Tema 1

El hierro, la hemoglobina.

EL TOMO DE HIERRO El hierro es un oligoelemento, un elemento traza. Forma parte del grupo de los micronutrientes. Su aporte es esencial para la nutricin humana. En la Tabla Peridica de los Elementos pertenece al grupo 9 de la nueva notacin. Al grupo VIII A segn la IUPAC (Unin Internacional de Qumica Aplicada y Pura). El hierro es un elemento de transicin cuya configuracin electrnica depende de su estado inico. La configuracin electrnica de los 26 electrones del hierro, segn la Regla de Hund, adopta la siguiente distribucin:

El hierro presenta dos propiedades de singular importancia: 1) puede existir en ms de un estado de oxidacin, y 2) exhibe una gran capacidad para formar complejos de coordinacin. En relacin a la primera propiedad, cabe destacar lo siguiente: el hierro puede encontrarse en forma oxidada, con tres cargas positivas (Fe +++) lo cual significa que ha perdido tres electrones en su orbital d. Es el hierro frrico que como tal se lo encuentra en los alimentos. La otra forma es el hierro ferroso, con dos cargas positivas (Fe++) lo que indica que ha perdido solamente dos electrones en ese orbital. Es el que est en las sales de hierro, como el sulfato ferroso y otras, que se usan en la industria farmacutica para la fabricacin de forma medicamentosas (vg. jarabes o gotas con hierro para nios, tabletas o cpsulas con hierro para embarazadas, etc.) y en la industria alimenticia para enriquecer con hierro determinados alimentos (harinas de trigo y de maz, azcar, etc.) La forma reducida del hierro (bivalente) es mucho ms estable que la forma oxidada (trivalente). La oxidacin del hierro ocurre rpidamente en el aire. En solucin acuosa, el hierro hidratado puede formar complejos estables si las molculas de agua son reemplazadas por otras.

La capacidad de formar complejos de coordinacin la explicaremos ms adelante cuando veamos como el hierro se une al O2. EL HIERRO Y EL HEM El hem est formado por cuatro molculas de pirrol, que enlazadas entre s forman un tetrapirrol el cual aprisiona en su centro a un tomo de Meno, con capacidad de ligarse con seis tomos. Los pinoles I, II, III y IV se enlazan unos a otros con puentes que se designan con letras del alfabeto griego: ,,,.

SNTESIS DEL HEM Los pasos metablicos de la sntesis del hem se conocen desde hace varias dcadas, gracias a las investigaciones de Hans Fischer, quien se hizo acreedor al Premio Nobel de Medicina. El siguiente esquema simplificado del tetrapirrol, portador del hierro, se conoce como el Esquema de Fischer.

El hem y la globina, las dos partes constitutivas de la hemoglobina, se sintetizan en forma independiente, pero en las mismas clulas: los precursores de los glbulos rojos de la mdula sea y las clulas hepticas. El hem una vez formado se acopla a la globina para formar la hemoglobina. Algunas etapas de la sntesis del hem tienen lugar en las mitocondrias y otras a nivel citoplasmtico. En el adulto sano, la produccin diaria de hem se calcula en 300 mg a nivel de la mdula sea y de aproximadamente 50 a 150 mg/da en los hepatocitos. Del total del hem sintetizado: 85% forma hemoglobina, 10% mioglobina, y 5% hemoprotenas, citocromos y enzimas hem La sntesis del hem se realiza en 4 etapas. Este proceso se cumple en el eritrocito inmaduro. El eritrocito maduro no dispone del nmero suficiente de mitocondrias para sintetizar esta molcula. Primera Etapa: Sntesis del cido delta amino levulnico (ALA) El ALA es sintetizado a partir de la unin de una molcula llamada succinil- coenzima A con el aminocido glicina. La unin es catalizada por la enzima delta amino-levulnico sintetasa. La reaccin es apoyada por una coenzima, el fosfato de piridoxal, que estabiliza a la glicina para que pueda unirse a la succinil-coenzima A. La enzima cido delta amino-levulnico sintetasa, es una enzima alostrica ubicada en la mitocondria. Es una enzima alostrica porque controla la velocidad de sntesis del hem. El control opera de este modo: cuando se ha formado la cantidad suficiente del producto final de la va, es decir de hem, es el mismo hem el que inhibe la accin de la enzima, poniendo un freno a su produccin. La vida media de la enzima es de una hora y es rpidamente metabolizada.

