA 2D todavía tiene limitaciones en la medición global de proteínas debido a la
baja cobertura de proteínas, sensibilidad, rango dinámico y precisión (Gygi et al. 2000).
Para el análisis proteómico de escopeta, se digirieron proteínas complejas con
proteasa, como tripsina, la mezcla de péptidos resultante luego analizada por LC-MS
(Wolters et al. 2001). Enfoques sin etiquetas, incluida la etiqueta de afinidad codificada por isótopos
Se han desarrollado y desarrollado métodos basados en espectrometría de masas SWATH y
aplicado a muestras de M. tuberculosis no replicadas y reactivadas (Cho et al.2006 ;
Gopinath y col. 2015; Schubert y col. 2015 ). Muestras de proteína de antibióticos iso-
Lated E. coli (Sulaiman et al.2018) y Porphyromonas gingivalis (Li et al.2018 )
persistentes han sido analizados por LC-MS que reveló que la integridad de la membrana
La ridad y el estado redox celular son importantes para la formación de persistentes.
La proteómica también se ha aplicado para estudiar la población bacteriana tolerante a los antibióticos.
en biopelículas de P. aeruginosa . Se ha informado previamente que el antibiótico
Las poblaciones bacterianas tolerantes en las biopelículas de P. aeruginosa son células persistentes (Brooun
et al. 2000 ; Spoering y Lewis 2001). Por medio de bio-ortogonal no canónico
método de análisis proteómico de marcado de aminoácidos (BONCAT), Babin et al. ilustrado
que la motilidad flagelar y la síntesis de purinas son críticas para la persistencia de la tolerancia a los antibióticos
formación ERS (Babin et al. 2017). En el otro estudio, Chua et al. tratado P. aerugi-
biopelículas de nosa con colistina durante 48 h, se lavan las células, se recogen las fracciones persistentes
e investigó su perfil proteómico mediante marcaje de isótopos estables pulsados con
Método de aminoácidos (pulsado-SILAC). Las biopelículas de P. aeruginosa se cultivaron en
Página 135
medio mínimo suplementado con L-lisina C12 utilizando cámaras de flujo. Después de matar
ing la población sensible a los antibióticos, medio fresco que contiene colistina y C13
Se utilizó L-lisina para marcar las proteínas recién sintetizadas de las células persistentes. La
La investigación anterior concluyó que los sistemas de detección de quórum y pili de tipo IV (QS) son
importante para el desarrollo de tolerancia a antibióticos en biopelículas (Chua et al. 2016). Pulsado
El enfoque SILAC también se ha utilizado para estudiar las proteínas que son importantes para
E. coli persisters reactivación (Spanka et al. 2019).
La formación de persistentes se asocia con una actividad metabólica reducida (Prax y
Bertram 2014 ). Se ha demostrado que la respuesta estricta inducida por inanición es
implicados en la formación de persistentes (Germain et al. 2013; Kaspy y col. 2013; Khakimova
et al. 2013). Se encontró que muchos genes asociados con el metabolismo afectan las bacterias
persistencia (Amato et al. 2014 ). Además, la metabolómica también se ha utilizado para pro-
archivar los cambios metabólicos de las bacterias desafiadas con antibióticos (Campos y
Zampieri 2019 ; Nandakumar y col. 2014; Zampieri y col. 2017 ). Este enfoque tiene
ha aplicado al estudio persisters en los años más recientes (Schubert et al. 2015).
Se ha identificado que el ácido aspártico y el glutamato son críticos para la persistencia de S. aureus .
ers metabolismo mediante perfiles de isotopólogos de glucosa completamente marcados con 13C, un conocido
enfoque de la metabolómica (Lechner et al. 2014 ). Proteómica y metabolómica
Los enfoques proporcionan información global al mecanismo de formación de persistentes desde
nivel de expresión de proteínas, lo que nos ayudó a desarrollar estrategias efectivas para erradicar
persiste durante la infección.
5.6 Conclusión
Los persistentes contribuyen a la rebeldía de las infecciones crónicas y pueden frustrar la

esfuerzos de tratamiento (LaFleur et al. 2006). Más información sobre las células persistentes informará
mejores medidas de control de las infecciones crónicas. La comprensión de la biología de
persisters ha hecho un progreso inmenso. Genes implicados en la formación de células persistentes
o persistencia se identificaron mediante el cribado de la biblioteca de mutantes de transposones, que
proporcionará más objetivos para mejores antibióticos o sus pistas. Además, las ómicas
Los datos de las células persistentes pueden revelar más secretos de la biología persistente. Metabolómica
podría utilizarse para explorar los metabolitos importantes para la reanimación de persistentes.
Esos enfoques han proporcionado mucha información sobre la fisiología persistente para
investigadores. Una mejor comprensión de la formación de persistentes y su reactivación.
Los mecanismos pueden facilitar el desarrollo de nuevas estrategias para eliminarlos.
(similar al enfoque anti-VIH 'Shock and Kill').
Página 136
122 X. Duan y col.
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Página 143
Capítulo 6
Papel de la herramienta de edición de genes CRISPR-Cas
en el manejo de antimicrobianos
Resistencia
A. Parul Sarma, Chhavi Jain, Manu Solanki, Rajesh Ghangal,

y Soma Patnaik
Resumen El advenimiento del descubrimiento de fármacos y el avance en el desarrollo de nuevas clases

de los medicamentos antimicrobianos ha afectado a la población microbiana. Sin embargo, el micro-
La población bial ha sido muy inteligente en su desarrollo con el fin de superar
la avalancha de fármacos antimicrobianos y han evolucionado, haciendo que la mayor parte de la competencia
Los fármacos antimicrobianos más utilizados son menos eficaces. El mundo mira un problema
donde las cepas infecciosas de microbios están emergiendo con éxito en la batalla de
drogas versus microbios. Los investigadores están trabajando en diferentes formas de superar
resistencia antimicrobiana. Edición de genes usando agrupaciones cortas regularmente interespaciadas
La técnica de repeticiones palindrómicas y sus proteínas asociadas (CRISPR-Cas) ha
surgió como una de las técnicas potenciales para superar la resistencia a los antimicrobianos en
microbios.
La maquinaria CRISPR-Cas es un sistema inmunológico adaptativo que se encuentra en bacterias y
arqueas. Usando esta maquinaria, los organismos eliminan la genética invasora extranjera
material. Los informes bibliográficos sugieren el potencial del sistema CRISPR-Cas en la eliminación
ing genes resistentes a los antibióticos en varias cepas de bacterias. El capítulo enlista algunos
de los estudios destacados llevados a cabo para mitigar la resistencia a los antimicrobianos utilizando
Sistema CRISPR-Cas. Las diferentes estrategias para entregar el sistema CRISPR-Cas en
microbios se ha discutido en el capítulo. El capítulo también describe los desafíos
asociado a esta novedosa técnica contra la emergente resistencia a los antimicrobianos.
Palabras clave CRISPR · Cas · Resistencia a los antimicrobianos · Transferencia de genes · ARN guía
· Binatos de ARN · ARN CRISPR · Anti-CRISPRs · ARN CRISPR precursor ·
Motivo adyacente al protospacer
AP Sarma · C. Jain · M. Solanki · S. Patnaik ( ✉ )

Departamento de Biotecnología, Facultad de Ingeniería y Tecnología, Manav Rachna
Instituto Internacional de Investigación y Estudios, Faridabad, Haryana, India
correo electrónico: soma.fet@mriu.edu.in
R. Ghangal
Departamento de Biotecnología, Complejo CGO, Lodhi Road, Nueva Delhi, India
Página 144
130 AP Sarma y col.
Abreviaturas
CRISPR Repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas

Cas Proteínas asociadas a CRISPR
FDA Administración de Alimentos y Medicamentos
crRNA ARN CRISPR
Acrs anti-CRISPRs
pre-crRNA Precursor CRISPR RNA
Tracto-ARN ARN trans activador
dsRNA ARN de doble hebra
PAM Motivo adyacente al protospacer
6.1 Introducción
La aparición de resistencia a los antimicrobianos en microbios patógenos ha cautivado a la

atención de los investigadores (Caniça et al. 2019; Vikesland y col. 2019). Antimicrobiano
La resistencia es una condición que surge debido a la resistencia microbiana a los medicamentos.
que una vez curó la enfermedad o infección causada por el microbio. Esto resulta en ineficacia
eficacia de las intervenciones estándar y persistencia de la infección (Prestinaci et al. 2015 ;
Dixit y col. 2015). El consumo excesivo de medicamentos ha llevado al desarrollo de
cepas riales que muestran resistencia a las drogas existentes y también a los insostenibles
especies no patógenas, lo que conduce a la circulación de genes resistentes presentes en
el medio ambiente (Nitsch-Osuch et al. 2016 ; Lima et al. 2019 ;. Pinheiro et al 2019).
Según la tendencia observada, el consumo de medicamentos tiene una relación directa
ción con la repentina elevación de la resistencia (Bell et al. 2014 ; Higuita-Gutiérrez et al.
2018; Auta y col. 2019 ). Según un informe de la OMS (2016), alrededor de 4,90,000 personas
desarrollado resistente a múltiples medicamentos recetados contra la tuberculosis solo. La
El uso indiscriminado de antibióticos, ya sea auto-recetados o recetados por un médico.
titioners ha provocado un aumento de los incidentes de resistencia a los antimicrobianos. Aunque solo el 15%
de las infecciones de garganta son causadas por bacterias, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)
informa que los médicos prescriben una larga lista de antibióticos que son ineficaces en el tratamiento
ing el dolor de garganta (Agarwal et al. 2015 ). El uso desenfrenado de antibióticos en animales
bandry es uno de los contribuyentes clave para la resistencia a los antimicrobianos. Los antibióticos tienen
Se ha utilizado durante mucho tiempo como promotores del crecimiento y como un modo inespecífico de combatir la infección.
en animales de granja (Economou y Gousia 2015; Founou y col. 2016 ). El incor-
La administración correcta e incontrolada de antibióticos y medicamentos puede disminuir la eficacia.
de antibióticos para curar una infección. Los investigadores han estado trabajando para erradicar
resolver el problema de la resistencia a los antimicrobianos mediante la terapia con fagos, volver a sensibilizar
bacterias contra antibióticos, agrupadas repeticiones palindrómicas cortas regularmente interespaciadas
(CRISPR) y otros (Nam et al. 2012; Czaplewski y col. 2016 ; Richardson 2017 ;
Pursey y col. 2018 ). Entre estas técnicas, CRISPR es una herramienta prometedora para
viene la resistencia a los antimicrobianos. Este capítulo da una idea de cómo CRISPR-Cas9
El sistema se puede utilizar en el manejo de la resistencia a los antimicrobianos.
Página 145
6 Papel de la herramienta de edición genética CRISPR-Cas en la gestión de antimicrobianos ... 131
6.2 La historia de CRISPR
Las repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas sirven como sistema inmunológico.
tem de muchas arqueas y bacterias. Es un ejemplo de sistema inmunológico adaptativo y
implica una longitud corta de nucleótidos (elementos de ARN o ADN) obtenidos de
de bacteriófagos u otros elementos genéticos móviles extraños que invaden la bacteria
anfitriones riales o arqueales (Zhang et al. 2014b; Adli 2018). En 1987, Yoshizumi y su
colegas mientras realizaban un estudio sobre el gen "iap" observaron secuencias repetidas en
el gen. Esto se atribuyó a la clonación accidental de CRISPR junto con iap
gen (Ishino et al. 1987). Estas repeticiones contenían muchas secuencias intercaladas
cuya función era entonces desconocida. Posteriormente, en 1993, la diversidad de estas secuencias
se observó y esta propiedad se utilizó para diseñar un método llamado spoligotyping
(análisis de polimorfismo y unidades repetidas). En 2001, estos intercalados
Las secuencias se denominaron CRISPR (Mojica y Montoliu 2016; Horvath y
Barrangou 2010 ). Se ha encontrado que estas repeticiones van seguidas de un conjunto de
genes homólogos denominados genes asociados a CRISPR (Cas). Motivos de helicasas
y nucleasas se encontraron en estas proteínas Cas abogando por su participación en la
esqueleto de loci CRISPR. El locus CRISPR se compone de tres partes principales, a saber,
Genes Cas, secuencias líder y matrices espaciadoras (Horvath y Barrangou 2010 ;
Marraffini y Sontheimer 2010 ). La red CRISPR-Cas es un potencial robusto
sistema inmunológico que se produce en bacterias y arqueas que proporciona inmunidad a la
bacterias contra los invasores. La red comprende no solo bacteriófagos sino
también elementos genéticos móviles (Hale et al. 2009 ).
Las redes CRISPR-Cas se clasifican en dos clases sobre la base de
módulos efectores. El sistema CRISPR-Cas de clase 1 forma múltiples complejos debido a
moléculas efectoras de múltiples proteínas, mientras que en la categoría de clase 2 CRISPR-Cas utiliza
molécula efectora de proteína única. CRISPR-Cas se subdivide en tipos
(I-VI) y subtipos basados en genes distintivos y sus arreglos característicos.
El sistema CRISPR-Cas de clase 1 representa la mayoría (~ 90%) de los loci CRISPR-Cas
y comprende de tipo I, III y IV. Cas3 es el gen característico presente en los loci de
todos los sistemas CRISPR-Cas tipo I. Cas10 y Csf1 son genes característicos del tipo III y
IV, respectivamente. La segunda clase de red CRISPR-Cas incluye el tipo II, tipo V
y tipo VI con el gen característico Cas9, Cas12 (Cpf1) y Cas13 respectivamente
(McDonald et al.2019). Los tipos de sistemas CRISPR-Cas se clasifican además
en los siguientes subtipos: subtipos de tipo I (IA, IB, IC, IU, ID, IE, IF), tipo
Subtipos II (II-A, II-B, II-C), subtipos de tipo III (III-A, III-B, III-C, III-D), tipo V
subtipos (VA, VB, VC, VD, VE, VU) y tres subtipos de tipo VI (VI-A, VI-B,
VI-C) (Makarova et al. 2015 ; Koonin y col.2017). Se encuentran proteínas Cas1 y Cas2
en casi todos los sistemas CRISPR-Cas que juegan un papel significativo en la adquisición de espaciadores
ción en el mecanismo CRISPR (Nuñez et al. 2014). La clase divergente y el gran número
de proteínas Cas hacen que la clasificación de la red CRISPR-Cas sea un desafío
(Makarova y Koonin 2015; Makarova y col. 2015; Koonin y col. 2017 ). El personaje
Las características de los subconjuntos de CRISPR-Cas se mencionan en la Tabla 6.1.
En 2005, una investigación sugirió que los espaciadores se derivan de cromatografía extra
ADN somal o invasores extraños como bacteriófagos. La matriz espaciadora fue el indicador
que CRISPR era parte del sistema inmunológico adaptativo de bacterias (Pourcel et al.
Página 146
132 AP Sarma y col.
2005; Mojica y col. 2005; Bolotin y col. 2005 ). Posteriormente, primera evidencia experimental
Se publicó la afirmación de CRISPR como inmunidad adaptativa ( Hsu et al. 2014 ). Era
encontró que el locus CRISPR compuesto por secuencias de ADN obtenidas de la anterior
virus invasores en Streptococcus thermophilus (Hsu et al. 2014; Pennisi 2013).
6.3 Mecanismo de la maquinaria CRISPR-Cas
El mecanismo CRISPR de degradación del genoma extraño implica principalmente tres pasos, como
mostrado en la Fig. 6.1 .
6.3.1 Integración de Spacer Sequencer en CRISPR Array después

Reconocimiento (adquisición de espaciador)
• El paso principal durante el encuentro de bacterias con virus es detener virus

ADN e integrarlo en una matriz espaciadora como espaciador. Presencia de proteínas como Cas1
y Cas2 en la red Cas implica su implicación en la integración del espaciador en
Locus CRISPR (Aliyari y Ding 2009; Dugar y col. 2013 ; Hatoum-Aslan y col.
2011; Yosef y col. 2012 ; Swarts y col.2012 ).
• Dos dímeros de la proteína Cas1 unidos por el dímero de la proteína Cas2 forman un multiplex.
La estadificación del ADN bicatenario (dsDNA) se realiza mediante la proteína Cas2 y el pro-
teína ayuda además del espaciador en la matriz (Nuñez et al. 2014 ). Espaciadores recientes
generalmente se insertan al comienzo del CRISPR adyacente a la secuencia líder
facilitando el seguimiento progresivo de las infecciones virales. Factor de host de integración (IHF)
que se encuentra en E. coli es una proteína similar a la histona que se une con el líder
secuencia y es responsable de la integración precisa del espaciador en el CRISPR
matriz (Nuñez et al. 2014 ).
6.3.2 Desarrollo de crRNA (transcripción facilitada por

ARN polimerasa)
• Matriz CRISPR de transcripción: un locus CRISPR típico en un CRISPR de tipo II

El sistema Cas comprende una secuencia líder, una matriz de secuencias repetitivas entre
espaciados por espaciador (segmentos de ADN extraño de invasores anteriores), así como un
conjunto de genes asociados a CRISPR (cas). La matriz CRISPR se transcribe
y se obtiene un precursor CRISPR RNA sin procesar (pre-crRNA) que es
sometido además a un procesamiento postranscripcional (charranes y charranes 2011 ;
Brouns y col. 2008; Hale y col. 2009).
• Emparejamiento de bases de ARN del tracto con pre-crRNA: Precediendo al operón cas está el
trans-activante CRISPR RNA (tracto-RNA), que codifica un único no
Página 147
,
,
es
, , uccae
eyellazoohelcum
N/A
VI 2 Cas13 La proteína
R codificada
VI-A, VI-B1,
se une
Leptotrichia
VI-B2,
y Ruminococcus
escinde
VI-C,
Fusobacterium
shahii
VI-D
Prevotellab
bicirculans
Iceberg
perfoetens ), y
2018
-U1,
-U5 M567,
-U, V vicida
ariant
-U4, V , Bacilo
Cyanothece
, HD-771,
-B v-E, V
CG09_39_24,
-U3, V ), Karimi et al. (
-B, -D,
V V
Aliciclobacilo
, PCC 8801, 2017
-A, -CV
V -U2,rancisella
V cf. No
V 2 Cas12a (Cpf1)
Combina el módulo
V Vde Vinterferencia
F FX1acidoterrestris
con
Bacteria
el módulo
planctomicetos
Gordonia
adaptador
sp. thuringiensis
sp.
Rothiadentocariosa
RBG_13_48_10, Bacteria
A
A; oonin y col. (
-B ), K
2016
N/A -A, IV
IV 1 csf1 Utilice
generación
crRN
directamente
de
IV crRN
del alienígena
Thioalkalivibrio
R sp. K90mix, Rhodococcus jostii RHA1
,
, udayyeh y col. (
6803,
), Ab
2015
a et al. (
III 1 Cas10 Papel en la interferencia
III-A, III-B,
delStaphylococcus
III-C,
ácido
Synechocystis
III-D
nucleico
Methanothermobacter
Pyrococcusfuriosus
(diana)
epidermidis
sp. v
thermautotrophicus
), Makaro
ader DN L. NORTE.
, , 2015
,
oonin
Unaedad
biogénesis;
de inv
ardiente
II 2 Cas9 crRN
escote II-A, II-B, II-C,
Streptococcus
II-Cpneumophila
v lactamica
thermophilus
Micrarchaeumacidiphilum
ayARMAN-1
K
, v
,
, , MI.
ader ,
), Makaro
8802,
ardiente
nosotros fulgidus 2014
Yersinia
, SI v )
K12,
2019
N/A
I 1 Cas3 Actividad de
D helicasa;
IA, IB, actividad
IC, IU,
Archaeglob
ID,
Clostridium
nucleasa;
IE,
Bacilo
IF
Geobactersulfurreducens
halodurans
Cyanothecesp
degradación
kluyveri
colipseudotuberculosis
Shewanella
de inv putrefaciens CN-32
Subconjuntos del sistema CRISPR-Cas
capazypes
6.1
T T ClaseGen característico
Funciones de los
Subtipos
genes característicos
Especies bacterianas Referencias
McDonald Nuñez
y col.et(al. (
Página 148
134 AP Sarma y col.
Fig. 6.1 Mecanismo del sistema CRISPR-Cas dentro de una bacteria. Adquisición del espaciador Step1:
El ADN espaciador del fago se integra con el locus CRISPR, el locus CRISPR comprende el espaciador
secuencias de invasores anteriores y en precrRNA. Este pre-crRNA y trac RNA forman una larga
Binato de ARN. Paso 2 El binato de ARN es cortado por la ARNasa III en pequeñas unidades. Step3 binatos de ARN
forma un multiplex con la proteína Cas9. Paso 4 El ARN guía identifica la secuencia PAM presente cerca
secuencia diana (ADN del fago). La maquinaria CRISPR-Cas9 corta el ADN en el sitio objetivo
Página 149
Fig. 6.1 (continuación)
ARN codificante que tiene secuencias homólogas a las secuencias repetidas (Jinek et al.
2012). El tracto-ARN se transcribe por separado y luego se reasocia al pre
crRNA y da como resultado la formación de binato de RNA.
• Corte de binatos de ARN (ARNr emparejado con ARN del tracto) por ARNasa III: En
sistema CRISPR tipo II, RNase III corta el dsRNA en pequeños segmentos de maduros
crRNA que posee voladizos o flancos de repeticiones. Finalmente una guía de ARN de 20
los nucleótidos se producen por escisión con nucleasas (Deltcheva et al. 2011 ;
Marraffini y Sontheimer 2010 ; Charranes y charranes 2011; Chylinski y col. 2011 ;
Karvelis y col. 2013 ; Carte y col.2008 ).
6.3.3 Formación de multiplex
• Los binatos de ARN forman un multiplex con la proteína Cas9
6.3.4 Reconocimiento de ADN extraño con la ayuda

del motivo adyacente del protospacer
• Escisión del complejo de ácido nucleico de crRNA por Cas9: el crRNA maduro forma una
tiplex con proteína Cas9. Cuando un fago infecta una bacteria, el multiplex de crRNA
fragmentos y Cas9 escinde el ADN del fago. Cas9 reconoce solo esas secuencias
Página 150
136 AP Sarma y col.
poseer Protospacer Adyacente Motif (PAM) (Brouns et al. 2008; Aguas y

Storz 2009; Deveau y col. 2010 ; Deltcheva y col. 2011; Bolotin y col. 2005 ).
• PAM es una cadena de nucleótidos bicatenaria de longitud corta, generalmente de 2 a 5 pares de bases.
Se encuentran diferentes secuencias de PAM en diferentes bacterias. Estas secuencias ayudan
la maquinaria Cas9 para localizar el ADN del fago y ayudar a distinguir entre
ADN del huésped y ADN del fago (Mojica et al. 2009 ; Strich Chertow2019 ; Shah y col.
2013; Tyson y Banfield 2008 ; Horvath y col. 2008 ; Deveau y col. 2008;
Andersson y Banfield 2008; Pride y col. 2011 ; Yosef y col.2012; Díez-Villaseñor
et al. 2013; Swarts y col. 2012; Goren y col. 2012 ; Datsenko y col.2012 ).
• Para llegar al sitio de acción, la maquinaria Cas9 requiere la ayuda de ARN guía. Estas
las secuencias acompañan a Cas9 al ADN diana (para la edición del genoma). Escisión del ADN
tiene lugar solo cuando el objetivo es seguido por la secuencia PAM. En caso de cualquier
mutación en PAM o incompatibilidad entre el espaciador y el ADN extraño, el ADN
no se producirá la escisión y el hospedador es propenso a la infección. La especificidad de Cas
La maquinaria de las proteínas es importante para desarrollar un sistema inmunológico adaptativo activo.
respuesta de bacterias contra bacteriófagos (Tsai et al. 2015 ; Shah et al. 2009 ;
Shah y col. 2013; Pourcel y col. 2005 ; Tyson y Banfield 2008 ; Horvath y col.
2008; Deveau y col. 2008; Andersson y Banfield 2008 ; Pride y col. 2011; Yosef
et al. 2012; Díez-Villaseñor et al. 2013; Swarts y col. 2012; Goren y col. 2012 ;
Datsenko y col. 2012 ; Mojica y col. 2009; Lillestøl y col. 2009; Shah y col. 2013 ;
Anders y col. 2014; Esvelt y col. 2013; Zhang y col. 2014a ).
6.4 Manejo de la resistencia a los antimicrobianos usando

Sistema CRISPR-Cas
La resistencia a los antimicrobianos es una condición en la que los microbios (como bacterias, hongos,
virus y parásitos) desarrollan resistencia / inmunidad contra los agentes antimicrobianos.
Una de las causas de la resistencia a los antimicrobianos son las mutaciones. Las secuencias que causan
La resistencia a los antimicrobianos en las bacterias se puede editar para volver a sensibilizar a las bacterias.
hacia los antibióticos. Hay muchas nucleasas que se utilizan para la edición de genes como
endonucleasa homing (meganucleasa), activador de la transcripción como efector (TAE)
y nucleasas de dedos de zinc (ZNF). Sin embargo, existen ciertas limitaciones asociadas
con estas técnicas que se enumeran en la Tabla 6.2 .
La maquinaria CRISPR-Cas9 puede ser una herramienta de edición genética interesante y prometedora
para superar la resistencia a los antimicrobianos, como se muestra en la Fig. 6.2 . CRISPR-Cas9 es simple
y único entre los sistemas CRISPR ya que solo una proteína es suficiente para causar
el silenciamiento de genes (Shabbir et al. 2019 ; Kim et al. 2015 ;. Fernandes et al 2019). Como un
Como resultado, CRISPR-Cas9 ha sido la herramienta elegida para la edición de genes. Este potencial
fue informado por primera vez por los grupos de investigación de Doudna y Charpentier (Jinek et al. 2012 ). A
El equipo de investigadores dirigido por Zhang estuvo entre los primeros en utilizar el sistema CRISPR Cas9.
tem para la edición de genes en células eucariotas (Cong et al. 2013 ) . En CRISPR tipo II
mecanismo, guía de ADN facilita la maquinaria Cas9 para identificar el objetivo
Página 151
Tabla 6.2 Limitaciones de las nucleasas comúnmente utilizadas para la edición de genes
Tipo de nucleasa Limitaciones Referencias

