TABLA 24 Fortalezas de écidos y bases Tee "2 on = Debs Nii NH Deties HS ry Exc Gi4,c00" HCO, HCO Muy debit do en términos de la competencia por protones entre los compo- nentes de una solucién. El agua es un mejor competidor, es decir, tuna base mas fuerte que el ion cloruro, por lo que el HCI se diso- cia por completo. Por el contrario, el ion acetato es una base mas el agua, por lo que permanece en gran parte como lez de una solucién se mide por la concentracién de -Sgeno" y se expresa en términos de pH, pH = -logiHt’) donde [H"] es la concentraci6n molar de protones. Por ejemplo, tuna solucién que tiene un pH de 5 contiene una concentracién de iones de hidrégeno de 10-° M, Debido a que la escala de pH es Jogaritmica, un aumento de una unidad de pH corresponde a una disminuci6n 10 veces mayor en la concentracién de H’ (o un au- ‘mento 10 veces mayor en la concentracién de OFT). El jugo esto- macal (pH 1.8), por ejemplo, tiene casi un mill6n de veces la con- centracién de H’ en sangre (pH 7.4). ‘Una molécula de agua puede disociarse en un ion hidroxilo y un protén, H,0 — H’ + OH’. En agua pura, la.concentracién de ambos H’ y OH" es de aproximadamente 10°” M. El agua pura tiene un pH de 7.0 y desde que vemos el agua como el solvente estndar en el que se disuelven otras moléculas, es comiin referir seal pH 7 como ‘neutro". La mayorfa de los procesos bioldgicos son muy sensibles al pH porque los cambios en la concentracién de iones de hidrége- no afectan el estado idnico de las moléculas biol6gicas. Por ejem- plo, a medida que aumenta la concentraciGn de jones de hidrége- no, el grupo —NH del aminodcido arginina se capta protones para formar NHS, lo que puede interrumpir la actividad de la proteina completa, Incluso pequefios cambios en el pH pueden Impedir las reacciones biologicas. Los organismos y as eélulas {que comprenden estan protegidos de las fluctuaciones de pH por los tampones, compuestos que reaccionan con hidrégeno libre o jones de hidroxilo, esistiendo asf los cambios en el pH. Las solu- ciones tampén usualmente contienen un dcido débil junto con su base conjugada. La sangre, por ejemplo, estd tamponada por éci- do carbsnico y iones de bicarbonato, que normalmente tienen un pH sanguineo de alrededor de 7.4 HCO} + HY = HsCO, Newbie pe cco Sila concentracién de iones de hidrégeno aumenta (como ocurre , que esté justo debajo del carbono en la tabla periédica y también tiene cuatro electrones de capa externa (véase figura 2-1), es demasiado grande para que su ncleo con carga positiva atraiga los electrones de la capa exterior de los éto- ‘mos vecinos con fuerza suficiente para mantener unidas esas igrandes moléculas. Podemos comprender mejor la naturaleza de las moléculas bioldgicas comenzando con el grupo més simple de moléculas orgénicas, los hidrocarburos, que contienen solo ato- ‘mos de carbono e hidrégeno. La molécula etano (C3H,) es un hhidrocarburo simple ‘que consta de dos stomos de carbono en el que cada carbono est4 unido al otro carbono asi como a tres étomos de hidrégeno. ‘A medida que se agregan més carbonos, los esqueletos de las ‘moléculas orgénicas aumentan de longitud y su estructura se ‘vuelve més compleja. seoj6pI01a sejnapiow sey ap ezojeursey 2° + Scanned with CamScannerFIGURA 29 Colestero,cuya estuctra usta c6mo los étomos de cat- bone epresentados po las ckcuos negros) pueden former enlaces cove- estes con hasta cuato dtomos de earbonc. Como resultado, os tomo {e carbono se pueden uns ene si para formar los esqueletos de une va- Fiedad practcamontelimtads de molécuasorgénicas. La cadena princ al de carbono de une moléula de colesterol ncuye veto niles. que es caracersica de los esteoides (or ejemplo, estrégeno, testosterona cots, La moldcua de colesteal que se muestra aqut se cbuja como Lun modelo deesteras y bores que es ota forma en la cual e representa IBesvucture molecule IA 81 ap seDWIND Eazeq ser = ZOTNAJEVD Grupos funcionales Los hidrocarburos nose producen en cantidades significativas en Ja mayor de ls élulasvivas (aunque constityen la mayor par- te de los combustibles fésiles formades a partir de los restos de plantas y animales antiguos). Muchas de las moléculas orginicas que son importantes en biologia contienen cadenas de stomos de ‘arbono, como ls hidrocarbur, pro cieriosstomos de hidrége- ‘no son reemplazados por varios tupos funclonales, Los grupos fancionales Son agrupaciones particulares de tomas que a me- rudo se comportan como una unidad y dana las moléculas orgi- nlcas sus propiedades fisicas, reactividad quimicay solubilidad en solucién acuosa, Algunos de los grupos funcionales més co- runes se enumeran en la tabla 22. Dos de ls enlaces més comu- nes entre los grupos funcional son los enlaces éster, que se forman entre lo écidos carbonic y ls alcohols, y los enlaces ‘amide, que se forman entre los éidos carboxlicos y las aminas. La mayoria de los grupos en la tabla 2.2 contienen uno o més tomas electronegativos (N, P, Oy/o S) y hacen que as moléculas, ‘orgénicas sean mas polars, mis solubles en agua y més reactivas. Varios de estos grupos funcionales pueden ionizarse y cargarse TABLA 2-2 Grupos funclonales £ Hidroxlo Carboxlo os 0 negativamente. El efecto sobre las moléculas mediante Fsusttucion de diverse grupos fanlonles se demuestra fc mente. El hidrocarburo etano (CH,CH,) representado en la pig. na 39 es un gas t6xico e inflamable. SI se reemplaza uno de log hidrégenos con un grupo hidroxlo (OH) y Ia molécula (CH,CH,OH) se vuelve grato al paladar es alcohol etflico (0 eta. nol). Si se sustituye un grupo carboxllo (-COOF) y la molécula se convierte en Scidoacétco (CHCOOH), el ingredient de fur. te sabor del vinagre. Si se sustituye un grupo sulfhidrilo (SH) se formard CHjCH,SH, un agente fuerte y maloliente eil mercap- tano,utllzado por los bioguimicos en el estudio de reaccones enaimiticas, Una clasificacién de moléculas biolégicas por funcién Las moléculas orginicas que se encuentran comiinmente en las célulasvivas se pueden dividir en varias categorias segsin su fun- ‘ién en el metabolismo. 4. Macromoléculas. Las moléculas que forman la estructura Tlevana cabo las actividades de as elulas son moléculas enor mes y allamente organizadas lamadas macromoléculas, que Contienen de docenas a millones de stomos de cazbono, Debido a su tamafio y a las formas intrincadas que pueden asumir las macromoléculas, algunos de estos gigantes molecu- Tares pueden realizar tareas complejas con gran precisién y eficiencia, La presencia de macromoléculas, més que cual Gquier otra caraterstca, dota a los organismos de ls propie- ¢dades dela vida y los separa quimicamente del mundo inani- ‘mado. ‘Las macromoléculas se pueden dividir en cuatro catego- rias principales: proteinas, écidos nucleicos, polisacdridos y ciertos lipides. Los tres primeros tipos son polimeres compues- tos de un gran miimero de bloques de construccién de bajo peso molecular 0 monémeres. Estas macromoléculas estén Construidas a partir de mondmeros mediante un proceso de polimerizacién que se asemeja ala unin de vagones de ferroca- ruilen un tren (FIGURA 20), La estructura basica y la funcién de cada tipo de macromolécula son similares en todos los organismos. No es hasta que se observan las secuencias espe- cificas de los monémeros que componen las macromoléculas, individuales que se hace evidente la diversidad entre los orge- rismos, La localizacién de estas moléculas en varias estructa- rs celulares se muestra en una visin general en la FIGURA 241, . Los bloques de construccién de las macromoléculas. La mayo- ria de las macromoléculas dentro de una célula tienen una vida itil corta en comparacién con la propia cétula; con la in del DNA de la cétula, estos se degradan continua ‘mente y son reemplazados por nuevas macromoléculas. En consecuencia, la mayorfa de las cétulas contienen un suminis- tro (0 conjunto) de precursores de bajo peso molecular que estén listos para incorporarse en las macromoléculas. Estos incluyen azicares, que son los precursores de polisacéridos; aminoscidos, que son los precursores de las protefnas; nu clebtidos, que son los precursotes de dcidos nucleicos,y & dos grasos, que se incorporan alos ipidos. eof, fge be oe Aminado Fosfato Carbonito Suihidro Scanned with CamScanner» Ko FIGURA 2-40 Monémeros y polimeros plimeriza «© hidrésis 0} Los polsacérides,proteinas y dos nuceics consist en menémeros (subunl odes) urs por enlaces covelentes, Los monémers ibres simplemente no reeccionan entre s{ para