LIPOGENESIS

BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS SATURADOS

Cuando los alimentos ingeridos superan las necesidades calóricas, generalmente el

exceso se reserva en forma de grasa (triglicéridos).
La reserva de triglicéridos en tejido adiposo se encuentra en un estado absolutamente
dinámico entre su síntesis y su degradación.
La síntesis de ácidos grasos es una vía sin retorno para los mamíferos, debido a que
no podemos sintetizar carbohidratos o aminoácidos a partir de ácidos grasos, de modo que
una vez que han sido sintetizados y acumulados, la única vía posible para utilizarlos es su
degradación IRREVERSIBLE hasta CO2 y H2 O.

Glucógeno

Glucosa
Ácidos grasos CO2 +H2O
Aminoácidos

Proteínas
De esto se deduce que la degradación (-oxidación) y la síntesis de ácidos grasos NO
SON PROCESOS INVERSOS (reversibles), y existen para probarlo varios hechos:
- La síntesis de ácidos grasos requiere ATP y CO2, pero éstos no son productos finales
de la -oxidación.
- La degradación de los ácidos grasos ocurre dentro de la mitocondria mientras que la
síntesis es extramitocondrial, es decir que los procesos en cuestión están separados
hasta físicamente (tabla 1).

Tabla 1. Comparación de la oxidación de los ácidos grasos y su síntesis en mamíferos

Oxidación Síntesis
Localización mitocondria Citosol
Acarreador de Derivados de la CoA Proteínas transportadotas de acilos (PTA)
acilo
Unidades de Se realizan en etapas de 2 carbonos
carbono
Producto/ Sustrato Como resultado se Requiere un sustrato de 3 carbonos
obtiene un producto de (malonil CoA)
2 carbonos (acetil CoA)
Cofactores rédox NAD+, FAD NADPH
móviles
Organización de Complejo multienzimático formado por 2
enzimas Enzimas cadenas polipeptídicas que no pueden
independientes subdividirse sin pérdida de actividad.

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 Entonces, la síntesis de ácidos grasos es un proceso citosólico, reductivo (utiliza
NADHPH) y endergónico. Tiene lugar en el hígado, los adipocitos, y otras células como aquellas
de la glándula mamaria en período de lactancia.
Se utiliza como sustrato acetil-CoA y NADPH. A continuación analizaremos su origen.

Origen de ACETIL-CoA y NADPH:

 Acetil-CoA

El acetil-CoA se encuentra en el interior de la mitocondria y será transportado como citrato

hacia el citoplasma que es el lugar de síntesis de los ácidos grasos.
Puede provenir de:
-De la decarboxilación oxidativa del piruvato (convertido en acetil-CoA por el complejo
piruvato deshidrogenasa).
- De la degradación de cadenas de algunos aminoácidos que se transforman en acetil-
CoA.

Aclaración: Dentro de la mitocondria también se puede formar acetil-CoA como resultado de la

beta oxidación de ácidos grasos. Pero éste no puede ser utilizado en la biosíntesis puesto que
cuando la degradación es activa, la lipogénesis se encuentra inhibida y viceversa. Por ello las
moléculas de acetil-CoA derivadas de la beta oxidación de ácidos grasos no se utilizan para
su síntesis.

Dado que los ácidos grasos se sintetizan en el citosol a partir de acetil-CoA y que éstos se
producen en la matriz mitocondrial, es necesario que los acetatos activos sean transferidos al
exterior de las mitocondrias. La membrana mitocondrial interna no permite el paso del acetil-CoA,
siendo el citrato su principal vía de salida hacia el citoplasma. El citrato se forma en la matriz
mitocondrial en la primera reacción del CAT por acción de la citrato sintetasa; atraviesa la
membrana interna mitocondrial y en el citoplasma se escinde en acetil-CoA y oxalacetato por
acción de la citrato liasa con gasto de ATP (Fig. 1). En el citoplasma el oxalacetato se reduce a
malato, reacción catalizada por la malato deshidrogenasa (isoenzima de la que se encuentran
en el interior de la mitocondria, es decir son distintas enzimas pero catalizan la misma reacción).
El malato será entonces oxidado a piruvato por acción de la enzima málica con formación de
NADPH. El piruvato, a su vez, reingresa a la mitocondria. Allí el piruvato puede seguir dos
caminos según las condiciones reinantes en la célula: carboxilarse para dar oxalacetato (requiere
ATP) o convertirse en Acetil-CoA.
Debemos destacar que esta salida de citrato de la mitocondria supone un escape del ciclo
de Krebs, pero no produce un perjuicio energético para la célula, porque cuando la lipogénesis
está aumentada, la célula satisface sus demandas energéticas por otras vías (incluida la
glucólisis). Además aquellos tejidos en los que la lipogénesis es más activa (tejido adiposo e
hígado) las demandas energéticas no son elevadas, en contraposición a tejidos como el muscular
en el que hay una gran demanda energética pero la lipogénesis es mucho menos activa.