Meganucleasa Especificidad de objetivo baja Hsu y col. ( 2014 ) y Shabbir
et al. (2019)
Dedo de zinc Es arduo diseñar Shabbir y col. ( 2019 )
nucleasas Rango estrecho de objetivo
Activador trans como Diseño sencillo y altamente Miller y col. (2011)
efector específico para el objetivo pero de gran tamaño
Dificultad en la inserción dentro de la celda. Fuerte y Musunuru (2016) y
Shabbir y col. ( 2019 )
Fig. 6.2 CRISPR-Cas9 para superar la resistencia a los antimicrobianos en bacterias. El CRISPR-Cas9
El sistema se puede administrar en bacterias utilizando nanopartículas o bacteriófagos. El rediseñado
guía de ARN facilita el sistema CRISPR-Cas al gen responsable de la resistencia a los antimicrobianos.
El complejo de nucleasa CRISPR interrumpe el gen y da como resultado la reensibilización de las bacterias hacia
agente antimicrobiano
ADN. El ARN guía se puede rediseñar de tal manera que reconozca el gen de
interés (genes que causan resistencia a los antimicrobianos) y facilitar la nucleasa Cas9
complejo para alcanzar el objetivo. En un experimento, los investigadores transformaron el plásmido
codificación para CRISPR-Cas9 guía ARN en E. coli y Staphylococcus que resultó
en el cese del crecimiento bacteriano que posee resistencia antimicrobiana causando
gen en presencia de antibióticos. Los resultados abogan por la presencia de transformados
plásmido que facilita la degradación del gen de resistencia a los antimicrobianos (Jinek et al. 2012 ;
Citorik y col. 2014; Shabbir y col. 2019). Orientado al objetivo (gen resistente a antibióticos)
El ensamblaje Cas9 tiene una mejor toxicidad hacia la célula bacteriana. Nucleasa CRISPR-Cas9
El ensamblaje se puede utilizar para apuntar a los genes de resistencia a los antimicrobianos y ayudar a
la sensibilización de las bacterias hacia el agente antimicrobiano (Bikard et al. 2014 ; Diep
y otros J 2006). En un estudio reciente, la reensibilización de las algas Shewanella al carbapenem
Se informó el uso de la edición del gen CRISPR-Cas9 (Wu et al. 2019 ).
Página 152
138 AP Sarma y col.
6.5 Estrategias para entregar maquinaria CRISPR-Cas9
La entrega del sistema CRISPR-Cas in vivo es uno de los parámetros clave necesarios para ser
evaluado para la aplicación exitosa de CRISPR en la mitigación de la resistencia a los antimicrobianos
tance. El sistema CRISPR-Cas9 se puede entregar en la celda objetivo usando varios
métodos. Pocas estrategias coherentes para transportar el sistema CRISPR-Cas9 están utilizando un
vector que se puede entregar con la ayuda de un virus o perspectivas no virales como
transformación por electroporación o microinyección, entrega por liposomas y
nanopartículas.
6.5.1 Vectores
Un vector puede ser un plásmido con genes que codifican la proteína Cas9 y guía
ARN. Ventaja de usar solo un vector que codifica tanto la nucleasa como el ARN guía
es eliminar la realización de la transformación de vectores que contienen estos genes múltiples
veces. La alta estabilidad de este vector lo convierte en un enfoque eficiente pero simple. La
Los desafíos o obstáculos con el uso de plásmidos son:
• Consume mucho tiempo: el plásmido tiene que codificar la proteína Cas9 y guiar el ARN, siguiendo
reducido por la acción de CRISPR (Liu et al. 2017 )
• Aumento fuera de lugar y efectos indeseables (Fu et al. 2013; Cradick y col. 2013 )
• Se vuelve imperativo entregar el plásmido al núcleo, lo cual es un desafío.
Una solución a los problemas anteriores puede ser el uso de ARNm que se traduce en Cas9
nucleasa y ARN guía. Esto permitirá la formación de conjuntos CRISPR-Cas9.
bly en un tiempo comparativamente más corto con pocos efectos fuera del objetivo. Además, como el ARN es
destinados al citoplasma, se mitiga la necesidad de apuntar al núcleo. Sin embargo, el bajo
la estabilidad del ARNm es un desafío (Liu et al.2017; Fang y col. 2014).
6.5.2 Complejo de proteína de ARN
La entrega de nucleasa Cas9 y el complejo de ARN guía utilizando un vehículo de entrega trajo un nuevo
dimensión en los sistemas de entrega de CRISPR-Cas9. El modelo del complejo de ribonucleoproteína es
un enfoque ampliamente utilizado. Las ventajas de utilizar este complejo requieren menos tiempo, son más rápidas
actuación, actuación con muy alta precisión, disminución de reacciones secundarias / indeseables.
Además, no hay obligación de optimizar el codón. El complejo se puede entregar
utilizando liposomas, nanopartículas a base de polímeros, nanopartículas metálicas, etc. (Liu et al. 2017 ).
Página 153
6.6 Desafíos futuros
La aplicación de la red CRISPR como herramienta de edición de genes ha cautivado a los científicos.
comunidad debido a sus aplicaciones potenciales. Con la llegada de esta herramienta, la superación
La resistencia a los antimicrobianos utilizando CRSIPR ha abierto nuevas perspectivas, aunque con su
cuota de desafíos.
6.6.1 Intrincada diversidad de la población bacteriana
A pesar de las colosales perspectivas de futuro de la red CRISPR, actualmente el sistema Cas9
para el manejo de la resistencia a los antimicrobianos generalmente se estudia en pequeñas bacterias
población. Pero en tiempo real, las bacterias son omnipresentes y bastante diversas. Esto
La diversidad de la comunidad microbiana puede ser un obstáculo para usar el sistema Cas9 para antimicrobianos.
Manejo de la resistencia a los microorganismos. Por ejemplo, incluso un gramo de matriz que contiene
células en millones tiene más de mil especies. Variedad de plásmidos y genética.
Se pueden encontrar elementos que poseen diferentes genes que causan resistencia a los antimicrobianos.
en un solo linaje. Impredecibilidad de la respuesta de rango extenso hacia el estrés por
La comunidad microbiana es el segundo desafío. Eliminación de cierto plásmido o eliminación
La nación de una cepa en particular puede resultar en el crecimiento de especies más patógenas.
Las repercusiones de eliminar el gen causante de la resistencia a los antimicrobianos mediante CRISPR-
El sistema Cas9 hasta la fecha todavía se está evaluando y necesita resultados positivos más sustanciales.
resultados para convertirla en una técnica preferida para superar la resistencia a los antimicrobianos
(Pursey et al. 2018; Thomas y Nielsen 2005; Spencer y col. 2016; Marbouty y col.
2017; Theriot y col. 2014 ; Jorth y col. 2014).
6.6.2 Mecanismo de entrega de CRISPR-Cas
Debido al gran tamaño del complejo CRISPR-Cas9 (160 KDa), la transferencia de este conjunto
entrar en la celda es un desafío. Hay muchas formas de entregar esta maquinaria.
en la celda objetivo. Los bacteriófagos, nanocajas y ensamblajes Cas9 nanométricos son
algunos métodos para el mismo. Un informe de 2014 sugirió el uso de cápsides para administrar
el complejo de nucleasa CRISPR-Cas9 en la bacteria (Citorik et al. 2014). En orden
para encajar en la cápside, se diseñan plásmidos especiales. Estos plásmidos se denominan fagos.
medios. Transducción de estos plásmidos para facilitar el transporte de la eficacia del sistema Cas9.
cientemente degrada las bacterias de resistencia antimicrobiana (Citorik et al. 2014; Euler
et al. 2014 ). Dado que la mayoría de los genes de resistencia a los antimicrobianos se encuentran en el
plásmidos, su propagación a través de la transferencia horizontal de genes entre las bacterias que pueblan
un nicho común no es un evento de ocurrencia rara y por lo tanto estos antimicrobianos
la resistencia que causa la dispersión de genes en una amplia gama de especies bacterianas. La especificidad
Página 154
140 AP Sarma y col.
de fago contra una cepa específica de huésped (bacteria) restringe la amplia aplicación de
fagémidos para entregar maquinaria CRISPR-cas (Pires et al. 2016). CRISPR-Cas puede
También se entregará con plásmidos conjugativos. Sin embargo, una gama limitada de hosts,
diferencias en la ingesta de plásmidos y la eficiencia de la conjugación restringe su generalización
solicitud. Uno de los principales obstáculos en el uso de Cas9 es su toxicidad inherente como
evidente en Corynebacterium glutamicum y Synechococcus elongatus (Naduthodi
et al. 2018 ; Jiang y col. 2017 ). Una alternativa a esto podría ser el uso de Cas12 en
lugar de Cas9 que dio resultados prometedores (Hatoum-Aslan et al. 2011; Yosef y col.
2012; Swarts y col. 2012). El campo de la nanotecnología trajo una nueva dimensión en
mecanismo de entrega del sistema Cas9. Se han diseñado una gran cantidad de nano sistemas
para ayudar a entregar el ensamblaje CRISPR-Cas9 (Deng et al.2019).
6.6.3 Avances en la resistencia contra el sistema CRISPR-Cas

para controlar la resistencia a los antimicrobianos en las bacterias
Mutación puntual en el gen que causa la resistencia a los antimicrobianos o la secuencia que
Las escisiones del sistema CRISPR-Cas pueden obstaculizar la gestión de la resistencia a los antimicrobianos
en bacterias. Aparte de la mutación puntual, la inserción y deleción del gen Cas también pueden
afectan la resistencia a los antimicrobianos en especies bacterianas. Los obstáculos para cumplir
CRISPR-Cas se debe más al desarrollo de resistencia hacia él. Otro que
resistencia causada por mutaciones, la resistencia también puede ocurrir debido a la selección de
genes anti-CRISPR que codifican una pequeña molécula de proteína que se adhiere a la clave
secuencias de la red CRISPR-Cas y desactiva todo el sistema (Vercoe et al.
2013). Especificidad escalada y diversidad intrincada de secuencia para anti CRISPR
(Acrs) muestra que los Acrs son omnipresentes y pueden ser transferidos por elementos genéticos móviles.
mentos como bacteriófagos y determinantes extracromosómicos para prevenir la selección
por CRISPR-cas (Pawluk et al. 2018; Borges y col. 2017 ; Houte y col. 2016; Jiang
et al. 2013; Pawluk y col. 2016; Harrington y col. 2017 ).
6.6.4 Poder judicial y legislación sobre el uso del sistema CRISPR-Cas

abordar AMR
Para degradar y eliminar la resistencia a los antimicrobianos que causa el gen de la población bacteriana.
ulación que se encuentra en la naturaleza, el uso de la red CRISPR-Cas puede tener que pasar por
desafíos legislativos y judiciales. Evaluación de riesgos para el uso de la edición de genes
herramientas en microbios que se encuentran naturalmente es crucial. El apoyo de las partes interesadas se vuelve necesario
Es necesario utilizar herramientas de edición de genes como CRISPR para superar el problema de los antimicro-
resistencia bial (Carter y Friedman 2016; Adelman y col. 2017).
Página 155
6.7 Conclusión
La aparición de resistencia a los antimicrobianos ha interrumpido la eficacia de muchos establecimientos.

terapéutica lished. El uso desenfrenado de antibióticos ha planteado serios desafíos
en el tratamiento de diversas infecciones bacterianas, parasitarias y fúngicas. El morboso
Los resultados de la resistencia a los antimicrobianos pueden aumentar hasta muchos pliegues en un futuro próximo.
si no se aborda con efecto inmediato. En tal escenario, CRISPR Cas, un emergente
Una tecnología inteligente adaptada a partir de bacterias ha mostrado resultados positivos alentadores para
combatir la resistencia a los antimicrobianos. La tecnología CRISPR se está investigando actualmente.
gated como una intervención contra muchas enfermedades. El potencial del sistema CRISPR-Cas
tiempo para apuntar e interrumpir el gen que causa la resistencia a los antimicrobianos ha proporcionado nuevos
avenidas que necesitan ser exploradas más a fondo. El paso clave es entregar CRISPR-Cas
maquinaria en las células diana. El ensamblaje se puede entregar directamente a la celda de destino.
utilizando jaulas y liposomas de tamaño nanométrico o indirectamente mediante el uso de vectores que llevan genes
que puede codificar el ARN guía y la proteína Cas. El potencial del sistema CRISPR Cas
El sistema para mitigar la resistencia a los antimicrobianos también tiene su parte de deficiencias, como
su respuesta impredecible hacia la intrincada y diversa gama de componentes microbianos
munidades, dificultades en la entrega de un gran montaje de 160KDa y desarrollo de
Resistencia al sistema anti-CRISPR Cas en bacterias. Aparte de superar estos retos
instituciones, existe la necesidad de la participación de leyes judiciales y legislativas que
restringir el uso indebido de esta tecnología. Es importante sopesar todos los parámetros.
antes del uso de esta tecnología emergente para la humanidad.
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Página 161
Capítulo 7
Control de biopelículas bacterianas para mitigar
Resistencia antimicrobiana
Brij Pal Singh, Sougata Ghosh y Ashwini Chauhan
Resumen La resistencia a los antimicrobianos es un problema mundial importante en todos los países
independientemente
carga. Naturalmente,dellosnivel de ingresos ese
microorganismos impone una
vuelven importante
resistentes salud se
cuando y financiera
exponen a agentes antimicrobianos.
drogas, y el uso excesivo de antibióticos es un factor principal que contribuye a su aumento
predominio. Pero cuando las bacterias se adhieren a una superficie y se expanden como una biopelícula,
se vuelven más resistentes a los antimicrobianos ya que están incrustados en un
sustancia polimérica celular como una única o múltiples especies bacterianas. Por lo tanto, las bacterias
dentro de una biopelícula están protegidos contra la muerte por antibióticos, biocidas y otros químicos
desafíos físicos o físicos. Las biopelículas a menudo contaminan los dispositivos médicos y los alimentos.
equipos industriales que provocan infecciones asociadas y deterioro de los alimentos, respectivamente
tivamente. Por lo tanto, justifica la necesidad de agentes novedosos y un enfoque eficaz contra
biopelículas resistentes a fármacos.
A continuación presentamos estrategias innovadoras para controlar y erradicar las biopelículas bacterianas.
a diferencia de las terapias antibióticas convencionales. La revisión presenta los conceptos básicos de bio-
desarrollo de película de una bacteria planctónica, el papel de la motilidad bacteriana, estructura
componentes y exopolisacáridos. Además, la señalización en biofilm, su asociación
con la resistencia a los antimicrobianos y cómo la inhibición de la señalización del biofilm, utilizando
moléculas inhibidoras de detección de ron como fitocompuestos, molécula de señalización
Se discuten los análogos y el péptido inhibidor del ARN III que pueden explotarse. Regalo
revisión también deliberó sobre el papel del ultrasonido y el agua electrolizada ácida para interrumpir
biopelículas de dispositivos médicos y equipos de la industria alimentaria. Además también revisamos
los enfoques de eliminación enzimáticos y combinados utilizados para eliminar las biopelículas. En el
Al final, algunos enfoques emergentes, como la interrupción de biopelículas mediada por bacteriófagos
y se discute el papel de la nanomedicina para controlar las biopelículas bacterianas.
BP Singh ( ✉ )
Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias, Universidad RK, Rajkot, Gujarat, India
S. Ghosh
Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias, Universidad RK, Rajkot, Gujarat, India
Departamento de Ingeniería Química, Northeastern University, Boston, MA, EE. UU.
A. Chauhan
Departamento de Microbiología, Universidad de Tripura, Suryamaninagar, Tripura, India
Página 162
148 BP Singh y col.
Palabras clave Biofilms · Resistencia a los antimicrobianos · Quorum sensing · Nanomedicina ·

Bacteriófago · Fitocompuestos · Exopolisacárido
Abreviaturas
AEW Agua ácida electrolizada

AgNPs Nanopartículas de plata
AHL Acil-Homoserina Lactona
AI-2 Autoinductor-2
AIP Péptido autoinductor
CF Fibrosis quística
CSP Péptido estimulante de la competencia
EPS Exopolisacáridos
HSL Homo Serien Lactona
MBP Proteína básica de mielina
MIC Concentración mínima inhibitoria
MRSA Staphylococcus aureus resistente a la meticilina
Componentes de la superficie microbiana de MSCRAMM que reconocen la matriz adhesiva
Molécula
OCDE Organización para la Cooperación Económica y el Desarrollo
PIA Adhesina intercelular de polisacárido
PLL Fosfotriesterasa como lactonasa
QSI Inhibidores de detección de quórum
RAP ARN III - Proteína activadora
ROTURA Péptido inhibidor de ARN III
SAAT Proteínas autotransportadoras autoasociantes
SPION Nanopartículas de óxido de hierro superparamagnéticas
TRAMPA Objetivo de RAP
UTI Infecciones del tracto urinario
7.1 Introducción
Las enfermedades infecciosas siguen siendo la principal causa de morbilidad y mortalidad en todo el mundo.
La resistencia a los antibióticos en patógenos causantes de enfermedades mejora continuamente la
complejidad y gravedad del problema. La evolución de las cepas resistentes a los antimicrobianos
es un fenómeno natural que ocurre cuando los microorganismos se exponen a antimicrobianos
medicamentos microbianos, y los rasgos resistentes pueden intercambiarse entre ciertos tipos de bacterias
ria (Sharma et al. 2018 ). Además de la salud y la vida humanas; también hay una economía
alto costo de la resistencia a los antibióticos. Ya, 700.000 pacientes mueren a causa de los antimicrobianos.
resistencia en todo el mundo cada año (Ghosh et al. 2018). La última OCDE (Organización
Página 163
7 Control de biopelículas bacterianas para mitigar la resistencia a los antimicrobianos 149
de Cooperación y Desarrollo Económicos) (http://www.oecd.org/health/

Steming-the-superbug-tide-9789264307599-en.htm ) estima que 2,4 millones
personas morirán a causa de la infección de microorganismos resistentes a los antimicrobianos en
Europa, América del Norte y Australia durante los próximos 30 años y podría costar hasta
3.500 millones de dólares anuales. Esta condición ya es drástica en muchos niveles medios y bajos.
países de ingresos, que se espera que aumenten significativamente (Hofer 2019).
En un entorno natural, las bacterias existen predominantemente en comunidades multicelulares.
nidades llamadas biopelículas que están adheridas a la superficie y encerradas en una matriz como
opuesto a las células planctónicas aisladas estudiadas en laboratorio (Singh et al.2018). Esto
forma de estilo de vida es consecuente para la fisiología bacteriana y la supervivencia, ya que implica
cambio significativo en la información genética y la energía celular asociada. Dentro de bio-
películas, las células pueden evadir el sistema inmunológico y la terapia con antibióticos y por lo tanto convolut-
ing el tratamiento de enfermedades infecciosas crónicas. Varias especies de patógenos
microorganismos como Staphylococcus epidermidis , Mycobacterium tuberculosis ,
Mycoplasma pneumoniae , Candida albicans , Pseudomonas aeruginosa , etc., son
se sabe que causa enfermedades asociadas a la biopelícula y plantea serios problemas de salud debido a
su naturaleza recalcitrante hacia los medicamentos antimicrobianos (Kumar et al.2017). El bio-
Las características de la película permiten que los microbios sobrevivan a situaciones ambientales adversas.
Incluso la alta concentración mínima inhibitoria (MIC) de muchas nuevas generaciones
Los antibióticos no pueden eliminar la biopelícula completa debido a la variación de concentración.
ción de antibióticos en una biopelícula, puede ayudar a las células microbianas a desarrollar resistencia
tance (Algburi et al. 2017 ; Roy y col. 2018).
El conocimiento de las biopelículas ha avanzado enormemente en la última década y ha proporcionado
detalles moleculares de la formación de biopelículas y su dispersión, utilizando diferentes bacterias
modelos. Independientemente de la especie, el desarrollo de la biopelícula se ve muy afectado por la
disponibilidad ambiental y nutricional. Procesos regulatorios y señales importantes
para el desarrollo de biopelículas a menudo se conservan entre bacterias relacionadas. Los antibióticos son
utilizado con frecuencia para controlar el crecimiento de microorganismos patógenos en el tratamiento
prevención de infecciones bacterianas y crecimiento de biopelículas. Pero, la extensa y
El uso innecesario de antibióticos acelera a los microorganismos a desarrollar resistencia.
En consecuencia, ahora nos encontramos con un aumento alarmante de bacterias multirresistentes.
teria (Rasmussen y Givskov 2006 ). Por tanto, las posibles alternativas de antibioterapia
Los óticos deben ser identificados, de lo contrario, la era anterior a los antibióticos podría regresar.
Se han desarrollado varios enfoques para controlar y eliminar las biopelículas de
superficies tanto bióticas como abióticas. Se utilizan algunos medios mecánicos basados en
la unión de las bacterias a las superficies y la alteración de la formación de biopelículas
ción. Métodos de control físico como campos magnéticos súper altos, ultrasonido
El tratamiento y los campos eléctricos de alto pulso también se han utilizado especialmente en
dispositivos. Además, también se han utilizado enfoques químicos para controlar el biofilm para
ejemplo, citrato de sodio, bromuro de N-alquilpiridinio y inhibidor de N-acetilcisteína
formación de biopelículas por estafilococos, E. coli y Pseudomonas aeruginosa espe-
cies (Satpathy et al. 2016). Además de estos enfoques, hoy en día novedosos y efectivos
estrategias tales como la inhibición de la comunicación célula-célula, bacteriófagos mediados
muerte, enfoque mediado por enzimas, enfoque de nanomedicina y fitocompuestos
Se ha desarrollado una inhibición basada en la prevención y alteración de la biopelícula.
Página 164
150 BP Singh y col.
Esta revisión se centra en el desarrollo de biopelículas microbianas, su señalización

y la farmacorresistencia asociada, y posibles estrategias emergentes para controlar y dis-
romper la biopelícula.
7.2 Arquitectura de la biopelícula
Tanto las superficies bióticas como las abióticas son susceptibles a la formación de biopelículas que progresa
a través de diferentes etapas que pueden clasificarse ampliamente en una etapa de adhesión, que es
reversible, seguida de una etapa de coagulación / maduración irreversible. Durante el pro-
gresión a través de diferentes etapas del desarrollo de la biopelícula, las células microbianas expresan
o reprime los genes necesarios para las diferentes etapas: (i) unión a una superficie, (ii) no
crecimiento móvil, (iii) formación de colonias y (iv) dispersión. El diferencialmente
El conjunto único de genes expresado permite la producción de matriz extracelular que consta de
de polisacáridos, péptidos de glicol, lípidos, proteínas y ácidos nucleicos.
7.2.1 Contacto con la superficie: papel de la motilidad en la adherencia

a superficies
Las fuerzas hidrodinámicas y las fuerzas electrostáticas actúan como fuerzas repulsivas que una bacteria
rio al que se somete en un ambiente líquido, especialmente cuando se acerca a un
superficie. Para superar estas fuerzas inhibidoras, las bacterias se han desarrollado
mecanismos de motilidad activa, lo que aumenta sus posibilidades de adherirse a una superficie
(Donlan 2002 ). Aunque el desarrollo de biopelículas es diferente para dos tipos de vida unicelulares
estilos: móviles y no móviles, el modelo de biopelícula generalizado construido a partir del
Los resultados del trabajo anterior se ajusta a muchas especies bacterianas.
En condiciones ventajosas para la formación de biopelículas, las bacterias individuales inmóviles
teria aumenta su pegajosidad a través de una mayor expresión de adhesinas en su exterior
superficie. Esta pegajosidad de las bacterias avanza cohesivamente: célula-célula, así como
adhesivo: adherencia de la superficie celular al encontrar una superficie (Götz 2002 ). Para
Por ejemplo, ciertas cepas de especies estafilocócicas expresan proteínas de superficie que incluyen
ing Bap que promueve la unión a las superficies de poliestireno, así como la interacción célula-célula
y forman parte de la matriz extracelular (Lasa y Penadés 2006). Por otra parte,
cuando las condiciones son propicias para la formación de biopelículas, las bacterias móviles individuales
como E. coli y Salmonella se limitan a una superficie y desencadenan un estilo de vida sorprendente
cambiar. Las bacterias pierden su motilidad al perder sus flagelos y comienzan a producir una
matriz celular que encapsula y mantiene unidas las células. Fue un demonio anterior
estratificado utilizando flagelos defectuosos o flagelos y / o motilidad menos mutantes (fliC, flhD,
motA y motB) que dichas bacterias son comparativamente defectuosas en la formación de
biopelículas debido a la falta de adhesión inicial de las células a la superficie (Pratt y Kolter
1998). Se postula que la motilidad ayuda a superar las fuerzas repulsivas que
se generan entre las células y las superficies abióticas, lo que permite
Página 165
fijación a la superficie (Geesey 2001 ). Observaciones microscópicas de Pseudomonas

Los biofilms aeruginosa indicaron que la motilidad promueve no solo el movimiento a lo largo del
superficie, sino también interacciones iniciales con ella (O'Toole y Kolter 1998). Aunque,
La motilidad es necesaria para las interacciones superficiales iniciales, más uniones celulares a la
La superficie puede verse estéricamente obstaculizada por los flagelos además de su movimiento. Respectivamente,
después de que una bacteria se adhiere a una superficie, los genes de motilidad son reprimidos. Un pequeño no
codificante de ARN (ARNs), se demostró que RsmZ está involucrado en la maquinaria de cambio de
estilo de vida planctónico a biofilm en Pseudomonas aeruginosa . RsmZ es positivamente
regulado por sensor quinasas LadS y regulado negativamente por sensor quinasa
RetS. RetS ayuda a mantener Pseudomonas aeruginosa en estado planctónico necesario
necesario para la expresión del sistema de secreción de tipo tres, durante la infección aguda, por
codificación de una proteína de unión a ARNm RsmA. LadS, por otro lado, aumentan la transcripción.
de RsmZ, que se une a RsmA y lo inactiva. Esta inhibición mediada por RsmZ
de RsmA da como resultado la inhibición de los sistemas de secreción de tipo tres al cambiar a bio-
formación de la película asociada con infecciones crónicas (Ventre et al. 2006).
Bacillus subtilis en condiciones de formación de biopelícula cambia de flagelado,
células móviles a largas cadenas de células inmóviles que crecen en paralelo. Este interruptor en
El estilo de vida se rige por un regulador transcripcional global, SinR, que suprime la
transcripción de genes responsables de la producción de matriz en células móviles para indirectamente
mejorar la separación celular y la motilidad. En condiciones de formación de biopelícula, SinI, YibF
e YmcA antagonizan la actividad de SinR que conduce a la pérdida de motilidad y la formación de la cadena celular.
mación junto con la producción de matriz (Kearns et al. 2005 ; Branda y col.2006 ).
7.2.2 Adhesión inicial a superficies: enlaces reversibles
Las etapas de adhesión reversibles incluyen agregación suelta de bacterias que pueden disociarse
comió y volvió a formas de flotación libre. Interacciones electrostáticas entre el
sustrato, las bacterias y la topografía de la superficie son las fuerzas impulsoras, durante el
etapas iniciales de formación de biopelículas en superficies abióticas que son facilitadas por la punta
adhesinas en pili bacterianos. Fuerzas hidrodinámicas derivadas de la viscosidad de
El medio influye en la probabilidad de realizar una interacción inicial dentro del sustrato.
tum. Además, la presencia o ausencia de moléculas quimiotácticas afecta en gran medida la
interacciones iniciales entre el sustrato y las proteínas microbianas. Bacterias con
mayor hidrofobicidad han reducido la repulsión entre el sustrato y el
bacteria (Zobell 1943 ; van Loosdrecht y col. 1990).
Tanto la naturaleza de la superficie como las condiciones ambientales influyen en la
Accesorio reversible. Las condiciones ambientales como el pH y la fuerza iónica.
del medio o la temperatura son actores importantes en la formación de biopelículas
(Donlan 2002). Las superficies hidrófobas como el teflón o el plástico son más propensas a
colonización por bacterias en comparación con superficies hidrófilas como vidrio y metal.
Además, la adsorción y desorción de nutrientes en la superficie hace que una condición
película que puede influir en la adhesión inicial bacteriana dependiendo de las propiedades
de las moléculas orgánicas (Olsen et al. 1989).
Página 166
152 BP Singh y col.
7.2.3 Las fimbrias afectan la adherencia irreversible a las superficies
En el caso de superficies bióticas, la unión bacteriana a la superficie del huésped está mediada por la
reconocimiento específico de las proteínas de la superficie bacteriana por las proteínas extracelulares o
restos de carbohidratos expresados en la superficie de las células / tejidos. En E. coli , tres
las categorías de fimbrias refuerzan las interacciones entre las bacterias y la superficie; tipo 1 fim-
briae, curli y pili conjugativo. Las fimbrias (o pili) de tipo 1 son adhesinas filamentosas
producido por cepas de E. coli tanto comensales como patógenas . Los pili de tipo 1 pueden adherirse
a una amplia gama de receptores de superficie eucariotas en forma dependiente de manosa. Tipo
1 adhesina de punta de pili, Fim H, se une a oligosacáridos de manosa eucariotas y es
implicado en la patogenia causada por E. coli uropatógena . Además, las fimbrias curli,
también llamadas fimbrias agregantes delgadas, fueron inicialmente identificadas en E. coli , también son
producido por otras enterobacterias como Shigella , Citrobacter y
Enterobacter . Curli se une a proteínas eucariotas como fibronectina, laminina y
plasminógenos, para promover la adhesión al huésped eucariota. La producción de curli está codificada
por dos conjuntos de operones transcritos de forma divergente: csgBA (componentes estructurales de
curli fimbriea) y csgDEFG (maquinaria reguladora y de exportación de curli) (Ben Nasr
et al. 1996). Los investigadores demostraron que el pilus conjugativo F podría sustituir funcionalmente
tute para Ag43, curli o tipo 1 fimbriea. En Pseudomonas aeruginosa , el apego y
el movimiento a través de la superficie celular viscosa es ayudado por pili tipo IV (Reisner et al.
2003). Una molécula de adhesión a la superficie de unión al colágeno, Sag, se informó en
Enterococcus spp. proporciona puntos focales para la adherencia y la agregación en eucariotas
células óticas, lo que lleva a la formación de biopelículas. Staphylococcus epidermidis y
Staphylococcus aureus expresa varios tipos diferentes de componentes de superficie microbiana.
nents que reconocen la molécula de matriz adhesiva (MSCRAMM: ~ 12 en S. epidermidis
y ~ 20 en S. aureus ) que tienen la capacidad de unirse a proteínas de la matriz del huésped, incluidas
fibronectina y fibrinógeno (Fey y Olson 2010 ).
7.2.4 Adhesivos de superficie que contribuyen a la estructura de la biopelícula
La etapa de maduración de la biopelícula conduce a la célula tridimensional parecida a un hongo

crecimiento que rodea los canales llenos de líquido. Se caracteriza por agregados intercelulares
que involucra muchas proteínas adhesivas diferentes o exo-
polímeros. Principalmente como consecuencia de las interacciones bacteria-bacteria, un
Se crea un entorno fisicoquímico heterogéneo en el que las bacterias muestran
rasgos que se distinguen de sus contrapartes planctónicas (Romeo 2008).
Una proteína autotransportadora, el antígeno 43 codificado por el locus de la gripe, se encuentra en muchos
cepas de E. coli , it y otras SAAT: proteínas autotransportadoras autoasociantes,
incluyendo AIDA-I y TibA alteran la motilidad bacteriana para mediar la unión a la
superficie y también ayuda en la intercomunicación entre las bacterias de la misma especie
(Ulett y col. 2007 ). Además, en las infecciones del tracto urinario (ITU), lascélulas de E. coli que forman
Las estructuras similares a biopelículas dentro de las células de la vejiga sobreexpresan Ag43 (Anderson et al. 2003).
Página 167
Se demostró que las cepas de Pseudomonas aeruginosa que carecen de CheR1

metiltransferasa, no expresa los aminoácidos quimiotácticos necesarios para la superficie
adherencia y maduración del biofilm.
Aunque la adhesión intercelular del polisacárido, PIA, es la molécula principal
responsable de la formación de biopelículas, se produce la formación de biopelículas independientes de PIA
en donde las proteínas adhesivas sustituyen a PIA. Proteína asociada a la agregación: AAP
es el más estudiado entre estas adhesinas estafilocócicas . Otras proteínas adhesinas
involucradas en la formación de biopelículas son las proteínas SSP-1 y SSP-2, que son idénticas a
AAP. Las proteínas de superficie de Staphylococcus (SSP) contribuyen a la adhesión célula-célula mediante
formando cadenas de proteínas en la superficie de Staphylococcus epidermidis . Otra proteina
de aislados de Staphylococcus aureus denominados proteína asociada a biofilm, Bap, es
involucrado en la adherencia a superficies de poliestireno, interacciones intercelulares y biopelícula
formación (Cucarella et al. 2001).
7.2.5 Polisacáridos de matriz de biopelícula
Una de las características más llamativas de las biopelículas que las diferencia de las planchas
contraparte tónica es la presencia de matriz extracelular que encapsula la bio-
bacterias de la película y determina la arquitectura de la biopelícula madura. La matriz extracelular
La producción es una característica esencial para la maduración de la estructura de la biopelícula. La matriz es una
estructura compleja compuesta principalmente de agua (97%), el resto consiste en exopolisa-
polímero de charide, lípidos / fosfolípidos, ácidos nucleicos, proteínas, metabolitos absorbidos
y nutrientes (Ghannoum y O'Toole 2001). Composición de la matriz extracelular
producido por diferentes bacterias se presenta en la Tabla 7.1.
Aunque la matriz extracelular es un rasgo característico de las biopelículas, su función es
no entendido completamente. Algunas de las funciones designadas para la matriz extracelular son (i)
actúa como una capa viscosa hidratada que protege a las bacterias incrustadas de la desecación; (ii)
proporciona una capa protectora que evita que las bacterias sean reconocidas por el
sistema inmune; (iii) actúa como una barrera de difusión, por lo que protege de los antimicro-
bials; (iv) actuar como sumidero de moléculas tóxicas (antimicrobianos, radicales hidroxilo y
aniones superóxido); y (v) contribuir al desarrollo de la resistencia fenotípica de
Tabla 7.1 Composición de la matriz extracelular de bacterias representativas
Bacterias Composición de la matriz extracelular