converse en mecromolécuas Por el contri, ada monomeve se active primero mediante la unin a una molgcua ranspotacora que ayuda al monémero a reacconer quimicamente con el exemo dele mocromiécula en crecimiento. b) Una macromoiécula se desmonta por hiss de los enlaces que unen los monémercs. La hidrstsis es la dv Sién de un enlace por agua, Todas estas reaciones son eatalzades por enzimas expecticas. Cromatina enelnicleo Pared cellar ene coropast. Microtubuos Gi Proteina Di carota Bivico mow Ba FIGURA 2-1 Una visién general de los tipos de motécules bolégcas que componen vais estrucuras celles 3 Intermediarios metabélicos (metabolitos). Las moléculas en una lula tienen estructuras quimicas complejas y deben sinttizarse en tna secuencia paso a paso que comienza con materiales de patidaespecificos. En la célul, cada serie de reacciones quimicas se denomina via metabélica. La célula comienza con el compuesto A y lo convierte en el compuesto B, luego en el compuesto C, yas sucesivamente, hasta que se produce algin producto final funcional (como un bloque de ‘onstruccin de aminoscidos de una protein). Los compues- tos formados alo largo de las via que conducen alos produc- tos finales pueden no tener fancién per se y se denominan Intermedios metabsticos. Molécula de diversas funciones. Obviamente esta es una am- plia categoria de moléculas, pero no tan grande como se podria esperar; el grueso del peso seco de una clulaesté for mado por macromoléculas y sus precursoresdzectos. Las mo- Iéculas de diversas funciones incluyensustancias como vitami- nas, que funcionan principalmente como adyuvantes de las proteinas; ciertas hormonas esteroides o de aminoscidos; mo- Jéculas involucradas en el almacenamiento de energia, como ATP; moléculas reguladoras como el monofosfato de adenost- zna (AMP, monophosphate adenosine) cclico, y productos de ddesecho metabicos como la urea. REPASO 44. {Qué propledades de un dtomo de carbono son importantes paral vida? 2. Dibuja as estucuras de cuatro grupos funcionales diferentes, cCémo ateraria cada uno de estos grupos la solvbitdad de ‘una moiécula en el agua?’ a -s0p}69i019 sein29j0uw set ap ez Scanned with CamScanner2.6 Carbohidratos (meatless ons va» nee § mitphdetcl toner toca © tos funcionan principalmente como depésitos de energia quimica 3 como materials de consruccin duraderos paral construc ‘idn biol6gica. La mayoria de los azticares tienen la fSrmula gene tal (CHO). Los anieares de importanciaenel metabolisio ce lular tienen valores de m que van de 3 a 7, Los azicares que contienen tres carbons se conocen como trioses, los que tienen ‘uatro carbonos como tetrosas los que tienen cinco carbons co- ‘mo pentosas, los que tienen seis carbonos como hexosas y aquellos con siete carbonos como heptoss. La estructura de azticares simples (Cada molécula de azicar consiste en una columna central de éto- ‘mos de carbono unidas entre s{en una serie lineal por enlaces simples. Cada uno de los étomos de earbono de la cadena princi- pal esté unido a un tinico grupo hidroxilo, a excepcién de uno que porta un grupo carbonlo (C=O). Si el grupo carbonilo ests ubicado en una posicin interna (para formar un grupo cetona), cl azticar es una cetase, como la fructosa, que se muestra en la FIGURA 2-420). Si el carbonilo se encuentra en un extremo del aaticar, forma un grupo aldehido y la molécula se conoce como ‘aldosa, como se ejemplifica con la glucosa, que se muestra en la figura 2-12bf). Debido a su gran cantidad de grupos hidroxilo, los azticares tienden a ser altamente solubles en agua. ‘Aunque las formulas de cadena recta que se muestran en la figura 2-124.) son tiles para comparar las estructuras de varios azticares, los azticares que tienen cinco 0 mis carbonos reaccio- nan esponténeamente (figura 2-12¢) para producir una molécula cerrada o que contiene un anillo, Solo una pequefia fraccién de las moléculas de azicar en solucién se encuentran en la forma lineal de cadena abierta; el resto est en forma de anillo. La for- ‘ma lineal es bioquimicamente importante porque el grupo alde- hido al final de la cadena es reactivo y puede reaccionar con las proteinas, especialmente con la hemoglobina. Los pacientes con diabetes tienen niveles mis altos de azicar en la sangre y este azticar en su forma de cadena abierta reacciona con la hemoglo- bina para producir una hemoglobina modificada llamada hemog- lobina Alc, que a menudo se usa en andlisis de sangre para ras- pI] op seanuynd saseq sey + eoglucosa eoglucosa {rear el progreso dela diabetes. Reacciones similares de azucar en forma lineal con proteinas involucradas en el metabolismo del ccolesterol son una de las razones por las que la diabetes causa ‘enfermedades cardiacas, La forma de cadena abierta de los ani. ‘cares es, por tanto, muy importante en medicina, pero la gran, mayoria de los azuicares se encuentran en forma de anillo, y es en ‘esta forma que se usan como bloques de construccién para cons. ‘truir otros tipos de carbohidratos. Las formas de anillo de los az. cares generalmente se representan como estructuras planas (figy. ra 212d) que se encuentran perpendiculares al plano del pape| conla linea engrosada situada més cerca del lector. Los grupos H yy OH se encuentran paralelos al plano del papel, sobresaliendy por encima o por debajo del anillo del azsicar. De hecho, el anillo de azticar no es una estructura plana, sino que generalmente exis. teen una conformacién tridimensional que se asemeja a una sila (igura 2-12¢/f). Estereoisomerismo Como se sefaléanteriormente, un étomo de earbono puede tie. se con otros cuatro stomos. La disposicin de los grupos alrede- dor de un stomo de carbono se puede representar como en la FIGURA 230) con el crbono colocado en el centro de un tetae- dro y los grupos unidos proyectados en sus cuatro esquinas. La figura 2-130) representa una molécula de gliceraldehido, que es Ja inica aldotriosa. El segundo tomo de carbono del gliceralde hido estéligado a cuatro grupos diferentes (-H, ~OH, -CHO y =CH,OH). Silos cuatro grupos unidos a un tomo de carbona ‘son todos diferentes, como en el glceraldehido, exsten dos con- figuraciones posibles que no pueden superponerse entre si Estas dos moléculas (denominadas esterevisdmeros 0 enantiémeras) ie nen esencialmente las mismas reactividades quimicas, pero sus estructuras son imagenes de espejo (no como un par de manos hhumanas derecha e izquierda). Por convencién, la molécula se llama pgliceraldehido si el grupo hidroxilo del earbono 2 se pro yecta hacia la derecha,y el liceraldehido si se proyecta hacia la, iquierda (figura 2-130). Debido a que acta como un sitio de es tereoisomerismo, el carbono 2 se denomina tomo de carbono asinétrio. ‘A medida que la columna central de las molécula de azsicar aumenta en longitud, también lo hace el miimero de stomos de carbono asimétricos y, en consecuencia, el niimero de estereoiss- -meros. Las aldotetrosas tienen dos carbonos asimétricos , por tanto, pueden existir en cuatro configuraciones diferentes FIGURA eoglucosa oglucosa dglucosa {formacién del anito) (proyeccién de Haworth) (forma de sila) (forma de sila con esferas y barras) ’ » Q a ° D FIGURA 2-12 Las estructuras de azicares o) Féxmula de cadena recta de fructosa, una cetohexosa[cete, que indica que el carbonlo (amarillo, se local- 2a intermamente la hexosa porque consta de se's carbonas}.b) Formula de cadena recta de glucose, una aldohexosa (aldo porque el carbonlo estéubt- ado a nal de fa molécul}¢) Reaccién esponténea en la que la glucosa se converte de una cadena ablerta a un ano cerrado (un anilo de piranosa), 4) La glucosa se representa comnmente en forma de un anil plano (planar) que se encuentra perpendicular @ la pégina con laine engrosada stuada ‘ms cerca del lector y los grupos H y OH que sobresalen por encima 0 por debajo del ano. La base para la designacién a-Dglucosa se tata en la sk ‘Quiente seccién.e)La conformacion de la sila de la glucosa, que representa su estructura tidimensional con mayor precision que el anil plano de It te df) Un modelo de esteras y barra de la conformacion en sila dela glucose. Scanned with CamScannerGh CHO pear jaken CHOH CH,OH 9 FIGURA 2-13 Estereoisomerismo del gliceraldehido. c) Los custo grupos Unidos a un tome de carbon (etiquetados como o, by ocupan las cuatro esquinas de un tetreedro con el dtomo de carbono en su cent, b) El glceralcehido es la nica aldosa de tres carbons; su segundo étome de carbono esté unido @ cuatro grupos diferentes (H, OH, CHO y —CH,0H), Como resultado, el giceraldehico puede exstir en os configuraciones posibles que no son superponibes, sino que son imé- ‘genes especulares entre si, como se indica. Estos dos estereoisémeros (0 tenantcmeros) pueden dstinguese por la configuracén de los cuatro gru- os alrededor del tomo de carbono asimétrico (0 qual Las soluciones, {de estos dos isémeros rotan la luz polerizada en el plano en drecciones, ‘puestasy, por tanto, se dice que son dpticamente actives. c) Férmulas de cadena lineal de gliceraldehido. Por convencién, el isémero D se muestra con el grupo OH ala derecha, ie ge Ho HGH iH HoH ( ( = HOH von Hoe HOCH Gon Gaon Gon H,08 oErivesa —pTreosa. «= Treosa. «= Eirosa FIGURA 2-14 Aldotetrosas. Debido a que tienen dos étomos de carbone _asimétrics, las aldotetrosas pueden existr en cuatro configuraciones. 