 NADPH

Se obtiene en el citosol a través de:

- La actividad de la enzima málica (fig 1) y
- La vía de las pentosas (en fig 1 parte superior).
El aporte de NADPH por la vía de las pentosas es el principal mecanismo de obtención de
potencial reductor (NADPH) en tejidos como el adiposo y el hígado, en donde la lipogénesis es
muy activa.
La glucosa cumple un papel muy importante ya que aporta sustratos y cofactores para la
síntesis de ácidos grasos.

44
Fig. 1

ETAPAS EN LA BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS

Podemos considerar que la biosíntesis de ácidos grasos se realiza en tres etapas:

1. La acetil-CoA de las mitocondrias es transportada al interior del citosol.

En estado de alimentación los ácidos grasos son sintetizados generalmente a partir de acetil-CoA
producido por el metabolismo de los carbohidratos en la mitocondria. Entonces esta molécula es
transportada hacia el citosol por el sistema de transporte de citrato como ya se vio anteriormente.

2. Una molécula de acetil-CoA es carboxilada para formar malonil-CoA. El malonil-CoA es

sustrato para las reacciones de alargamiento que extiende la cadena que se está formando. Esta
es la etapa regulada de la síntesis de ácidos grasos.

Formación de malonil-CoA por acción de la acetil-CoA carboxilasa

Es catalizada por la acetil-CoA carboxilasa. Esta enzima necesita energía en forma de ATP y
como grupo prostético a la biotina. Dado que produce la carboxilación del acetil-CoA, el
bicarbonato actúa como dador de dióxido de carbono y finalmente origina como producto malonil-
CoA.

45
 Esta reacción es la etapa reguladora clave de la síntesis de ácidos grasos.

3. El ensamble real de la cadena de ácidos grasos es catalizado en todos sus pasos por el
complejo multienzimático denominado ácido graso sintetasa. Este proceso requiere NADPH
como coenzima reductora.

COMPLEJO ÁCIDO GRASO SINTETASA

Descripción del complejo

Al parecer hay dos tipos de ácido graso sintetasa. El complejo presente en bacterias y
plantas difiere de los animales. En los mamíferos y las aves, el complejo está formado por dos
subunidades idénticas que funcionan en estrecha asociación (ver esquema en fig 2 a). Cada una
de las subunidades es una proteína multifuncional, ya que en la misma cadena polipeptídica se
encuentran siete enzimas y la proteína transportadora de acilos.
Una subunidad está compuesta de tres dominios globulares unidos por segmentos de
cadena al azar (fig. 2 a y b):
- El primer dominio, a partir del extremo N-terminal, es el sitio de ingreso de los sustratos
para su condensación. Contiene tres enzimas: acetil-transferasa, malonil transferasa y ceto-acil
sintetasa o enzima condensante. Esta última tiene en el sitio activo un resto cisteína cuyo grupo –
SH desempeña un papel importante en la síntesis.
- El segundo dominio es la unidad de reducción. Tiene tres enzimas: 3 cetoacil
reductasa, 3-hidroxiacil dehidratasa y enoil reductasa. Además, en este dominio se encuentra la
proteína transportadora de acilos (PTA o ACP) que posee 4’fosfopanteteína (vitamina ácido
pantoténico) como grupo prostético. La fosfopanteteína de la PTA fija acilos mediante enlace
tioéster a su grupo SH-. Los acilos quedan así “anclados” como en un “brazo móvil” que sirve de
soporte y paralelamente, se desplaza de una enzima a otra siguiendo la secuencia de reacciones.
- El tercer dominio es el sitio en cuál se libera el ácido graso formado sólo al final de la
serie de reacciones. Contiene una tiolesterasa o deacilasa.
Las dos subunidades de la ácido graso sintetasa están ubicadas de manera tal que la
“cabeza” de una enfrenta la “cola” de la otra (fig 2a).