E. coli Sustancia extra polimérica (β-1,6-GlcNAc), lípidos / fosfolípidos, ácidos nucleicos,
proteínas, metabolitos absorbidos y nutrientes
pag. Sustancia extra polimérica (alginato, Pel y / o Psl), lípidos, vesículas de membrana,
aeruginosa fimbrias, cupA, pili Typre IV
B. subtilis Sustancia extra polimérica, proteínas extracelulares como TasA, fimbrias, eDNA,
lípidos, pili
S. aureus Sustancia extra polimérica (poli-b- 1,6 - N -acetilglucosamina), proteínas adhesivas
como la proteína asociada a la biopelícula (bap) y la proteína asociada a la acumulación (Aap),
lípidos y Edna
Página 168
154 BP Singh y col.
biopelículas de bacterias patógenas que conducen a infecciones persistentes. Además, extracelular

La matriz también tiene un papel estructural en la formación de biopelículas. Pegajosa de la matriz extracelular
ness permite que las bacterias interactúen entre sí y también con la superficie.
Polisacáridos (celulosa) y los otros componentes (por ejemplo, Curli) presentes en el
La matriz de la biopelícula puede interactuar y, por lo tanto, puede participar en
habitación como el crecimiento de la biopelícula (White et al. 2003).
Adhesina intercelular de polisacárido (PIA), que también se conoce como PNAG (Poly-
b- 1,6- N -acetilglucosamina (β-1,6-GlcNAc)) es un polímero polisacárido que es un
importante componente de la matriz de Staphylococcus aureus y Staphylococcus epider-
midis biofilms y contribuye a su virulencia. En E. coli, un exopolisacárido
llamado β-1,6-GlcNAc, o PGA, es importante tanto para la interacción célula-célula como para la unión
ment a superficies. Metaperyodato o una b-hexosaminidasa aislada de Actinobacillus
actinomycetemcomitans (DspB), despolimeriza PGA degradando β-1, 6-GlcNAc.
Esto da como resultado una interrupción y dispersión casi completa de la biopelícula. En E. coli ,
la síntesis (la PgaC glicosiltransferasa), la exportación y la localización de la PGA
el polímero está codificado por el operón pgaABCD (o ycdSRQP ). El operón pgaABCD es
presente en una variedad de eubacterias. Se ha propuesto que la adhesina β-1,6-GlcNAc
estabiliza
moniae y A. lasactinomycetemcomitans
biopelículas de E. coli y(Kaplan
otras bacterias como. Actinobacillus pleuropneu-
et al. 2004)
P. aeruginosa produce 3 tipos de polisacáridos, a saber, alginato, pel y psl.
Anteriormente se demostró que los polisacáridos pel y psl son producidos principalmente por el medio ambiente.
cepas ronmentales. Aunque el alginato se conserva ampliamente entre P. aeruginosa
cepas, no es importante para la formación de biopelículas en variantes no mucoides. Sin embargo,
el alginato afecta gravemente la estructura de la biopelícula y el fenotipo de resistencia (Franklin
et al. 2011; da Silva y col. 2019).
La celulosa, un polímero de glucosa, es producida solo por unas pocas especies bacterianas como
el organismo modelo Gluconacetobacter xylinum . Usando tinte de calcofluor se demostró
que la producción de celulosa es común en Enterobacteriaceae, incluida Enterica
serovar enteritidis, Salmonella enterica serovar typhimurium, S. enterica subsp. y
cepas comensales y patógenas de E. coli , Citrobacter spp. y Enterobacter
spp. La producción de celulosa está claramente relacionada con la formación de biopelículas rígidas en el
interfaz líquido-aire; Sin embargo, estas características son altamente dependientes de cepas / serovariedades.
abollad además de las condiciones ambientales. Los genes productores de celulosa están constituidos
expresado y organizado como dos operones divergentemente transcritos, bcsABZC
y bcsEFG . Estos genes están presentes en la mayoría de los genomas de enterobacterias, incluidos
Salmonella, E. coli , Shigella , Enterobacter y Citrobacter . Además, la celulosa
La síntesis está controlada alostéricamente por un mensajero secundario bien conocido llamado
cíclico-di-GMP (c-di-GMP). Síntesis de dos componentes de la biopelícula, curli fimbrias
y celulosa en Salmonella typhimurium mostró un fenotipo característico en
Placas de agar rojo congo, el morfotipo rojo seco y rugoso (rdar). Tal morfotipo
también se informa en E. coli , donde el tratamiento con celulasa conduce a la dispersión de la biopelícula
(Zogaj et al. 2003 ; Da Re y Ghigo 2006).
El ácido colánico, un polímero complejo cargado negativamente que consta de glucosa, galacta
tose, fucosa y ácido glucurónico. En un entorno específico de crecimiento y medio ambiente
tics, el ácido colánico forma una cápsula protectora alrededor de la célula bacteriana (por ejemplo,
Página 169
a 37 ° C, la producción de ácido colánico se ve obstaculizada en medio rico). Diecinueve gen

ubicados en el mismo grupo llamado wca (antes conocido como cps ) están involucrados en colánicos
síntesis ácida. La síntesis de ácido colánico involucra 19 genes ubicados en el mismo grupo,
llamado wca (anteriormente conocido como cps ). La síntesis de ácido colánico es inducida por RcsCDB,
un sistema de 3 componentes y requiere un regulador de transcripción positivo suplementario
RcsA. Por un lado, el ácido colánico altera la unión superficial inicial en las bacterias.
Por otro lado, se reporta sobre regulación de su síntesis en biopelículas, que es
importante para el desarrollo de las estructuras de biofilm maduras (Prigent-Combaret y
Lejeune 1999; Danese y col. 2000 ; Stoodley y col. 2002a; Stoodley y col. 2002b ;
Hanna y col. 2003).
7.3 Señalización en biopelícula
La comunicación mediante señales químicas es una característica intrigante del crecimiento de microbios.
en biopelículas. Estos productos químicos atraviesan las membranas y son detectados no solo por
miembros de la misma especie, sino también por microbios de otras especies (Fig. 7.1).
Las células de la población planctónica también producen estas señales químicas, pero debido a
condiciones de flotación libre, no están lo suficientemente concentradas como para afectar la genética
expresión. Por otro lado, en el modo de crecimiento de biopelículas, el exopolisacárido ayuda
las células están muy cerca, lo que les permite detectar las señales químicas
de manera más eficiente para efectuar cambios en el comportamiento celular. Una vez que la bacteria
Fig. 7.1 Biofilm bacteriano formado en una superficie coordinada por señales químicas. En el pictórico
En la representación de arriba, las estructuras de hongos de diferentes colores representan biopelículas formadas por varias especies
de bacterias. Los círculos azul, verde y rojo representan señales químicas (conversación) producidas por bacterias que
puede ser percibido por diferentes especies de bacterias (escuchar) como lo indican las flechas grandes O por la misma
especies de bacterias como lo indican las flechas pequeñas. Este proceso comúnmente llamado como comunidad célula-célula
La comunicación o la señalización célula-célula ayudan a los microbios a llevar a cabo cierto comportamiento coordinado, como
formación de película
Página 170
156 BP Singh y col.
sistema ha detectado que hay un número suficiente de bacterias en la población que se

Eficaces y / o “seguros” para iniciar esa actividad genética, activan solo ciertos genes.
Este fenómeno dependiente de la densidad de población se denomina detección de quórum. Quórum
La detección se observó por primera vez en función de la luz dependiente de la densidad celular producida por
la bacteria marina Vibrio fischeri (Bassler et al.1993 ; Mukherjee y Bassler 2019).
En términos generales, se han identificado tres categorías de detección de quórum: a) se encuentran en
Las bacterias gramnegativas, que comprenden la detección de quórum de tipo LuxI / LuxR, utilizan acil-
homoserina lactona (AHL) como moléculas señal; b) sistema de señalización basado en péptidos
en bacterias Gram positivas; yc) Autoinducer-2 codificado en LuxS (AI-2), que es
lizado tanto por bacterias Gram negativas como Gram positivas (Saxena et al.2019 ;
Liu y col. 2018 ). Las moléculas de señalización de AHL son biosintetizadas por la proteína LuxI.
y son capaces de difundirse a través de la membrana celular. Con un aumento en la densidad celular,
Las AHL son reconocidas por la proteína reguladora de la transcripción LuxR. Este LuxR-AHL
El complejo desencadena la transcripción de varios genes y juega un papel importante en la biopelícula.
maduración. En P. aeruginosa, el complejo LasR-30C12-HSL activa diferencialmente
varios genes de manera dependiente de la concentración. P. aeruginosa LasI mutantes tienen
alteración de la síntesis de 30C12-Homo Serien Lactone (HSL) y posteriormente afectada
maduración de la biopelícula. Adición de la señal de detección de quórum 30C12-HSL generada por LasI
podría restaurar la arquitectura de la biopelícula (Parsek y Greenberg 2000 ). A diferencia de Gram
especies bacterianas negativas, las especies gram positivas utilizan péptidos de longitud variable
(5 a 87 aminoácidos) como moléculas de señal de detección de quórum. S. pneumoniae utiliza un
Detección de quórum del péptido estimulante de la competencia (CSP) de 17 residuos y S. mutans
utiliza 21 a / a CSP quórum sensing para inducir la competencia genética durante la promoción
el crecimiento de biopelícula (Okada et al. 2005). Bacillus subtilis y Staphylococcus aureus
tienen regulación mediada por Ser / Thr quinasas del crecimiento de biopelículas. PrkC es un dimérico Ser /
Thr quinasa como proteína autofosforilante que se encuentra en la membrana celular de B. subtilis que
también fosforila la proteína básica de mielina externa (MBP). S. aureus tiene Ser / Thr
quinasa como la proteína Stk1 que fosforiliza la proteína LuxS para eliminar la producción de
AI-2, la formación de biopelículas provocando de este modo (Cluzel et al. 2010).
7.4 Resistencia a múltiples fármacos asociada a la biopelícula
Numerosos estudios de investigación han informado de la alta tolerancia a los fármacos de las bacterias en
Película (s. La multicelularidad de las biopelículas confiere protección a estas células. Esta tolerancia
se debe a la deriva genética intrínseca del estilo de vida de flotación libre a la superficie adherida
formas (Romeo 2008; Sánchez et al. 2019). Hay varias hipótesis dadas para
explicar la alta recalcitrancia en las bacterias del biofilm, como el desarrollo de concentraciones
El gradiente de acción de los sustratos crea microambientes localizados, una gestión eficaz
ment de respuesta de la tensión dentro de los biofilms en ciertas células bacterianas, s lowed o bloqueado
penetración de antimicrobianos en biopelículas debido a la matriz extracelular, las biopelículas actúan como
un reservorio de persistentes. En estado planctónico, hay un exceso de nutrientes que las bacterias
puede utilizar pero no puede agotar los sustratos de las celdas vecinas debido a que no
suficiente actividad metabólica (Donlan 2002). Por otro lado, coordinado y
Página 171
El comportamiento de la comunidad en las biopelículas conduce al desarrollo de un gradiente de concentración de

sustratos que conducen a microambientes localizados creados con estructuras de biopelícula.
Aunque las bacterias planctónicas tienen varios genes que codifican el estrés protector
respuestas, son fácilmente dominados por un desafío estresante repentino y fuerte
como la exposición a antibióticos. Estas poblaciones bacterianas mueren incluso antes de que
la respuesta al estrés podría desencadenarse (Xu et al. 1998) . Mientras que en el modo de biopelícula, el
la respuesta al estrés se pone en acción de manera efectiva en ciertas células bacterianas como una compensación
para mantener viva a la población . La matriz de biofilm ayuda a superar los efectos ambientales.
insultos como antibióticos. Aunque las bacterias en cultivos planctónicos también pueden contrarrestar
equilibrar los efectos de los antibióticos, la capacidad de estas células individuales no es suficiente para tolerar
estos insultos durante mucho tiempo, en el caso de las biopelículas, el comportamiento de la comunidad da la ventaja
tage de la actividad del grupo para superar los efectos de los antimicrobianos ya sea de forma lenta o
bloqueo de la penetración de antibióticos ( Stewart 2003). Gradientes de nutrientes y oxígeno.
creadas dentro de las biopelículas ayudan al crecimiento asincrónico de poblaciones que no se dividen
son muy tolerantes a los medicamentos. Por un lado, población de bacterias fenotípicamente diversa
dentro de la biopelícula demuestra la coordinación mediada por quórum, por otro lado, estos
las bacterias reprograman genes para el crecimiento selectivo de células resistentes que soportan el estrés. A
fracción de células (0.01%) son fisiológicamente diferentes en comparación con las células parentales
pero son genéticamente similares y se les llama " persistentes". Aunque muy tolerantes a las drogas,
hormiga, a diferencia de las células mutantes, los persistentes son susceptibles a una concentración inhibitoria mínima.
de antibiótico en condiciones favorables de crecimiento (Balaban et al.2019 ). Estas
Las células son metabólicamente inactivas con la maquinaria antitoxina de toxina modificada y son
muy tolerante a altas dosis de antibióticos. El sistema de antitoxina de la toxina hipBA fue
demostró por primera vez tener un papel en la formación persistente (Falla y Chopra 1998 ). A
respuesta rigurosa alarmone ppGpp, que está presente en casi todas las bacterias y
juega un papel fundamental en la formación de células persistentes. Además, la activación de SOS en bacterias
ria también participan en la perseverancia (Maisonneuve y Gerdes 2014 ).
7.5 Estrategias de control de biopelículas
Las bacterias estrechamente asociadas con las biopelículas exhiben una mayor tolerancia a los antimicro-
agentes biológicos en comparación con las bacterias planctónicas de vida libre. Por lo tanto, la tolerancia física
puede volver a inducirse mediante la alteración eficaz de las biopelículas bacterianas. Para prevenir bio-
La comunicación célula-célula del desarrollo de la película puede ser un objetivo eficaz que las bacterias
utilizado con frecuencia para alcanzar una concentración umbral. Además, la poliuretano extracelular
La matriz merica que estabiliza las biopelículas puede ser dirigida, lo que puede conducir a la
debilitamiento de la biopelícula que eventualmente puede conducir a la interrupción. Tal bio-
La arquitectura de la película puede permitir una penetración eficaz y una infiltración de fármacos en el interior.
del biofilm mejorando la eficacia de los antibióticos. Asimismo, podría causar
localización mejorada de leucocitos polimorfonucleares responsables de la fagocito-
sis mediada por la eliminación de bacterias patógenas. Tales bacterias de liberación de biopelícula debilitadas
ria, que son más susceptibles a los antibióticos y la respuesta inmunológica.
Página 172
158 BP Singh y col.
7.5.1 Interferencia con la detección de quórum
La detección de quórum es un comportamiento de comunicación entre una o varias bacterias

Especies mediante las cuales se pueden producir, detectar y coordinar moléculas de señal.
en consecuencia de una manera dependiente de la densidad celular. Como se discutió anteriormente, diferentes
grupos de bacterias varían con el sistema de detección de quórum, por ejemplo, bacterias Gram negativas
ria tienen acilhomoserina lactona (AHL), las bacterias Gram positivas contienen autoinducción
péptido ing (AIP) y autoinductor-2 (AI-2) que se encuentran en ambos tipos de bacterias. Quórum
Las moléculas sensoras regulan los comportamientos de virulencia de la biopelícula bacteriana. Biofilm
La resistencia a los antimicrobianos ahora está bien establecida como un enfoque multicelular.
eso depende esencialmente del intercambio de señales químicas entre las células.
Los desactivadores o inhibidores de detección de quórum pueden, por lo tanto, proporcionar un enfoque novedoso al
interfiriendo con la comunicación célula-célula bacteriana para prevenir la formación de bio-
películas (Truchado et al. 2015 ; Algburi y col.2017 ).
Se han desarrollado varios enfoques para interferir con la sensibilidad del quórum bacteriano.
es decir, (1) unión competitiva de inhibidores a los receptores de detección de quórum, (2)
inhibición de las señales de detección de quórum, (3) degradación enzimática de la detección de quórum
señales, y (4) control de genes de detección de quórum (Yang y Givskovi 2015 ). Varios
Se han explorado los fitocompuestos como inhibidores de detección de quórum (QSI); como
Los extractos crudos de Allium sativum (ajo) inhiben la expresión de un gran número de
quórum detectando genes controlados. Ajoene, un compuesto que contiene azufre que se encuentra en
extracto de ajo, tiene actividad antimicrobiana y antibiofilm contra una serie de bacterias
ria, incluyendo Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae y Xanthomonas malto-
philia (Jakobsen et al.2012 ). La eficacia de los extractos de alimentos vegetales y los fitoquímicos.
se debe principalmente a su parecido con la estructura química de la detección de quórum
señales (Truchado et al. 2015 ). La actividad inhibitoria de detección de quórum también ha identificado
fied en extracto de corteza de roble (Quercus cortex) contra Chromobacterium violaceum
cepa (Deryabin y Tolmacheva 2015 ). Además, el eugenol inhibe la producción
de violaceína mediada por detección de quórum en Chromobacterium violaceum y viru
factores de incidencia en cepas de Pseudomonas aeruginosa . El eugenol también se ha encontrado
eficaz contra aislados clínicos, es decir, Listeria monocytogenes y Klebsiella pneu-
monia
También(Taseyha
Arnason 2016).
encontrado queDel
el mismo
extractomodo, el yextracto
de raíz éter de metanólico
petróleo de de Albiza schimperiana
la semilla de Justicia schimperiana
interferir con la comunicación de célula a célula de las biopelículas bacterianas (Bacha et al. 2016).
La quercetina, un flavonoide vegetal, inhibió la formación de biopelículas y la regulación de detección de quórum.
características tales como la inhibición de la violaceína, la producción de EPS y la pro-
eficiencias de producción en determinados patógenos transmitidos por los alimentos, como K.pneumoniae,
P. aeruginosa e Y. enterocolitica (Gopu et al. 2015 ). Zingerone, un potente anti-
compuesto inflamatorio que se encuentra en Zingiber officinale (jengibre), también posee potentes
efecto sobre las moléculas de señal de detección de quórum en aislados clínicos de P. aeruginosa
(Kumar et al. 2015) (Tabla 7.2 ).
Además de los fitocompuestos, el péptido inhibidor de RNAIII (RIP) ha demostrado
fuerte actividad en la prevención de la infección del injerto de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina
ciones in vivo. En realidad, Staphylococcus aureus regula su virulencia mediante el uso de
Página 173
Tabla 7.2 Fitocompuestos como inhibidores de detección de quórum (QSI) para atacar la biopelícula bacteriana
Fuente de la planta Componente activo Patógenos diana Referencias

Allium sativum Ajoene Escherichia coli, Jakobsen
(ajo) Klebsiella pneumoniae et al. ( 2012 )
y Xanthomonas
maltofilia
Corteza de Quercus Extracto de corteza Cromobacteria Deryabin y
(roble) violaceum Tolmacheva
( 2015 )
Syzygium Eugenol Cromobacteria Ta y
aromaticum (clavo) violaceum, Pseudomonas Arnason
aeruginosa, Listeria ( 2016 )
monocytogenes y
Klebsiella pneumoniae
Bayas, Allium Quercetina K. pneumoniae, P. Gopu y col.
cepa (cebollas), aeruginosa y Y. ( 2015 )
Malusdomestica enterocolitica
(manzana) etc.
Zingiber officinale Zingerone P. aeruginosa Kumar y col.
(jengibre) ( 2015 )
Punica granatum Ácido elágico Staphylococcus aureus , Bakkiyaraj
(granada) resistente a la meticilina S. et al. ( 2013 )
aureus , Escherichia coli ,
y Candida albicans
Aesculus ProAC (proAntocianidina Staphylococcus aureus Artini y col.
hippocastanum A2-fosfatidilcolina y Staphylococcus ( 2012 )
epidermidis
Té, Cacao y Catequinas Eikenella corroe Matsunaga
Bayas et al. ( 2010 )
Rheum palmatum Emodina Escherichia coli y Ding y col.
P. aeruginosa ( 2011 )
Crucífero Alilisotiocianato, Cromobacteria Borges y col.
verduras Bencilisotiocianato y violaceum ( 2014 )
2-feniletilisotiocianato
Rubiatinctorum Purpurina Candida albicans Tsang y col.
( 2012 )
Lagerstroemia Extracto de fruta Pseudomonas Singh y col.
speciosa aeruginosa ( 2012 )
Zingiber officinale 6-Gingerol Pseudomonas Kim y col.
(G inger) aeruginosa ( 2015 )
Canela Cinamaldehído Listeria monocytogenes, Ta y
Estafilococo Arnason
epidermidis y ( 2016 )
Cronobacter sakazakii
Vainilla planifolia Vanilina Cromobacteria Kappachery
violaceum y et al. ( 2010 )
Aeromonas hydrophila
(continuado)
Página 174
160 BP Singh y col.
Fuente de la planta Componente activo Patógenos diana Referencias

Allium sativum Alicina P. aeruginosa Ta y
(ajo) Arnason
( 2016 )
Berberidáceas Berberina K. pneumoniae y Ta y
especies S. Epidermidis Arnason
( 2016 )
proteína autoinductora activadora de ARNIII (RAP), que induce la fosforilación

del objetivo de RAP (TRAP). Por tanto, si la expresión o fosforilación de TRAP será
bloqueadas por el péptido inhibidor de RNAIII, las bacterias no producen toxinas y no
causa de enfermedad. El péptido inhibidor de RNAIII ya ha sido probado y se ha encontrado que tiene
fuerte actividad en la prevención de infecciones estafilocócicas, incluidas las resistentes a los medicamentos
cepas, como S. aureus resistente a meticilina (MRSA), glucopéptidos intermedios
S. aureus , y vancomicina intermedia S. aureus cepas (Balaban et al. 2007).
Intestinalmente, un estudio mostró que los inhibidores de detección de quórum aumentan la susceptibilidad
de las biopelículas bacterianas a los antibióticos. En presencia de inhibidores de detección de quórum,
efecto de la tobramicina sobre P. aeruginosa, B. cepacia y clindamicina o vancomicina
en S. aureus resultó en un aumento de la muerte en comparación con la muerte por un antibiótico solo
(Brackman et al. 2011). Del mismo modo, el ácido penicílico y la patulina ( Penicillium spp.
metabolitos), mostró un efecto sobre el quórum detectando la expresión génica controlada en
P. aeruginosa . Este estudio también encontró que las biopelículas de P. aeruginosa tratadas con patulina
y tobramicina fueron considerablemente más susceptibles al antibiótico en comparación con
controlar las biopelículas expuestas a tobramicina o patulina sola (Rasmussen et al.
2005; Rasamiravaka y col. 2015).
Además, algunos análogos de AHL como N- (indol-3-butanoil) -L-HSL y
Se ha encontrado que N- (4-bromo-fenilacetanoil) -L-HSL tiene doble inhibición
actividad en el sistema de detección de quórum basado en LasR, así como la formación de biopelículas en
P. aeruginosa . Las AHL sintéticas regulan negativamente la expresión de la sintasa de Las I AHL,
dando como resultado una expresión reducida de los factores de virulencia piocianina y elastasa y
en una alteración de la morfología de la biopelícula (Rasamiravaka et al. 2015 ). Del mismo modo, auto-
inductor-2 (AI-2) análogos, se ha demostrado que isobutil-DPD inhibe la maduración de
Biofilms de Escherichia coli . Cuando se usó isobutil-DPD con gentamicina, la combinación
La combinación produjo una eliminación casi completa de las biopelículas de E. coli preexistentes (Roy
et al. 2013). También se ha informado que la vainillina, un derivado del ácido benzoico, reduce
Aeromonas hydrophila biofilm en un 90% en filtros de membrana a una concentración de
0,18 mg / ml (Ta y Arnason 2016). También se ha encontrado que la metabromotiolactona
previene la expresión del factor de virulencia y la formación de biopelículas, así como protege
Caenorhabditis elegans y células epiteliales de pulmón humano A549 de quorum sensing
muerte mediada por Pseudomonas aeruginosa (O'Loughlin et al.2013 ).
Página 175
7.5.2 Eliminación mecánica por interrupción ultrasónica
Se ha demostrado que la eliminación mecánica de biopelículas es la más eficaz; el examen más básico
ple ser cepillado de dientes. Sin embargo, la principal limitación es que su eficacia es
limitado a solo superficies accesibles. El tratamiento ultrasónico es el más preferido para
eliminación de biopelículas asociadas a implantes. Varios dispositivos médicos como catéteres, arti
Las válvulas cardíacas, los marcapasos y las prótesis articulares son más propensos a las infecciones.
y formación de biopelículas. La sonicación de tales implantes ayuda a la eliminación efectiva de
Células bacterianas y dispersión que pueden ser sometidas además a polietileno multiplex.
Reacción en cadena de merasa (PCR) para rastrear ADN derivado de patógenos microbianos con el fin de
para identificar los patógenos infecciosos como Propionibacterium acnes y
Especies de Corynebacterium , Finegoldia magna y especies de Peptostreptococcus
(Achermann et al. 2010). Biofilms de Staphylococcus aureus, Enterococcus faeca-
lis, y P. acnes pueden desprenderse significativamente de las superficies de titanio y acero
utilizando sonicación a 30 kHz con una potencia de salida de 300 W a 37 ° C durante 5 min. Esto
La capacidad de alteración de la biopelícula mediada por sonicación depende del tipo de equipo,
la potencia de salida, frecuencia de oscilación, volumen de reacción, temperatura del fluido y
tiempo de sonicación (Bjerkan et al. 2009 ). Los dispositivos cardíacos electrofisiológicos también son
susceptible a las biopelículas que pueden conducir a complicaciones potencialmente mortales
ciones. Formación de biopelículas por P. acnes, S. aureus , Streptococcus mitis y coagulasa
los estafilococos negativos pueden afectar el bolsillo del generador, los cables o ambos cuando
Los marcapasos cardíacos se utilizan en pacientes con bloqueo de la conducción auriculoventricular, enfermos
síndrome sinusal y bradicardia sinusal. Desfibriladores / cardioversores implantables
(DAI) se utilizan para pacientes con insuficiencia cardíaca después de un infarto de miocardio y ven-
arritmia tricular (Rohacek et al. 2010). Un proceso similar también es aplicable para
implantes de columna. Las biopelículas bacterianas están estrechamente asociadas con la rinosina crónica.
es. Se informa una mejora notable en los síntomas de la rinosinusitis crónica debido a
disrupción eficiente de la biopelícula empleando terapia de ultrasonido pulsado. Altos niveles de
El tratamiento ultrasónico mata eficazmente las bacterias debido a la formación de cavidades en / sobre bacterias.
Superficies de células riales con generación simultánea de peróxidos. Además, los niveles más bajos de
La energía ultrasónica revierte las bacterias asociadas a la biopelícula al estado planctónico que son
altamente susceptible tanto a los antibióticos como a los antibacterianos innatos y adaptativos
inmunidad. Por lo tanto, la co-aplicación de ultrasonido y antibióticos (gentamicina) significa
mata con frecuencia sésiles vivos Pseudomonas aeruginosa , que se conoce como bioacousti-
efecto cal (Fig. 7.2). La terapia ultrasónica coadministrada con antibióticos puede ser
significativa contra varias infecciones biofilm asociado (Young et al. 2010).
7.5.3 Interrupción mediada por enzimas
La alteración del biofilm mediada por enzimas debido a la degradación de la matriz del biofilm también es
considerada como una poderosa estrategia para hacer frente a las enfermedades asociadas a las biopelículas.
Aunque el objetivo de las enzimas que alteran la biopelícula es principalmente extracelular
Página 176
162 BP Singh y col.
Fig. 7.2 Alteración de la biopelícula asistida por ultrasonido. ( a ) Pre y ( b ) postratamiento calculado tomog-
radiografías de un hombre de 50 años con una historia de 9 meses de sinusitis maxilar izquierda refractaria a
tratamiento médico agresivo. Fue tratado con cuatro sesiones de ultrasonido combinado con
250 mg de ciprofloxacina dos veces al día durante 2 semanas, con resolución clínica completa de los síntomas. Él
permaneció bien 6 meses después. L = izquierda; R = derecha. (Young et al. 2010 )
sustancia polimérica (EPS) o matriz que rodea las células, puede tener diversos
modo de acción que son los siguientes: (i) ataque directo contra los componentes de la biopelícula
y degradación; (ii) inducción de lisis celular; (iii) interferencia con el quórum
sintiendo (iv) catálisis de la formación de sustancias antimicrobianas (Lequette et al. 2010 ;
Augustin y col. 2004 ; Simões y col. 2010; Thallinger y col. 2013 ). Integridad física
de las biopelículas bacterianas puede verse comprometido por la conversión de la extracelular
componentes de la matriz de sustancias poliméricas como carbohidratos, polisacáridos, pro
teínas (que exhiben frecuentemente propiedades similares a las amiloides), glicoproteínas, lípidos, fosfatos
folípidos, glicolípidos y ácidos nucleicos a sus monómeros que son más
metabolizado (Molobela et al. 2010 ; Hobley et al. 2015; Johansen y col. 1997 ;
Thallinger y col. 2013 ). Cepas de Pseudomonas productoras de mucoides y alginatos
aeruginosa se relacionan principalmente con la enfermedad y la muerte en la fibrosis quística (FQ) de
el tracto respiratorio. La coadministración de alginato liasa con antibióticos como genta-
Se ha descubierto que la micina y la ceftazidima son disruptores de biopelícula más eficaces. Alginato
liasa, degrada el exopolisacárido producido por cepas mucoides de P. aeruginosa ,
y aumentar la eficacia de los antibióticos en las infecciones del tracto respiratorio (Alkawash
et al. 2006). De manera similar, la dornasa alfa (Pulmozyme; Genentech) es una DNasa inhalable
que puede degradar el ADN extracelular y se utiliza en la fibrosis quística (Frederiksen
et al. 2006 ). Interrupción de biopelículas en E. coli, S. epidermidis y Pseudomonas fluore-
Las escenas se pueden lograr utilizando glucósido hidrolasa dispersina B que se dirige específicamente
polisacárido extracelular poli- N -acetilglucosamina . Dispersina B (DspB)
degrada la poli- (β-1,6) - N -acetilglucosamina (PNAG), una polisaca-
paseo que funciona como una matriz adhesina de biopelícula en numerosos patógenos como
Staphylococcus epidermidis y S. aureus . La dispersina B puede desprenderse y
interrumpir las biopelículas bacterianas en S. epidermidis, Actinobacillus pleuropneumoniae,
Página 177
E. coli, Pseudomonas fluorescens , Aggregatibacter actinomycetemcomitans ,