244). Del mismo modo, hay ocho aldopentosas diferentes y 16 aldohexosas diferentes. La designacién de cada uno de estos azui- ‘ares como D 0 se basa en la convencién sobre la disposicién de grupos unidos al dtomo de carbono asimétrico més alejado del aldehido (el carbono asociado con el aldehido se designa Cl). Siel ‘grupo hidroxilo de este carbono se proyecta hacia la derecha, la aldosa es un D-azticar; si se proyecta hacia la izquierda, es un Lazticar, Las enzimas presentes en las células vivas pueden distin- {air entre las formas Dy t de un azticar. Tipicamente, solo uno de los estereoisémeros (como D-glucosa y t-fucosa) es utilizado por las células. a oon ane : 4 : Hon g rochester z FIGURA 248 Formacién de une a-y Priranosa. Cuando g de glucose experimenta autoreaccion para formar un anilo de panos (es deci, un anilo de sels miembros). se generan dos esterecisomeros ‘Los dos isémeros estén en equibrio ente sia través Ge la forma de co ‘dena ableta de a molécul, Por convencin, la molécula es una a-prano+ sa cuando el grupo OH del primer carbono se proyecta debaj del plano el anil, y una f-pvanose cuando e grupe higroxo se proyects hac ribo, La reacein esponténea en la que una molécula de glucosa de cadena lineal se convierte en un anillo de seis miembros (pranosa) se muestra en la figura 2-124). A diferencia de su precursor en la ‘cadena abierta, el C1 del anillo tiene cuatro grupos diferentes y, por tanto, se convierte en un nuevo centro de asimetria dentro de Ja molécula de azticar. Debido a este dtomo de carbono extra asi- rético, cada tipo de piranosa existe como estereoisémeros a y B (FIGURA 2-15). Por convencién, la molécula es una a-piranosa cuando el grupo OH del primer stomo de carbono se proyecta 4) {enlace tipo 2 en la figura 2-17a). Los puntos de ramificacién con- tienen un azticar unido a tres unidades vecinas en lugar de a dos, ‘como en Jos segmentos no ramificados del polimero. El vecino adicional, que forma la rama, est unido por un enlace glucosid- co.a{l — 6) (enlace tipo 1 en la figura 2-172) El glucdgeno sirve como almacén de excedentes de energia uimica en la mayoria de los animales. Los muisculos esqueléticos hhumanos, por ejemplo, tipicamente contienen suficienteglucoge- no para alimentar alrededor de 30 minutos de actividad modera- da, Dependiendo de varios factores, el glucégeno tipicamente varia en peso molecular de aproximadamente uno a cuatro milo nes de dalton. Cuando se almacena en las élulas, el glucégeno esti altamente concentrado en lo que parecen ser grénulos irte- gulares y con tincién oscura en las micrografias electrénicas(Eigu- 22-17), derecha). ‘La mayoria de las plantas depositan su excedente de energia quimica en forma de almidén, que al igual que el glucégeno es también un polimero de glucosa. Las papas y los cereales, por ejemplo, consisten principalmente en almidén. El almidén es en realidad una mezcla de dos polimeros diferentes, amilosa y am lopectina, La amilosa es una molécula helicoidal no ramificada cuyos azicares estin unidos por enlaces a(t ~ 4) (figura 2-178), mientras que la amilopectina es ramificada. La amilopectina di- fiere del glucégeno por ser mucho menos ramificada y tener un patrén de ramificacién irregular. El almidén se almacena como grinulos densamente empaquetados, o granos de amidén, que es- tin encerrados en organelos unidos a la membrana (pldstdes) dentro dela célula de la planta {figura 2-176), derecha), Aunque los animales no sintetizan el almidén, poseen una enzima (amila- Sa) que lo hidroliza facilmente. CELULOSA, QUITINA Y GLUCOSAMINOGLU- CANOS: POLISACARIDOS ESTRUCTURALES. Considerando que algunos polisacéridos constituyen depésitos de energia fécilmente digeribles, otros forman materiales estruc- turalesresistentes y duraderos. El algodén y el lino, por ejemplo, consisten principalmente en eelulosa, que es el componente principal de las paredes celulares de las planta. Las telas de algo én deben su durabilidad a las moléculas de celulosalargas, no ramificadas, que se ordenan en agregados uno al lado del otro para formar cables moleculares [figura 2-170), panel derecho] que estin construidos idealmente para resstr las fuerzas de traccién AS (6 tensién). Al igual que el glucégeno y el almidén, la celulosa consistenieamente en monémeros de glucosa; sus propiedades difieren drésticamente de estos otros polisacéridos porque las ‘unidades de glucosa estén unidas por enlaces P(1 ~» 4) (enlace 3 ‘en la figura 2-17e) en ugar de enlaces a(1 —> 4). Irénicamente, los animales multicelulares (con raras excepciones) carecen de la en ima necesaria para degradar la celulosa, que resulta ser la mate- ria orginica mis abundante en la Tierra y rica en energia quim- ‘ca, Los animales que “sobreviven’ al digeri a celulosa, como las termitas y las ovejas, Io hacen al albergar bacterias y protozoos ‘que sintetizan la enzima necesaria, la celulasa. La celulosa es un componente importante de la fibradiettca, un término amplio, {ue incluye todos los polisacéridos que comemos que no pueden. ser digeridos por las enzimas humanas. [No todos los polisaciridos biol6gicos consisten en monéme- ros de glucosa. La qutina es un polimero no ramificado del azicat acetilghicosamina, que es similar en estructura a la glucosa pe- ro tiene un grupo acetil amino en lugar de un grupo hidroxilo ‘unio al segundo étomo de carbono del anill. soverpueaie * 9% cH,OH K OH HO. OH HHNCOCH, Nacetigucosamina La quitina se presenta ampliamente como material estructural entre los invertebrados, particularmente en la cubierta exterior de insectos, arafas y crustéceos. La quitina es un material resi tente, elistco y flexible, a diferencia de ciertos plisticos. Los in- sectos deben gran parte de su éxito a este polisacérido altamente adaptativo (FIGURA 2-8) ‘Otro grupo de polisacéridos que tiene una estructura més compleja son los glueosaminogiueanos (o los GAG). A diferen- cia de otros polisacétides, tienen Ia estructura ~A-B-A~B-, FIGURA 248 La qutina es el componente principal del esqueleto exter. ro de este saitamontes. FUENTE: Anthony BannistedGalle Imagesl© Corbis. Scanned with CamScanner46 donde A y B representan dos azicares diferentes. EI GAG mejor ‘pin e| ap se2jwnd s9seq 501 = z OIMAjsy esudiado es la heparina, que es secrelada por las elulas en los plmones y otros edos en respuesta ala lesidn tsula, La hepa rina inhibe la coagulacin de la sangre, evitando asi la formacién de cosgulos que pueden bloquear el flujo de sangre al corazén 0 Jos pulmones. La heparina logra esta hazafia al activar un inhib dor (antitrombina) de una enzima clave (trombina) que se requie- repara la coagulacién de la sangre. La heparina, que normalmen- te se extrac del tejido del cerdo, se ha usado durante décadas para prevent los codgulos de sangre en pacientes después de una ‘irugia mayor. A diferencia dela heparina, la mayoria de los GAG se encuentran en los espacios que rodean a las células, y su es tructuray funcin se analizan en la seccién 73. Lo polisacéridos mis complejs se encuentran en las paredes celulares de ls plan- tas (seecién 714). RePASO [££ 44. Nombre tres polisacéridos compuestas do polimeras de i= cosa, {Cémo se derencian estas macromoléculas unas de otras? 