Segunda Etapa: Formacin del Porfobilingeno (PBG)

El PBG es una estructura cclica que se produce por la unin de dos ALA. La enzima que interviene en este proceso se denomina delta amino levulnico deshidratasa, ms conocida como porfobilingeno sintetasa. La accin de la enzima, como indica su primer nombre, consiste en deshidratar a los ALA. Elimina una molcula de agua de cada uno para provocar la unin.

La porfobilingeno sintetasa es tambin una enzima alostrica y por tanto es inhibida por el producto final de la va, el hem. Esta enzima es tambin inhibida por el plomo. En circunstancias en que hay un exceso de plomo en el organismo los ALA no forman PBG y se acumulan. Por ello, la determinacin urinaria de! ALA, es un mtodo analtico muy til para verificar la presencia de plomo en el organismo. Tercera Etapa: Formacin de los metabolitos tetrapirrlicos intermediarios La sntesis del hem contina as: cuatro molculas de PBG se condensan, eliminando cuatro grupos NH4. Como resultado se forma un compuesto de 4 anillos. Cada anillo es un pirrol, dando lugar a la formacin del tetrapirrol que se conoce como anillo porfirnico. Una vez formado el anillo porfirnico, en cada pirrol queda simtricamente establecida la presencia de cadenas laterales tanto de cido actico como de cido propinico. En los esquemas a estos cidos se les identifica como A y P. El primer compuesto cclico formado se denomina uroporfiringeno I (UPG I) por haber sido identificado en la orina. En su sntesis interviene la enzima uroporfiringeno sintetasa. El UPG I se convierte en UPU III por accin de la uroporfiringeno co-sintetasa.

Luego, el uroporfiringeno I y el II son descarboxilados por accin de la uroporfiringeno descarboxilasa, convirtindose en coproporfiringeno I y III. La descarboxilacin o prdida de carbono, ocurre en las cadenas laterales de cido actico (A) que por efecto de tal hecho se convierten en cadenas de metilo (CH3), identificadas en los esquemas con la letra M.

Por oxidacin a nivel de sus puentes metnicos el uroporfobilingeno III se transforma en uroporfirina III Asimismo el coproporfobilingeno III da lugar por oxidacin a la coproporfirina III. Un adulto normal elimina diariamente entre 50 a 250 ug de coproporfirina por va urinaria; por las heces la excrecin es mayor: de 240 a 400 ug/da. La uroporfirina, que se puede eliminar igualmente por heces y orina, se excreta en cantidades menores, del orden de 10 a 35 ug/da. Cuarta Etapa: Sntesis de la protoporfirina IXy formacin del HEM

La sntesis del hem sigue su curso: los cidos propinicos (P) de los dos pinoles 1 y I sufren un proceso de descarboxilacin y se transforman en radicales vinilo (y). El producto final resultante se denomina protoporfirina IX. La enzima que participa en esta reaccin es la proto-porfiringeno oxidasa.

Ha llegado entonces el momento cumbre. La protoporfirina IX est lista a recibir al hierro! El hierro que ha sido trado al organismo con los alimentos en su forma fnica Fe+++, es llevado desde el tubo digestivo hacia la corriente sangunea, donde una protena, la transferrina plasmtica, le capta y le conduce al encuentro con la protoporfirina IX. La unin es del tipo conocido en qumica como quelacin (de chellos = garra). El hierro, que entretanto ha adoptado su forma ferrosa Fe++ ingresa en la molcula de protoporfirina y es fijado a esta estructura, dando lugar a la formacin del hem. La enzima que acta es la ferroquelatasa, otra enzima que es inhibida por el plomo.

SNTESIS DEL HEM