S. aureus , Bordetella bronchiseptica , B. parapertussis y B. pertussis (Kalpan
2009). La desoxirribonucleasa I (DNasa I) degrada el ADN extracelular (eDNA), que
es un componente estructural y funcional importante de la matriz de la biopelícula que actúa como
adhesina de matriz en la mayoría de las especies bacterianas. El tratamiento con desoxirribonucleasa puede
disuelva las biopelículas de P. aeruginosa de 12 a 60 h de edad . Sin embargo, la desoxirribonu-
La estreptodornasa clease es un disruptor de biopelícula más potente. La desoxirribonucleasa I también es
informó que desprende biopelículas de S. epidermidis, Enterococcus faecalis, S. pneumoniae,
Campylobacter jejuni, Acinetobacter baumannii , Haemophilus influenzae ,
Klebsiella pneumoniae , Escherichia coli y Streptococcus pyogenes (Kalpan
2009). Enzimas anti-biofilm degradantes de polisacáridos (amilasa, alginato liasa, cel-
lulasa y lisozima) y ciertas enzimas que apagan el quórum (N-acil homoserina
lactonasas y acilasas) ayudan en la alteración del biofilm. Apagado de quórum termoestable
ing lactonasa de Geobacillus kaustophilus (GKL) pertenece a la fosfotriéster-
una familia similar a la lactonasa (PLL) de la superfamilia amidohidrolasa que es capaz de
interrumpir la formación de biopelículas por A. baumannii más eficaz (Chow et al. 2014).
Varias enzimas proteolíticas como Savinase, Pandion, Resinase, Spezyme y
Paradigma, se informa que las pronasa son eficaces contra P. fluorescens ,
Pseudoalteromonas sp., P. aeruginosa biofilms (Meireles et al. 2016).
7.5.4 Agua ácida electrolizada
Más recientemente, se ha demostrado que el agua ácida electrolizada (AEW) es eficaz para
erradicar las biopelículas asociadas con patógenos transmitidos por los alimentos que fue experimentalmente
confirmado empleando E. coli marcada con proteína verde fluorescente . Reducción de fluorescencia
centavo de la señal de las células asociadas a la biopelícula debido al tratamiento confirmó la superior
eficiencia del agua ácida electrolizada. Se confirmó el mecanismo subyacente
para desencadenar la interrupción de la sustancia polimérica extracelular como se revela por
ción del enlace COC carbohidrato y deformación de los anillos aromáticos en el
aminoácidos tirosina y fenilalanina. Además, microscopía electrónica de barrido
(SEM) confirmaron la arquitectura de biopelícula alterada caracterizada por roturas
y biopelículas bacterianas no uniformes desprendidas. El agua ácida electrolizada también era
Cate biopelículas formadas por ambas bacterias Gram negativas ( Vibrio parahaemolyticus )
y bacterias Gram positivas ( Listeria monocytogenes ) combinadas con inac-
tivación de las células desprendidas (Fig. 7.3 ). Sin embargo, se cree que la eficacia es
dependiente de la especie bacteriana particular (Han et al.2017 ). Patogenicidad de
Biofilm asociado a S. aureus en la superficie de la fase sólida, particularmente para la permanencia
dispositivos y equipos médicos en las industrias de procesamiento de alimentos. Agua electrolizada
puede matar eficazmente S. aureus , eliminando así la biopelícula bacteriana, que es otra
También es difícil de eliminar para una fuerte adherencia a la superficie de la fase sólida. Electro básico
agua lisada (BEW) que tiene más eficiencia de eliminación de biopelículas indican que el pH de
El agua electrolizada juega un papel importante en el control de la biopelícula. Además, ácido
Página 178
164 BP Singh y col.
Fig. 7.3 Imágenes representativas de microscopía electrónica de barrido (SEM) de biopelícula formada por
V. parahaemolyticus ( a ) y L. monocytogenes ( b ) después de sin tratar (I), tratados con desionizado estéril
agua (II) y agua ácida electrolizada (AEW-3) durante 5 min (III). Las imágenes eran representativas de
tres experimentos independientes con tres réplicas cada uno. La barra de escala representó 5 mm. (Han
et al. 2017 )
El agua electrolizada muestra una eficiencia bactericida mejorada que se puede atribuir a
al cloro (Sun et al. 2012 ).
7.5.5 Dispersión
Las bacterias planctónicas son pequeños grupos de bacterias que se liberan de las bacterias maduras.
biopelículas debidas al tratamiento con agentes causantes de la dispersión. Estas células planctónicas son
más susceptibles a los antibióticos en comparación con sus homólogos asociados con biopelículas.
Ciertas condiciones y agentes son responsables de desencadenar la dispersión que conduce a
ruptura de la biopelícula. Condiciones limitantes de nutrientes como la disponibilidad de carbono agotado
capacidad de inducir a P. aeruginosa a sembrar una nueva población para escapar de la inanición.
ción. Durante este proceso de dispersión, las biopelículas maduras se liberan como antibióticos.
bacterias planctónicas susceptibles. Varios compuestos como oligómero de alginato oligoG,
compuesto por bloques de ácido alfa-l-gulurónico puede dañar significativamente las bacterias
biopelículas dirigidas a exopolisacáridos. De manera similar, el ácido graso insaturado cis -2-
El ácido decenoico y el óxido nítrico también pueden causar la dispersión de biopelículas en varios patógenos.
gens como P. aeruginosa (Bjarnsholt et al. 2013). La dispersión efectiva de biopelículas también es
provocada por la disminución de los niveles de ácido 3,5-cíclico diguanílico (c-di-GMP) utilizando
proteínas que se unen y bloquean eficazmente el ácido diguanílico 3,5-cíclico. Medios de dispersión
La proteína tor BdcA es muy eficaz contra E. coli (Fig. 7.4) . Además antimi-
agentes crobianos como el sulfatiazol pueden inhibir significativamente el 3,5-diguanylic cíclico
Página 179
Fig. 7.4 La proteína mediadora de la dispersión (BdcA) aumenta la dispersión de la biopelícula. A. Estructura química de
Ácido 3,5-diguanílico cíclico (c-di-GMP); B. Dispersión relativa normalizada de biopelícula después de 42 h con
biopelículas estáticas formadas en placas de poliestireno de 96 pocillos. Las biopelículas se formaron con Luria-Bertani
(LB) medio y 30 mg ml -1 de cloranfenicol a 37 ° C usando BW25113 / pCA24N, bdcA / pCA24N
y bdcA / pCA24N_ bdcA . Se añadió isopropil β-d-1-tiogalactopiranósido (0,1 mM) a cada
cepa después de 19 h de incubación. Formación de biopelícula después de 23 h de isopropil β-d-1-tiogalactopiranósido
(IPTG) (42 h en total) se compara con la formación de biopelícula después de 12 h de isopropil β-d-1-
inducción de tiogalactopiranósido (31 h en total) para obtener la dispersión de la biopelícula. Los datos son el promedio de 12
replicar los pocillos de dos cultivos independientes y se muestra una desviación estándar;
C. Imágenes representativas imágenes de biopelículas de células de flujo después de 42,5 hy 64,5 h de incubación con
Medio Luria-Bertani. Cada cepa tiene pCM18 para producir proteína de fluorescencia verde (GFP) para
visualizar las biopelículas y se añadió eritromicina (300 mg ml -1 ) para retener pCM18. (Mamá
et al. 2011 )
biosíntesis de ácido y prevenir la formación de biopelículas in vitro a concentraciones subinhibitorias

ciones (Ma et al. 2011; Antoniani y col. 2010 ) Sin embargo, el tratamiento simultáneo con antibióticos
se requiere en combinación con la dispersión de biopelículas para la eliminación efectiva de
las células bacterianas planctónicas liberadas que limitarían una mayor propagación de la infección.
7.5.6 Estrategias de matanza y combinación
Los antibióticos, cuando se usan solos, se requieren en concentraciones muy altas durante más tiempo.
duración del tratamiento para matar las bacterias asociadas a la biopelícula en comparación con las bacterias planctónicas
teria; aunque el modo / mecanismo de acción sigue siendo el mismo. Es importante
tenga en cuenta que la exposición de la biopelícula bacteriana a concentraciones sub-inhibitorias de antibióticos
conduce al riesgo de no erradicar el biofilm además de la promoción de anti-
Resistencia microbiana y mejora de la formación de biopelículas. Aplicación tópica como
la administración por inhalación resulta eficaz para antibióticos como la colistina,
tobramicina o aztreonam que puede conducir a la supresión crónica de la bio-
película, pero no la erradicación del biofilm de P. aeruginosa en pacientes con fibrosis quística. En
caso de tratamiento de biopelículas asociadas a catéteres intravenosos, agentes como etanol o
se utilizan ácido clorhídrico (Heijerman et al. 2009 ). Del mismo modo, el nitrato de galio
Página 180
166 BP Singh y col.
Mata directamente las bacterias, interrumpiendo así la biopelícula y ahora está aprobado por los EE. UU.
Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para escanear en diagnósticos médicos durante
tratamiento de la hipercalcemia (Bjarnsholt et al. 2013 ). Además, la estrategia de combinación
Los tratamientos han demostrado ser fructíferos cuando se utilizan altas dosis de antibióticos junto con
medicamentos que se dirigen a la biopelícula que conducen a una erradicación eficaz. Fármacos candidatos de elección
que se pueden utilizar en estrategias de combinación son meropenem, colistina y azitromía
cin, que son activos bajo tensión de oxígeno reducida y baja actividad metabólica, un
condición que es más específica de las capas más profundas de biopelículas. Metabólico externo
y estímulos químicos combinados con el uso de antibióticos o bacterio-
Los fagos también se pueden utilizar como una nueva estrategia para alterar las biopelículas bacterianas.
Se informa que la β-lactamasa está atrapada en la matriz de la biopelícula y puede afectar la
penetración de β-lactámicos en capas más profundas de biopelículas gruesas, lo que indica
Los antibióticos estables a la β-lactamasa como el meropenem o los inhibidores de la β-lactamasa pueden
ser más eficaces en estrategias de combinación (Hengzhuang et al. 2012 ). Adicionalmente,
uso de inhibidores de la bomba de eflujo como tioridazina, 1- (1-naftilmetil) -piperazina
y Phe-Arg-naftilamida también pueden ayudar a hacer frente a la tolerancia a los antibióticos
ics en la P. aeruginosa, E. coli y S. aureus asociada biofilms (Liu et al. 2010).
Otro aspecto importante es la mutación mediada por estrés oxidativo en la asociación de biopelículas.
bacterias infectadas que conducen al desarrollo de resistencia a los antibióticos. Por tanto, los antioxidantes
tales como l-prolina, N- acetilcisteína, β-caroteno o l-cisteína se pueden usar en combinación
con antibióticos para disminuir la resistencia de las bacterias, como se desprende de los informes
contra P. aeruginosa (Boles y Singh2008 ). N- acetilcisteína, un potente mucolítico
agente utilizado para el tratamiento de la fibrosis quística, también se considera como un potenciador de
actividad biótica.
7.5.7 Bacteriófagos
Los bacteriófagos son virus que infectan bacterias, descubiertos de forma independiente por
Frederick Twort y Felix d'Hérelle y ahora se consideran como potentes biológicos
agentes de control contra las biopelículas bacterianas (Motlagh et al. 2016). Entre varios ben-
efectos de los fagos líticos, considerable especificidad del huésped, autopropagación en el sitio de
infección, eliminación rápida, gran diversidad, aislamiento relativamente fácil para una variedad de
patógenos, y la oportunidad de realizar modificaciones genéticas son más notables
(Nobrega et al. 2015 ). A diferencia de la lisogenia, durante los ciclos líticos los bacteriófagos se replican
en el interior de la célula huésped bacteriana produciendo un gran número de fagos de la progenie que
son una función del tipo de fago y de la cepa huésped. Degradación de la matriz de exopolisacáridos
enzimas como las depolimerasas codificadas por fagos pueden conducir a la facilitación de la interrupción de la biopelícula
fagocitosis por leucocitos polimorfonucleares y efectos mejorados de los antimicrobianos
Drogas crobiales (Fig. 7.5). El fago T4 puede infectar y replicarse dentro de las biopelículas de E. coli
matando células bacterianas y alterando la morfología de la biopelícula. T7 de ingeniería racional
Se informa que el fago que codifica una despolimerasa que degrada la matriz tiene tanto
actividad potencial y enzimática que se explotó debido a su mayor eficacia
eficiencia de la erradicación de células bacterianas mediada por fagos, así como de la matriz de biopelícula (Lu
Página 181
Fig. 7.5 Mecanismos de terapia de fagos para controlar la biopelícula bacteriana a través de disrupción mediada por fagos.
ción. Como se indica en la figura, los pasos del biocontrol del biofilm utilizando bacteriófagos incluyen: 1.
aplicación de fagos, 2. iniciación de la alteración de la sustancia polimérica extracelularmente (EPS) de la biopelícula
a través de enzimas asociadas a viriones como la dispersina B (DspB) o las depolimerasas de EPS, 3. biopelícula
disrupción a través de la desintegración de las redes de sustancias poliméricas extracelulares y exponiendo el
infección por bacteriófagos, y 4. desintegración completa de la biopelícula y lisis de células bacterianas. ABX
es sinónimo de antibióticos (Motlagh et al. 2016 )
y Collins 2007 ). Ciertas enzimas como las endolisinas son péptidos codificados por bacteriófagos.
hidrolasas de tidoglicano que degrada la pared celular de la bacteria huésped, que es un
sello distintivo del ciclo de multiplicación lítica del fago. Las endolisinas obtienen acceso a
su sustrato de peptidoglicano desde el interior de la célula bacteriana con la ayuda de cito-
proteínas holinas perforantes de la membrana plasmática. Ambos fagos codificaron polisacárido
despolimerasa DA7 y la endolisina LysK purificada pueden interrumpir y sinérgicamente
erradicar una amplia gama de biopelículas formadas por diversas cepas de S. aureus (Olsen et al.
2018). Los fagos que se dirigen a los sitios receptores de la bomba de salida aumentan la sensibilidad hacia
Varias clases de antibióticos que ayudan a reducir la resistencia a múltiples fármacos. Un lítico
Se informa que el bacteriófago OMKO1 (familia Myoviridae) de P. aeruginosa utiliza
la membrana externa porina M (OprM) de los sistemas de eflujo de múltiples fármacos MexAB y
MexXY como un sitio de unión al receptor (Chan et al. 2016). Una estrategia alternativa usando
cócteles de distintos fagos debido a la estrecha gama de huéspedes se utilizan a menudo para minimizar
ing laboriosa identificación y evasión en patógeno. Tal cóctel de fagos compuesto
de una cantidad igual de miovirus ( ϕ NH-4) y un podovirus ( ϕ MR299-2) puede erradicar
cate biopelículas de P. aeruginosa NH57388A (mucoide) y P. aeruginosa MR299
(no mucoides) mientras crecen en el epitelio bronquial de fibrosis quística humana
línea celular (CFBE41o). La eficiencia de tal alteración de la biopelícula depende de la
Página 182
168 BP Singh y col.
mayor poder de penetración de los fagos mixtos a través del alginato, que es un importante con-
componente de la matriz del biofilm de P. aeruginosa. Esta mezcla de fagos también se informó
para ser eficaz en la eliminación de P. aeruginosa en la infección pulmonar murina en 6 h que sub-
racionalizar sustancialmente las promesas de la terapia con fagos para el control y el tratamiento de
Infecciones pulmonares por Pseudomonas resistentes a múltiples fármacos en pacientes con fibrosis quística (FQ)
(Alemayehu et al. 2012 ). Sin embargo, la terapia con bacteriófagos o la terapia que implica
Los compuestos activos de los bacteriófagos pueden posiblemente inducir reacciones inmunológicas adversas.
respuestas dependiendo de la duración del tratamiento, la dosis (dependiendo del sitio
de infección) y la composición de la formulación del bacteriófago (único versus
múltiples cepas) que se deben considerar cuidadosamente durante los ensayos clínicos.
7.5.8 Nanomedicina
Agentes antimicrobianos nanoestructurados multifuncionalizados con atractivos físicos

También se ha informado que las propiedades químicas y optoelectrónicas poseen propiedades biológicas prometedoras.
propiedades de erradicación de la película. (Kale et al. 2017 ). Nanopartículas de plata (AgNP)
Atacar selectivamente la membrana celular que consta de fosfolípidos y glicoproteína.
facilitando la entrada de antibióticos a la superficie celular actuando como portador de fármacos. Plata
Las nanopartículas aumentan la permeabilidad al unirse selectivamente al azufre que contiene.
ing proteínas de la membrana celular bacteriana. Además, la quelación de plata (I) previene
desenrollamiento del ADN que podría atribuirse a una mayor actividad bactericida (Ghosh
et al. 2012 ). Las nanopartículas de plata de 50 nm de tamaño pueden actuar eficazmente contra P. aerugi-
nosa y S. epidermidis , que son agentes causantes de queratitis microbiana (Martinez-
Gutierrez et al. 2013 ). Materiales novedosos como la plata funcionalizada con quercetina
Las nanopartículas pueden inhibir eficazmente la formación de biopelículas de resistentes a múltiples fármacos.
Cepa de E. coli aislada de una vaca con mastitis (Yu et al.2018 ). Nanopartículas de oro
(AuNP) conjugado con ácido 3- (difenilfosfino) propiónico (Au-LPa) se
también reportados como potentes agentes antibiofilm contra dos bacterias Gram positivas;
S. aureus (ATCC 43300) y Streptococcus mutans (ATCC 25175) (Ahmed et al.
2017). Las sulfonamidas complejadas con oro son muy eficientes contra la meticilina resistente
S. aureus (MRSA) y aislados clínicos al reducir la adhesión celular (Mizdal et al.
2018). En nuestros informes anteriores, hemos mostrado nanopartículas bimetálicas de plata y
oro sintetizado utilizando plantas medicinales como Dioscorea bulbifera y Plumbago
zeylanica son extremadamente eficaces en la erradicación de biopelículas contra E. coli, Acinetobacter
baumannii, P. aeruginosa y S. aureus (Salunke et al. 2014; Ghosh y col. 2015 ). En
otro estudio, cinamaldehído antimicrobiano natural (CNMA) fueron
conjugado a la superficie de nanopartículas de oro para erradicar las biopelículas de enterohem-
hemo- E. coli O157: H7, P. aeruginosa , meticilina sensibles de S. aureus organismos,
y S. aureus resistente a meticilina. Estos nanoconjugados con 0,005% (v / v) de cin-
El namaldehído inhibió así como también interrumpió las biopelículas, lo cual estaba indicado y
reafirmado por la morfología celular distorsionada. Más oro funcionalizado con cinamaldehído
nanopartículas atenuada S. aureus virulencia (Ramasamy et al. 2017). súper
Página 183
Las nanopartículas paramagnéticas de óxido de hierro (SPION) pueden prevenir la formación de biopelículas.
contra S. epidermidis, cuando se trata a una concentración de 100 μg / mL de 12 a
48 horas indicando sus promesas en el desarrollo de aparatos ortopédicos resistentes a biofilm.
implantes (Taylor y Webster 2009 ; Ghosh y col.2018). Nanopar de sílice mesoporosa
tículos con una capacidad de carga de fármaco superior, facilita la liberación sostenida de antimicro-
agentes biales. Además, estos tipos de portadores de fármacos aumentan la concentración del fármaco en
el sitio de la infección o la patogenia, evita las dosis frecuentes, reduce los efectos secundarios,
y mejora la farmacocinética. Además, estos sistemas de administración de fármacos reducen
resistencia a los antimicrobianos, mejorar la solubilidad de ciertos antibióticos y ampliar
el índice terapéutico (Ghosh 2019 ; Ghosh y col. 2019 ). Diolato de diazenio modificado
nanopartículas de sílice (100 nm) entregan grandes cargas útiles de óxido nítrico (NO) para
erradicación de biopelículas de P. aeruginosa , E. coli , S. aureus y S. epidermidis . Nítrico
El óxido liberado de las partículas (61 μmol / mL) puede erradicar> 99% de la biopelícula.
bacterias incrustadas. Un tamaño más pequeño de partículas de sílice (50 nm) puede conducir a una mejora
ment de la actividad de alteración biofilm contra P. aeruginosa (Slomberg et al. 2013).
Nanomateriales orgánicos como poli (ácido láctico-co-glicólico) cargado con ciprofloxacina
nanopartículas funcionalizadas con desoxirribonucleasa I, liberan ciprofloxacina en un
de manera controlada, apuntar y desmontar la biopelícula degradando el extracelular
ADN que estabiliza la matriz del biofilm. Estas nanoestructuras híbridas no solo previenen
formación de biopelículas a partir de bacterias planctónicas, pero también reducen con éxito el establecimiento
masa, tamaño y densidad de células viables recogidas del biofilm. Administración repetida de
Las nanopartículas recubiertas de desoxirribonucleasa I que encapsulan ciprofloxacina pueden reducir
formación de biopelículas en un 95% y erradicar más del 99,8% de las biopelículas establecidas
(Baelo et al. 2015 ).
7.6 Conclusión
A la luz de la discusión anterior, es evidente que diversas estrategias pueden ser

explorados y se están desarrollando para interrumpir las biopelículas que son consor-
estructuras de tium que imparten resistencia a los medicamentos basada en la comunidad que, además, plantea
un desafío global hacia la eficacia terapéutica utilizando fármacos convencionales. Biomédico
Las superficies pueden modificarse mediante la impregnación de biopelículas que alteran las nanopartículas para
lograr una erradicación eficaz de la biopelícula. Del mismo modo, estrategias más avanzadas como el láser
Las ondas de choque generadas que involucran energía mecánica para romper las biopelículas deben ser
explorado. Depender únicamente de antibióticos y cirugía para tratar el biofilm asociado no es
más eficaces, ya que implican un mayor costo de tratamiento y se suman a la morbilidad.
Además, los algoritmos de tratamiento actuales son cada vez menos efectivos.
debido a la aparición de organismos más virulentos y resistencia a múltiples fármacos. Por lo tanto, un
La integración racional de diversas tecnologías y diferentes disciplinas puede ayudar a
desarrollo de tecnología avanzada de inhibición y disrupción de biopelículas para combatir
peligros asociados a las biopelículas bacterianas.
Página 184
170 BP Singh y col.
Agradecimientos El Dr. Sougata Ghosh agradece al Departamento de Ciencia y Tecnología

(DST), Ministerio de Ciencia y Tecnología, Gobierno de la India y Centro Jawaharlal Nehru para
Investigación Científica Avanzada, India para financiamiento bajo la Beca Postdoctoral en el Extranjero en Nano
Ciencia y Tecnología (Ref. JNC / AO / A.0610.1 (4) 2019-2260 de fecha 19 de agosto de 2019).
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Página 191
Capítulo 8
Intrusión de detección
para la mitigación de laderesistencia
quórum bacteriano
a los antimicrobianos:
Una perspectiva farmacéutica
Sandeep Kumar, Shruti Shandilya y Kumar Siddharth Singh
Resumen Las bacterias emplean muchos mecanismos moleculares para comunicarse y adaptarse
el comportamiento de acuerdo con su entorno circundante. Ellos producen y sienten
pequeñas moléculas de señalización difusibles llamadas autoinductores que regulan los genes
expresión implicada en la virulencia, la formación de biopelículas, la producción de sideróforos y
proteasa. Este mecanismo de comunicación se conoce como detección de quórum. La
Los autoinductores son específicos de cepas y especies, es decir, Gram positivos y Gram negativos.
Las bacterias activas utilizan las diferentes moléculas de señalización para regular su comportamiento. Además de-
ción, las bacterias también producen inhibidores de detección de quórum y enzimas para degradar la
moléculas de señalización. En estudios anteriores, el quórum detecta mutantes de patógenos
Se encontró que las bacterias se atenúan por su virulencia y patogenicidad.
Estas estrategias que ocurren naturalmente para interferir con la detección de quórum llevaron a la
concepto de extinción de quórum que se empleará en terapéutica para controlar el
enfermedades biales. Los inhibidores y / o extintores de detección de quórum se utilizan como
arsenal terapéutico para tratar bacterias resistentes a los antibióticos y en el desarrollo de nuevas
dispositivos médicos de generación para prevenir la formación de biopelículas en ellos. Este capítulo
destaca el tipo de mecanismos empleados por las bacterias para la detección de quórum y la
uso potencial de inhibidores de detección de quórum como una estrategia exitosa en la mitigación
de resistencia a los antimicrobianos.
Palabras clave Detección de quórum · Resistencia · Antimicrobianos · Autoinductores
S. Kumar ( ✉ )
ICAR-Instituto Nacional de Investigación Láctea, Karnal, Haryana, India
S. Shandilya
Hospital Universitario Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, Dresden, Alemania
KS Singh

Página 192
178 S. Kumar y col.
8.1 Introducción
La detección de quórum (QS) es un término general para un sistema bacteriano que ayuda a
comunicación entre células bacterianas. Este proceso implica la producción de extra-
moléculas de señalización celular llamadas autoinductores (AI). Estas moléculas son
producido por bacterias en respuesta a cambios en su población en un nicho particular.
Después de la acumulación de autoinductores en el entorno local, las bacterias detectan y
responder a las IA para activar la transcripción de genes específicos para regular la fisio-
actividades lógicas como la simbiosis, la reproducción, la competencia, la producción de antibióticos
resistencia a los antibióticos, formación de biopelículas, motilidad, esporulación, bioluminiscencia,
etc. (Miller y Bassler 2001; Rutherford y Bassler 2012 ). A pesar de lo diferente
sistemas de señalización de detección de quórum, a saber, lactonas de homoserina aciladas (AHL),
autoinductor-2 (AI-2), factores de señal difusible (DSF), dicetopiperazinas (DKP),
4-hidroxi-2-alquilquinolinas (HAQ) y otros, todos los sistemas QS conocidos siguen el
tres principios básicos: (1) los miembros de la comunidad producen la mole-
cules. Cuando la población es menor, la concentración de autoinductor está por debajo del
umbral requerido para la detección. Cuando la población es alta, la concentración de
El autoinductor es alto en el entorno circundante para su detección y respuesta.
(2) Los receptores de autoinductores están presentes en la membrana o en el citoplasma. (3)
Junto con la activación de genes específicos, la detección del propio autoinductor
inducir la producción de autoinductores (Kaplan y Greenberg 1985 ; Seed
et al. 1995).
Las bacterias Gram positivas y Gram negativas utilizan diferentes señales de detección de quórum.
sistemas de ing ( Fig. 8.1) . Los péptidos señal autoinductores son producidos y secretados por
Fig. 8.1 Sistema de señalización de detección de quórum bacteriano (QS). En bacterias Gram positivas, quórum
detección por el sistema de dos componentes ( a ) y unión del péptido autoinductor (AIP) a la transcripción
factor de ción ( b ). En bacterias Gram negativas, detección de quórum mediante el sistema de tipo LuxI / LuxR ( c ) y dos
sistema de componentes ( d )
Página 193
8 Intrusión de detección de quórum bacteriano para mitigar la resistencia a los antimicrobianos ... 179
Bacterias Gram positivas. Cuando la concentración de autoinductores es alta, se unen a

los receptores de histidina quinasa unidos a membrana de dos componentes. La unión de
El autoinductor activa la actividad quinasa del receptor que se autofosforila en
un residuo de histidina conservado y transfiere este fosfato a una respuesta análoga
regulador para activar los genes de detección de quórum ( Figura8.1a ) . En pocos casos, auto-
inductores son transportados de regreso al citoplasma que luego interactúa con el trans-
factores de inscripción para regular los genes sensibles al quórum ( Figura 8.1b ) . Gram negativo
las bacterias utilizan moléculas pequeñas como acil-homoserina lactonas (acil HSL) para
comunicación. S- adenosilmetionina (SAM) es el sustrato para la producción de
AHL en la celda. Cuando la concentración de autoinductor es alta en el entorno
medio ambiente, se unen a los factores de transcripción presentes en el citoplasma y regulan
la transcripción de genes del regulón sensor de quórum ( Figura8.1c) . En algunos casos,
Los IA también son detectados por receptores de histidina quinasa de un sistema bacteriano de dos componentes.
tem que tienen funciones análogas al sistema de detección de quórum Gram positivo como
que se muestra en la Figura 8.1d (Swift et al. 2001; Wei y col. 2011).
La detección de quórum juega un papel importante en la patogenicidad de bacterias como
la síntesis de elastasa, lectina, piocianina y exotoxina A en Pseudomonas aeru-
ginosa está regulada por el sistema de detección de quórum. La detección de quórum también regula
la producción y secreción de enterotoxinas, hemolisinas, citotoxinas, lipasas, pro-
teína A, proteína fibronectina, etc.en Staphylococcus aureus (Jiang et al.2019 ) . Estas
los factores de virulencia evaden el sistema inmunológico del huésped para obtener nutrición. Muchos
Los inhibidores de detección de quórum se han identificado como agentes que inhiben la actividad de
factores de virulencia en bacterias patógenas. Los ensayos clínicos están bajo investigación para
explorar su aplicación en productos farmacéuticos y terapéuticos, como para el tratamiento
de bacterias resistentes a los antibióticos, como agente anti-formador de biopelículas en la nueva generación
dispositivos médicos, etc. El objetivo de este capítulo es presentar los tipos de quórum
detección y el potencial de los inhibidores de detección de quórum como agente terapéutico para la
prevención de infecciones debidas a bacterias patógenas resistentes.
8.2 Sistema de detección de quórum en bacterias gramnegativas
8.2.1 Señalización de N-acilhomoserina lactona
Las lactonas de N-acilhomoserina (acil-HSL) son la familia más estudiada de señalización QS

moléculas. Generalmente, bacterias Gram negativas como Aeromonas, Burkholderia,
Brucella, Pseudomonas y Serratia utilizan las moléculas de acil-HSL para la señalización.
(Swift et al. 2001 ; Williams 2002). La estructura básica de acyl-HSL es similar, con
que consta de un anillo de lactona de homoserina y una cadena de acilo que varían en longitud (de 4 a 18
carbonos), estados de oxidación y niveles de saturación ( Fig.8.2 ) . Esta variación en el acilo
permite a las bacterias reconocer y diferenciar entre sus propias acil-HSL
y otros (Kumari et al. 2006). Estas moléculas de señal son sintetizadas por
Página 194
180 S. Kumar y col.
Familia Acyl-HSL
H H
norte CH 3 norte CH 3
(R) (R)
O O O O O
O O
C4-HSL 3OC6-HSL
OH H
H norte CH 3
norte
(R)
(R)
O O O CH 3
O
O O
p-Coumaroil-HSL Isovalery-HSL
Familia AI-2
OH O HO
OH (S)
(S) O
) O
(S) 3
(R)
(R (S)
CH 3 HO OH OH CH
OH O OH CH 3 O O
-
DPD R-THMF B
HO HO
S-THMF
Fig. 8.2 Estructuras representativas de moléculas de señalización de detección de quórum. AHL N-acil-
homoserina lactona, AI-2 Autoinducer-2, Péptidos autoinductores de AIP . Las estructuras se dibujan usando
Software Marvin Sketch
miembros de la familia de proteínas LuxI usando una proteína portadora de acil-acilo apropiada
(acil-ACP) como donante de acilo y S-adenosilmetionina (SAM) como donante de amino.
La primera señalización de acil-HSL se observó en una fotobacteria Vibrio fischeri ,
que producen luz a alta densidad celular, pero no a baja densidad celular. El acil-HSL
El circuito QS está compuesto por un autoinductor ( N -3-oxohexanoilhomoserinalactona
[OHHL] en Vibrio fischeri ), proteínas LuxI y LuxR. El autoinductor es producido por
Proteína LuxI que puede difundirse libremente dentro y fuera de las células. Con el aumento de celular
densidad, la concentración de autoinductores también aumenta. Los autoinductores son pro
durante todo el crecimiento en una cantidad limitada, por lo que se requiere una alta densidad celular para
alcanzar la concentración umbral de autoinductores. El receptor de autoinductores es
Proteína LuxR. La proteína LuxR es inestable en estado libre y forma una estructura estable.
tura cuando se limita a las IA. Este complejo estable (LuxR-AI) actúa como un transcripcional
activador de genes específicos para regular la fisiología bacteriana. Este complejo también
induce la expresión de LuxI ( Fig. 8.3) (Parsek et al. 1999; Swift y col. 2001).
8.2.2 Detección de quórum mediada por HSL no acilo
Bacterias Gram negativas Ralstonia solanacearum y Xanthomonas campestris