2.7 Lipidos Ls lipidos son un grupo diverso de moléculas biol6gicas no po- lares cuyas propiedades comunes son su capacidad para disolver- se en solventes orgénicos, como el cloroformo o el benceno, y su incapacidad para disolverse en el agua, una propiedad que expli ‘ca muchas de sus variadas funciones bioldgicas. Los lipidos de importancia en la funcién celular incluyen grasas, esteroides y fosfolipidos. Grasas Las grasas consisten en una molécula de glicerol unida por enl- ces étera tres écidos grasos; la molécula compuesta se denornina triacilglicerol (FGURA 2-190), también conocida como trglc do, Comeraremos considerando la estructura de los dcidos {grasos. Los écidos grasos son cadenas de hidrocarburos largas, no ramificadas con un tinico grupo carboxilo en un extremo (igura 2.198). Debido a que los dos extremos de una molécula de scido _gras0 tienen una estructura muy diferente, tambicn tienen distn- {as propiedades. La cadena de hidrocarburo es hidrofobica, mien- tras que el grupo carboxlo (COOH), que tiene una carga nega- tiva a pH fisioldgico, es hidroiico. Se dice que las moléculas que tienen ambas regiones hidrofdbica e hidrofiica son anfipéticas; tales moléculas tienen propiedades inusuales y bilégicamente importantes. Las propiedades de los dcidos grasos se pueden apreciar considerando el uso de un producto familar: el jab6n, ‘que consiste en Scidos grasos. En siglos pasados, los jabones se hracian calentando la grasa animal en un dleali fuerte (NaOH 0 KOH) para romper los enlaces entre los écidos grasos ye glicerol. Hoy en dia, la mayoria de los jabones se hacen sintéticamente. Los jabones deben su capacidad para disolver la grasa al hecho de que el extremo hidrof6bico de cada dcido graso puede incrustarse enla grasa, mientras que el extremo hidrofilico puede interactuar con el agua circundante. Como resultado, los materiales grasos se convierten en compleos (micelas) que se pueden dispersar con agua (FIGURA 2°20). Los dcidos grasos difieren entre sien la longitud de su cadena de hidrocarburos y la presencia 0 ausencia de dobles enlaces. Los ‘Scidos grasos presentes en las células generalmente varian en lor- gitud de 14 a 20 carbonos. Los dcidos grasos que carecen de dobles enlaces, como el écido estesrico (Figura 2198), se describen como saturados; aquellos que poscen dobles enlaces son Insaturados. Los écidos grasos naturales tienen dobles enlaces en la configura- «in cs. Los dobles enlaces (dela configuracin cs) Cola de acido graso Resto de heel ‘Aeeite de Enaza a FIGURA 249 Grasas ydcidos grasos. La estructura bésica de un tee ‘igicerol también lamaco trigleérdo o una grasa neuta).E resto ice {al ndicado en naar, estéunido por tes enlaces éster als grupos «arboxl de tes dcidos orasos cuyascolas estén indicadas en verde. 8 ‘Keido estarco, un éciéo grase saturado de 18 carbonos que es comin fen las grasas animales, Modelo de trestearata que rliona el espace. un tacigicerol que contene tes cedenas idence de dcido estesrico. 4 Modelo dl volumen completo del acete de linsza, un viacigicerl de tivado de semilas de Ino que contione tes didos grasos insaturedos {Gelc0sInoleco, olecoy nolénico) Los sos de insatureién que rod ‘cen dobleces en fa molécula estén incicados por las betas amarilo-ns- om a iciéna = enoposiciéna C=" fw H c cis rant producen dobleces en una cadena de écido graso. En consecuet™ ‘ia, cuantos més enlaces dobles poseen las cadenas de dcidos gr s0s, menos eficazmente pueden encapsularse estas cadenas la Scanned with CamScannerFIGURA 2-20 Los jabones consisten en écidos grasos. En este dibujo es ‘quamatico de una micela de jabén, las coins no poares de los des 972 05 se drigon hacia adenro, donde interctian con la materia grasa Ue se dsolerd Les cabezas cargadas negativamente se encuentran en ls {upericie do la micela, donde interactian eon el agua ereundante.L2s prteinas de membrana, que de igual forma tencen a ser insolubles en ‘3g, también se pueden solbilizar de esta manera mediante la exrac- Gon de membranas con detergentes. gas. Esto reduce la temperatura ala que se se licua un lipido que contiene cidos grasos. El triestearato, cuyos dcidos grasos care- cen de dables enlaces (figura 2199), es un componente comin de las grasas animales y permanece en estado s6lido muy por enci- ma de la temperatura ambiente, Por el contrari, la profusién de dobles enlaces en las grasas vegetales explica su estado liquido, tanto en la célula de la planta como en el estante del supermerca- do, y por ser etiquetados como “polinsaturados". Las grasas que son liquidas a temperatura ambiente se denominan aceltes. La figura 2-194) muestra la estructura del aceite de linaza, un lipido allamente volitil extraido de las semillas de lino, que permanece Jiguido a una temperatura mucho mas baja que el tristearato. Las srasas sdlidas, como la margarina, se forman a partir de acetes vegetales insaturados mediante la reduccién quimica de los do- bles enlaces con étomos de hidrégeno (un proceso denominado Ihidrogenaciin). El proceso de hidrogenacién también converte algunos de los dobles enlaces cis en dobles enlaces trans, que son tectos en lugar de torcidos. Este proceso genera grasas parcial- ‘mente hidrogenadas o trans. Comer grasas frans aumenta el res- 0 de enfermedades del corazin, y las grasas trans artfciales ahora estan prohibidas en varios paises, con otras grasas se estd considerando tomar medias similares. ‘Una molécula de grasa puede contener tres écidos grasos idénticos (como en la figura 2-19¢), 0 puede ser una grasa mixta, ‘que contiene mas de una especie de écido graso (como en la figu- 14 2-194). La mayorta de las grasas naturales, como el aceite de olivao Ta grasa detea, son mezclas de moléculas que tienen dife- rentes especies de dcidos grasos, Las grasas son muy ricas en energia quimica; un gramo de grasa contiene més del doble del contenido de energ{a de un gra- ro de carbohidratos (por las razones discutidas en la seccién 3.9). Los carbohidratos funcionan principalmente como una fuente de energia disponible a corto plazo, mientras que las reser- ‘vas de grasa almacenan energfa a largo plazo. Se estima que una persona de tamafio promedio contiene aproximadamente 0.5 kr logramos (kg) de carbohidratos,principalmente en forma de glu- ‘geno, Esta cantidad de carbohidratos proporciona aproximada- ‘mente 2000 keal de energia total. Durante el curso de un ejrcici extenuante, una persona puede pricticamente agotar la reserva total de carbohidatos de su cuerpo. En contrast, la persona pro- ‘medio contiene aproximadamente 16 kg de grasa (equivalente a 144 000 keal de energia), y como todos sabemos, puede levar ‘mucho tiempo agotar nucsira reserva de este material. Debido a que carecen de grupos polares, las grasas son extre- ‘madamente insolubles en agua y se almacenan en las células en forma de gotas de lipides secos. Debido a que las gotas de ipidos no contienen agua como Io hacen los grénulos de glucdgeno, re- presentan un combustible de almacenamiento extremadamente coneentrado. En muchos animales, las grasas se almacenan en. células especiales (adiocitos)cuyo citoplasma est leno de una 0 ‘unas pocas gotas de lipides grandes. Los adipocitos exhiben una capacidad notable de cambiar su volumen para acomodar canti- dades variables de grasa. Esteroides Los esteroides se construyen alrededor de un caracterstico es- {ueleto de hidrocarburo de cuatro anillos. Uno de los esteroides ‘mas importantes es el colestel, un componente de las membra- ‘nas de las células animales y un precursor para la sintsis de va- ras hormonas esteroides, como la teststerona, la progesterona Y el estrigeno (FIGURA 224), El colesterol esté ausente en gran parte de las células vegetales, por lo que los aceites vegetales se consideran “libres de colesterol", pero las células vegetales pue- den contener grandes cantidades de compuestos relacionados. Fosfolipidos La estructura quimica de un fosfolipido comin se muestra en la FIGURA 222. La molécula se asemeja a una grasa (triacilglicerol), ‘pero tiene solo dos cadenas de dcidos grasos en lugar de tres; es ‘un diacifglicrol, El tercer hidroxilo de la cadena principal de glice- rol se une covalentemente a un grupo fosfato, que a su vez se une covalentemente a un pequefio grupo polar, como la colina, como Oty on oh Oty oy “ on ro Colet a Oty Oa = Testostrona i Ho Estégeno estucture deo exteodes, Toss estes com- paren el exqueletobésico de cuatio anil, Les lerencias aparentemen- te menores en la estructura quimica enze el colesterl la testosterone y fl estrogeno generan profundas cferenciasbllégicas. sopian + cz Scanned with CamScannerepIAG| ap sea}UyNb sas0q sey = z OTNAJavD Fostato Colna Grupo de Columna central Cadenas de cabeza polar de glceral dcido graso FIGURA 2.22 E fosfolipid fosfatidilolina. La moléculaconsiste on una cadena principal de glierol cuyos grupos hidraulo estan unidos covalen- temente a dos écidosgrasos y un