Fig. 2 a. Esquema simplificado del complejo

ácido graso sintetasa. Éste es un dímero y cada
monómero está formado por un polipéptido que
contiene 7 enzimas y la proteína transportadora
de acilos (PTA o también del inglés ACP).

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 Malonil–S-CoA

Acetil–S-CoA DOMINIO 2

DOMINIO 1
DOMINIO 3
SUBUNIDAD
1 o PTA
Liberación de
Palmitato

SUBUNIDAD
2
Liberación de
Palmitato
DOMINIO 1
o PTA
DOMINIO 3
DOMINIO 2

Acetil–S-CoA
Malonil–S-CoA

Fig. 2 b. Esquema de la ácido graso sintetasa. El sistema está formado por dos subunidades
multifuncionales idénticas, enfrentadas y dispuestas en sentido inverso una con respecto a la otra.
El dominio 1 de cada cadena polipeptídica forma una unidad funcional con los dominios 2 y
3 de la otra (notar líneas punteadas).

Secuencia de reacciones:

Carga de los precursores:

Los ácidos grasos son sintetizados a partir de acetil-CoA y malonil-CoA siguiendo la transferencia
de estas moléculas como se describe a continuación:

a) Transferencia de acetato: Una molécula de acetil-CoA accede al sitio de ingreso en el

dominio 1 y la acetil transferasa transfiere el resto acetilo al sitio activo de la enzima
condensante, donde queda unido al grupo SH de ésta. Se libera CoA-SH.

b) Transferencia de malonilo: La malonil-CoA ingresa por el mismo dominio 1 que recibió el

resto acetilo. Por acción de la malonil transferasa o malonil-CoA transacilasa, el resto malonilo
es transferido al –SH de la fosfopanteteína de PTA en el dominio 2 de la subunidad vecina.
El resto malonilo, fijado por unión tio éster a la PTA, queda muy próximo al acetilo unido a la
enzima condensante de la otra subunidad.
-
OOC-CH2-COS-CoA +HS-PTA MALONIL TRANSFERASA -OOC-CH2-COS-PTA + CoA-SH
MALONIL-CoA
Malonil–S-CoA MALONIL-PTA

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Secuencia de reacciones cíclicas:
A continuación se detalla una secuencia de 4 reacciones por medio de las cuales se
ensambla una cadena larga de hidrocarburos del ácido graso (esquematizado a la izquierda). El
grupo acilo saturado producido durante estas reacciones se reciclan para volver a participar
como sustrato de otra condensación con un grupo malonil-CoA. Con cada vuelta la cadena de
acilo se incrementa en 2 átomos de carbono.
1. Condensación de acetilo con malonilo:
El carboxilo libre del malonilo se separa como CO2.
Inmediatamente se produce la unión del resto acetilo en la
posición que ocupaba el carboxilo perdido. El acetilo se
desprende del sitio activo de la enzima condensante, cuyo -
SH queda libre. El grupo metilo del acetilo será el –CH3
terminal del ácido graso.
El resultado alcanzado después de la condensación es
equivalente a la unión de dos restos acetato.
La unión del acetilo con el malonilo descaboxilado para
formar aceto-acetil-PTA es catalizada por la enzima
condensante o 3-cetoacil-PTA sintetasa.
ENZIMA CONDENSANTE
-
OOC-CH2-COS-PTA + CH3COS-ECOND CH3-CO- CH2-COS-PTA +
MALONIL-PTA ACETIL-ENZIMA CONDENSANTE ACETO-ACETIL-PTA
CO2
+ HS-ECOND
(ENZIMA CONDENSANTE LIBRE)