Emplear la detección de quórum mediada por HSL no acilo. Algunas bacterias Gram negativas
utilizar el sistema regulador de conversión de fenotipo (Phc) y factores de señal difusible
(DSF) para regular la producción de enzimas, polisacáridos, moléculas de señalización,
motilidad, formación de biopelículas y patogenicidad. Sistema de detección de quórum basado en phc
Página 195
Fig. 8.3 La regulación de la detección de quórum basada en acil-HSL. Cuando la densidad celular es baja, la
La concentración de OHHL no alcanza un nivel de umbral crítico que conduce a una débil e insuficiente
transcripción de los genes de bioluminiscencia ( luxICDABEG ) para la emisión de luz ( a ). mientras que en
alta densidad celular, la concentración de OHHL alcanza un nivel crítico para unirse a LuxR con el fin de estimular
transcripción tardía de luxICDABEG , que conduce a la emisión de luz ( b )
y el sistema de detección de quórum basado DSF son dos ejemplos mejor caracterizados de no
sistemas de detección de quórum acyl HSL empleados por bacterias patógenas de plantas.
(i) Sistema de detección de quórum basado en phc

PhcA, un regulador de tipo LysR regula la producción de polisacáridos extracelulares
caridas y enzimas involucradas en la patogenicidad de R. solanacearum (Chun et al.
1997). La actividad de PhcA está regulada negativamente por el sistema de dos componentes,
PhcS y PhcR. Este sistema de dos componentes responde al 3-hidroxipalmítico.
Página 196
182 S. Kumar y col.
éster metílico de ácido (3OH PAME) codificado por un gen phcB (Flavier et al. 1997a).
Cuando la concentración de 3OH PAME es baja a baja densidad celular, PhcR (respuesta
regulador) es fosforilado por PhcS (histidina quinasa) y reprime la expresión
de PhcA. A alta densidad celular, el 3OH PAME alcanza la concentración umbral
y reduce la capacidad de fosforilación de PhcR de PhcS para aumentar la expresión de
PhcA para la producción de factores de patogenicidad regulados por PhcA. Recientemente, ha
Se ha informado que las cepas de quimiolitoautótrofos R. eutropha también utilizan
sistema de señalización de quórum para controlar la síntesis y la motilidad del sideróforo (Garg
et al. 2000 ). Además del sistema de detección de quórum de Phc, R. solanacearum también
emplea un sistema de detección de quórum mediado por acyl HSL, homólogo a solI y solR a
sistema luxI y luxR (Flavier et al. 1997b ). El 3OH PAME regula la expresión
sión de solR y solI a través de PhcA. Además de 3OH PAME, el RpoS (sigmaS) es
También se requiere para la detección de quórum mediada por acyl HSL en R. solanacearum (Flavier
et al. 1998) como se muestra en la Fig. 8.4.
(ii) Sistema de detección de quórum basado en DSF

X. campestris pv . campestris (Xcc) emplea la red de detección de quórum Rpf en
para gestionar la producción de exopolisacáridos y enzimas extracelulares
implicados en la patogenicidad ( Fig.8.5) . RpfF y RpfB desvían los intermedios de lípidos
metabolismo para la producción de DSF (factores de señal difusible). Slater y col.
informó que la producción de DSF está asociada con la transcripción convergente de
Fig. 8.4 Detección de quórum basada en Phc. A baja concentración de 3OH PAME debido a la baja densidad celular,
PhcS transfiere el grupo fosfato a PhcR dando como resultado la regulación transcripcional de PhcA. En lo alto
concentración de 3OH PAME a alta densidad celular disminuye la actividad quinasa de PhcS. Cuando el
El grupo fosfato se elimina de PhcR induce la expresión de PhcA que regula aún más
un sistema de detección de quórum solI / solR para modular la expresión del gen de función desconocida
ción ( aidA )
Página 197
Fig. 8.5 Un modelo para el sistema de detección de quórum basado en DSF. DSF estimula la autofosforilación
de RpfC y posteriormente al RpfG. El grupo fosfato portador de RpfG regula positivamente la
transcripción de genes de patogenicidad y regula negativamente rpfF y rpfB
rpfGHC, un sistema regulador de dos componentes ubicado inmediatamente adyacente a rpfB

y rpfF y se transcribe de forma convergente (Slater et al. 2002). RpfC codifica ambos
sensor de quinasa y regulador de respuesta, un regulador híbrido de dos componentes (Ishige
et al. 1994 ). Las similitudes estructurales se encuentran entre RpfH y membrana.
que abarca el dominio del sensor de RpfC pero no hay un dominio de histidina quinasa en
RpfH. RpfG codifica una proteína reguladora de respuesta que lleva un dominio receptor típico
(Whitehead y col. 2001 ). En el estudio anterior, se informó que la mutación en cualquiera
rpfC o rcfG regulan a la baja la producción de factores de patogenicidad y no pueden
Produce. Sin embargo, la deleción del operón rpfGHC completo o mutaciones dentro
rpfC condujo a la sobreproducción de DSF. RpfC regula positivamente la producción de
EPS y enzima extracelular y regula negativamente la producción de DSF, mientras que
Ambos procesos están regulados positivamente por RpfG (Slater et al. 2002).
8.3 Sistema de detección de quórum en bacterias grampositivas
Las moléculas de señalización para la detección de quórum son diferentes tanto en Gram negativos
bacterias y bacterias Gram positivas. Las bacterias grampositivas no producen acil-
HSL. En las bacterias Gram positivas, las moléculas de señalización son péptidos autoinductores,
péptidos pequeños postraduccionalmente modificados ( Fig. 8.2) . Estas moléculas de señal
interactuar con la histidina quinasa de una señal mediadora del sistema de dos componentes
Página 198
184 S. Kumar y col.
transducción. En ciertos casos, los péptidos autoinductores inmaduros son secretados por el
bacterias. Estos péptidos autoinductores precursores secretados son procesados por
proteasas celulares en péptidos autoinductores maduros. Después de la maduración, estos pep-
Las mareas regresan a las células para regular la actividad de los factores de transcripción (Kievit
e Iglewski 2000). En las bacterias Gram positivas, hay dos vías principales de
la detección de quórum.
8.3.1 Vía de dos componentes
En la vía del sistema de dos componentes, los péptidos autoinductores son sin-
testado y secretado a través de transportadores de péptidos ABC. La pepita autoinductora secretada
Las mareas son modificadas post-traduccionalmente y procesadas por proteasas para formar maduras
péptidos autoinductores. Después de alcanzar un cierto umbral de concentración, inter-
actúan con las histidina quinasas, receptores específicos en la superficie celular. Esta interacción
activa la quinasa al fosforilarla en el residuo de histidina conservado que subsecuentemente
activa el regulador de respuesta afín transfiriendo este fosfato a
residuo de aspartato conservado para regular la secreción de péptidos autoinductores y
transcripción de genes diana (Bhatt 2018 ).
(i) Sistema de competencia

S. pneumoniae y B. subtilis emplean un sistema de competencia (Com) para la captación
de ADN exógeno. B. subtilis también utiliza este sistema para formar homodímeros de regulación.
receptor latente para unir las repeticiones invertidas de ADN (Bhatt 2018). El precursor
El péptido señal autoinductor se sintetiza inicialmente como un péptido de 41 aminoácidos conocido.
como ComC que se procesa para formar péptidos autoinductores maduros de 17 aminoácidos
llamado CSP (péptido estimulante de la competencia). El transportador ComAB ABC
secreta CSP madurada. A alta densidad celular, CSP alcanza el umbral crítico y
detectado a través de la proteína quinasa sensor de histidina ComD dedicada de los dos componentes
sistema. La histidina quinasa activada sufre autofosforilación y la fosforilación
El grupo forilo se transfiere al regulador de respuesta, ComE (Pestova et al. 1996).
Posteriormente, el ComE fosforilado activa la transcripción del gen comX, un
factor σ alternativo que media en la transcripción de genes estructurales implicados en
desarrollo de competencias (Lee y Morrison 1999 ).
(ii) Sistema regulador genético accesorio

La patogenicidad de S. aureus está regulada por el mecanismo de detección de quórum de péptidos.
La patogenicidad dependiente de la densidad celular está regulada por RNAIII, una molécula de RNA
cule. El operón AgrBDCA (regulador genético accesorio) codifica varias proteínas,
a saber, AgrA, AgrB, AgrC y AgrD que regulan la expresión de RNAIII. La
AgrD codifica el péptido señal precursor de 46 aminoácidos que es proteolíticamente
escindido por AgrB dando como resultado un intermedio de tiolactona y luego secretado. El final
La forma madura y activa se obtiene tras la posterior escisión (Novick et al. 1995).
Después de alcanzar la concentración umbral crítica, el péptido autoinductor se activa
el sensor de histidina quinasa (AgrC) que activa aún más la respuesta intracelular
Página 199
regulador (AgrA) mediante relé de fosforilación. A su vez, el AgrA activado regula al alza
la expresión de genes RNAIII y agr . Además de eso, el ARN regulado por AgrA
III también regula la transcripción de la toxina δ y varios factores implicados en la viru
lence (Mayville et al. 1999 ).
(iii) Sistema de detección de quórum de FSR

En E. faecalis , el sistema de detección de quórum Fsr está relacionado con la patogenicidad de las bacterias.
debido a su participación en la regulación transcripcional de la gelatinasa, un extracelular
metaloproteasas y proteasas SprE que participan en la regulación de proteínas
expresión y la formación de biopelículas (Shankar et al. 2012; Kumar y col. 2019).
La gelatinasa, a su vez, escinde el Ace, un componente de la superficie microbiana que reconoce
Molécula de matriz adhesiva (MSCRAMM) de E. faecalis . Ace juega un papel fundamental
en la adherencia y virulencia de la célula huésped. La interrupción del sistema GelE y Fsr signifi-
aumenta significativamente la adherencia de E. faecalis en la superficie celular del huésped (Sifri
et al. 2002; Pinkston y col. 2011)
8.3.2 Vía de autoseñalización en Rap, NprR, PrgX,

y familia PlcR
En la vía RNPP ( R ap , N prR , P rgX y P lcR), los péptidos autoinductores son ribo-
somalmente sintetizado. Los péptidos autoinductores se modifican postraduccionalmente
y secretada a través del sistema dependiente de SecA. La principal diferencia entre dos componentes
sistema de componente y sistema RNPP es que después de alcanzar un cierto umbral de concentración
tración, estos péptidos autoinductores son transportados dentro de las células por protones dependientes
transportadores de oligopéptidos (POT); mientras que, en un sistema de dos componentes, la autoinducción
péptidos (AIP) activan el sensor quinasa. El regulador de fosfato, Phr-AIPs fueron
descrito por primera vez en esta clase. Los Phr-AIP activados desactivan los Rap-fosfatos
y juega un papel clave en la esporulación y la competencia (McQuade et al. 2001 ).
(i) Sistema Phr-Rap
Los péptidos pro-autoinductores de Phr se sintetizan ribosómicamente llevando la señal
en el terminal N para la secreción. Estos péptidos pro-autoinductores se escinden por secreción
proteasas para formar un péptido señal maduro. Se devuelve el péptido señal de Phr maduro.
de vuelta a la célula a través de la permeasa de oligopéptidos (Opp), un casete de unión de ATP (ABC)
transportador (Gardan et al. 2009 ). Phr regula la expresión génica inhibiendo la
regulador de aspartato fosfatasas (Raps). Los raps son parte de una compleja variación del
sistema regulador de dos componentes, es decir, sistema de fosforilacion y regular la
descripción de varios genes, como la secreción de proteasa en Bacillus subtilis (Koetje
et al. 2003 ) . Losgenes rap y phr se cotranscriben. Las proteínas de la familia Rap
desfosforilar la Spo0F, P (0F, P) para controlar la esporulación de B. subtilis. Además de-
ción, las proteínas Rap también inhiben la actividad de ComA, un regulador de respuesta
involucrado en el desarrollo de competencias y / o del regulador de respuesta DegU para el
producción de proteasas secretadas. Las proteínas kin pertenecen a la quinasa sensor de histidina
Página 200
186 S. Kumar y col.
Fig. 8.6 Sistema de detección de quórum Phr-Rap. Los genes phr y rap a menudo se cotranscriben. Su
producto desfosforilar la Spo0F ∼ P (0F ∼ P) involucrada en la esporulación o inhibir la trans-
factores de descripción de la competencia
familia y desencadenar la activación de la fosforila. KinB, KinC y KinD son

presente en la membrana y, KinA y KinE son proteínas citoplasmáticas. El fos-
El grupo forilo se transfiere de Spo0F, P a Spo0B fosfotransferasa y subsecuentemente
quely al regulador de respuesta Spo0A para regular la expresión de la transcripción
factor requerido para el inicio de la esporulación. La desfosforilación de Spo0A, P es
causada por la fosfatasa SpoOE ( Fig. 8.6 ) . Un aumento en el crecimiento bacteriano induce
la expresión del gen que codifica RapB, mientras que la competencia induce a los genes
codificación de las proteínas RapA y RapH a través de la respuesta ComP-ComA activada
regulador (Perego 2013).
(ii) PrgX-CF10
Enterococcus tiene una alta capacidad intrínseca para la captación de anti-
genes de resistencia biótica. Los péptidos de señalización son las feromonas e inducen la
captación de plásmidos conjugativos. En E. faecalis, PrgX actúa como represor. PrgX es un
317- proteína de aminoácidos que actúa como un interruptor molecular de cCF10 en respuesta a
unión de feromonas. CF10 es el plásmido inducible por feromonas que codifica tetracy-
resistencia a la clina en E. faecalis (Buttaro et al.2000). PrgX se une a cCF10 y pCF10
ubicados en el cromosoma y el plásmido, respectivamente. cCF10 junto con un co-
represor pCF10 reprime PRGX para inducir la conjugación (Yin et al. 2011).
(iii) Sistema Plc-Pap

PlcR es el regulador transcripcional de genes que codifican la fosfolipasa.
C.Las fosfolipasas son factores importantes involucrados en la patogénesis bacteriana, ya que
Página 201
son capaces de escindir los fosfolípidos para romper la membrana eucariota para invadir
sion. El péptido PapR se une a PlcR que, a su vez, cambia la conformación de PlcR
para activarlo. El PlcR activado se une a la caja PlcR que se encuentra en el ADN para regular la
transcripción. Un péptido pro-autoinductor de 48 aminoácidos de largo es sintetizado por
papR y exportado fuera de la célula. Luego, este péptido se devuelve a la
celular a través de un transportador de oligopéptidos, sistema OppABCDF. El propéptido es
procesado para formar un oligopéptido activo (Gominet et al. 2001 ; Bouillaut et al.
2008). CodY actúa como un regulador sensible a los nutrientes común en PlcR-Pap y
Spo0A-AbrB y participa en la activación de genes en el regulón PlcR-Pap (Frenzel
et al. 2012).
8.4 Autoinductor-2
El autoinductor-2 (AI-2) se encuentra comúnmente tanto en Gram positivos como en Gram.

bacterias negativas. Por lo tanto, también se le llama un "lenguaje universal" de comunicación.
ción entre bacterias. El precursor del autoinductor-2 es 4,5, -dihidroxi-2,3-
pentanodiona (DPD) producida por LuxS, que convierte la S-ribosilhomocisteína en
homocisteína (Vendeville et al. 2005 ). DPD cicla para activar la vía icaR
implicado en la represión de la polimerización de N-acetilglucosamina (UDP-GlcNAc)
y atenuar la formación de biopelículas (Yu et al. 2012 ). En el estudio anterior, fue
informó que Staphylococcus aureus ΔluxS forma una biopelícula más fuerte en comparación con
Bacterias de tipo salvaje. La detección de AI-2 depende del fosfoenolpiruvato dependiente
sistema de azúcar fosfotransferasa (Trappetti et al. 2017). Detección de quórum basada en AI-2
juega un papel importante en la regulación de la motilidad, virulencia, formación de biopelículas
y la luminiscencia (González Barrios et al. 2006; Noor y col. 2019 ).
8.5 Base de datos de moléculas de detección de quórum
Con el tiempo, los nuevos mecanismos y moléculas que participan en la detección de quórum se
inventado. Para almacenar la información de las vías y moléculas de detección de quórum, dos
Se desarrollaron bases de datos.
8.5.1 Base de datos SigMol
SigMol ( http://bioinfo.imtech.res.in/manojk/sigmol ) es un repositorio exclusivo de

moléculas de señalización de detección de quórum procariotas (QSSM) implicadas en diferentes
sistemas de detección de quórum como AHL (N-acil homoserina lactonas), HAQ
(4-hidroxi-2-alquilquinolinas), DKP (Diketopiperazines), AI-2 (Autoinducer-2),
DSF (factores de señal difusible), etc. de diferentes bacterias y arqueas. En el
Página 202
188 S. Kumar y col.
base de datos, hay 1382 entradas de 182 QSSM únicos de 215 organismos. Eso
incluye la información biológica como genes, ensayos de identificación, preliminares
bioensayos y aplicaciones, así como detalles químicos de QSSM como SMILES,
Nombres y estructuras de la IUPAC. La base de datos proporciona una fácil recuperación de datos y
parison de diferentes moléculas de señalización debido a la interfaz gráfica de usuario fácil de usar
cara. SigMol es útil para la comunidad científica asociada al campo de
detección de quórum y sus aplicaciones farmacológicas (Rajput et al. 2016 ).
8.5.2 Base de datos de Quorumpeps
Debido a los avances en este campo y a numerosos informes exitosos para el quórum
El uso de sensores, una base de datos pública como Quorumpeps, se necesitaba con urgencia.
Quórumpeps (http://quorumpeps.ugent.be ) es una base de datos probada experimentalmente
péptidos de señalización de detección de quórum. El navegador de la base de datos es fácil de usar.
con varias opciones de campo de búsqueda que incluyen secuencia, nombre trivial, sonrisas, molecular
fórmula, receptor, método, origen, literatura, etc. La base de datos de Quorumpeps proporciona la
información química de los QSSM como nombres, estructuras, formas moleculares de la IUPAC
mulas, nombres triviales y sonrisas. Además de eso, también proporciona los
información de QSSM como el origen de especies microbianas, funcionalidad relacionada con
método, resultado y receptor, enlaces peptídicos y características químicas (estructura 3D
propiedades
Las moléculasfisicoquímicas
de sellado sederivadas). La diversidad
pueden utilizar química
para desarrollar de lasmoléculas
nuevas señales deterapéuticamente
detección de quórum
significativas.
moléculas. La base de datos de Quorumpeps puede ser una herramienta valiosa para estudiar la
Relaciones estructura-propiedad de moléculas de señalización de detección de quórum. Estos datos-
La base es actualizada trimestralmente por los autores para asegurar información actualizada al
investigadores (Wynendaele et al. 2013).
8.6 Papel de los inhibidores de detección de quórum en la mitigación

de resistencia a los antimicrobianos
La detección de quórum está particularmente involucrada en la regulación de la expresión de viru

factores de incidencia, la formación de biopelículas, la interrupción de la comunicación bacteriana, la producción
ción de sideróforos y proteasa en respuesta a la densidad de población de
microorganismos. Los péptidos autoinductores en bacterias Gram positivas son cepas
y especies específicas como Staphylococcus spp., Clostridium spp. o Enterococcus
spp. emplear diferentes péptidos para la señalización (Monnet et al. 2014). Gram negativo
bacterias que incluyen Acinetobacter spp., Burkholderia spp., Enterobacteria spp.,
Pseudomonas spp., Etc.utilizan las diferentes clases de moléculas de señalización como se describe
en las secciones anteriores. Además de las acil homoserina lactonas, bacterias como
Legionella spp. y Vibrio spp. también, emplee moléculas de señalización como cetonas
Página 203
(Tiaden y Hilbi 2012 ), los ácidos grasos son utilizados por Burkholderia spp., Xanthomonas
spp., Xylella spp. (Zhou et al.2017), las quinolonas son utilizadas por Pseudomonas aerugi-
nosa (Heeb y col. 2011 ) y la epinefrina, la norepinefrina, y AI-3 son utilizados por
bacterias enterohemorrágicas (Kendall y Sperandio 2007). El borato de furanosilo
diéster, un péptido autoinductor (AI-2) es utilizado tanto por Gram positivos como por Gram
bacterias negativas (Chen et al. 2002 ). Vibrio harveyi , un bioluminiscente de vida libre
La bacteria marina utiliza el diéster de borato de furanosilo como molécula de señalización para
luminiscencia (Skandamis y Nychas 2012). Algunas bacterias Gram negativas se integran
rallar los diferentes sistemas de detección de quórum para que actúen en una red como P. aeruginosa
utiliza cuatro sistemas de detección de quórum, a saber, las, rhl, iqs y pqs . Estos cuatro sistemas
están interconectados entre sí para regular la patogenicidad de P. aeruginosa .
Los sistemas de detección de quórum, a saber, las, iqs y pqs, invocan la expresión rhl que
permite que la bacteria sobreviva en condiciones adversas (Lee y Zhang 2015 ).
La extinción de quórum es la interrupción del sistema de detección de quórum bacteriano.
La extinción del quórum es un fenómeno natural utilizado por las bacterias para degradar el quórum
detección de moléculas de señalización y se describió por primera vez en Erwinia carotovora (Rémy
et al. 2018). Los inhibidores de la detección de quórum son producidos por bacterias para
inhiben la acción de los péptidos autoinductores y las enzimas que apagan el quórum dan como resultado
ing en la interferencia con el mecanismo de detección de quórum. Inhibidores del quórum sens-
ing se enumeran en la Tabla 8.1. El uso de estos inhibidores como agentes terapéuticos podría ser
una estrategia prometedora para reducir la patogenicidad bacteriana. Estas estrategias pueden usarse
para mejorar la susceptibilidad bacteriana a los antibióticos y para disminuir la formación de biopelículas.
La comunicación entre bacterias puede verse interrumpida por varios mecanismos como
como: (i) por la producción de inhibidores de detección de quórum que intervienen con la
producción de autoinductores (Tang y Zhang 2014), (ii) Utilizar extinción de quórum
anticuerpos (Park et al. 2007) y macromoléculas como ciclodextrinas para eliminar IA
(Morohoshi et al. 2013), o (iii) mediante la desintegración de IA utilizando el quórum hidrolizante
extinción de enzimas (Fetzner 2015a). Un gran número de moléculas pequeñas y antagonistas
Se ha descubierto que los péptidos onistas inhiben o apagan la molécula de detección de quórum.
cules (Tang y Zhang 2014 ).
Existen múltiples métodos para identificar nuevos inhibidores y extintores como
detección de drogas asistida por computadora, detección de alto rendimiento, detección aleatoria y
purificación a partir de extractos crudos, etc. Además de muchos modificados genéticamente
cepas que expresan genes informadores, se utilizan como biosensores de detección de quórum para
identificar inhibidores. Los inhibidores y las moléculas extintoras pueden ser naturales
productos como ajoeno de ajo, polifenoles de té y miel, eugenol de
clavo y productos de organismos marinos o productos sintéticos como azitromía
cin y 5-fluorouracilo (5-FU) (Swatton et al. 2016; Delago y col. 2016 ). junto al
moléculas pequeñas, se han identificado algunas enzimas de extinción de quórum para apuntar
las moléculas AI-2 y AHL involucradas en la detección de quórum. Las principales enzimas son
lactonasas, acilasas y oxidorreductasas que degradan la señalización de AI-2 y AHL
moléculas (Fetzner 2015b; Bzdrenga y col. 2017a). Las enzimas que apagan el quórum
se clasifican en dos grupos: Las enzimas de clase I son AHL-lactonasa, AHL-
acilasa y paraoxonasa, que degradan las moléculas de AHL y las enzimas de clase II
son oxidorreductasas, que reducen el carbonilo a hidroxilo. La interrupción de
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190 S. Kumar y col.
Tabla 8.1 Inhibidores de detección de quórum y sus objetivos
Inhibidores Objetivo Categoría Especies Referencia

Piericidina A1 CviR Actinobacterias Streptomyces sp . Ooka y col.
(2013)
N- (2-feniletil) - LuxR, CviR y Bacterias Halobacillus Teasdale
isobutiramida y Vibrio harveyi salinus et al. (2009)
3-metil-N- (2- y Teasdale
feniletilo) - et al. (2011)
butiramida
Ciclo-L-prolina-L- Cromobacteria Bacterias Bacillus cereus Teasdale
tirosina violaceum D28 et al. (2011)
Diketopiperazinas CviR y LuxR Bacterias Marinobacter sp. Abed y col.
(dkps) SK-3 (2013)
Yayurea A y B LuxN Bacterias Estafilococo Chu y col.
Delphini (2013b )
Cis-9-octadecenoico CviR Bacterias Stenotrophomonas Singh y col.
ácido maltofilia BJ01 (2013)
Protoanemonina LasR Bacterias Pseudomonas spp. Bobadilla
Fazzini y col.
(2013)
Dipéptidos cíclicos: Sistema agr Bacterias Lactobacillus Li y col.
Ciclo (L-PheL-pro) reuteri (2011)
y ciclo
(L-Tyr-L-pro)
Bromado CepR y LuxR Briozoario Flustra foliacea Peters y col.
alcaloides (2003)
compuestos
Cembranoides Lux R y V. harveyi Coral Pseudoplexaura Tello y col.
flagellosa y (2011) y
Eunicea knighti Tello y col.
(2012)
Ácido tumonoico F V. harveyi Cianobacterias Blennothrix Clark y col.
cantharidosmum (2008)
8-epi-malyngamida LasR Cianobacterias Lyngbya Kwan y col.
C y ácido lyngbico majuscula (2010)
Ácido lyngbyoico LasR Cianobacterias L. majuscula Kwan y col.
(2011)
Malyngolide CviR y LasR Cianobacterias L. majuscula Dobretsov
et al. (2010)
Honaucinas AC LuxR Cianobacterias Leptolyngbya Choi y col.
Crossbyana (2012)
Ácido pitinoico A LasR Cianobacterias Lyngbya sp Montaser
et al. (2013)
Péptidos LuxR Cianobacterias Lyngbya sp Dobretsov
(microcolinas A y et al. (2011)
B)
Extractos crudos LasR Hongos Penicillium Wang y col.
atramentoso (2011)
(continuado)
Página 205

ácido kójico LuxR Hongos Aspergillus spp. Dobretsov
et al. (2011)
Patulina y LasR y RhlR Hongos Penicillium spp. Rasmussen
Ácido penilílico et al. (2005)
Farnesol PqsA Hongos Candida albicans Cugini y col.
(sesquiterpeno) (2007)
Miel y propóleo C. violaceum, LasR, Insecto abeja Truchado
y RhlR producciones et al. (2009)
y Bulman
et al. (2011)
Solenopsina A Circuito Rhl Insecto: Fuego Solenopisinvicta Park y col.
hormiga (2008)
Furanone y su LuxR y LuxS Alga marina Delisea pulchra de Nys y col.
derivados (1993) y
Rice y col.
(2002)
Ciclodepsipéptidos Sistema agr Marina Fotobacteria Mansson
(solonomide a, b) bacterias et al. (2011)
Benzopirano Planta CviR, LuxR y LasR Baccharis Dobretsov
cassinaefolia et al. (2011)
Eugenol CviR, LasR y PQS Planta Syzygium Zhou y col.
aromaticum (2013)
Cinamaldehído LuxR y AI-2 Planta Algunas plantas Niu y col.
y sus derivados (2006),
Brackman
et al. (2008)
y
Brackman
et al.
(2011a )
Quercetina AI-2 y AI-3 Planta Brócoli Lee y col.
(2011)
Limonoides EHEC Planta Toronja Vikram y col.
(obacunona) (2010)
L-Canavanine CviR y ExpR Planta: Alfalfa Medicago sativa Keshavan
et al. (2005)
Catachin y CviR y RhlR Planta: Combretum Vandeputte
naringenin Combretaceae Albiflorum et al. (2010)
y
Vandeputte
et al. (2011)
Sesquiterpeno Pseudomonas Planta: Centratherum Amaya y col.
lactonas aeruginosa Compositae punctatum (2012)
Ajoene Familia LuxR Planta: ajo Allium sativum Jakobsen
et al.
(2012b )
(continuado)
Página 206
192 S. Kumar y col.