grupo fosfato. El fosfto cargado ne- jelvamente también ests uniga a un pequefo grupo de colina éon carga Postiva El extremo de la molécula que cortiene la fstoricolina es hic: fico, mientras que el extremo opuesto, que consste en a cola de Scido ‘91880, es hidrofebico. La estructura yfuncion ce fostataicoina y clos fostoipides se ciscuten en detalie en a seccion 4.2 ‘se muestra en la figura 2-22. Por tanto, a diferencia de las mole cculas de grasa, los fosfolipidos contienen dos extremos que ti. rien propiedades muy diferentes: el extremo que contiene el gry. po fosfato tiene un carscterclaramente hidrofilico; el tro extrem compuesto por las dos colas de acidos grasos tiene un carscter Iuynb sasee FIGURA 2-30 La hélice alfa. Le trayectoiahelicoldal alrededor de un ‘ee central tomada por la cadena principal del polipéptido en una regién {e alpha hélice. Cada wueta completa (260% dela héice coresponde 36 residuos de aminodcides. La distancia alo largo del ele eve los resl- {duos adyacentes es 15 A. b) La disposicién de los étomos de la cadena brincipal de la hélice ay los enlaces de hidrSgeno que se forman entre los aminoSeidos. Debido a la rotacién helicolda, ls enlaces peptcicos de ‘cada cuarto aminodcido se acercan mucho. El enfoque del grupo carbon- lo (C=0) de un enlace peptiico al grupo imino (HN) de otro enlace Pepticico da como resultado la formacién de enlaces de hidrégeno entre ‘lls. Los enlaces de hideSgeno (barra de color naranje) son esencial- ‘mente paraelos al eje del clndro y mantienen unides las vuelas de la ca- dena. -FUENTE: Hustraciones a, ), ving Gels, Imagen de la Coleccién Irving Gelshinstruto Mésico Howard Hughes. Derechos propiedad de HHMI Reproducida con autorzacisn. cipal de cada segmento de polipéptido (0 cadena P) en ung limina P adopta una conformacién plegada o plisada (igang 2-314). Al gual que la hélicea, la Limina también se caractering por una gran cantidad de enlaces de hidrégeno, pero estos estin brientados perpendicularmente al ee largo de la cadena polipep. Y se proyectan desde una parte de la cadena a otra (figura 2-318) Los filamentos de una limina P se pueden disponer pare lelos entre si, con filamentos vecinos que corren en la misma di, recciin,o antiparaelos, con los filamentos vecinos corriendo en direcciones opuestas. La figura 2-318) muestra una hojaB antipa- ralela, Al gual que la hélie a, la hoja también se ha encontrady ‘en muchas proteinas diferentes. Debido a que las cadenas estin ‘muy extendidas, la limina B resist las fuerzas de traccin (en- sin) La seda esté compuesta de una proteina que contiene ung gran cantidad de lémina B; se cree que las fbr de seda deben 5 fortaleza a esta caraceristica arquitectSnica. Sorprendente mente, una sola fibra de seda de arafa, que puede ser un décimo del grosor de un cabello humano, es més 0 menos cinco veces més fuerte que una fibra de acero de peso comparable. ‘Aquellas partes de una cadena polipeptidica no organizadas en una hélice « o una Kimina f pueden consistir en bisagras,g- ros, bucles 0 extensiones en forma de dedo. A menudo, estas son las porciones mas flexibles de una cadena polipeptidica y ls - tios de mayor actividad biol6gica. Por ejemplo, las moléculas de anticuerpos son conocidas por sus interacciones especifcas con otras motéculas (antigenos); estas interacciones estin mediadas por una serie de bucles en un extremo dela molécula de anticuer- po (véanse las figuras 17-15 y 17-16). Los diverso tipos de estruc turas secundarias se representan mas sencillamente como se muestra en la FIGURA 2-32: las hélices a se representan median te cintas helicoidales, las cadenas como flechas aplanadas y los segmentos de conexién como cadenas mas delgadas. a » FIGURA 21a hola . 0} Cada polipéptido de una lsmina Padopta una conformacin extencida paro plsada denominada una cadena B. Los ple ‘es resuton de a ubleacion de os carbonos a por encima y por debalo Sel plano del ldmina Las eadenaslateraes sucesivas (grupos Ren ff ‘470 30 proyectan hacia era y hacia abajo desde la cotumna cena > ‘stance alo largo de eje entre os residvos adyacentes es de 35 A.) Una lémina consiste en un nimero de cadenas que estén parallas entre sly se unen enve s{ mediante une matiz regular de enlaces de i- arégeno ene los gtupos carbonilo@ mina dela cadenas principales ve ings. Los segmentos vecios dela codeno principal el polpépiso PU den estar paralelos (en la misma direccién N-terminal » Ctermina) @ antparaelo (ens dreccion N-terminal puesta ~» Cerrina) Fuewe:b:lustacién, ving Geis. Imagen de la Coleccén ving Gel! Instituto Mécieo Howard Hughes. Derechos propiedad de HM Reproducida con atorizacion. Scanned with CamScannerFGURA 2:32 Un modelo de cinta de ibonucleasa. Las regiones a hét- esse representan como espiaes y ts eadenas f como cntas eplanedes on tas lechas que indican la direccién Netminal C-terminal del poi pptide. Aquelos segmentos dela cadena que no adoptan una estructura Secundarie regula es dec, una héice alpha o Una cadena beta consi ten prncpaimente en Bucs y gios. Los enlaces letra se muestan Fuenre: Dibujado a mano por Jane S. Richardson. rePase | 4. £21200 se bferencion as propiedades de una néice ade sna cadena {come son sists? 240 éstructura ter ria de las proteinas El siguiente nivel por encima de la estructura secundaria es la es- tructua terciaria, que describe la conformacién de todo el pol- péptido, Mientras que la estructura secundaria se estabiliza prin- cipalmente por enlaces de hidrégeno entre étomos que forman los enlaces peplidicos de la cadena principal, la estructura terciara se ‘estabiliza mediante una matriz de enlaces no covalentes entre las cliversascadenas laterales de la proteina, La estructura secundaria se limita en gran medida a un pequefio nimero de conformacio- nes, pero la estructura terciaria es précticamente ilimitada. ‘Laestructura terciaria detallada de una proteina generalmen- te-se determina usando la técnica de etistalografia de rayos X. Enesta ténica (que se describe con més detalle en las secciones 3.6y 18.16), un cristal de la proteina es bombardeado por un rayo delgado de rayos X y la radiacién es dispersada (difractada) por los eletrones de los étomos de la proteina y pueden golpear un detector sensible a a radiacién, formando una imagen de man- has, como las dela FIGURA 2:33, Estos patrones de manchas no muestran directamente la estructura de la proteina, pero los pro- ‘gramas de computadora basados en las matemstica de la difrac- ‘én pueden usarse para derivar la estructura responsable de producir el patrén, La estructura terciaria también puede deter- minarse por resonancia magnética nuclear espectroscépica (NMR), un método en el que las proteinas en solucién se colocan en un potente campo magnético y se sondean con ondas de radio para producir un espectro (FIGURA 2-340) que proporciona infor rmacién sobre las distancias entre los étomos, Al igual que con la cristalografia de rayos X, el espectro en sino muestra dtectamen- te la estructura de la proteina, pero los programas informticos pueden derivar las estructuras con mayor probabilidad de dar el FIGURA 2:33 Un patrén de ftacién de rayos X de mloglobina. Epa {ug de manches se produce cuando Un haz de rayos Kes diractado por los somos en el esta de proteina, causanco que los rayos X golpeen la pelicula en sitos especifees. La informacién dervada de la posicén yla Intensidad (oscuridad) de ls puntos se puede utiizar para calcula las po- scones dels dtomas en a proteina que ciacta el haz fe que leva 8 estucturascompleas como la que se muestra ent fgura 2-35. FUENTE: Cortes’ de John C. Kendrew. espectro observado (figura 2-342). Los dos métodos, la crstalo- {grafia de rayos X y la NMR, tienen diferentes fortalezas y debilt- dades: a crstalogrfia de rayos X puede proporcionar estructuras dde mayor resolucin para proteinas més grandes, pero estélimi- tada por la necesidad de obtener cualquier proteina para formar cristales puros. La NMR no requiere cristalizacin, puede propor- cionatinformacién sobre cambios dindmicos en la estructura de 1a proteina y puede revelar répidamente los sitios de unién del férmaco en una proteina, pero el método se vuelve cada vez mis dificil de aplicar a medida que aumenta el tamaio de la proteina. ‘Durante muchos afos se presumi que todas las proteinas te- ‘an una estructura tridimensional fj, que le daba a cada proteina sus propiedades tnicas y funciones especifcas. Fue una Sorpresa descubrir en la titima década que muchas proteinas