El aceto-acetil formado sigue unido a –SH de la

fosfopanteteína, que lo desplaza hacia la próxima enzima.
2. Primera reducción:
El aceto-acetil-PTA recibe dos hidrógenos en una reacción
catalizada por la 3-cetoacil reductasa o 3-cetoacil-PTA
reductasa, que cataliza la transferencia de hidrógenos de
NADP reducido para formar 3-hidroxiacil-PTA.
OH
CH3-CO- CH2-COS-PTA REDUCTASA CH3-CH- CH2-COS-PTA
ACETO-ACETIL-PTA 3-HIDROXIBUTIRIL-PTA

NADPH + H+ NADP
3. Deshidratación: el 3-hidroxiacil-PTA pierde una
molécula de agua en una reacción catalizada por la 3-
hidroxiacil dehidratasa. Se forma un acilo insaturado
entre los carbonos 2 y 3 (  2-enoil-PTA)
OH DESHIDRATASA
CH3-CH- CH2-COS-PTA CH3-HC=CH-CO S-PTA
3- HIDROXIBUTIRIL-PTA BUTENOIL(2)-PTA
H2O
4. Segunda reducción: El compuesto no saturado es
hidrogenado por acción de la enoil PTA reductasa, sexta
enzima del complejo que utiliza NADP reducido como
donante de hidrógenos. Se forma butiril-PTA.
H
 O REDUCTASA O
CH3-C = C- C S-PTA CH3-CH2 – CH2.-C S-PTA
H
BUTENOIL(2)-PTA
NADPH + H+ NADP BUTIRIL-PTA

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 A esta altura del proceso se ha formado un resto acilo saturado de cuatro carbonos. El
sistema no se detiene en ácidos de cadena tan corta, sino que continúa agregando segmentos de
dos carbonos hasta producir acilos de 16 carbonos (palmitato).
La adición de otros dos carbonos al resto acilo ya formado se inicia con la transferencia del
acilo de 4 carbonos al –SH del resto cisteína en la enzima condensante en la subunidad (sub)
opuesta. Por ejemplo, si la cadena en crecimiento estaba anclada en el dominio 2 perteneciente a
la sub 2, el acilo es transferido a la cisteína de la enzima condensante del dominio 1 de la sub 1.
El grupo –SH de la fosfopanteteína de PTA queda libre (sub 2, dominio 2) y a éste se une otro
malonilo que ingresó por la sub 1 dominio 1. La malonil transferasa lo transfiere al –SH de la
fosfopanteteína en la subunidad opuesta (sub 2, dominio 2). Mientras que en la etapa de
condensación de la primera ronda, la Acetil-CoA aporta 2 carbonos que serán los dos últimos de
la molécula creciente; en las rondas sucesivas, es la malonil-CoA la que contribuye con los 2
carbonos.
Entonces la síntesis continúa repitiendo el proceso a partir de la etapa de condensación-
reducción-deshidratación-reducción con el crecimiento de la acil-PTA. Las rondas de la síntesis
continúan hasta que se forma el palmitoil de 16C.

Fig. 3. Proceso global de la síntesis de palmitato. La cadena acilo

graso crece en unidades de dos carbonos cedidas por el malonato
activado con pérdida de CO2 en cada paso. Después de cada
adición de dos carbonos, las reducciones convierten la cadena en
crecimiento en un ácido graso saturado de cuatro, seis, ocho, etc.,
carbonos. El producto final es el palmitato (16:0).

Fig. 4. El palmitoil-PTA se libera por

hidrólisis catalizada por tioesterasa o
deacilasa. Luego, el palmitato debe ser
activado a acil-CoA antes de que pueda
proseguir otra vía metabólica (Fig 5).