Iberin LasR y RhlR Planta: Armoracia Jakobsen
Rábano picante rusticana et al.
(2012a )
Malabaricona C CviR Planta: Myristica Chong y col.
Myristicaceae cinnamomea (2011)
Una drimane C. violaceum Planta: árbol Drimys winteri Paza y col.
sesquiterpeno (2013)
Curcumina CviR Planta: Curcuma longa Packiavathy
Cúrcuma et al. (2014)
2,5-di-O-galoil-D ARNIII Planta: Bruja Hamamelis Kiran y col.
hamamelose color avellana virginiana (2008)
ácido p-cumarico Plantas PpuR, CviR y TraR Varias plantas Bodini y col.
(2009)
Ellagitaninos y P. aeruginosa y Plantas y Conocarpus Adonizio
urolitinas Yersinia enterocolitica bacterias erectus et al. (2008)
y
Giménez-
Bastida y col.
(2012)
Floridosida, TraR alga roja Ahnfeltiopsis Liu y col.
betonicina y flabelliformes (2008)
ácido isetiónico
Exudados LuxR Lombriz intestinal Caenorhabditis Kaplan y col.
elegans (2009)
Lumichrome Suelo Sinorhizobiummeliloti Clamidia Teplitski
agua dulce reinhardtii et al. (2004)
alga y
Rajamani
et al. (2008)
Manoalide, LuxR y LasR Esponja Luffareilla Skindersoe
manoalida variabilis et al. (2008)
monoacetato y
secomanoalida
Alcaloide LuxR y LasR Esponja Hymeniacidon Dobretsov
(himenialdisina) aldis et al. (2010)
Emodina P. aeruginosa y S. TCM Ruibarbo Ding y col.
maltofilia (2011)
Flavonoide TraR y RhlR TCM Scutellaria Zeng y col.
(baicaleína) baicalensis (2008)
sistema de detección de quórum podría ser una idea prometedora para prevenir el comportamiento virulento
ior de bacterias (Bzdrenga et al. 2017a ).
Con cada año que pasa, la resistencia a los antibióticos está emergiendo como un importante problema de salud pública.
preocupación que requiere la necesidad de desarrollar nuevos enfoques terapéuticos
oped. Existe una asociación multifacética entre la resistencia a los antibióticos y el quórum
sintiendo. La extinción / inhibición del quórum de microbios patógenos también se denomina anti
Página 207
interferencia de señales patógenas. Recientemente, un estudio muestra que la 4-aminoquinolina

derivados a saber, 7-Cl y 7-CF 3 sustituidos N-dodecilamino-4-aminoquinolinas
inhibir la señalización de detección de quórum en Serratia marcescens y Pseudomonas
aeruginosa . Presentan actividades bactericidas débiles pero son potentes anti-biofilm.
agentes formadores (Aleksić et al. 2017). Una nueva clase de quórum de amplio espectro
extintores, yayurea A y B se descubrieron que inhiben el crecimiento de Gram negativos
proteobacterias beta y gamma activas. Estos extintores son secretados por
Staphylococcus delphini , un ' grupo de Staphylococcus intermedius' de patógenos zoonóticos
gens. Sus fórmulas químicas son N- [2- (1H-indol-3-il) etil] -urea y N- (2-
fenetil) -urea, respectivamente. Sus efectos son opuestos a los de acil homoserina lactonas.
debido a su capacidad como extintores (Chu et al. 2013a). La adición de AHL a la
El cultivo en fase de crecimiento de P. aeruginosa desplaza la población de células IR hacia el
fase latente después del tratamiento con carbenicilina y ciprofloxacina (Moker et al.
2010). En P. aeruginosa, los sistemas de detección de quórum las y rhl juegan un papel clave en
La formación de biopelículas y su alteración conduce a una mayor sensibilidad de P. aeruginosa
a los antibióticos y al sistema inmunológico del huésped (Shih y Huang 2002; Bjarnsholt y col.
2005). El hidrato de hamamelitanina y baicalina es el péptido dirigido a AHL basado
inhibidores del sistema de detección de quórum. Estos inhibidores interrumpen la formación de biopelículas.
en bacterias Gram positivas ( S. aureus ) y Gram negativas ( P. aeruginosa ) y
muestran efectos sinérgicos en el co-tratamiento con otros antibióticos (Brackman et al.
2011b ). En presencia de inhibidores de detección de quórum, la eficacia de los antibióticos
aumenta (Bulman et al. 2017 ; Maura y Rahme 2017). El resistente a los antibióticos
las bacterias son los actores clave en las infecciones adquiridas en hospitales. Estas bacterias producen
biopelícula y se adhieren a los dispositivos médicos causando problemas médicos graves que resultan
en aumento de la morbilidad y la mortalidad. La extinción de quórum se ha utilizado para
Desarrollar dispositivos médicos resistentes a la adhesión bacteriana.
Dispositivos médicos de nueva generación recubiertos con extintores de quórum como el contacto
lentes (Tale et al. 2016), Catéteres (Mandakhalikar et al. 2016), apósitos (Bzdrenga
et al. 2017b), Aerosoles (Hraiech et al. 2014 ), los dispositivos de traumatismos, dispositivos ortopédicos
(Moriarty et al. 2016 ) y dispositivos implantables (Francolini et al. 2017 ) están siendo
desarrollado. 5-fluorouracilo, tiazolidindiona-8 y 3- (10-bromohexil) -5-
dibromometilen- 2 (5H) -furanona se han utilizado para el revestimiento de catéteres
(Mandakhalikar et al. 2016). 5-metilen-1- (prop-2-enoil) -4- (2-fluorofenil) -
la dihidropirrol-2-ona y sus derivados se utilizan para el recubrimiento de dispositivos médicos.
TrAIP-II, un péptido autoinductor truncado (AIP-II) con la cola exocíclica reemplazada
por grupo acetilo se está utilizando como material resistente a la colonización para el recubrimiento de
dispositivos médicos. FS3, el péptido inhibidor de ARN-III (RIP) se utiliza en prótesis
implantes (Rémy et al.2018).
La bacteria Gram positiva, Staphylococcus aureus, causa una variedad de infecciones.
Inhumanos. Es responsable tanto de lo adquirido en la comunidad como en el hospitalario
infección. El tratamiento de Staphylococcus aureus se está volviendo un desafío debido a
su potencial para adquirir resistencia a los antibióticos usados clínicamente, por ejemplo, la resistencia a la meticilina
tant Staphylococcus aureus. En S. aureus , la patogenia está regulada por el quórum agr
sintiendo. El péptido señal de detección de quórum se une a la histidina quinasa, AgrC y
posteriormente activa el regulador de respuesta, AgrA que induce el RNAIII
Página 208
194 S. Kumar y col.
Expresiones La expresión mejorada de RNAIII regula positivamente la virulencia

factores de bacterias. Se ha identificado un número sustancial de inhibidores de AgrC como
el antagonista. La benzbromarona, un antagonista del receptor basado en AIP, se utiliza para
el tratamiento de infecciones causadas por S. aureus cepas (Gordon et al. 2013 ; Cech
y Horswill 2013). Otro eliminador del quórum, la savirina, se identificó mediante el cribado
la biblioteca combinatoria. Savirin inhibe la expresión de RNAIII en consecuencia,
se inhibe la producción de modulinas solubles en fenol (PSM). Modelo soluble en fenol
ulinas (PSM) son toxinas estafilocócicas. Los experimentos in vivo en ratones también muestran que
savarin atenúan Staphylococcus aureus resistente a meticilina , involucrado en piel y
infecciones de tejidos blandos. Otra estrategia para inhibir la detección de quórum es prevenir la
producción de péptidos autoinductores. Se requiere SpsB para el procesamiento de autoin-
induciendo moléculas señal peptídicas. SpsB es una peptidasa señal de tipo I. Inhibidores de
SpsB tiene la capacidad de apagar el sistema de detección de quórum agr de Staphylococcus
cepas (Cech y Horswill 2013 ). En 2007, un estudio mostró que algunos
Los metabolitos fúngicos también son capaces de inhibir la señalización del quórum bacteriano.
Se identificó que el ácido ambúico (KAP-21A), aislado del extracto de butanol fúngico
inhibir la producción de gelatinasa sin afectar el crecimiento de Enterococcus fae-
calis. La producción de gelatinasa está mediada por FsrB, homólogo a AgrB quo-
sistema de detección de ron. Además, el ácido ambúico también inhibe significativamente la
quormonas, las hormonas sensibles al quórum producidas por S. aureus , L. innocua y
otras bacterias Gram positivas (Nakayama et al. 2009). Dos dipéptidos cíclicos, ciclo
(L-Phe-L-Pro) y ciclo (L-Tyr-L-Pro) secretados por Lactobacillus reuteri RC-14 , un
aislados vaginales humanos se identificaron como extintor de quórum agr estafilocócica (Li
et al. 2011). Otros compuestos naturales 1,3,6-trihidroxi-8-metil-xantona (norli-
chexantona) y 1,3,5,6-trihidroxi-8-metil-xantona también actúan como anti virulento
fármacos contra S. aureus (Nielsen et al. 2010). Aún así, los enfoques tradicionales son
que se utiliza para tratar infecciones bacterianas. Los antibióticos que tienen bacteriostáticos o bac-
actividades tericidas se están utilizando para este propósito, pero su uso irrestricto ha llevado
a la resistencia a los antibióticos en las bacterias. Estudios recientes sugieren la próxima
potencial de los inhibidores de detección de quórum como fármacos antipatógenos para controlar la
expresión de factores de virulencia de bacterias resistentes a antibióticos.
8.7 Ensayos clínicos de inhibidores de detección de quórum
Solo, los antimicrobianos previamente comercializados y aprobados se están utilizando en

los ensayos clínicos por su potencial para inhibir el sistema de detección de quórum. Su antimi-
Se probaron las actividades microbianas y la citotoxicidad, pero sus efectos sobre la detección de quórum
todavía estaban intactos. En los estudios anteriores, la azitromicina se utilizó para el tratamiento
ment de infecciones bacterianas. Este antibiótico mejoró la condición del paciente pero no
no disminuir la carga bacteriana (Saiman et al. 2003 ). En 2001, los estudios mostraron que en
concentraciones no bactericidas, la azitromicina interrumpe la señal de detección de quórum
ing en P. aeruginosa resistente a antibióticos en neumonía asociada a ventilador (Tateda
et al. 2001; van Delden y col. 2012). Ajo, conocido como agente profiláctico debido a su
Página 209
Las propiedades de extinción del quórum inhiben la formación de biopelículas, la producción de factores de virulencia.
ción y resistencia a los antimicrobianos en bacterias patógenas (Rasmussen et al. 2005 ;
Harjai y col. 2010 ). Un análogo de pirimidina, el 5-fluorouracilo (5-FU) inhibe el quórum
detectar la expresión regulada de genes implicados en la virulencia de P. aeru-
ginosa. Actualmente, el 5-FU se utiliza en el revestimiento de catéteres (Ueda et al.2009).
En los ensayos clínicos, los resultados de los catéteres recubiertos demostraron ser significativos en términos
de biofilm interrupción formada por bacterias resistentes a los antibióticos (Walz et al. 2010).
Molécula ET37, conjugación de N- (3-oxododecanoil) homoserina lactona (3O-C12-HSL)
administrado con ciprofloxacina resultó ser significativo para reducir la formación de biopelículas
y mejorar la susceptibilidad a los antibióticos en P. aeruginosa (Bortolotti et al.2019) . En
Los estudios in vitro sobre Sinefungin también mostraron un crecimiento reducido de la biopelícula neumocócica.
Se ha demostrado que la sinfungina inhibe la síntesis de AI-2 mediante la regulación a la baja de la
expresión de luxS, pfs y speE (Yadav et al. 2014 ). En un estudio reciente, los resultados
mostró que la curcumina en combinación con tobramicina, gentamicina y azitromía
cin muestra efectos sinérgicos contra P. aeruginosa . Esta combinación reduce la
quórum detecta los factores de virulencia asociados mediante la regulación a la baja de la sensibilidad del quórum
genes ING (Bahari et al. 2017). Otro agente de detección de quórum anti-administración de Farnesol
administrado en combinación con antibióticos β-lactámicos atenuó la tasa de crecimiento de
Staphylococcus aureus resistente a la meticilina . Esta combinación inhibe la lipasa.
actividad y alterar la membrana citoplasmática a través de la fuga de iones de potasio
(Kim y col. 2018 ).
8.8 Desafíos y perspectivas en el desarrollo del quórum

Inhibidores de extinción como agentes terapéuticos
Los estudios anteriores sobre el papel de la detección de quórum en la patogenicidad bacteriana
y la resistencia a los antibióticos llevó al concepto de extinción de quórum o quórum sens-
ing inhibidores para su uso en productos farmacéuticos para el control de enfermedades. La detección de quórum
Se encontró que los mutantes de bacterias patógenas estaban atenuados por su virulencia. Una amplia
Se han descubierto varias moléculas inhibidoras y enzimas extintoras como un
alternativa a los antibióticos debido a la aparición de resistencias. Sin embargo, todavía nos enfrentamos
el obstáculo en su uso clínico. Los mayores obstáculos para usarlos en la clínica son sus
toxicidad, liberación, estabilidad, potencia y espectro de actividad estrecho. Además de
que, algunas preguntas aún están sin respuesta y abiertas. En que etapa de la infección
¿Será valiosa la inhibición de la detección de quórum? ¿Qué patógeno debería ser el objetivo? Es
¿Existe alguna resistencia a los inhibidores de detección de quórum? ¿Cuáles son los mecanismos de
extinción del quórum? ¿Solo los inhibidores de detección de quórum son suficientes para controlar la
enfermedad / infecciones causadas por bacterias resistentes o deben usarse en combinación
con otros antimicrobianos para efectos sinérgicos? Se requieren investigaciones futuras
para determinar la amplitud del mecanismo de acción del inhibidor de extinción de quórum
moléculas y su potencial para ser utilizadas como una alternativa para la mitigación de
Resistencia antibiótica.
Página 210
196 S. Kumar y col.
8.9 Conclusión
El estudio de los sistemas de detección de quórum bacteriano tiene como objetivo explotar la
vías y mecanismos implicados en la comunicación célula-célula. En bacterias, quo-
La detección de ron es un mecanismo de comunicación universal para regular los rasgos a través de
intercambiar las moléculas de señalización extracelulares llamadas autoinductores de acuerdo con
condiciones circundantes. Los cambios en el comportamiento dependen del tipo y con-
centración de moléculas de señalización. Una nueva investigación muestra que estas moléculas de señalización
Los cules son extremadamente específicos de especies y géneros. Basado en la información obtenida
de los estudios de detección de quórum, ahora se ven la manipulación de las moléculas de señalización
como estrategias prometedoras en diversas aplicaciones prácticas. La continua investigación
dirigido a encontrar los inhibidores naturales de detección de quórum y sus análogos sintéticos
para los usos clínicos ha desarrollado las terapias avanzadas para el tratamiento de resistencias
bacterias tant. Presumiblemente, estas terapias no serán tan propensas a la resistencia como lo son
los antibióticos tradicionales. El uso de inhibidores de detección de quórum en la clínica
Los enfoques podrían tener mejores funciones que los antibióticos de próxima generación y
juegan un papel importante en la mitigación de la resistencia a los antimicrobianos.
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Página 219
Capítulo 9
Descubrimiento de fármacos para la selección de fármacos
Bacterias resistentes
Aikaterini Valsamatzi-Panagiotou, Katya B. Popova y Robert Penchovsky
Resumen Los enfoques alternativos para el descubrimiento de fármacos antibacterianos tienen un enorme
potencial para desarrollar nuevos agentes antibacterianos contra humanos resistentes a múltiples fármacos
bacterias patógenas que son muy necesarias para hacer frente a las amenazas urgentes de múltiples fármacos
bacterias patógenas humanas resistentes. Es posible que podamos desarrollar una novela mucho más rápido.
antibióticos contra bacterias patógenas humanas resistentes a múltiples fármacos utilizando estas alternativas
métodos nativos que el basado en el descubrimiento de fármacos de moléculas pequeñas. La alternativa
Los métodos para el descubrimiento de fármacos antibacterianos se pueden utilizar para apuntar a nuevas moléculas en
bacterias patógenas como los riboswitch bacterianos. La combinación de nuevos mecanismos
anismos de acción de fármacos antibacterianos, con nuevas moléculas dianas, pueden resultar en la
desarrollo de nuevos antibióticos contra los cuales las bacterias aún no han desarrollado ningún
tipo de resistencia.
En este capítulo del libro, presentamos métodos novedosos para el descubrimiento de fármacos antibacterianos.
contra bacterias resistentes a los antimicrobianos basadas en estrategias alternativas para
descubrimiento de fármacos riales. Estos incluyen la aplicación de oligonucleótidos antisentido como
agentes antibacterianos, trasplante de microbiota fecal y péptidos antimicrobianos
y péptidos penetrantes de células con actividad antibacteriana. También presentamos los principales
formas de uso indebido de antibióticos que conducen al desarrollo de resistencia a los antimicrobianos.
Palabras clave Descubrimiento de fármacos · Resistencia a los antimicrobianos: Riboswitches · Antisentido

oligonucleótidos · Antibióticos
Aikaterini Valsamatzi-Panagiotou y Katya B. Popova contribuyeron igualmente con todos los demás
contribuyentes.
A. Valsamatzi-Panagiotou · KB Popova · R. Penchovsky ( ✉ )

Departamento de Genética, Facultad de Biología, Universidad de Sofía “St. Kliment Ohridski ”,
Sofía, Bulgaria
Página 220
206 A. Valsamatzi-Panagiotou y col.
9.1 Introducción
El descubrimiento de los antibióticos se considera uno de los mayores avances médicos en

la edad moderna. Los antibióticos son una línea de defensa crucial contra la infección bacteriana.
ciones (Tang et al. 2014; Munita y Arias 2016 ). Alexander Fleming descubrió
penicilina en 1928 accidentalmente y desde entonces y en adelante, la investigación de nuevos
los antibióticos es un proceso continuo (Vellar 2002 ). Después de la introducción de sulfon-
amidas en la década de 1930, el uso de antibióticos aumentó exponencialmente y se
el tiempo una parte integral de la práctica de la atención médica en todo el mundo (Rodríguez-Mozaz et al.
2015; Selgelid 2007 ). De hecho, los antibióticos se consideran la "panacea" de la medicina moderna.
icine (Penchovsky y Traykovska 2015 ). Sin duda, contribuyeron a la
aumento de la esperanza de vida humana en comparación con la era anterior a los antibióticos, cuando las infecciones
Las enfermedades graves fueron fatales para muchos seres humanos.
Sin embargo, cada introducción de un nuevo antibiótico es seguida tarde o temprano por la
aparición de resistencia a los antimicrobianos (McPhee et al. 2009 ). La aparición de anti-
La resistencia microbiana se reconoció desde el comienzo de la era de los antibióticos. Después
la introducción de los primeros antibióticos, existía la creencia de que con su uso, todos
las enfermedades infecciosas eventualmente pertenecerán al pasado. Desafortunadamente, este no es el
caso debido a la aparición de resistencia antimicrobiana frente a cualquier antibiótico.
Por lo tanto, la resistencia a los antimicrobianos se considera una de las mayores amenazas para el público.
salud en el siglo XXI en todo el mundo. El desarrollo de antimicrobianos
La resistencia se observa principalmente en países donde el uso de antibióticos es alto y no
debidamente controlado. Desafortunadamente, el rápido desarrollo de resistencias antimicrobianas
puede revertir el progreso médico previo y sacar a la luz infecciones del
pasado. Los antibióticos se utilizaron con éxito contra muchas infecciones bacterianas en el
pasado, haciéndolos ahora ineficaces para el tratamiento de esas infecciones en la actualidad
debido al desarrollo de resistencia a los antimicrobianos (Munita y Arias 2016; Rodríguez-
Mozaz y col. 2015; Mayers y col. 2017 ; Garau y col.2014). El aumento de los ingresos de
personas que viven en países en desarrollo conduce a un acceso más fácil a los antibióticos que
También contribuye al aumento del uso de antibióticos y, por tanto, al desarrollo de
resistencia a los antimicrobianos (Selgelid 2007 ).
9.2 Uso indebido de antibióticos
El uso excesivo junto con el uso indebido de antibióticos en la medicina humana y veterinaria,
agricultura y acuicultura son algunas de las razones consideradas para la resistencia a los antimicrobianos
desarrollo tance. Los antibióticos son una categoría de fármacos que se utilizan en la práctica diaria.
En ocasiones, por la ausencia de herramientas de diagnóstico o por el tiempo necesario para la
confirmación de un patógeno, los médicos inician el tratamiento con el uso de métodos empíricos
terapias basadas en los síntomas clínicos y las características individuales de un paciente.
Esto puede llevar a la prescripción de antibióticos no solo contra agentes bacterianos sino
a veces erróneamente contra agentes no bacterianos. Sin embargo, en pacientes críticamente enfermos
Página 221
9 Descubrimiento de fármacos para atacar bacterias resistentes a los fármacos 207
Es crucial iniciar una terapia empírica porque cualquier retraso al inicio de la

el tratamiento aumenta la tasa de mortalidad. No obstante, la terapia empírica debe ser
ajustado después de la confirmación del diagnóstico. Especialmente, esto se recomienda
porque durante el tratamiento con terapias empíricas se utilizan agentes de amplio espectro
(Barlam et al. 2016).
Si está indicado después de la confirmación del diagnóstico, el agente de amplio espectro
debe modificarse con un agente de espectro más estrecho. Este es un método llamado de-esca-
lación y tiene como objetivo la reducción de la presión selectiva sobre el patógeno bacteriano para
desarrollar resistencia a los antimicrobianos. De hecho, el desarrollo de la resistencia a los antimicrobianos
está estrechamente relacionado con la presión selectiva, por lo tanto, si logramos reducir la presión de selección
seguro que esto también tendrá efectos positivos en la reducción de la aparición de antimicrobianos
resistencia a los microorganismos. En los casos en que la presencia de un patógeno bacteriano no sea
demostrado, la terapia debe suspenderse. La incapacidad de seguir lo existente
Las directrices adecuadas para la prescripción de antimicrobianos complican la situación.
(Bennadi 2013). El miedo de los médicos a los litigios crea conflictos, especialmente en los pacientes.
en quien no está claro si la prescripción de un agente antimicrobiano es necesaria o será
mejorar su condición en absoluto.
Este es un gran dilema y parece contribuir al uso excesivo de antibióticos para
profilaxis. Excepto por esto, a veces los médicos pueden enfrentar la presión de los pacientes
prescribir antibióticos que los pacientes ya hayan comprado y usado. Que puede
También tienen la demanda de ser tratados con antibióticos específicos. Esto generalmente se debe a
a una amplia publicidad de las empresas farmacéuticas. Por tanto, el comportamiento de prescripción
ior del médico juega un papel en el desarrollo de la resistencia a los antimicrobianos. El fisico
Los ciudadanos deben estimar la relación costo-beneficio teniendo en cuenta no solo la
individual, sino también a la comunidad en su conjunto, lo cual es vital para la prevención de
desarrollo de resistencia a los antimicrobianos (Dellit et al. 2007 ). También deberían educar
sus pacientes sobre el uso adecuado de antibióticos y los efectos devastadores, que
son causadas por el uso excesivo y inadecuado de antibióticos en la vida diaria. El principal objetivo es
comprender que los antibióticos no son el tratamiento para ningún problema de atención médica y
Deben ser recetados por médicos solo en los casos en que sean la única opción.
de tratamiento. Desafortunadamente, la falta de educación del paciente lleva a la creencia de que
un buen médico es un médico que prescribe medicamentos. Todos los mencionados anteriormente
parecen contribuir a la aparición de resistencia a los antimicrobianos y no deben
desatendidos porque son causas importantes del aumento de las tasas de antibióticos
prescripción (Selgelid 2007 ; Penchovsky y Traykovska 2015 ;. Garau et al 2014 ;
Septimus 2018 ).
El subconsumo de antibióticos es otra razón importante, que es cor-
relacionados con el desarrollo de resistencia a los antimicrobianos. En detalle, en los casos en los que un curso
de la terapia no se completa correctamente, las bacterias que normalmente habrían sido
muerto, sobrevive en su lugar y conviértete en resistente. Por tanto, debido al desarrollo de
resistencia a los antimicrobianos, el tratamiento con los fármacos utilizados por primera vez contra la
las bacterias ya no son efectivas. Cabe destacar que el cumplimiento de
pacientes se relaciona no solo con sus intervenciones educativas sino también con sus
estado. De hecho, algunos pacientes, especialmente en los países en desarrollo, no pueden permitirse
completar su tratamiento y, a veces, incluso pagar su transporte a la salud
Página 222
centros de atención, que pueden estar ubicados lejos de sus hogares. Esto no es un asunto
de cumplimiento, sino una cuestión de capacidad. Esa es la razón por la que existe una gran necesidad de
que los antibióticos estén disponibles más fácilmente y en una cantidad adecuada para cubrir las necesidades
de todos los países del mundo (de With et al. 2016).
Un fenómeno que se observa principalmente en los países en desarrollo es el
compra de venta libre o uso indebido de antibióticos, que se atribuye principalmente a la mala educación
ción de la población. Sin embargo, el uso inadecuado de antibióticos y la automedicación son
problemas que también preocupan a los países desarrollados. Especialmente, en los países desarrollados,
Se observa el uso de los sobrantes de las drogas de cursos de tratamiento anteriores.
que pueden estar vencidos o no ser adecuados para el estado de salud actual de un paciente
sin seguir ningún consejo de un médico. Este fenómeno se llama "auto
medicación '' y es otro factor que promueve el desarrollo de antimicrobianos
resistencia a nivel comunitario. El peor escenario es la prescripción de la izquierda
excesos de drogas de padres a hijos o entre miembros de la familia (Selgelid
2007; OMS 2002, 2015 ).
Las condiciones higiénicas, el saneamiento adecuado y la buena preparación de los alimentos juegan un papel
papel importante en la prevención de la propagación de infecciones tanto en unidades hospitalarias como
así como a nivel comunitario. Los trabajadores sanitarios están obligados a utilizar barreras
precauciones para protegerse y prevenir la propagación de infecciones entre diferentes
diferentes pacientes y otros miembros del personal sanitario de las unidades sanitarias.
El uso de guantes, mascarillas, una adecuada higiene y desinfección de las manos constituyen algunos de los
los principales métodos, que tienen como objetivo proteger la propagación de infecciones en las unidades de salud.
La presencia de un consultor especializado en enfermedades infecciosas en las unidades de salud.
es vital y contribuye a la mejora de la gestión de enfermedades infecciosas y
control (Allcock et al. 2017 ; Okeke y col. 2005; Dik y col. 2016).
Aunque existe una necesidad urgente de desarrollar nuevos antibióticos debido
a la alta tasa de aparición y propagación de la resistencia a los antimicrobianos y de múltiples fármacos
patógenos bacterianos resistentes, el interés de las empresas farmacéuticas en invertir en
el descubrimiento de nuevos antibióticos durante las últimas décadas disminuyó drásticamente.
Este es uno de los factores que contribuyó a la presencia de bacterias difíciles de tratar.
Infecciones. Hay una variedad de razones que se atribuyen a la disminución de la preferencia de
industrias farmacéuticas para invertir dinero en la investigación y el desarrollo de nuevos
antibióticos. El hecho de que los antibióticos sean fármacos que se utilizan durante períodos breves contra
las infecciones las hace menos rentables para las empresas farmacéuticas en comparación
a los medicamentos que se utilizan para el tratamiento de enfermedades crónicas. Por ejemplo, la duracin
ción del tratamiento con medicamentos utilizados para el tratamiento de la diabetes mellitus, arterial
La hipertensión y el cáncer duran mucho más tiempo o incluso toda la vida y
esas enfermedades afectan a una mayor cantidad de población. Estas son algunas de las razones
que hacen que los medicamentos que se utilizan para la terapia de enfermedades crónicas sean más rentables
capaz para las empresas farmacéuticas en comparación con los medicamentos antimicrobianos.
Para retrasar la aparición de resistencia a los antimicrobianos, los médicos intentan contener
reservar algunos antibióticos y prescribirlos en los casos en que sean realmente necesarios y
si al principio se usaron antibióticos más establecidos y actualmente no pueden tratar una
infección (Fishman 2006 ). Esto contrasta con los fármacos utilizados para enfermedades crónicas.
alivios que son recetados inmediatamente por los médicos si es necesario y sin
Página 223
considerando la posibilidad de desarrollo de resistencias. La presencia de muchos genéricos