de organis- ‘mos superiorescontienen segmentos considerables que carecen de tuna informacin definida. Ejemplos de proteinas que contienen «estos tipos de segmentos no estructurados (0 desondenados) se pue- den ver en los modelos de la proteina PrP en la figura 1 dela pigi- ra 63 y la cola de ls histonas nla figura 12-13). Las regiones desordenadas en estas proteinas se representan como lineas pur- teadas en las imégenes, transmitiendo el hecho de que estos seg- ‘mentos del polipéptido (como trozos de espagueti) pueden ocupar muchas posiciones diferentes y, por tanto, no se pueden estudiar mediante cristalografia de rayos X. Los segmentos desordenados tienden a tener una composicién de aminoicidos predecible, sien ‘do enriquecidos en carga y residuos polares y defcientes en resi ‘duos hidrofébicos. Es posible que se pregunte sila proteinas que carecen de una estructura completamente definida podrian part- Cambios dindmicos dentro de las proteinas Aunque las estructuras de erstalografia de rayos X 5 Iles exquisitos, son imagenes estaicas cong: Las proteinas, por el contrario, no son est son capaces de movimientos interno: cans nas son, en otras palabras, mo Debido a que son objetos pequen: proteinas pueden verse muy inl entorno. Las fluctuaciones aleatorias a pequeria escala en la dis posicién de los enlaces dentro de una proteina erean un movi ‘iento térmico incesante dentro de la molécula. Las téenicas es pectroseépicas, como la resonancia magnética nuclear (NMR), pueden controlar los movimientos dindmicos dentro de las pro- teinas y revelan cambios en los enlaces de hidrégeno, movimien- tos ondulados de cadenas laterales externas y la rotacion completa, de los anillos aromaticos de los residuos de tirsina y enilalanina sobre uno de los enlaces simples. El papel importante que tales ‘movimientos pueden desempefar en la funcién de una proteina se ilustra en los estudios de la acetilcolinesterasa, la encima res- ponsable de degradar las moléculas de aceticolina que se dejan tras la transmisin de un impulso de una célula nerviosa a otra Geccidn 4.18). Cuando la estructura tercaria de la acetilcolineste- rasa se revel6 por primera vez mediante crstalografia de rayos X, no habia una via obvia para que las moléculas de acetilcolina in- ‘gresaran en el sitio catalitco de la enzima, que estaba situado en el fondo de una garganta profunda en la molécula. De hecho, la estrecha entrada al sitio fue completamente bloqueada por la pre- sencia de varias cadenas laterales de aminodcidos voluminosos. Usando computadoras de alta velocidad, los investigadores han sido capaces de simular los movimientos aleatorios de miles de ‘tomos dentro de la enzima, una hazafia que no se puede lograr usando técnicas experimentales. Estas simulaciones de dinmica molecular (MD) indicaron que los movimientos de las cadenas Iaterales dentro de la proteina conducirian ala apertura y cierre répidos de una “puerta” que permi jue las moléculas de ace- tilcolina se difundieran en el sitio catalitico de la enzima (FIGU- RA 238). La estructura cristalografica de rayos X de tna protefna (es decir, su estructura cristalina) puede considerarse una estructu- 1a promedio, o “estado fundamental". Una proteina puede expe- rimentar excursiones dindmicas desde el estado fundamental y asumir conformaciones alternativas que son accesibles en base a la cantidad de la energia que contiene la proteina. Los movimientos predecibles (no aleatorics) dentro de una Droteina que se desencadenan por la unién de una molécula es- FIGURA 2:39 Movimientos dindmicos dentro de la enzima aceticoinest. fsa Uno poreign dela enzima se representa aqui en dos conformaciones {Gieventes una conformacién cerrada (zquierda) en a que la entrada nico ests bloqueada por la presencia de anills arométices que ‘e las cadena laterales de residuos de tiosina y feral. ra en moraco) y 2) una conformacién abierta(derecha ents aromaticos de estas cadenas laterales se han salido del ca, endo I "puerta" para permit que las motéculas de aceticotng esto cataltico, Estes imégenes se construyen utlizando pro: + informatieas que tienen en cuenta una gran cantidad de informa. bie los atomos que componen la molécula, includes las longitudes os sngulos de enlace, atracciény repulsion electrostticas, Van der Waals, te. Al usar esta informacion os Investigadores pueden simular les movimientos de los dversos tomas en un petiodo corto, lo que proporciona imagenes de las conformaciones que la ina puede asumic Se puede encontrar una animacién de esta ima- '9¢n en a web en httpvimceammon.uesd edu FUENTE: Contes do J. Andrew Mecammon, pecifica se describen como cambios conformacionales. Los cambios conformacionales tipicamente involucran los movimien- tos coordinados de varias partes de la molécula. Una compara- cin de los poipéptidos representados en las figuras 3a) y 38) de 1a pigina 69 muestra el cambio conformacional dramético que se produce en una proteina bacteriana (GroEL) cuando interactia con otra proteina (GroES). Prdcticamente todas las actividades en las que participa una proteina se acompafian de cambios conformacionales dentro de a ‘molécula (véase http://molmovdb.org para ver ejemplos). El cam- bio conformacional en la proteina miosina que ocurre durante la contraccin muscular se muestra en a figura 9-52. En este caso, la tunidn de la miosina a una molécula de actina conduce a una rota cin pequefia (20°) de la cabeza de la miosina, lo que da como resultado un desplazamiento de 50 a 100 A del filamento de actina adyacente. La importancia de este evento dindmico se puede apreciarsise considera que los movimientos de su cuerpo resultan del efecto aditivo de millones de cambios conformacionales que tienen lugar dentro de las proteinas contréctiles de sus miisculos. REPASO 44. FuenTE:o) De wewwesb org; iustracién ving Geis. Imagen delving ‘Ges reproducide con permiso de AAAS, Coleciinfsttuto Médico Howard Hughes. Derechos propiedad de HHMI. Repreducida con autor 20. Perutz de la Universidad de Cambridge en 1959 fue uno de los 58 primeros hits ene estudio dela biologia molecular. Peru de- ‘mostré que cada ino de los cuatro polipptidos de globina de una tolécula de hemoglobina tiene una estructura terlria similar @ Ja mioplobina, un hecho que sugirefuertemente que las dos pro- teinas habian evolucionado a partir de un poipéptido ancestral comiin con un mecanismo de unin a comin. Perutz también omparé la estructura de las versiones oxigenaday desoxigenada dela hemoglobina. Al hacerlo, descubri quela unin del oxige- no estaba acompafiada por el movimiento del stomo de hierro ‘ido mas cerca del plano del grupo hem. Ese cambio aparente- ‘mente intrascendente en Ia poscin de un solo tomo proved tuna hélice a a Ia que ests conectad el iero, que as Ver con- djo a una serie de movimientos eada vez mis grandes dentro y entre las subunidades. Este hallazgo revelé por primera vez que las fancionescomplejas dels protenas se pueden levar a cabo mediante pequeie cambios en su conformacin, soujaioud S01 ap eveussyen> exmannsa + 1k Interacciones proteina-proteina Aunque la hemoglabina consta de cuatro subunidades, todavia se considera una sola proteina con una sola funcién. Se conocen ‘muchos ejemplos en los que diferentes proteinas, cada una con. tuna funcién especifica, se asocian fiscamente para formar un complejo multiproteico mucho mas grande. Uno de los prime +03 complejos multiprotecos que se descubrieron y estudiaron fue cl complejo pirwvato deshidrogenasa de la bacteria Escherichia cli «que consta de 60 cadenas polipeptiicas que consituyen tres en- mas diferentes (IGURA 241). Las enzimas que componen este complejo ctalizan una serie de reacciones que conectan dos vias retabslicas, a gluciisis y el ciclo de TCA (véase figura 5.7) Debido a que las enzimas estin tan estrechamente asocadas, el producto de una enzima puede canalzarse directamente ala sk fuiente enzima en la secuencia sin dlurse en el medio acuoso de Ia célula Los complejos multiproteicos que se forman dentro dela Jula no son necesariamente conjuntesestables, como el complejo piruvato deshidrogenasa. De hecho, la mayoria de las proteinas {nteractian con otas proteinas en patrones altamente dinsmicos, asoclindosey dsocisndose dependiendo dela condiciones den- tro de la célula en cualquier momento dado. Las protenas que ineractian tienden a tener superfcies complementarias. A me- rnudo, una porcion proyecada de una moléculaencaja en un bol silo dentro de su compatiero, Una