49
 Fig 5.

La síntesis total de ácido palmítico exige recorrer siete veces el ciclo. La ecuación global de
esa síntesis es:
Palmitato
ACETIL-CoA + 7 Malonil-CoA + 14 NADPH + 14 H+ CH3 - (CH2)14 – COO-

+ 7 CO2 + 8 CoA-SH + 14 NADP+ + 6 H2O

Los 14 pares de hidrógenos necesarios para las etapas de reducción son cedidos por NADPH, de
modo que se requiere una fuente importante de esta coenzima reducida. La principal vía
metabólica productora de NADP reducido es la de hexosa monofosfato o vía de las pentosas,
razón por la cual los tejidos que sintetizan activamente ácidos grasos, como el hígado, la glándula
mamaria lactante, el tejido adiposo, etc., poseen también una activa vía de las pentosas. Ambos
sistemas son citosólicos, entonces no hay trabas al libre intercambio de NADP- NADPH entre las
dos vías. Otra reacción que aporta NADPH es la catalizada por la enzima málica en el sistema de
transferencia de acetilos al citosol.

REGULACION DE LA BIOSINTESIS:

La acetil-CoA carboxilasa es la enzima limitante de la velocidad del proceso. Puede ser

controlada a corto y a largo plazo.

REGULACION A CORTO PLAZO

 Regulación alostérica: La principal fuente de acetil-CoA utilizado en la lipogénesis es el

piruvato derivado de la glucólisis, éste se forma dentro de la mitocondria y sale al citoplasma
en forma de citrato, este citrato actúa como efector alostérico positivo cambiando la
conformación de la proteína en la región del grupo prostético (biotina). Además es controlada
en forma negativa, por el aumento de ácido palmítico activado (palmitil-CoA, indicado en
esquema como Acil-CoA, fig. 6).

50
Fig. 6

 Regulación por modificación covalente: A través de un mecanismo de desfosforilación,

controlados por una proteínquinasa dependiente de AMP cíclico y de una fosfatasa. La
insulina produce un aumento de la actividad enzimática ya que promueve su desfosforilación;
mientras que hormonas hiperglucemiantes como la adrenalina y el glucagón la inhiben ya que
provocan su fosforilación mediante una cascada de reacciones AMPC dependientes (fig. 7).

Fig. 7

51
REGULACION A LARGO PLAZO

El control a largo plazo se realiza produciendo cambios en la concentración de las enzimas

relacionadas con esta vía, directa o indirectamente. Estos cambios tienen que ver con variaciones
en la dieta o en la situación endócrina del individuo.
Ejemplos: el ayuno, una dieta rica en grasas o la diabetes, inhiben la lipogénesis disminuyendo la
actividad de las enzimas acetil-CoA carboxilasa y ácido graso sintetasa; mientras que la
realimentación, una dieta rica en hidratos de carbono o la insulina ejercen los efectos opuestos.

ELONGACION E INSATURACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS

 Elongación:

Como vimos, el producto principal de la ácido graso sintetasa es el palmitato. Pero los
eucariotas son capaces de sintetizar ácidos grasos más largos.
Para ello se producen reacciones de elongación por enzimas ubicadas en la cara citosólica
de la membrana del retículo endoplásmico (sistema microsomal) o bien por un segundo sistema
que funciona en la mitocondria.
Consiste en un ciclo de condensación-reducción-deshidratación-reducción con la diferencia
de que el dador de unidades de 2 carbonos es el acetil-CoA en la mitocondria o el malonil-CoA
cuando la elongación se lleva a cabo en los microsomas.

52
 Desaturación:
Los sistemas microsomales también pueden introducir dobles enlaces a acil-CoA de
cadena larga.

Por ejemplo: se inserta un doble enlace cis entre el carbono 9 y 10 por medio de una
oxidasa que usa oxígeno molecular y NADH:

Acil-CoA + NADH + H+ + O2 Enoil-CoA + NAD+ + 2 H2O

9- desaturasa

No debemos olvidar que los mamíferos carecen de enzimas para introducir dobles enlaces
entre los átomos ce carbono más allá del carbono 9 en la cadena de ácido graso, por lo tanto los
ácidos grasos poliinsaturados (con 2 o más dobles ligaduras) son ácidos grasos esenciales y
deben consumirse con la dieta.