competidores en el mercado de los antibióticos junto con el rápido desarrollo de antimicrobianos
La resistencia a los microorganismos contribuye además a la disminución del interés de las empresas farmacéuticas.
empresas cal en la inversión para el desarrollo de antibióticos. El exigente
El requisito de aprobación durante los ensayos clínicos es otro problema que no debe
descuidado (Stein y Castanotto 2017). Las empresas farmacéuticas se enfrentan a una gran
paradoja. Algunas agencias federales los llaman para promover el desarrollo y la investigación.
de antibióticos mientras que al mismo tiempo otros promulgan políticas para disuadir ese mismo desarrollo
ment. Todo esto hace que la inversión en investigación y desarrollo de nuevos antibacterianos
medicamentos teriales arriesgados y costosos. Especialmente, para las grandes empresas farmacéuticas,
esto significa menos posibilidades de una recompensa satisfactoria. Por tanto, todos estos hechos
mencionados anteriormente juegan un papel principal en la disminución del interés de la industria farmacéutica
industria para desarrollar nuevos antibióticos (Fair y Tor 2014 ).
9.3 Formas de propagación de la resistencia a los antimicrobianos
La resistencia a los antimicrobianos se puede propagar de múltiples formas. Uno de los más comunes es
a través de la cadena alimentaria. Los antibióticos se utilizaron masivamente como profilaxis y control
de enfermedades en animales domésticos, lo que condujo al desarrollo de fármacos resistentes
bacterias en el tracto gastrointestinal de los animales. Las bacterias resistentes terminan en
cultivos ya sea a través de la defecación de animales infectados con bacterias o riego de cultivos
con agua contaminada. Por lo tanto, las bacterias resistentes atraviesan los órganos gastrointestinales del ser humano.
tracto testinal a través del consumo de alimentos contaminados (Verraes et al. 2013).
Aparte de eso, las unidades de salud se encuentran entre los entornos más favorables
para la propagación de infecciones bacterianas. Especialmente, parece que factores como la insuficiencia
control de infecciones oportuno, falta de educación adecuada y ausencia de vigilancia
Los programas contribuyen al desarrollo de la resistencia a los antimicrobianos. Los caminos por
qué infecciones pueden propagarse son directas de un ser humano a otro o a través de
superficies tamizadas (Penchovsky y Traykovska 2015). Todos estos indican que no
es una gran necesidad de estrategias para la prevención y contención de antimicrobianos
resistencia a nivel mundial y se considera que su ausencia juega un papel importante en la
aparición y propagación de la resistencia a los antimicrobianos (Levy y Marshall 2004 ).
Existe una variedad de mecanismos a través de los cuales la resistencia a los antimicrobianos
emerge en bacterias. Se utilizan múltiples rutas bioquímicas para la clasificación de
los mecanismos de desarrollo de la resistencia a los antimicrobianos. Es necesario comprender
soportar la base genética del desarrollo de la resistencia a los antimicrobianos para fabricar nuevos
ods y drogas para abordarlo. La resistencia a los antimicrobianos puede ser intrínseca en la que
una resistencia
bacterias antimicrobiana
extremadamente específica
sensibles se hereda
se volvieron o se adquiere
resistentes en los
(Munita casos2016
y Arias en que una
; Tenover 2006 ;
Blair y col. 2015). Durante las últimas décadas, la comprensión de los mecanismos de
El desarrollo de resistencia a los antimicrobianos fue un tema central debido a la salud y
pérdidas económicas en todo el mundo (Hayes y Wolf 1990 ). El tratamiento de infecciones para
A qué bacterias resistentes a los antimicrobianos se les culpa se está volviendo cada vez más difícil. La
Página 224
El fracaso de los métodos tradicionales de descubrimiento de antibióticos para seguir el ritmo de la evolución.
ción de la resistencia a los antimicrobianos destaca la necesidad urgente de implementar
estrategias para la prevención y contención de la resistencia a los antimicrobianos junto con la
descubrimiento de nuevos fármacos (Smith y Romesberg 2007).
Por ejemplo, en el último año, solo unas pocas clases nuevas de antibióticos se han
aprobado en contraste con el pasado donde el desarrollo de nuevos antibióticos fue uno
paso por delante de la aparición de resistencia a los antimicrobianos (Soothill et al. 2013).
Esto constituye una gran amenaza para el bienestar de las personas en todo el mundo. Por lo tanto,
Existe una necesidad urgente de realizar investigaciones más innovadoras para centrarse en el descubrimiento.
de nuevos fármacos antibacterianos. Para hacer frente a la amenaza impuesta por la resistencia a múltiples fármacos.
bacterias, existe una gran necesidad de la aplicación de tuberías más rápidas y adaptables
líneas para que se puedan desarrollar nuevos fármacos antibacterianos en un período más corto
con menos dinero. También se necesitan nuevas dianas de fármacos antibacterianos para desarrollar nuevos
clases de fármacos antibacterianos, que no tendrán ninguna cepa antibacteriana resistente en
el comienzo de su aplicación. Las nuevas estrategias deberían ser más adaptables a
la aparición continua de mutantes de resistencia a los antimicrobianos y simultáneamente
menos tiempo. Esto se puede lograr con la ayuda de los avances en
tecnología científica durante las últimas décadas y mediante la aplicación de
nuevos mecanismos moleculares para las acciones de los fármacos junto con el uso de nuevos fármacos
obtiene. Algunos de los agentes más prometedores que pueden usarse contra las bacterias son
oligonucleótidos antisentido, terapias con fagos, trasplante de microbiota fecal (FMT)
y péptidos antimicrobianos y algunos nuevos objetivos como los riboswitch bacterianos
(Penchovsky y Traykovska 2015 ; Feria y Tor2014 ).
9.4 Descubrimiento de fármacos, incluida la historia temprana, el estado,

y tendencias futuras
Desde un punto de vista histórico, las sustancias antimicrobianas se utilizan desde

tiempos antiguos. Por ejemplo, se utilizaron extractos de ciertas plantas y mohos contra
diversas infecciones en el antiguo Egipto y Grecia (Lindblad 2008 ). El pionero
La investigación de Louis Pasteur condujo al desarrollo de la primera vacuna contra tales como
Ántrax y rabia. En 1928, Alexander Fleming observó por accidente la
actividad microbiana del hongo Penicillium rubens contra Staphylococcus . En 1942,
Howard Florey y otros, teniendo en cuenta el descubrimiento de Alexander Fleming fueron
capaz de purificar la penicilina (Vellar 2002) allanando el camino para el surgimiento de la era
de antibióticos contemporáneos que salvaron la vida de innumerables personas
Mundial. Para la creación del primer antibiótico, Howard Florey, Edward Abraham,
y Ernst Chain fueron galardonados con el Premio Nobel en 1945. De 1945 a 1980 durante
En la "era dorada" de los antibióticos, se descubrieron muchos antibióticos nuevos. Como resultado,
La mortalidad por infecciones bacterianas se redujo significativamente en todo el mundo durante el
siglo veinte. Desde 1980, el desarrollo de nuevos antibióticos disminuyó, en parte
debido al enorme gasto asociado con él. Esto, junto con la aparición de
Página 225
bacterias resistentes a múltiples fármacos debido al mal uso de los antibióticos actuales llevaron a la
actual necesidad urgente de desarrollar nuevos antibióticos. De hecho, el primer antibiótico fue purificado
fied de microorganismos. Por ejemplo, en el laboratorio de Selman Waksman
Se aislaron una docena de antibióticos de microorganismos del suelo, incluido un muy potente
antibiótico conocido como estreptomicina (Waksman 1973). Por el descubrimiento de
Streptomycin, Waksman recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina
en 1952.
Este enfoque de descubrimiento de fármacos antimicrobianos se basa en el cribado bioactivo en
célula completa, conocida como farmacología clásica. Habiendo sido identificado una sustancia química
con propiedades antibacterianas, se ha intentado descifrar su objetivo molecular. La mayoría de
los antibióticos se descubrieron aplicando este enfoque durante la "era dorada"
(Waksman y Flynn 1973 ). Este enfoque también es aplicable a la actualidad.
Otro método para el descubrimiento de fármacos antibacterianos se basa en el alto rendimiento
cribado de bibliotecas químicas para la unión a una diana molecular específica. Un adicional
enfoque nacional para el desarrollo de fármacos antibacterianos se basa en el diseño racional de
moléculas que se unen específicamente a un objetivo molecular predefinido.
Hay varias tendencias recientes para desarrollar enfoques no convencionales de antibacterianos.
descubrimiento de fármacos teriales, que debería ser mucho más eficiente que el actual
enfoques aplicados. Incluyen la búsqueda en todo el genoma de nuevos antibacterianos.
objetivos y la aplicación de nuevos mecanismos de acción de fármacos antibacterianos como
oligonucleótidos de sentido, antibacterianos basados en fagos y otros.
9.5 Enfoques para el descubrimiento de antibióticos, incluidos

Enfoques genómicos y no convencionales
Con los avances de la tecnología de secuenciación de próxima generación, los genomas de

muchas cepas de bacterias patógenas son ahora bien conocidas. Podemos aplicar varios
bioinformática y métodos experimentales objetivos prometedores para fármacos antibacterianos
descubrimiento (Kaloudas et al. 2018). Además, aplicando enfoques de metagenómica,
podemos investigar varias transferencias horizontales de información genética entre patógenos
bacterias genicas y sus interacciones con otras bacterias en el cuerpo humano, para
ejemplo, el microbioma intestinal. Esto nos da la oportunidad de aplicar bacterias probióticas.
teria que puede inhibir la proliferación de bacterias patógenas, también utilizando micro-
métodos de trasplante de biota.
Debido a los avances de la biología estructural y la genómica estructural, podemos
utilizar las estructuras 3D de orgánulos celulares clave para desarrollar candidatos a fármacos utilizando
varios métodos computacionales. Por ejemplo, después de resolver la estructura 3D del
ribosoma bacteriano, muchos investigadores están tratando de diseñar racionalmente antibióticos que
inhiben la función del ribosoma bacteriano pero son inofensivos para el ribosoma humano
algunos (Shasmal y Sengupta 2012 ). Como resultado del descubrimiento de la regulación de
expresión génica mediante riboswitches bacterianos (Pavlova y Penchovsky 2019 ), un todo
Se descubre una clase de nuevos objetivos de fármacos antibacterianos que se pueden apuntar no solo
Página 226
con moléculas pequeñas como metabolitos secundarios pero también con oligo-
nucleótidos. Tenga en cuenta que en los últimos años, varios tipos de ARN se están ampliando
objetivos utilizados para el desarrollo de fármacos antibacterianos. Además, la búsqueda de naturalmente
La aparición de péptidos cortos con propiedades antibacterianas también es una vía prometedora para
descubrimiento de fármacos antibacterianos no convencionales (Penchovsky y Traykovska 2015).
A continuación, en este capítulo, discutiremos todos estos enfoques no convencionales de antibacterianos.
descubrimiento de fármacos en detalle.
9.6 Basado en el descubrimiento de fármacos antibacterianos

sobre oligonucleótidos antisentido
Los oligonucleótidos antisentido son oligonucleótidos monocatenarios sintéticos cortos

que imitan la estructura del ARN y son capaces de inhibir la traducción del ARN
a través de dos mecanismos específicos y reduciendo la expresión de un determinado
proteína (s). La aplicación de oligonucleótidos antisentido da como resultado la prevención de
la traducción de genes diana a nivel de ARNm (Penchovsky y Traykovska
2015). Hay tres generaciones diferentes de oligonucleótidos antisentido, que
Poseen diversas modificaciones químicas y pueden actuar de dos formas distintas. El primero
generación de oligonucleótidos antisentido son fosforotioato-oligo-desoxinucleo-
mareas. Pueden inhibir los ARN diana a través de la función enzimática de la ARNasa H
bajo múltiples condiciones de rotación. El oligonucleótido antisentido de segunda generación
Los ótidos tienen una modificación de metilo en el grupo 2'-OH de la ribosa (-O-CH3). La
La tercera generación de oligonucleótidos antisentido incluye ácido nucleico péptico.
(PNA), oligómeros de ácido nucleico bloqueado (LNA) y fosforodiamidato morfolino
(PMO). Actúan bloqueando la traducción del ARNm como el anti-
oligonucleótidos de sentido. Tenga en cuenta que los oligonucleótidos antisentido quiméricos pueden
diseñado para combinar la primera generación (en el medio) y la segunda generación
(en ambos extremos) modificaciones, que funcionarán a través de la escisión de RNasa
(Penchovsky y Traykovska
En la última 2015
década, varios ).
oligonucleótidos antisentido están en desarrollo clínico.
ment (Rinaldi y Wood 2018; Geary 2009 ; Meng y col. 2015 ; Singh y col. 2007 ;
Wright 2009 ; Sully y Geller 2016; Stein y Castanotto 2017) que demuestra
la aplicabilidad general de varios tipos de oligonucleótidos antisentido como fármaco
didates. Hay una gran cantidad de genes esenciales en bacterias con diferentes
secuencia a seres humanos que se pueden utilizar como dianas potenciales de oligonucleótidos antisentido
ótidos para el desarrollo de fármacos antibacterianos. Una ventaja específica que las bacterias
que poseen los genomas en comparación con los genomas humanos es que los genomas bacterianos son
más pequeño y relativamente simple organizado. Por lo tanto, es fácil considerarlo adecuado
ARN bacterianos como un objetivo potencial para los oligonucleótidos antisentido. Tal ARN objetivo
Las bacterias deben estar presentes únicamente en las bacterias y no en los seres humanos. Por ejemplo, el objetivo
El ARN puede codificar una enzima para la síntesis de un metabolito esencial. Para asegurar
que las bacterias no van a sobrevivir incluso si un metabolito esencial está presente en el
Página 227
medio, el mecanismo de transporte de entrada celular del metabolito esencial debe

también ser perturbado. Esto debe hacerse en los casos en que queramos inhibir las bacterias.
dirigiéndose a la síntesis de un metabolito esencial. En estos casos, dos diferentes
los genes deberían ser inhibidos por dos oligonucleótidos antisentido diferentes. Debería ser
mencionó que a veces un oligonucleótido antisentido es capaz de inhibir
ambos genes - el que codifica una enzima y el otro responsable de la trans-
proteína porter, por ejemplo, el riboswitch FMN. También podemos apuntar a genes, que
son los responsables de la virulencia bacteriana con esta tecnología. Estos genes son muy
objetivos adecuados para el desarrollo de fármacos antibacterianos porque su inhibición no
ejercer la selección para desarrollar resistencia a los antimicrobianos (Penchovsky y
Traykovska 2015 ).
Hay dos mecanismos que aplican los oligonucleótidos antisentido para inhibir un
ARN específico. Como se mencionó anteriormente, los oligonucleótidos antisentido se modifican químicamente
oligómeros desoxirribonucleótidos fied, que están diseñados para ser complementarios a los
ARN dirigido. Cuando se transfieren al interior de la celda con la ayuda de una celda.
péptido penetrante, aplican el emparejamiento de bases Watson-Crick para hibridar con el
ARNm complementario y un heterodúplex de ARNm de oligonucleótidos antisentido es
formado. En el primer caso, la RNasa H reconoce la molécula bicatenaria, que
se forma entre el oligonucleótido antisentido y el ARNm y se une a él. La
La unión de la ARNasa H conduce a la escisión del ARNm diana y esto da como resultado la
inhibición de la expresión de proteínas a través de una acción de renovación múltiple (Penchovsky y
Traykovska 2015 ).
Otro mecanismo de oligonucleótido antisentido utiliza ácidos nucleicos peptídicos
(PNA) o ácidos nucleicos bloqueados (LNA). El modo de acción de la PNA es un solo turno-
over, lo que significa que si se hibrida no se puede volver a utilizar. La unión de PNA
al ARNm impide que las subunidades ribosómicas se unan al ARNm. Por tanto, el pro-
Se inhibe la curación de la traducción. Normalmente, las subunidades ribosómicas se unen al ARNm.
y luego el ARNm se traduce en una proteína funcional. Por tanto, en presencia de
los oligonucleótidos antisentido, la unión de las subunidades ribosómicas al ARNm es pre
ventilado que finalmente resulta en la inhibición de la función de la proteína (Chan et al. 2006 ;
Penchovsky y Traykovska 2015 ; Seth y col. 2019).
Los oligonucleótidos antisentido se clasifican según sus modificaciones químicas.
en tres generaciones. Aquellos, que pertenecen a la primera generación, contienen un fósforo
columna vertebral de forotioato, en la que un átomo de azufre reemplaza a uno de los
oxígeno en enlaces fosfodiéster. Oligonucleótidos antisentido de primera generación
son capaces de inducir una escisión mediada por RNasa-H de los ARNm diana. La
Los oligonucleótidos antisentido de PS tienen una mayor biodisponibilidad en comparación con los no modificados.
nucleótidos fied debido a la modificación del fosforotioato, que se relaciona con la mayor
Resistencia a la degradación por nucleasas. Aunque, cabe mencionar que
Los oligonucleótidos antisentido de PS parecen producir algunos efectos secundarios inespecíficos debido a
su interacción con la superficie celular y las proteínas intracelulares. La segunda generación
Se desarrollaron oligonucleótidos antisentido para mejorar la resistencia a las nucleasas y
aumentar la actividad de unión del ARNm diana. Se diferencian por la ribosa
supuestas modificaciones de 2′-alquilo (Penchovsky y Traykovska 2015).
Página 228
Los dos oligonucleótidos antisentido más estudiados que pertenecen al segundo

generación son modificaciones de 2′-metil (2′-OMe) y 2′-metoxietil (2′-MOE) de
Oligonucleótidos antisentido modificados con PS. Sin embargo, debido a la incapacidad de esos mol-
eculas para inducir una escisin mediada por ARNasa-H de los ARNm diana, algunos
moléculas de oligonucleótidos antisentido se sintetizaron con el objetivo de aumentar la
eficacia. Un ejemplo de un oligonucleótido antisentido, que pertenece a esta categoría
sangriento y está aprobado en el mercado, es mipomersen. Ácido nucleico peptídico (PNA),
El ácido nucleico bloqueado (LNA) y el fosforodiamidato (PMO) pertenecen a la tercera generación.
eración de oligonucleótidos antisentido y son los oligonucleótidos antisentido más estudiados
nucleótidos de esta categoría. Esta generación trajo una afinidad de objetivo mejorada,
resistencia a nucleasas, biodisponibilidad y farmacocinética. La diferencia estructural
tiene que ver con algunas modificaciones químicas del anillo de furanosa del nucleótido
(Penchovsky y Traykovska 2015; Chan y col. 2006; Kurreck 2003 ; Gleave y
Monia 2005).
La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó oligonucleótidos antisentido
ótidos para el tratamiento de un virus; el citomegalovirus (CMV) inducido corioreti-
Nitis (Traykovska et al. 2018 ). Su aprobación dio esperanza para el tratamiento de otros
condiciones patógenas en el futuro. Especialmente, el primer oligonucleótido antisentido,
que fue aprobado para el mercado, fue fomivirsen o vitravene, que es la primera vez
oligonucleótido anti-CMV de eneración. Fomivirsen se utiliza para aplicaciones locales. Su
La vía de administración es intravítrea y se distribuye al epitelio retiniano con
sin distribución sistémica significativa. Macugen o Pegaptanib es otro antisentido
oligonucleótido aprobado por la FDA. Se utiliza para el tratamiento de un líder
causa de ceguera en adultos mayores de 50 años, la enfermedad macular relacionada con la edad
degeneración (AMD) de la retina. Sin embargo, a lo largo de los años, el uso de la droga
disminuido debido a la existencia de fármacos más eficaces, ranibizumab y anti-VEGF
mAB bevacizumab, para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad. Algunos
Se aprobaron oligonucleótidos antisentido para el tratamiento de enfermedades neurológicas.
como distrofia muscular de Duchenne (DMD) y atrofia muscular espinal (SMA).
La DMD y la distrofia muscular de Becker (DMO) son miopatías caracterizadas por
degeneración muscular agresiva (Capitanio et al. 2020 ).
Son enfermedades genéticas letales ligadas al cromosoma X con herencia recesiva. Becker mus-
La distrofia cular es más leve en comparación con la distrofia muscular de Duchenne. La
La gravedad de la distrofia muscular de Duchenne se debe a la ausencia total de distrofia
producción de phin mientras que en la distrofia muscular de Becker se produce distrofina pero
es anormal o reducido. En la distrofia muscular de Duchenne, el gen anormal es
ubicado en el locus Xp21 y es uno de los genes más grandes. Algunas de las manifestaciones clnicas
Las festaciones involucran hipotonía muscular, retraso en las habilidades motoras y debilidad de la proximidad.
músculos mal. En las últimas etapas, la enfermedad se presenta con deformidades esqueléticas como
escoliosis, debilidad faríngea y contracciones, que pueden afectar los codos,
rodillas, y la atrofia muscular espinal es una enfermedad progresiva autosómica recesiva.
La patogenia implica una mutación en el gen de la neurona motora de supervivencia (SNM1)
que se encuentra en el quinto cromosoma y conduce a una deficiencia en el motor de supervivencia
proteína neuronal. Hay tres tipos de enfermedad de AME. Tipo I SMA o bien se manifiesta
temprano o afecta principalmente a los bebés, que nacen con los síntomas de la enfermedad,
Página 229
o los síntomas se manifiestan más tarde durante su vida neonatal. Manifiestos de AME de tipo II
más tarde en la vida infantil y los niños pequeños. Algunos de los síntomas más comunes de la enfermedad.
son debilidad muscular generalizada, dificultad para respirar, dificultad para tragar.
Algunos de ellos pueden ser incapaces de alcanzar los hitos del desarrollo cuando están sentados.
vertical.
El pronóstico de la enfermedad depende del tipo. Especialmente, en pacientes que
sufre de AME tipo I, la enfermedad se deteriora gradualmente desde el período neonatal
y la principal causa de muerte suele ser insuficiencia respiratoria. Debería mencionarse
que un medicamento llamado Exondys 51, fue aprobado por la FDA el 19 de septiembre de 2016,
contra la distrofia muscular de Duchenne, aunque hubo muchos conflictos de
científicos sobre su utilidad. Otro oligonucleótido antisentido está indicado para bebés.
que sufren de atrofia muscular espinal tipos 1, 2 y 3. Se llama Speranza o
Nusinersen y fue aprobado por la FDA el 23 de diciembre de 2016 y se considera
ered como una droga que potencialmente salva vidas. El estudio ENDEAR mostró que con la aplicación
ción de Nusinersen hubo una eficacia terapéutica incluso después de los primeros siete meses
(Traykovska et al. 2018 ). Aunque, es necesario un seguimiento más prolongado para dibujar
más conclusiones. Existe la creencia de que en el futuro se utilizarán oligonucleótidos antisentido
tendrá efectos prometedores en el tratamiento de enfermedades neurológicas. Defitelio o
La defibrotida es un fármaco oligonucleotídico que se aprobó el 1 de abril de 2016 y se utiliza
en los casos en que después de la aplicación de quimioterapia de dosis alta o después de un autólogo
trasplante de células madre hay enfermedad venooclusiva hepática grave (sVOD)
(Rinaldi y Wood 2018 ; Geary 2009 ; Stein y Castanotto 2017; Kolb y Kissel
2011, 2015 ; Pane y col. 2018; Yiu y Kornberg 2015; Tsoumpra y col. 2019).
Encontrar estrategias novedosas para el tratamiento de la aterosclerosis mediante la reducción de los triglicéridos.
ide, un oligonucleótido antisentido de segunda generación, Volanesorsen fue desarrollado
oped. Su mecanismo de acción tiene como objetivo la reducción de la apolipoproteína C-III (Apo
C-III) ARN mensajero. Polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en la Apo C-II
El gen está relacionado con triglicéridos muy elevados. Después de la implementación de algunos
estudios como APPROACH y COMPASS, el fármaco fue aprobado en mayo de 2019 para el
tratamiento del síndrome de quilomicronemia familiar (FCS) en adultos. Algún otro semental
están en un proceso para identificar la utilidad de Volanesorsen en otras condiciones como hipertri-
gliceridemia, lipodistrofia parcial familiar (FPL) y lipodistrofia parcial (Reiner
2018; Paik y Duggan 2019 ; Stein y Castanotto2017 ).
Hoy en día, las tecnologías de oligonucleótidos antisentido se aplican en diferentes
organismos y parecen ser muy prometedores y populares para el tratamiento de
infecciones bacterianas. La idea de su uso contra bacterias se basa en la presencia
de algunas proteínas en bacterias, que son esenciales para su supervivencia y no pueden ser
encontrado en humanos. Por lo tanto, el uso de oligonucleótidos antisentido, que se dirigen a la
expresión de proteínas a nivel de ARNm, es una estrategia prometedora para el desarrollo
mento de nuevos antibióticos. Es necesario realizar más investigaciones en este campo, debido a la
necesidad urgente de descubrir nuevos fármacos antibacterianos que sean capaces de combatir
contra la creciente amenaza de bacterias patógenas resistentes a los antimicrobianos (Rinaldi
y madera 2018 ; Penchovsky y Traykovska 2015). El uso de oligonucleótidos antisentido
cleotides no se limita solo a la identificación y validación de la proteína diana.
Los oligonucleótidos antisentido también se pueden usar para el tratamiento de enfermedades en las que
Página 230
la patogenia implica la desregulación de la expresión de proteínas (Chan et al. 2006).

Las rutas de administración de oligonucleótidos antisentido son locales (o tópicas) y
parenteral. Cuando se administran para aplicación sistémica, la vía parenteral
Se prefiere la inyección por vía intravenosa o subcutánea. Sin cambios significativos
se observan en la biodisponibilidad entre las vías intravenosa y subcutánea
de administración (Geary 2009).
9.7 Descubrimiento de fármacos antibacterianos basado en terapias con fagos
Un método alternativo para controlar las infecciones bacterianas es el uso de bacteriófagos.

Los bacteriófagos son virus que pueden infectar bacterias. De esa manera, expresan su
propiedad antibacteriana única. Su uso en medicina data de 1919, por lo tanto,
antes del descubrimiento de los primeros antibióticos. Twort y d'Herele descubrieron la primera
fagos en 1915 y 1917. Sin embargo, con el descubrimiento de los antibióticos, y en particular
Generalmente después de la Segunda Guerra Mundial, los antibióticos, especialmente en los países occidentales,
reemplazó las terapias con fagos (Bassetti et al. 2017 ). Sin embargo, en algunos países, incluidos
En Polonia, Rusia y Georgia, el uso de fagos siguió siendo un tratamiento popular
estrategia a lo largo del siglo XX e incluso hasta la actualidad. Bacteriófagos
están presentes en casi todos los ecosistemas incluido el cuerpo humano e incluso en
ambientes extremos. Son capaces de combatir infecciones antibacterianas cuando
se aplican además de los antibióticos o como alternativa a las terapias con antibióticos. La
el uso excesivo junto con el uso indebido de antibióticos a nivel mundial conduce al rápido desarrollo
de resistencia a los antimicrobianos, que es una gran amenaza para la salud pública con graves
impactos socioeconómicos. La necesidad de nuevos tratamientos alternativos contra la resistencia a los medicamentos.
tensiones importantes es inevitable. No hay duda de que las terapias con fagos consisten en una
opción ineludible para la investigación y parecen ser una estrategia terapéutica prometedora
egy en casos donde ya se han desarrollado cepas bacterianas resistentes y antibióticos
ya no son efectivos. Sin embargo, se deben realizar más investigaciones en este
campo. Existe una gran necesidad de que los científicos mejoren sus conocimientos sobre el tema.
de fagos para poder comprender su biología para garantizar las mejores condiciones durante
su preparación y hacer de su uso contra las bacterias una estrategia exitosa para combatir
desarrollo de resistencia a los antimicrobianos (Mantravadi et al. 2019 ).
Los bacteriófagos tienen algunas características especiales. La plasticidad genómica y
la replicación rápida son dos características de gran importancia. Algunas mutaciones puntuales,
reordenamientos a nivel del genoma y su capacidad para intercambiar genes
material son algunas de las causas de su gran diversidad. El uso de bacteriófagos como
las partículas terapéuticas parecen tener muchas ventajas. Al principio, son muy específicos.
Cada fago es capaz de reconocer un ligando particular en la pared celular. La
El ligando que se reconoce se vuelve específico para una determinada cepa bacteriana. Por lo tanto, un
El fago afecta solo a una cepa particular y no es capaz de dañar otras cepas. En esto
manera, los fagos no son capaces de seleccionar la resistencia en otras cepas, sino solo a las cepas
que apuntan. Las bacterias también pueden desarrollar resistencia contra los fagos, pero en comparación
hijo a antibióticos, los fagos pueden evolucionarlo. Por tanto, el desarrollo de la resistencia no
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afectar las terapias de fagos porque los bacteriófagos más nuevos serán capaces de destruir la
cepas bacterianas, que desarrollaron resistencia contra los fagos utilizados anteriormente.
Otra ventaja de los fagos es que si se purifican adecuadamente, son inofensivos.
para los seres humanos y se pueden utilizar como autodosis en el lugar de la infección. Están seguros
para uso incluso por pacientes inmunodeprimidos porque no causan una toxicidad
efecto sobre el hígado y los riñones. Hay dos opciones para las terapias con fagos. Ellos pueden
ser "personalizado" que tiene como objetivo apuntar a un patógeno causante que está causando un
infección en un paciente individual o una combinación de varias cepas de fagos que
se puede utilizar para apuntar a más de una especie bacteriana patógena (Penchovsky y
Traykovska 2015 ; Jonczyk-Matysiak y col. 2019; Duckworth 1976; Pelfrene y col.
2016; Sharma y col. 2017; Domingo-Calap y col. 2016; Borysowski y Gorski 2008).
Después de inyectar el genoma de un fago en el citoplasma bacteriano, la replicación
dentro del hospedador sigue el uso de modo lítico o lisogénico. Los fagos usan el
maquinaria celular de la bacteria que infectan para algunos procedimientos como la sín-
tesis de proteínas y como sistemas generadores de energía. De hecho, pocos virus pueden utilizar
modo lítico y lisogénico (Sharma et al.2017). Cuando se utilizan fagos líticos,
pueden lisar y destruir las bacterias. Por tanto, se liberan virus de la progenie. Luego
los fagos se vuelven capaces de ser usados nuevamente e infectar otras bacterias. A diferencia de,
Los fagos lisogénicos deben primero integrar su información genética en el genoma de
el host y replicar junto con el host. Mediante este proceso, las bacterias huésped se convierten en
TIENE PROPIEDADES NUEVAS. Los fagos líticos se consideran más adecuados como par-
tículos en comparación con los fagos lisogénicos (Penchovsky y Traykovska 2015 ;
Domingo-Calap y col. 2016 ).
Desafortunadamente, hay casos en los que el fracaso del tratamiento con el uso de
se observan fagos. Algunas de las razones que pueden estar relacionadas con la terapia con fagos
Se considera que las fallas son la forma de reparación de los fagos, las condiciones en las que
que almacenaron, la forma de su aplicación, la farmacocinética, diferentes estados inmunológicos
de los pacientes, otros fármacos que se utilizan en combinación con los fagos y los hábitos alimentarios
(Jonczyk-Matysiak et al. 2019 ). Durante la última década, un campo donde más
Se investiga el uso de fagos en infecciones del tracto urinario. Infección del tracto urinario
son la segunda causa más común de enfermedades infecciosas después de la neumopatía.
nia. Es bien sabido que las infecciones del tracto urinario afectan predominantemente a la mujer.
población debido a algunas características específicas de las hembras como la anatomía de la
sistema genitourinario, así como los ancianos cuyo sistema inmunológico y microbiota
cambiar durante los años. El agente más común, al que se atribuye el tracto urinario.
infecciones es Escherichia coli , una bacteria anaerobia facultativa gramnegativa
perteneciente a la familia Enterobacteriaceae. Una bacteria se encuentra normalmente en los intestinos.
dientes como parte de la flora gastrointestinal normal aunque, en algunas condiciones,
puede volverse patógeno y causar infecciones. E. coli está incluida en una lista que fue
publicado por la Organización Mundial de la Salud (OMS 2015 ). Esta lista incluye el
patógenos prioritarios para los que se deben descubrir con urgencia antibióticos. E. coli
pertenece a la categoría de bacterias críticas. Las opciones de tratamiento para el tracto urinario.
Las infecciones generalmente implican el uso de antibióticos.
Sin embargo, el desarrollo de la resistencia es rápido y durante la última década, la
La situación empeoró debido a la presencia de betalactamasa de espectro extendido.
Página 232
producir E. coli (BLEE-CE) que hace que el tratamiento de la infección del tracto urinario
ciones con el patógeno E. coli más difíciles (Pena et al. 1997). El peor escenario es
observado en los casos en que los patógenos son resistentes a todas las recomendaciones
antibióticos para el tratamiento de la infección. La presencia de multirresistente
cepas junto con cepas extensivamente resistentes a los medicamentos (XDR) conducen a la necesidad urgente
por el descubrimiento de nuevos fármacos capaces de combatir las infecciones del tracto urinario.
El uso de fagos como alternativa parece ser muy prometedor y, en comparación,
al uso de antibióticos, parecen tener muchas ventajas. Las formas en que los fagos pueden ser
se utilizan terapias con monófagos en las que solo se utiliza un tipo de fago y
terapias en las que se utilizan más tipos de fagos o un cóctel de fagos. Cuando poli
se utilizan terapias de fagos, se evita el aumento de bacterias patógenas, la gama de huéspedes
aumenta y son eficaces contra las infecciones que forman biopelículas. Genéticamente
Los fagos diseñados son un gran avance y son un campo de interés emergente para la ciencia.
la investigación de los entistas en la actualidad. Con su uso, pueden obtener las características deseables.
isticos que los fagos deben tener para ser utilizados eficazmente contra los antibioticos resistentes
bacterias. Enzimas o proteínas fago-líticas, que son endolisinas y asociaciones de viriones.
Las lisinas agitadas (VAL), son moléculas que tienen propiedades antibacterianas. Son pro
derivado de fagos y mediante algunos mecanismos; provocan la rotura del
pared celular bacteriana. Otra opción terapéutica es el uso de fagos en combinación.
con antibióticos, que actúan en sinergia. Esta combinación tiene como objetivo luchar contra los resistentes
cepas bacterianas (Malik et al.2019; Goodridge 2010; Lehman y Donlan 2015 ;
Moller-Olsen y col. 2018; Fischetti 2005 ; Rodríguez y col.2011 ).
9.8 Descubrimiento de fármacos antibacterianos utilizando heces