vez que las dos moléculas han FIGURA 241 Piuvato deshidrogenssa: un complejo multipretelco.o) Reconstuccin tisiensional del subcomplejo baterino prwato desni- ‘rogenesa EIE2 determinado por mieroscopa eleccnica. Su masa mole ular es de milones de datones.6) Esuuctura molecular de complejo piruvoo ceshidrogenasa deerminade pote juste dels estructura cs- {alias de as proteins do ls suburidades en la estructura @ gran escala| jbrervada en el microscopo elecrénico El niceo del complejo consiste fen moléeulas de dhirospol acettransteasa (verde), Tetrémeros de pru- ‘oto deshidrogenase (azul forman ura capa exterior atededor del nileo. Er complejo completo de prwato deshicregenasa contiene una tercera proteina que no Se resuelve aquy es ain més grande, FuenTE; Tomada de Jacqueline Mine, eto. Enbo J 200221588798 Scanned with CamScannerliza me {80 entrado en contacto cereano, su interaccion se & teenlaces no covalentes Elabjeto de color rejizo en la FIGURA 2-426) se llama dominio ‘SHB, y se encuentra como parte de mais de 200 proteinas diferen- tes involucradas en la sefalizacisn molecular. La superficie d dominio SH3 contiene “bolsas”hidrofsbicas poco profundas que ‘se llenan por “perillas” complementarias que se proyectan dessle ‘otra protein (Figura 2-424) Se ha identificado un gran mero de dominios estructurales diferentes que, como SH3, actin €o- mo adaptadores para mediar interacciones entre proteinas. En ‘muchas ¢3805, as interacciones proteina-proteina se regulan me- dliante modifcaciones, como la adicién de un grupo fosfato a un aminascido clave, que acta como un interruptor para activ ddesactivar la capacidad de la proteina para unirse a una prot asociada, A medida que se descubren actividades moteculares ca- dda vez mis complejs, a importancia de las interacciones entr proteinas se ha vuelto cada vez mas evidente. Por ejemplo, proce- 0s tan diversos como la sintesis de DNA, la formacion ele ATP y cl procesamiento de RNA se logran mediante “miquinas molec lares" que consisten en un gran muimero de proteinas que interac tan, algunas de las cuales forman relaciones estables y otras relaciones transitorias, Se han purificado varios cientos decom: plejos proteicos diferentes en estudios a gran ese dura. cone 2p seomyre sesea en « ZONED sobve leva » ‘Figura 2-42 Interacciones proteins-proteine. Un modelo que tustra las supericies molecuares complementaras de partes de dos poteinas ‘ve Interaction La molécula de color rjz0 es un dominio SH3 dea ena. sma PK, cuyfuncion ge analiza en el captul 1, Este domino se une ‘especfeamente a una vareded de péstices que contenen proina, como ol que se muestra en el modelo de lenada de espacio en a pace supe- ‘or de ia gua, Los rests de polina en el péptido. que se austan en balsas ncrotsbicas en la supercede la enzima estinindcados. La ca- ‘dena principal polpeptcica del péptida es de color mail, y ls cade ‘as laterales ton de color verde.) Modelo esquematico de a interaccion ‘entre un dominio SH3 y un peptide que muestra la manera en que ciertos residuos de peptidase justan en bolsashirofébeas en el dominio SHS. Fut: Tomada de Hongtao Yu y Stuart Setveter, Ce 1994:76:940, con ‘ermiso de Evie Conesia de Hongtao Yu y Stuart Schreiber. REPASO | a eae escrito re a estructura puma, secundara, teria y euaternaia 242 Plegamiento de las proteinas La elucdacin dela estructura terciaria de la mioglobina a fines die la dada de 1950 condyjo a una apreciacin de la comple. dal de argue deb tins, De nme sug wn sunta important: 20m surge una organizacin tan comple, Pda yatta cml ula? La primera dea de est role tna comené con una observacin fortuita en 1956 por Christian ‘Anfinsen en ls Intitutos Nacionales de Salud. Anfinsenestaby ‘estudiando las propieaes del ibonueleasa A, una pega en. zima que consist en una sola cadena polipeptidica de 124 amino. Cidos con evatro enlaces disulfuro que unen varias partes de ly ‘cafena, Ls enlaces dsularo de una proteina tipicamente se rom- pen (redacen) meant la adicin de un agente reducto, como e frercaptocanol, que convierte cada puentedsulfuro en un par de fraps slhirilo (SH) (ase dibujo, p. 50). Para que todos ls fenlacesalslfuro sean accesibles para el agente rector, Anfinsen {scubri que la molicula tenia que desplegase parcalmente en primer lagae. El desplegue o a desorganizacién de una proteina Se enomina desnaturalizaelén, y puede ser provocada por una ‘area de agentes, inchidos ls detengentes,disolventesorgini- {o, raacin, calor y compuestos como la urea y el cloruro de "snidina,texis os cuales interfere con ls diversas interaccio fs qu estabzan I estructura teciaria de una protein. Cuando Anfinsen tats las moléeulas de ribonucleasa con smercaptoctanol y urea concenteada, descubri que la preparacin perio toda su activa enzimatica, To que se esperaria si as mo- Ieculas de proteina se hubieran desplegado por completo. Cuando elimi la urea y el mereaptoetano! de la preparacin, descubri, para su sorpresa, que las moléculas recuperaron su actividad ena mitica normal. Las moléeulas de ribonucleasa activa que se hy ‘an formado nuevamentea partir de la proteina desplegada ean indistinguibles estructural y funcionalmente de las moléculas 6 rrectamente plegadas (es decir, nativas) presentes al comienz0| del experimento (FIGURA 2-43). Después de un amplio estudio, Anfinsen concluys que la Secuencia lineal de aminoscidos conte nia toda la informactén requerida para la formacién de los pol Féptidos de conformacién tridimensional. La ribonucleasa, en otras palabras, es capaz de autoensamblarse. Como se discutié evel capitulo 3, los eventos tendon a progresar hacia estados de ‘menor energia. De acuerdo con este concepto, la estructura teci- ria que asume una cadena polipepidica despues del plegamiento «slaestructura accesible con la enera mis baa, lo que la conver te en la estructura mis estable termodindmicamente que puede formar esa cadena. Parecera que la evoluciSn seleciona para aquellassecuencias de aminoscides que generan una cadena pol peptidica capaz de legar espontineamente a un estado nativo signficativo en un periodo bioldgcamente razonable. Dindmica de plegamiento de las proteinas Ha habido numerosas controversas en el estudio del plegamiento de las proteinas, Muchas de estas controversias provienen del hecho de que el campo se caracteriza por procedimientos compu tacionales, espectrosespicos y experimentaes altamente soistica- ddos que se requieren para estudiar eventos molecular complejos, ‘que tipicamente ocurren en una escala de tiempo de microsegun- dos. Estos esfuergos a menudo arrojaron resultados contradito- rios y generaron datos que estén abiertos a mis de una interpreta cidn, En aras de la simplicidad, se restringiri la discusién a proteinas 5", como la ribonucleasa, que consisten en un solo dominio. Un tema fundamental que ha sido ampliamente de- batido es si todos los miembros de una poblacién de proteinas Scanned with CamScannerDespiegue (urea + mercaptoetanc) \ \, fee HGURA 2-42 Desnaturalizacion y replegamionto de ribonucleasa. Una fholgeva de ribonucteasa nativa (con enlaces isuiluro intramoleculares Indeados) e reduce y e despliega con Bmercaptoctanal y urea 8M. Después de a elminacin de estos reacties, a protena sutre un eple- ‘gamionto esponténeo, FUEMTE: De C.J Epstein, RF Goldberger y C. B. Anfinsen, Cold Spring Harbor Symp Quont Bio 1963; 439, Reproducida con autorizaién Je (Cold Spring Harbor Laboratory Press. desplegadas de una sola especie que se pliegan a lo largo de una ruta o pliegue similar por medio de un conjunto diverso de rutas que de alguna manera convergen en el mismo estado nativo. Estudios recientes que simularon el plegamiento con la ayuda de 1d sugirieron que ambos puntos ‘una amplis gama de conformaciones diferentes cuando comien- zan a retirarse pero finalmente se canalizan hacia un conjunto ‘ada vez mis restringido de configuraciones posibles(véase FIGU- RA248) (iro tema que ha sido debatido en forma redonda se refiere a los tpos de eventos que ocurren en varias etapas durante el pro caso de plegado, En el curso representado en la FIGURA 2-44} plegamiento de proteinas se inicia mediante interacciones entre residuos vecinos que conducen ala formacién de gran parte de la cetructua secundaria de la molécula. Una vez que las helices @ y las hojasf se forman, el plegamiento posterior es impulsado por interacciones hidrofobieas que entierran los residuos no polares juntos en el nicleo central de la proteina. De acuerdo con un es- {quem