53
SINTESIS DE TRIACILGLICERIDOS

Los acilglicéridos más abundantes en el organismo humano son los triacilglicéridos, que
pueden sintetizarse en casi todos los tejidos, pero se sintetizan con mayor eficacia en hígado y
tejido adiposo.
Los triacilglicéridos sintetizados en el hígado se utilizan principalmente para formar
lipoproteínas que luego se vuelcan a la circulación. Los triacilglicéridos sintetizados en el tejido
adiposo, en cambio, junto con los de origen exógeno son acumulados como reserva energética
del organismo. Esta acumulación es temporaria ya que, en condiciones normales, el tejido adiposo
está en continuo recambio, es decir se sintetizan y movilizan constantemente.
Los ácidos grasos que se utilizan para la síntesis de triglicéridos proceden de los lípidos
de la dieta o de la biosíntesis endógena.
Estos ácidos grasos deben ser activados a acil-CoA para poder participar en la
biosíntesis y la activación debe ocurrir en el mismo sitio donde van a ser sintetizados. Este
proceso estará catalizado por una tioquinasa o Acil-CoA sintetasa, a expensas de ATP y
coenzima A.

Ejemplo:

El otro sustrato necesario para la síntesis de los acilglicéridos es el glicerol activado como
glicerol-3-fosfato. Este puede formarse, en el tejido muscular y adiposo, como una desviación del
metabolismo de la glucosa (glicólisis) por reducción de la dihidroxiacetona fosfato por acción de la
enzima glicerol-3-fosfato deshidrogenasa.

El glicerol-3-fosfato también puede formarse por fosforilación directa del glicerol a partir
de ATP por acción de la glicerolquinasa:

Glicerol + ATP Glicerol-3-P + ADP

Esta enzima es muy activa en hígado, pero también está presente en riñón, intestino,
glándula mamaria durante la lactancia.
Según algunos autores, en el tejido adiposo se registra actividad de glicerolquinasa. Es
más, en los individuos obesos la enzima en este tejido está aumentada, lo que contribuye a un
mayor acúmulo de grasas. Sin embargo, otros autores no reconocen esta enzima en el tejido
adiposo.

54
 En el tejido muscular la glicerolquinasa está ausente y el glicerol-3-fosfato se obtiene a
partir de la dihidroxiacetona como vimos.
Una vez obtenido el glicerol-3-fosfato (fig. 9), es esterificado en los carbonos primario y
secundario por 2 acilos transferidos desde acil-CoA, para formar el compuesto 1,2-diacilglicerol-
fosfato, llamado ácido fosfatídico o fosfatidato. La enzima necesaria para la reacción es la
glicerolfosfato acil transferasa. Luego el ácido fosfatídico sufre hidrólisis catalizada por una
fosfatasa y es convertido en 1,2-diacilglicerol (fig. 10). Una nueva molécula de acil_CoA
transfiere otro acilo al diacilglicerol en enlace éster y se forma el triglicérido (fig. 10).
Estas enzimas de la síntesis de triglicéridos están ubicadas en el retículo endoplásmico
liso.

Fig. 9

55
Fig. 10

TEJIDO ADIPOSO

La función más conocida del tejido adiposo es la de albergar la mayor parte de las
reservas energéticas. Sus adipocitos están adaptados para almacenar (y liberar) ácidos grasos
bajo la forma de triglicéridos, reunidos en una gota citoplasmática única.
Como reservorio energético del organismo representa el 17% del peso al nacer, llegando al
15-20% en los varones adultos y 25-30% en las mujeres. Su exceso en la parte superior del
cuerpo se asocia con patología, especialmente metabólica.
Muchos factores como los nutritivos, metabólicos y hormonales regulan el metabolismo del tejido
adiposo.
La obesidad es una enfermedad crónica, polimorfa, de causa multifactorial caracterizada
por una excesiva acumulación de tejido adiposo. Más allá de su función de reserva energética, el
tejido adiposo es un verdadero órgano endocrino que según su localización fabrica y libera al
torrente circulatorio sustancias involucradas en el desarrollo de otras enfermedades,
esencialmente cardiovasculares y metabólicas.
Si bien hay casos especiales secundarios a medicamentos, trastornos genéticos, tumores o
enfermedades endócrinas, en la mayoría de los casos la obesidad responde a la combinación de
sedentarismo y malos hábitos alimenticios.
El aumento de triglicéridos en la sangre se conoce como hipertrigliceridemia y es un factor
de riesgo para enfermedad cardiovascular.

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