Trasplante de microbiota
La microbiota intestinal humana (bacterias, arqueas, virus y microeucariotas) tiene la

mayor población de microorganismos en el cuerpo humano (Hollister et al. 2014). Eso
por lo general permanece equilibrado y bastante persistente / resistente, pero cuando el órgano humano
ismo está expuesto a los antibióticos, el equilibrio cambia (Cho y Blaser 2012). Es más,
Las poblaciones bacterianas de la microflora normal podrían desaparecer debido a la amplia
efecto de espectro de algunos antibióticos. Tales cambios implican aún más el estado de
producen la salud humana y nuevas enfermedades relacionadas antibióticos (Langdon et al. 2016; Yoon
y Yoon 2018). Un ejemplo frecuente de esto es la susceptibilidad al desarrollo de
infecciones, que pueden convertirse en afecciones crónicas con el tiempo. Por tanto, una alternativa
se desarrolló la estrategia, es decir, el trasplante de microbiota fecal.
El trasplante de microbiota fecal (FMT) es un tipo de bacterioterapia (Khoruts
et al. 2010 ; Wilson y col.2019 ). También se conoce como trasplante de heces porque el
El método terapéutico consiste en transferir toda la población de heces balanceadas.
de un donante sano a un paciente con infección por Clostridium difficile (CDI). La
las heces generalmente se fusionan con solución salina estéril al 0,9% para crear una mezcla líquida, que es
luego se transfiere al tracto gastrointestinal del paciente (Mullish et al. 2018). Una vez
Página 233
los microbios sanos son trasplantados, compiten con C. difficile y sostienen

presionar su crecimiento. El trasplante se aplica a pacientes que ya han sido
tratados adecuadamente con antibióticos, pero la infección por Clostridium difficile ha vuelto a aparecer
curado dos veces (Mullish et al. 2018). Sin embargo, es posible que un candidato sea considerado
Ered para el trasplante de microbiota fecal después de una sola infección, si es grave
con factores de alto riesgo para más episodios. Según el estadounidense
Asociación Gastroenterológica y la Sociedad Británica de Gastroenterología conjunta
(BSG) y Healthcare Infection Society (HIS), se recomienda precaución con los
pacientes presionados o pacientes con trasplante de médula ósea reciente, cirrosis, sistema inmunológico
síndrome de deficiencia (SIDA) o enfermedad hepática crónica descompensada. Además,
El trasplante de microbiota fecal no se recomienda para pacientes con anafilácticos.
alergias a los alimentos. Por lo general, el trasplante de microbiota fecal se realiza mediante colo-
noscopia o sigmoidoscopia. Sin embargo, otros métodos se han utilizado con éxito.
como enemas fecales (administrados a través del recto), nasogástrico (nasal), nasoduodenal
o sonda nasoyeyunal en la parte superior del tracto gastrointestinal, gastroin-
endoscopia testinal o cápsulas con trasplante de microbiota fecal congelada.
El trasplante de microbiota fecal es una terapia muy eficaz que se considera
exitoso cuando no hay infección durante las siguientes 8 semanas después del tratamiento. El final-
toda la tasa de éxito varía entre 65% y 80% después de 1 tratamiento y 90% a 95%
éxito después de tratamientos repetidos (Meyers et al. 2018; Shogbesan y col. 2018). Semejante
Los resultados favorables solo prueban que el trasplante de microbiota fecal es una potente alternativa.
tivo a los antibióticos ampliamente utilizados y, además, limitar la propagación de antibióticos
resistencia.
9.9 Descubrimiento de fármacos antibacterianos basado en la penetración celular

Péptidos con actividad antibacteriana
En los últimos años, ha aumentado el interés en el campo de la investigación de antimicro-

péptidos biales (AMP) (Pfalzgraff et al. 2018 ). Naturalmente, se consideran parte de
la inmunidad innata en varios organismos, pero el desarrollo de los sintéticos ha
ha demostrado ser bastante eficaz contra diversos patógenos bacterianos humanos.
Los péptidos antimicrobianos son anfipáticos y catiónicos. Su tamaño está dentro del rango
de 12 y 50 residuos de aminoácidos (Fensterseifer et al. 2019). Por otro lado, el celular
Los péptidos penetrantes (CPP) son péptidos exógenos o complejos de carga de péptidos.
con la capacidad de ingresar directamente a las celdas y entregar su carga dentro de ellas (Kauffman
et al. 2015 ). La mayoría de los péptidos que penetran en las células son anfipáticos, tienen una
carga neta positiva y no muestran ninguna especificidad celular (Rodríguez et al. 2014 ). La
El tamaño de un péptido que penetra en las células varía generalmente entre 6 y 30 residuos (Nakase
et al. 2012 ). Ha sido discutible si los péptidos antimicrobianos y la penetración celular
Los péptidos ing deben separarse en diferentes categorías o si uno de ellos debe ser
una categoría subordinada a la otra (Langel 2019). Aquí describimos brevemente algunos
péptidos antimicrobianos y péptidos penetrantes de células divididos en 2 categorías a saber.
Página 234
péptidos antimicrobianos con propiedades de penetración celular (Tabla 9.1) y penetración celular

péptidos con propiedades antibacterianas (Tabla 9.2 ) como lo describe Langel (Langel
2019). Los péptidos mencionados en las Tablas 9.1 y 9.2 se describen brevemente en este
sección.
Las terapias antibacterianas prometedoras son los péptidos antimicrobianos ricos en prolina
(PR-AMP). Son un grupo de péptidos diverso, que comparten 4 funciones clave (Scocchi
et al. 2011). Primero, como sugiere su nombre, tienen un alto contenido de prolina resi-
deudas. Puede llegar hasta el 50% de todos los residuos. En segundo lugar, contienen resinas de arginina
cuotas, que las hacen catiónicas. En tercer lugar, los péptidos antimicrobianos ricos en prolina tienen
mostró un amplio espectro de actividad antimicrobiana, especialmente contra bacterias gramnegativas
bacterias. Esto se debe a los débiles daños a la membrana bacteriana. Último / Cuatro, todos
de sus d-enantiómeros pierden actividad significativamente o son completamente inactivos.
Dos ejemplos populares de péptidos antimicrobianos ricos en prolina son bac7 y pyrrhoco-
ricino Bac7 se derivó originalmente de la catelicidina bovina (Durzynska et al.2015).
Consta de 60 residuos, de los cuales un fragmento de 35 residuos partiendo del
N-terminal forma el llamado bac71-35 (Le et al. 2017). Se determinó que
bac71–35 inhibe con éxito E. coli mediante la interacción con los ribosomas bacterianos
e inhibe selectivamente la síntesis de proteínas in vitro e in vivo (Mardirossian et al.
2014). Otras bacterias patógenas que se han inhibido con éxito son
Salmonella enterica y Pseudomonas aeruginosa (Runti et al. 2017). De todos modos, eso
Cabe señalar que si bien bac7 comparte los mismos mecanismos de acción en E. coli y
S. enterica , la inhibición en P. aeruginosa se basa principalmente en daños a la membrana
(Mesa 9.1 ).
La pirrocoricina es otro péptido antimicrobiano rico en prolina, compuesto de 20
residuos de aminoácidos. Se deriva del Pyrrhocoris apterus y se une al
proteína bacteriana de choque térmico, DnaK en E. coli (Cociancich et al. 1994). Esto resulta
en la inhibición de la actividad de la ATPasa y el replegamiento de proteínas de plegamiento incorrecto
(Taniguchi et al. 2016 ). Sin embargo, la investigación en 2015 sugirió que DnaK no es el
objetivo principal y pyrrhocoricin preferiblemente se une a ARN (Taniguchi et al. 2016).
Por lo tanto, inhibe la síntesis de proteínas al reprimir el paso de traducción en lugar del
paso de transcripción. Cabe señalar que aunque la pirrocoricina inhibe E. coli ,
hay una frecuencia de mutación sorprendentemente alta (6 × 10 −7 ) en las bacterias. En el
Tabla 9.1 Péptidos antimicrobianos (AMP) con propiedades de penetración celular
MIC Referencia
Péptido Secuencia (μM) No
Bac7 (1-35) RIRPRPPRLPRPRPRPLPFPRPGPRPIPRPLPFP 0,5-1 Benincasa
et al. ( 2009 )
Pirrocoricina VDKGSYLPRPTPPRPIYNRN 5 Narayanan
et al. ( 2014 )
Hc-CATH KFFKRLLKSVRRAVKKFRKKPRLIGLSTLL 0,16– Wei y col.
20,67 ( 2015 )
LL-37 LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES 5 Narayanan
et al. ( 2014 )
Página 235
Tabla 9.2 Péptidos penetrantes en células (CPP) con propiedades antibacterianas
MIC
Secuencia de péptidos (μM) No de referencia
pVec LLIILRRRIRKQAHAHSK 4-16, 25 Alaybeyoglu et al. ( 2018 ), Akdag
y Ozkirimli (2013), Palm y col.
( 2006 )
Pep-1 KETWWETWWTEWSQPKKKRKV 8–32 Splith y Neundorf (2011)
Energía- KKTWWKTWWTKWSQPKKKRKV 1–8 Zhu y col. ( 2006 )
1- k
Tat 49–57 RKKRRQRRR 2-4, una Splith y Neundorf (2011) a , Lv
8-16 et al. ( 2017 )
a Nota: El valor de MIC es para Tat 48–60
caso de deleción cromosómica espontánea del gen sbmA, las bacterias se vuelven
resistente a pirrocoricina.
Hc-CATH es el primer péptido antimicrobiano catelicidina, que se descubrió en
serpientes marinas (Wei et al. 2015 ). Hc-CATH, así como otros péptidos de la cateli-
familia de las cidinas, tiene un papel fundamental contra las infecciones microbianas en los vertebrados. La
La estructura de Hc-CATH es muy estable y está compuesta por 30 aminoácidos con dos
Regiones de α-hélice (Wang et al. 2018 ). Hc-CATH demuestra baja citotoxicidad en
células mamíferas. Mientras tanto, muestra una alta actividad antibacteriana en varios Gram
bacterias negativas y Gram positivas como Aeromonas salmonicida, Bacillus sub-
tilis, Escherichia coli, Lactococcus garvieae, Klebsiella pneumoniae, Nocardia
asteroides, P. aeruginosa, Staphylococcus aureus, Shigella dysenteriae, Streptococcus
iniae y Vibrio (Vibrio vulnificus, Vibrio fluvialis, Vibrio splendidus).
LL-37 se deriva de la catelicidina humana y tiene una estructura α-helicoidal (Splith
y Neundorf 2011 ; Seil y col. 2010 ). Consta de 37 residuos de aminoácidos y
demuestra una alta actividad antibacteriana hacia bacterias como E. coli, L. monocy-
togenes, P. aeruginosa, S. aureus y S. epidermidis . Sin embargo, LL-37 también muestra
toxicidad en células de mamíferos debido a la interrupción de la integridad de la membrana celular
brana y es quimiotáctico para neutrófilos, monocitos y células T (cuadro 9.2).
Por lo tanto, los derivados de LL-37 o las moléculas que imitan serían más adecuados para
el tratamiento de bacterias resistentes en personas.
Un ejemplo popular de actividad antibacteriana es pVEC (Nan et al. 2011 ). Es
derivada de la proteína cadherina endotelial vascular murina e inhibe Gram
bacterias positivas y Gram negativas a una concentración inhibitoria mínima de
4–16 µM. El N-terminal de pVEC (LLIIL) es hidrofóbico y tiene un significativo
papel en el efecto antibacteriano según investigaciones recientes (Alaybeyoglu et al.
2018). Según lo declarado por el equipo de investigación, el N-terminal contribuye a la formación de bacterias
rotura de la membrana y, si se elimina, pVEC pierde su efecto antibacteriano.
Ejemplos de bacterias inhibidas con pVEC son E. coli y Bacillus megaterium
(Palm et al. 2006 ).
Pep-1 tiene una estructura quimérica, que consiste en la secuencia de localización nuclear de
virus de simio 40 antígeno T grande y de la transcriptasa inversa de la inmunidad humana
virus de la deficiencia de nódulos (Splith y Neundorf 2011). Pep-1 puede afectar a muchos Gram
Página 236
Bacterias positivas y Gram negativas pero aun así, tiene una débil actividad antibacteriana.
Sin embargo, diferentes modificaciones de su estructura demuestran el potencial de este
péptido penetrante celular. Por ejemplo, Pep-1-K ha reemplazado 3 residuos de glutamato
(Glu-2, Glu-6, y Glu-11) con lisina (Zhu et al. 2006). Como resultado, el antibacteriano
La actividad rial aumenta significativamente hacia Gram positivos y Gram negativos.
bacterias, además de los aislados clínicos de Pseudomonas aerugi-
nosa y resistente a la meticilina aureus Staphylococcus (Kauffman et al. 2015). Tat es
el dominio de transducción mínimo derivado del virus de inmunodeficiencia humana-1
(VIH-1) Proteína Tat (Lv et al. 2017). Consta de 9 residuos de aminoácidos y es un
péptido rico en arginina. No muestra toxicidad en eritrocitos humanos. De acuerdo a
Splith et al., Tat demuestra el efecto inhibidor en varios Gram positivos y
Bacterias Gram negativas como S. aureus (Splith y Neundorf2011 ).
De hecho, la incapacidad general para el desarrollo de resistencias frente a los antimicrobianos
péptidos y péptidos penetrantes de células les da una gran ventaja en comparación
a los antibióticos. Las empresas farmacéuticas han invertido en péptidos antimicrobianos
y la investigación de péptidos penetrantes de células como una posible opción terapéutica futura.
Además, muchos péptidos antimicrobianos ya llegaron a los mercados y
Hay muchos en ensayos preclínicos y clínicos que están en proceso en la actualidad.
(Boparai y Sharma 2019 ).
9.10 Conclusión
Eventualmente, las bacterias pueden desarrollar resistencia contra cualquier antibiótico. En años recientes,
la tasa de aparición de resistencia a los antimicrobianos aumenta constantemente debido a la
uso indebido generalizado de antibióticos tanto en la medicina humana como en la veterinaria. Como un
Como resultado,
patógenos más personas
bacterianos. mueren
Necesitamos en todo
abordar el problema
este mundo poraplicando
infecciones
doscausadas porprincipales
estrategias fármacos resistentes
gies. El primero es reducir significativamente el uso indebido de antibióticos en todo el mundo. La
El segundo enfoque general que debemos emplear es desarrollar nuevos métodos mucho más eficientes.
enfoques para el desarrollo de fármacos antimicrobianos. Por ejemplo, podemos aplicar antisentido
tecnología de oligonucleótidos para la inhibición de cualquier ARN bacteriano que sea un
objetivo de la droga. Podemos utilizar varios tipos de oligopéptidos penetrantes de células adheridos a
los oligonucleótidos antisentido para su entrega a la célula bacteriana. Aplicando
Estos enfoques de diseño de fármacos pueden reducir significativamente el tiempo y el costo de los
desarrollo de fármacos microbianos debido a los principios fundamentales de diseño y aplicación
Los oligonucleótidos antisentido son bien conocidos. Incluso cuando se desarrollan bacterias
resistencia contra un oligonucleótido antisentido mediante la mutación de la secuencia diana,
puede abordar fácilmente eso manipulando el diseño de oligonucleótidos antisentido.
Agradecimientos Este trabajo fue financiado por una beca DN / 13/14 / 20.12.2017 otorgada por la
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bbrc.2006.08.094
Página 243
Índice
A Biofilms, vi, 19, 20, 22, 84, 89, 120, 121,

Agricultura, v, xii, 2, 3, 8, 18-20, 22, 35-37, 148–169, 178–180, 185, 187–189,
51, 63, 66, 68, 69, 71–76, 86, 89, 206 193, 195, 218
Albrethsen, J., 120 años
Alcantara, LC Jr., 84–102
Ali, J., 60–77 C
Anand, S., 2–23 Cas, 130-141
Sanidad animal, 22, 45, 51, 52, 60, 86 Chaudhary, M., 34–54
Antibióticos, v, vi, 2–17, 19–22, 34, 36, 38–40, Chauhan, A., 148–169
42, 43, 45, 46, 48, 50, 60, 62–65, 67, Chokshi, A., 65 años
71, 72, 75, 76, 84, 85, 88–91, 110, 111, Chua, SL, 120
114-117, 130, 136, 137, 141, 148, 149, Cambios climáticos, v, 59–77
157, 160-162, 164-169, 178, 179, 186, Agrupados regularmente con espacios cortos
189, 192–196, 206–212, 215–219, 222 repeticiones palindrómicas (CRISPR),
Anti-CRISPR (Acrs), 140 119, 130–141
Resistencia a los antimicrobianos, v – vii, xi, xii, 1–23, Higiene comunitaria, 18
34–54, 59–77, 84–86, 91, 102, Genómica comparada, vi, 91–93
129–141, 148–169, 177–196, 206–210, CRISPR-Cas, 129-141
213, 216, 222 CRISPR RNA (crRNA), 132-135
Antimicrobianos, v – vii, 2–23, 34, 35, 37–43,
45–48, 52, 53, 60, 62, 65, 67, 75,
84–89, 91, 136, 137, 148, 149, 153, D
156-158, 162, 164, 166, 168, 169, 194, de Castro Oliveira, L., 84-102
195, 207–211, 215, 219, 220, 222 de Oliveira Tosta, SF, 84–102
Oligonucleótidos antisentido, vii, 210-216, 222 Dholpuria, S., 2–23
Autoinductores, 196 Descubrimiento de fármacos, vii, 205-222
Azevedo, V., 84–102 Duan, X., vi, 110-121
DuPont, A., 35 años
B
Bacteriófagos, 16, 17, 85, 91, 131, 136, 137, mi
139, 140, 149, 166–168, 216, 217 Vigilancia ambiental, 3
Barh, D., 92 años Exopolisacáridos, 153-155, 162, 164,
Bertrand, KP, 117 166, 182
Más grande, J., 111
Opiniones sobre agricultura 46, https://doi.org/10.1007/978-3-030-53024-2
Página 244
230 Índice
F Miyoshi, A., 84-102

Fleming, A. Sir, v, 34, 62 Mohsin, M., v, 60–77
Indicador fluorescente, 113 Moyed, HS, 117
Seguridad alimentaria, 14, 37, 39, 40, 60, 61, 67,
71, 76, 77
Seguridad alimentaria, v, 15, 60, 61, 66–68, 71, 74–77 norte
Sistemas alimentarios, 59–77 Nanomedicina, 149, 168–169
Fu, Y., 110-121 Secuenciación de próxima generación (NGS), 51, 116,
117, 211
GRAMO
Transferencia de genes, 15, 16, 62 O
Genómica, 2, 16, 49–51, 91–102, 115, 117, Una salud, v, vi, 1–23, 36, 41–44, 86
118, 211–212, 216 O'Neill, J. Sir, 65 años
Ghangal, R., 130-141
Ghosh, S., 148–169
Plan de acción mundial, 19, 36, 86 PAG
Programas de vigilancia mundial, 33–54 Pangenómica, vi, 91–94
ARN guía, 134-138, 141 Patnaik, S., 130–141
Penchovsky, R., 206–222
Población bacteriana persistente, 109
H Fitocompuestos, 149, 158–160
Cribado de alto rendimiento, vi, 115-117, Popova, KB, 206–222
189, 211 Precursor CRISPR RNA (pre-crRNA), 132,
Transferencia horizontal de genes, 2, 6–7, 10, 15, 134, 135
16, 62, 139 Priorización de objetivos farmacológicos, vi, 83–102
Proteómica, 91, 118, 120, 121
Motivo adyacente al protospacer (PAM), 134-136
I
Cooperación internacional, 19
Q
Detección de quórum (QS), vi, 111, 121, 156,
J 158–160, 162, 177–196
Jain, C., 130-141
Jaiswal, Alaska, 84–102
R
Remmele, CW, 99
K Resistencia, v, vi, 2–23, 34–43, 45–54, 60,
Kumar, S., v, vi, 34–54, 178–196 62–65, 72, 74, 75, 84–86, 88–91, 102,
Kumar, V., 34–54 110, 116, 130, 136, 140, 141, 148–150,
153, 154, 156-158, 166, 167, 169, 178,
186, 192-196, 209, 213, 214, 216, 217,
L 219, 222
Langel, U., 220 Conmutadores rib, 210, 211, 213
Lennox, L.-B., 112 Binatos de ARN, 134, 135
METRO S
Reconstrucción de la vía metabólica, 95 Sajjad-ur-Rahman, Ali.J., 60–77
Metabolómica, 118, 121 Santana, M., v, 84-102
Página 245
Índice 231
Sarma, AP, vi, 130-141 T
Shad, AA, 60–77 Tiwari, S., 84–102
Shandilya, S., 178–196 Transcriptómica, 91, 95, 118, 119
Sharma, JK, 2–23
Shouche, Y., 2–23
Singh, BP, vi, 148–169 V
Singh, KS, v, vi, 2–23, 178–196 Valsamatzi-Panagiotou, A., vii, 206–222
Soares, SC, 84-102
Solanki, M., 130-141
Steele, 35 años Y
Genómica sustractiva, vi, 91–94 Yadav, M., 34–54
Vigilancia, v, 3, 6, 18-21, 23, 34-54, 64, 65, Yang, L., 110-121
72, 75, 86, 209
Biología del sistema, 110-121

Harsh Panwar Chetan Sharma Eric Lichtfouse Editores Mitigación de La Resistencia A Los Antimicrobianos Vol 1 Herramientas y Objetivos

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7/7/2021 Harsh Panwar Chetan Sharma Eric Lichtfouse Editores Mitigación de la resistencia a los antimicrobianos Vol 1 Herramientas y objetivos

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ISSN 2210-4410 ISSN 2210-4429 (electrónico)

inhibidores para abordar la resistencia a los antimicrobianos. Capítulo 9 de Valsamatzi-Panagiotou

Ludhiana, Punjab, India Panwar dura

1 Paradigma de resistencia a los antimicrobianos y enfoque de una sola salud . . . . 1

2 Programas de vigilancia mundial de la resistencia a los antimicrobianos . . . . . . . 33

3 Resistencia a los antimicrobianos, sistemas alimentarios y cambio climático . . . . . 59

4 Enfoques in silico para priorizar los objetivos farmacológicos en patógenos . . . 83

5 enfoques de biología molecular y de sistemas para analizar

6 Papel de la herramienta de edición genética CRISPR-Cas en la gestión

7 Control de biopelículas bacterianas para mitigar los antimicrobianos

8 Intrusión de detección de quórum bacteriano para

9 Descubrimiento de fármacos para atacar bacterias resistentes a los fármacos . . . . . . . . . . . 205

Sobre los editores

Harsh Panwar es actualmente profesor asistente de microbiología láctea en Guru

Eric Lichtfouse es biogeoquímico en la Universidad de Aix-Marsella, Francia, y

Luiz Carlos Junior Alcantara Laboratório de Flavivírus, Instituto Oswaldo Cruz,

Instituto de Microbiología Jabir Ali , Universidad de Agricultura, Faisalabad, Pakistán

Santosh Anand Departamento de Microbiología Lechera, Facultad de Tecnología Lechera

Instituto Vasco Azevedo de Ciencias Biológicas, Universidad Federal de Minas

Departamento de Biotecnología de Mayank Chaudhary , Maharishi Markandeshwar

Ashwini Chauhan Departamento de Microbiología, Universidad de Tripura,

Letícia de Castro Oliveira Departamento de Inmunología, Microbiología y

Stephane Fraga de Oliveira Tosta Instituto de Ciencias Biológicas, Federal

Sunny Dholpuria Departamento de Ciencias de la Vida, Universidad de Sharda, Greater Noida,

Escuela de Medicina Yang Fu , Universidad de Ciencia y Tecnología del Sur,

Departamento de Biotecnología Rajesh Ghangal , Complejo CGO, Lodhi Road,

Sougata Ghosh Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias, Universidad RK,

Departamento de Biotecnología de Chhavi Jain , Facultad de Ingeniería y

Instituto de Ciencias Biológicas Arun Kumar Jaiswal , Universidad Federal de

Sandeep Kumar ICAR-Instituto Nacional de Investigación Lechera, Karnal, Haryana, India

Sunil Kumar Departamento de Biotecnología, Maharishi Markandeshwar (Considerado

Departamento de Biotecnología de Vikas Kumar , Maharishi Markandeshwar (Considerado

Instituto Anderson Miyoshi de Ciencias Biológicas, Universidad Federal de Minas

Instituto de Microbiología Mashkoor Mohsin , Universidad de Agricultura,

Departamento de Biotecnología de Soma Patnaik , Facultad de Ingeniería y

Robert Penchovsky Departamento de Genética, Facultad de Biología, Universidad de Sofía

Katya B. Popova Departamento de Genética, Facultad de Biología, Universidad de Sofía

Instituto de Microbiología Sajjad-ur-Rahman , Universidad de Agricultura,

Instituto de Ciencias Biológicas Mariana Santana , Universidad Federal de Minas

A. Parul Sarma Departamento de Biotecnología, Facultad de Ingeniería y

Ahtesham Ahmad Shad Instituto de Microbiología, Universidad de Agricultura,

Hospital Universitario Shruti Shandilya Carl Gustav Carus, Technische Universität

Universidad Jitendra Kumar Sharma Maharshi Dayanand, Rohtak, Haryana, India

Centro Nacional de Recursos Microbianos Yogesh Shouche - Centro Nacional de

Brij Pal Singh Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias, Universidad RK,

Centro Nacional de Recursos Microbianos Kumar Siddharth Singh - Nacional

Siomar C. Soares Departamento de Inmunología, Microbiología y Parasitología,

Manu Solanki Departamento de Biotecnología, Facultad de Ingeniería y

Instituto de Ciencias Biológicas Sandeep Tiwari , Universidad Federal de Minas

Aikaterini Valsamatzi-Panagiotou Departamento de Genética, Facultad de Biología,

Departamento de Biotecnología de Mukesh Yadav , Maharishi Markandeshwar

Escuela de Medicina Liang Yang , Universidad de Ciencia y Tecnología del Sur,

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cooperación económica y desarrollo (OCDE), alrededor de 2,4 millones de personas morirán