alternativo que se muestra en la figura 2-44), el primer evento importante en el plegamiento de proteinas es el colapso hidrofdbico dl polipéptido para formar una estructura compacta nla cual la estructura adopta tna topologianativa. Solo después, de este colapso se desarrolla una estructura secundaria signiicati- va. Estudios recientes indican que las dos vias representadas en la figura 2-44 se encuentran en extremos opuestos y que la mayo- ria de las proteinas probablemente se pliegan mediante un esque ‘ma de en medio de la carretera en el que la formacién de estruc- tura secundaria y la compactacin se producen simulténeamente. Estos eventos de plegamiento temprano conducen a la formacién ‘de una estructura transtoria y plegada que se asemeja ala pro 1a nativa pero carece de muichas de las interacciones especificas entre las cadenas laterales de aminoécidos que estén presentes en 1a molécula completamente plegada (FIGURA 2-45). Sila informacién que regula el plegamiento esté incrustada ‘ena secuencia de aminoicidos de una protesna, entonces debe- tfa ser posible predecir la estructura terciaria dela proteina solo a partir de su secuencia. Dicha prediccién estructural de novo ha Scanned with CamScanner PCH eons = =| | — ee ee he . = FIGURA 2-44 Dot vas slternativas por ls cuales una proteins recién SIntetizaca 0 desneturalzada podria aleanzar su conformacionnatva. Los Seomentosrzedos representanhélices nes. FIGURA 245 Alo largo del camino de plegado. La imagen dela inquer- a muestra estructura terciara natva Ge la enzima acifostatasa. La ima- {gen de a derecha es la estructura de tansicién, que representa el estado {ea malécul en la pate superior de una bacera de enevgia que debe Cruzarse sila protein va a alcanza el estado nao, La estuctra de Wan- ‘Sen consste en numerosas lees indhvgusles porque es un conjunto de ‘estrituras estrechamente relacionadas. La arqutectira general dela e5- Ituctua de tensicién es similar ala de a protina nat, pero muchas de Ins caracteristieas estructrales més fnas de a proteina completamente plegada anno han emergis. La conversion de estado de trasicién ola proeina natva implica completa la fomacion de a estructura secundaria, {un empaquetamiento més apretado de las cadenas laterals y fazer el fentierto dela cadenas lateraes hidréfobas del dsolvente acvoso, FUENTE: Tomada de K LindottLarsen et ol. Trends Blochem Sei 12005,30:4, Fig. 12. © 2005, con autrizacion de Elsevier Imagen do {Chistopher Dobson sido un santo gral en laciencia de las proteinas y sigue siendo un problema sin resolver. Sin embargo, si una proteina de interés {std estrechamente relacionada en el nivel de secuencia primaria con otra proteina cuya estructura terciaria se conace, entonces es, posible hacer una conjetura azonable sobre la estructura tercia- Fia de la proteina desconocida alineando los aminoécidos de la proteina desconocida en los aminoScidos correspondientes en {a proteina cuya estructura es conocida, tun proceso que se deno- ‘mina enhebrado. El hecho de que la secuencia primaria determi- na el plegamiento de una proteina significa que las alteraciones ten esta secuencia tienen el potencial de cambiar la forma en que Oy sewyjioid $81 ap owawebaig = zzvu wa a Pal to “— eer o (45970) a ° ~~ ° pee |!) 8 ° ‘FIGURA 2-46 El papel de los chaperones moleculares en el fomento del ple- ‘gamiento de protetnas. Los pas0s se doscriben en el texto. (Se conacen otras epi} ap seoqwynb saseq sey » ZOTNAAvD famiias de chaperones pero no se ascuten). ‘una proteina se pliega, lo que lleva a una estructura terciaria anor- ‘mal, De hecho, se ha descubierto que muchas mutaciones respon- sables de trastornos hereditaris alteran I estructura tridimensio- nal de una protein. En algunos casos, las consecuencias del mal plegamiento de proteinas pueden ser fatales. En la seccidn 2.13 se discuten dos ejemplos de enfermedades neurodegenerativas fata- Tes que resultan del piegamiento anormal de proteinas. EI papel de los chaperones moleculares No todas las proteinas pueden astimir su estructura tercaria final ‘mediante un simple proceso de autoensamblaje, Esto no se debe a que la estructura primaria de estas protefnas carece de la infor- ‘macién necesaria para el plegamicnto adecuado, sino mis bien porque se debe evilar que las proteins sometidas a plegamiento interactien de forma no selectiva con otras moléculas en los com- partimientos llenos de la eélula. Varia familias de proteinas han evolucionado, cuya funcién es ayudar alas proteinas desplegadas ‘o mal plegadas a lograr su conformacién tridimensional apropia- da, Estas “proteinas auxiliares" se denominan chaperonas mo- eculares y se unen selectivamente a tramos cortos de aminoéci- dos hidrofobicos que tienden a estar expuestes en proteinas no nativas pero estan enterrados en proteinas que tienen una con- nativa La FIGURA 2-46 representa las actividades de dos familias de chaperones moleculares que operan en el citosol de células euca- ‘multitud de actividades dentro de las células, desde la importa- cin de proteinas en organelos (ver figura 8.472) hasta la preven- ‘cin y reversiin de la agregacién de proteinas, Restringiremas la discusion a sus acciones sobre las proteinas recién sinttizadas. 213 PERSPECTIVA HUMANA El plegamiento incorrecto de las proteinas puede tener consecuencias mortales En abril de 1996 se publicé un aniculo en la revista médica Lancet ‘que generé una gran alarma en las poblaciones de Europa. El documento describe un estudio de 10 personas afectadas con le enfermedad de Creutefeld-Jakob (CJD), un desorden raro y fatal que ataca el cerebro, causando una pérdida de la coordina- cién motora y la demencia. Como muchas otres enfermedades, la CJD puede ocurrr como una enfermedad hereditaria que se presenta en ciertas familias 0 como una forma esporédica que aparece en personas que no tienen antecedentes familiares de Ia enfermedad. A diferencia de précticamente todas les demés ‘enfermedades hereditarias, sin embargo, también se puede ad- ‘quire CJD. Hasta hace poco, las personas que adquirieron C/O Las cadenas polipeptidicas se sitetizan en lo ribosomas me. diante I adiién de aminoécidos, uno a la vez, comenzando enel textremo N de la cadena (paso 1, figura 2-46) Los chaperones de 1a familia p70 se unen a las cadenas polipeptidicasalargadss¢ medida que emergen de un canal de salida dentro de la gran s. thunidad del ribosoma (paso 2). Se piensa que las chaperonas sp70 evitan que estos polipéptidos parcialmente formados es decir, polipéptides necientes) se unan a otras proteinas en el cto Sol, lo que provocaria que se agregaran o se plegaran incorrect mente. Una vez que se ha completado su sintesis (paso 3), mi- chas de estas proteinas son simplemente liberadas por les chaperones al ctosol, donde se pliegan espontineamente a sy estado nativo (paso 4). Los chaperones unen y iberan otras pro teinas repetidamente hasta que finalmente alcanzan su estado completamente plegado. Muchos de los polipéptidos més gran des se transfieren de las proteinas Hsp70 a un tipo diferente de chaperona llamada chaperonina (paso 5). Las chaperoninas son complejos de protenas clindricas que contienen cémaras en las que los poipéptidos reciénsintetizados pueden plegase sin in- terferencia de otras macromoléculas en la eélula. TRC es una chaperonina pensada para ayudar en el plegamiento de hasta 15% de ls polipéptidos sintetizados en células de mamieres. descubrimiento y el mecanismo de accidn de Hsp70 y chaperon- nas se discuten en profundidad en la “Via experimental” dels seccin 2.14 en la pagina 67. REPASO |- 4. Dado que las proteinas actéan como méquinas molecires, expique por qué los cambios confrmacionales son tan im- Porantesen la funcisn protic habian sido receptores de érganos 0 productos de érganos que fueron donados por una persona con CJD no dlagnosticada. Los casos descrtes en el artculo de Lancet de 1996 también se ha- | ban adquitido, pero la fuente aparente de la enfermedad era la | ‘carne contaminada que las personas infectadas habian comido afi antes. La came contaminada provenie de ganado ctiado en Inglaterra que habia contreido una enfermedad neurodegene- rativa que causaba que los animales perdieran la coordinacién | ‘motriz y desarrolaran un comportamiento demencial La ene ‘medad se conoce comiinmente como "enfermedad de las veces locas". Los pacientes que han adquitido CJD por comer came Contamminada se pueden cistinguir por varios crterios de aquellos Scanned with CamScanner